JP2021120391A - ８−ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーとその合成 - Google Patents

８−ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーとその合成 Download PDF

Info

Publication number
JP2021120391A
JP2021120391A JP2021079571A JP2021079571A JP2021120391A JP 2021120391 A JP2021120391 A JP 2021120391A JP 2021079571 A JP2021079571 A JP 2021079571A JP 2021079571 A JP2021079571 A JP 2021079571A JP 2021120391 A JP2021120391 A JP 2021120391A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
quinoline
amino
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021079571A
Other languages
English (en)
Inventor
プシュカーシュ、ラースロー
Puskas Laszlo
カニジャイ、イヴァーン
Kanizsai Ivan
ピヨ、ティエリー
Pillot Thierry
ジュリシュ、マーリオー
Gyuris Mario
サボー、アンドラーシュ
Szabo Andras
タカーチ、フェレンツ
Takacs Ferenc
ハックレル、ラースロー
Hackler Laszlo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Soneas Research Co Ltd
Synaging Sas
Avidin Kft
Original Assignee
Soneas Research Co Ltd
Synaging Sas
Avidin Kft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Soneas Research Co Ltd, Synaging Sas, Avidin Kft filed Critical Soneas Research Co Ltd
Publication of JP2021120391A publication Critical patent/JP2021120391A/ja
Priority to JP2023122264A priority Critical patent/JP2023153894A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/30—Metal salts; Chelates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

【課題】８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なエナンチオマー（鏡像異性体）、前記化合物を含有する医薬組成物及び前記組成物を用いた治療方法を提供する。【解決手段】例えば、７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール；７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール；カリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート；カリウム・７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレートが示される。【選択図】図１

Description

本発明は８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なエナンチオマー（鏡像異性体）に関する。
ＷＯ２０１１／１４８２０８
Ｉ．本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なＲ−エナンチオマー誘導体及び下記一般式（ＩＩ）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なＳ−エナンチオマー誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩又は２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、に関する。
Figure 2021120391
ここで、上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、
Ｒ１は、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、又は１、２若しくは３個の窒素、酸素若しくはイオウ原子又はそれらの組み合わせを含む５若しくは６員ヘテロアリール基を表し、ここで上記の基はオルト、メタ又はパラ位置において１、２、３又は４個の電子吸引性基又は電子供与性基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、アリール基、又は１、２若しくは３個の窒素、酸素若しくはイオウ原子又はそれらの組み合わせを含む５若しくは６員ヘテロアリール基を表し、ここで上記の基はオルト、メタ又はパラ位置において１、２、３又は４個の電子吸引性基又は電子供与性基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６又は−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８基を表し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、又はアジド基を表し；
Ｒ５は、水素原子又は低級アルキル基を表し；
Ｒ６は、水素原子又は低級アルキル基を表し；
Ｒ７は、水素原子又は低級アルキル基を表し；
Ｒ８は、水素原子又は低級アルキル基を表し；
Ｒ７とＲ８は、結合して−(ＣＨ２)ｎ−基、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−基、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−基、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９ＣＨ２ＣＨ２−基を表してもよく、ここでｎは４、５又は６であり；
Ｒ９は、低級アルキル基又は−ＣＯＲ１０基を表し；そして
Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル基、メトキシ基又はエトキシ基を表し；
一般式（Ｉ）において
Ｘは、「Ｒ」コンフィギュレーションの水素置換Ｃ原子を表し；
一般式（ＩＩ）において
Ｙは、「Ｓ」コンフィギュレーションの水素置換Ｃ原子を表す。
但し、下記の場合、Ｒ１は非置換フェニル基を表すことはできず、
Ｒ２が非置換フェニル基、又は非置換２−ピリジル基、又は４−カルボキシフェニル基、又は２−カルボキシフェニル基を表し、
Ｒ３が水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ４が水素原子又は塩素置換基を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は３,４−ジメチルフェニル基を表すことはできず、
Ｒ２が非置換２−ピリジル基を表し、
Ｒ３がメチル基を表し、
Ｒ４が水素原子を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は２−フリル基を表すことはできず、
Ｒ２が非置換２−ピリジル基を表し、
Ｒ３が水素原子を表し、
Ｒ４が塩素置換基を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は非置換２−ピリジル基を表すことはできない、
Ｒ２が５−メチルイソオキサゾール−３−イル基を表し、
Ｒ３が水素原子を表し、
Ｒ４が水素原子を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は非置換フェニル基を表すことはできず、
Ｒ２が(Ｒ)−１−フェニルエチル基を表し、
Ｒ３が水素原子を表し、
Ｒ４が水素原子を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は３,４,５−トリメトキシフェニル基を表すことはできず、
Ｒ２が６−メチル−２−ピリジル基を表し、
Ｒ３が水素原子を表し、
Ｒ４が水素原子を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は非置換フェニル基を表すことはできず、
Ｒ２が非置換２−ピリジル基を表し、
Ｒ３が水素原子を表し、
Ｒ４が塩素置換基を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は非置換フェニル基又は２、３、４、５位置で水素原子若しくは低級アルキル基で置換されたフェニル基を表すことはできず、
Ｒ２が非置換３−イソオキサゾリル基又は４、５位置で水素原子若しくは低級アルキル基で置換された３−イソオキサゾリル基を表し、
Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ４が水素原子又は低級アルキル基を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は非置換３−ピリジル基を表すことはできず、
Ｒ２が非置換２−ピリジル基を表し、
Ｒ３がメチル基を表し、
Ｒ４が水素原子を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は非置換２−ピリジル基を表すことはできず、
Ｒ２が６−メチル−２−ピリジル基を表し、
Ｒ３がメチル基を表し、
Ｒ４が水素原子を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は非置換フェニル基を表すことはできず、
Ｒ２が非置換２−ピリジル基を表し、
Ｒ３がメチル基を表し、
Ｒ４が水素原子を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は４−クロロフェニル基を表すことはできず、
Ｒ２が２−ヒドロキシ−２−ピリジル基を表し、
Ｒ３がメチル基を表し、
Ｒ４が水素原子を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は３,４−ジメトキシフェニル基を表すことはできず、
Ｒ２が非置換２−ピリジル基を表し、
Ｒ３がメチル基を表し、
Ｒ４が水素原子を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は３,４−ジオキソラニルフェニル基を表すことはできず、
Ｒ２が４−メチル−２−ピリジル基を表し、
Ｒ３が水素原子を表し、
Ｒ４が水素原子を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は３,４−ジオキソラニルフェニル基を表すことはできず、
Ｒ２が６−メチル−２−ピリジル基を表し、
Ｒ３がメチル基を表し、
Ｒ４が水素原子を表す場合；
そして、
下記の場合、Ｒ１は２−フリル基を表すことはできない、
Ｒ２が２−チアゾリル基を表し、
Ｒ３が水素原子を表し、
Ｒ４が塩素置換基を表す場合。
本発明の主題はまた、有利には、下記一般式（Ｉ’）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なＲ−エナンチオマー誘導体及び下記一般式（ＩＩ’）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なＳ−エナンチオマー誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩又は２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、に関する。
Figure 2021120391
ここで、上記一般式（Ｉ’）及び（ＩＩ’）において、
Ｒ１’は、メタ若しくはパラ位置で１個の電子吸引性基により置換されたアリール基、又はオルト、メタ若しくはパラ位置で１個の電子供与性基により置換されたアリール基、又はメタ及びパラ位置で電子吸引性基により二重に置換されたアリール基、又はオルト及びパラ位置で電子吸引性基により二重に置換されたアリール基、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を表し；
Ｒ２’は、パラ位置で１個の電子吸引性基により置換されたアリール基、又はオルト、メタ若しくはパラ位置で１個の電子供与性により置換されたアリール基、又は非置換ヘテロ芳香族基又はオルト、メタ若しくはパラ位置でアルキル基及び／若しくは電子吸引性基により置換されたヘテロ芳香族若しくはアリール基を表し；
Ｒ３’は、有利には水素原子を表し；
Ｒ４’は、有利には水素原子を表し；
一般式（Ｉ’）において
Ｘは、「Ｒ」コンフィギュレーションの水素置換Ｃ原子を表し；
一般式（ＩＩ’）において
Ｙは、「Ｓ」コンフィギュレーションの水素置換Ｃ原子を表す。
本発明の主題はまた、有利には、下記一般式（Ｉ''）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なＲ−エナンチオマー誘導体及び下記一般式（ＩＩ''）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なＳ−エナンチオマー誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩又は２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、に関する。
Figure 2021120391
ここで、上記一般式（Ｉ''）及び（ＩＩ''）において、
Ｒ１''は、有利には、場合により１個若しくは２個のトリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フッ素原子又はイソプロポキシ基で置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表し；
Ｒ２''は、有利には、場合により１個若しくは２個のトリフルオロメチル基若しくはメトキシカルボニル基で置換されていてもよいフェニル基、又は１個若しくは２個のメチル基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、ピロリジニル若しくはオキサゾリジニル基を表し；
Ｒ３''は、有利には水素原子を表し；
Ｒ４''は、有利には水素原子を表し；
一般式（Ｉ''）において
Ｘは、「Ｒ」コンフィギュレーションの水素置換Ｃ原子を表し；
一般式（ＩＩ''）において
Ｙは、「Ｓ」コンフィギュレーションの水素置換Ｃ原子を表す。
本発明の主題はまた、有利には、次に詳しく列挙する８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なエナンチオマー誘導体並びにそれらの薬学的に許容される塩及び２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、特に有利には亜鉛錯体、に関する：
７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
カリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
カリウム・７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
ナトリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール・フマレート;
７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール・フマレート;
７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール亜鉛錯体;
７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](４−ニトロフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](４−ニトロフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](３−ヒドロキシフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](３−ヒドロキシフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](５−ブロモピリジン−２−イル)メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](５−ブロモピリジン−２−イル)メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ]２−ヒドロキシフェニルメチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ]２−ヒドロキシフェニルメチル]キノリン−８−オール;
５−クロロ−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
５−クロロ−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
５−クロロ−７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
２−メチル−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
２−メチル−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
５−ニトロ−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
５−ニトロ−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｒ)−(ピリジン−２−イル)[４−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｓ)−(ピリジン−２−イル)[４−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]メチル]キノリン−８−オール;
２−(ヒドロキシメチル)−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
２−(ヒドロキシメチル)−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール。
本発明の主題はまた特に有利には、次に詳しく列挙する８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なエナンチオマー誘導体並びにそれらの薬学的に許容される塩及び２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、特に有利には亜鉛錯体に関する：
７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール。
本発明の主題はまた特に有利には、次に詳しく列挙する８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なエナンチオマー誘導体の薬学的に許容される塩及び亜鉛錯体に関する：
カリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
カリウム・７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
ナトリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール・フマレート;
７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール・フマレート;
７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール亜鉛錯体。
本発明の主題はまた、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）、有利には（Ｉ’）及び（ＩＩ’）、有利には（Ｉ''）及び（ＩＩ''）（以後、これらの一般式を本発明に係る一般式類と総称する）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なエナンチオマー誘導体、有利には上に具体名で列挙したもの、並びに／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／若しくは２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、を有効成分とし、不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体及び／又は賦形剤、有利には、でんぷん、糊化でんぷん、セルロース、微結晶性セルロース若しくはセルロース誘導体、ラクトース、ラクトース一水和物、タルク、マンニトール、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、サッカロース、マルトース、炭酸カルシウム、コロイダル無水二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はイソマルト、を含有する医薬及び／又は薬剤組成物に関する。
本発明の主題はまた、医薬及び／又は薬剤組成物、有利には固体組成物、特に有利には錠剤、吸入用散剤若しくはカプセル剤、有利には半固体組成物、特に有利には座剤、又は有利には液体組成物、特に有利には注射液、に関する。
本発明の主題はまた、本発明に係る一般式類で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なエナンチオマー誘導体、有利には上に具体名を列挙した化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び／若しくは２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、を含む医薬及び／又は薬剤組成物の製造方法であって、本発明に係るエナンチオマー誘導体並びに／又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは錯体を上述した薬剤に適用可能な担体及び／又は賦形剤と混合した後、得られた混合物を、通常の標準的な製剤技術を用いて、医薬及び／又は薬剤組成物、有利には錠剤、吸入用散剤若しくはカプセル剤、座剤若しくは溶液、特に有利には錠剤に製剤化することによる方法に関する。
本発明の主題はまた、本発明に係る一般式類により示される８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規エナンチオマー誘導体、そして有利には上に具体的に名称を列挙したもの、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び／若しくは２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、の新規な立体選択性のある製造方法に関する。具体的には、下記一般式（ＩＩＩ）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体を下記一般式（ＩＶ）で示されるアミン及び下記一般式（Ｖ）で示されるオキソ化合物と、触媒としてキニジン（Ｒ−エナンチオマーを得る）又はキニン（Ｓ−エナンチオマーを得る）を使用して反応させることにより一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示されるエナンチオマー誘導体を製造することに関する。
Figure 2021120391
Figure 2021120391
この方法により、一般式（Ｉ）で示される純粋なＲ−エナンチオマー誘導体又は一般式（ＩＩ）で示される純粋なＳ−エナンチオマー誘導体を得ることができ、そしてそれを有効成分として使用することができ、或いはそれらの薬学的に許容される塩又は２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、に転化させることができ、又はそれらの塩若しくは錯体から遊離させることができる。
本発明に係る一般式類で示される化合物のさらに有利な形態に関して、本発明に係る製造方法は、本発明に係る一般式類の種々の形態並びに有利には上に具体的に名前を挙げた化合物に従って、出発物質及び反応試薬として一般式（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ''）、（ＩＶ’）、（ＩＶ''）並びに（Ｖ’）及び（Ｖ''）において適切に指示された適切なＲ’及びＲ''置換基を用いて、上述した通りに反応が行われる。
本発明の主題はまた、一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ''）で示され、有利には上に具体的に名前を挙げた８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なＲ−エナンチオマー誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩、及び／又は２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、の新規な立体選択性のある製造方法に関し、具体的には、一般式（ＩＩＩ）、有利には（ＩＩＩ’）、さらに有利には（ＩＩＩ''）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体を、一般式（ＩＶ）、有利には（ＩＶ’）、さらに有利には（ＩＶ''）で示されるアミン及び一般式（Ｖ），有利には（Ｖ’）、さらに有利には（Ｖ''）で示されるオキソ化合物と反応させることにより一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示されるエナンチオマー誘導体を製造することに関し、有利にはキニジンを触媒として用いて反応を行い、この方法により純Ｒ−エナンチオマー誘導体を得る。
本発明の主題はまた、一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ''）で示され、有利には上に具体的に名前を挙げた８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規なＳ−エナンチオマー誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩、及び／又は２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、の新規な立体選択性のある製造方法に関し、具体的には、一般式（ＩＩＩ）、有利には（ＩＩＩ’）、さらに有利には（ＩＩＩ''）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体を、一般式（ＩＶ）、有利には（ＩＶ’）、さらに有利には（ＩＶ''）で示されるアミン及び一般式（Ｖ），有利には（Ｖ’）、さらに有利には（Ｖ''）で示されるオキソ化合物と反応させることにより一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示されるエナンチオマー誘導体を製造することに関し、有利にはキニンを触媒として用いて反応を行い、この方法により純Ｓ−エナンチオマー誘導体を得る。
本発明に係る方法に対して、溶媒、有利には有機溶媒又は水、特に有利にはアセトニトリルを反応媒体として用いた。反応は有利には酸性触媒、特に有利にはギ酸を用いて実施することができる。
本発明に係る化合物の製造に対しては、次に述べる新規で一般的な立体選択性のある方法を、出発物質に応じて、本発明に従って適用した。
本発明に係る方法に対して、溶媒、有利には有機溶媒又は水、特に有利にはアセトニトリルを反応媒体として用いた。反応は有利には酸性触媒、特に有利にはギ酸を用いて実施することができる。
本発明に係る化合物の製造に対しては、次に述べる新規で一般的な立体選択性のある方法を、出発物質に応じて、本発明に従って適用した。
「Ｒ」コンフィギュレーションのエナンチオマーの製造のための一般的方法「Ｒ」
適切な溶媒 (１８０ ｍｌ) 中のキニジン５０ ｍｍｏｌの溶液に、ギ酸 (０.８４当量) を不活性雰囲気中で添加し、次にアミン誘導体 (１当量)、アルデヒド化合物 (１当量) 及び８−ヒドロキシキノリン誘導体 (１.２当量) を添加した。
この混合物を目的生成物が所望の量で生成するまで適当な温度で撹拌した。
反応混合物を１／３量になるまで減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、さらに１Ｍ ＮａＯＨで６回抽出した。
得られた有機相に非極性溶媒を加えた後、ジクロロメタンを蒸発除去した。得られた溶液を３Ｍ ＨＣｌ １００ ｍｌに加えた。分液し、有機層を３Ｍ ＨＣｌ溶液で抽出した。合わせたＨＣｌ相にメチルｔ−ブチルエーテルを加えた後、この２相系のｐＨを４０％ ＮａＯＨ溶液で４に調整した。
析出したキニジンを濾別し、２相の濾液を分液し、水層をメチルｔ−ブチルエーテルで２回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。
この濾液に適当な溶媒を加え、メチルｔ−ブチルエーテルを蒸発除去し、残渣を室温で１６時間撹拌した。析出したラセミ結晶を濾取した。
母液を減圧濃縮し、残留する純Ｒ−エナンチオマーをイソプロパノール４０ ｍｌに溶解し、室温で４８時間撹拌した後、析出した結晶を濾別して、純結晶性Ｒ-エナンチオマーを得た。
「Ｓ」コンフィギュレーションのエナンチオマーの製造のための一般的方法「Ｓ」
不活性雰囲気において適当な溶媒 (３００ ｍｌ) 中のキニン(５５ ｍｍｏｌ) の溶液に、ギ酸 (０.８当量)、アミン (２.５当量)、アルデヒド誘導体 (３.７当量)、そして最後に８−ヒドロキシキノリン誘導体 (１.０当量) を添加した。
この混合物を目的生成物が所望の量で生成するまで適当な温度で撹拌した。
溶媒を減圧蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理した。目的生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発除去した。
得られた粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配を用いて順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を含有する画分を集め、濃縮した。
残渣を２−プロパノールに溶解した。２時間撹拌した後、析出したラセミ体結晶を濾別した。母液を減圧濃縮してＳ−エナンチオマーを得た。この粗生成物を常法（例、濾過、遠心分離）により単離し、必要により既知の方法（例、再結晶又はクロマトグラフィー）により精製した。
本発明の主題はまた、本発明に係る一般式類で示される８−ヒドロキシキノリンの新規エナンチオマー誘導体、有利にはＲ−エナンチオマー誘導体、そして有利には上に具体名を列挙した化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体の、神経精神疾患、有利には不安障害、統合失調症、うつ病、双極性障害、特に有利には双極性障害、うつ病の治療及び／又は予防に適した医薬及び／又は薬剤組成物の製造への使用に関する。
本発明の主題はまた、本発明に係る一般式類で示される８−ヒドロキシキノリンの新規エナンチオマー誘導体、有利には上に具体名を列挙した化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体の、神経性疾患、有利にはてんかん、記憶喪失症、異記憶障害、認知機能障害、神経変性疾患、特に有利には記憶障害、てんかん、記憶喪失症、認知機能障害、アルツハイマー病、ハンティントン病、パーキンソン病、ウィルソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療及び／又は予防に適した医薬及び／又は薬剤組成物の製造への使用に関する。
本発明の主題はまた、本発明に係る一般式類で示される８−ヒドロキシキノリンの新規エナンチオマー誘導体、有利には上に具体名を列挙した化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体の、虚血及びその再灌流障害、有利には、心血管疾患、血管カタストロフィ、外傷性損傷、神経変性性外傷、移植関連疾患、並びに虚血及びその再灌流障害に関係する疾患、有利には脳、心臓、肝臓、腎臓若しくは肺の障害、特に有利には外傷性脳損傷の治療及び／又は予防に適した、並びに器官、有利には皮膚の移植片拒絶反応の阻止、特に有利には皮膚移植片拒絶反応の阻止に適した、医薬及び／又は薬剤組成物の製造への使用に関する。
本発明の主題はまた、本発明に係る一般式類で示される８−ヒドロキシキノリンの新規エナンチオマー誘導体、有利には上に具体名を列挙した化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体の、神経精神疾患、神経性疾患及び虚血関連疾患の治療及び／又は予防に適した、標的タンパク質への有利な結合性を示す、金属キレート形成性の、細胞保護性、神経保護性及び／又は心臓保護性の医薬及び／又は薬剤組成物の製造への使用に関する。
本発明の主題はまた、本発明に係る一般式類で示される８−ヒドロキシキノリンの新規エナンチオマー誘導体、有利には上に具体名を列挙した化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体の、細胞毒性攻撃からの細胞の保護、「細胞死」に結びつく疾患に罹患した患者の疾患の治療及び／又はそれら疾患の予防保護に適した、細胞保護性、神経保護性、及び／又は心臓保護性の医薬及び／又は薬剤組成物の製造への使用に関する。
本発明の主題はまた、本発明に係る一般式類で示される８−ヒドロキシキノリンの新規エナンチオマー誘導体、有利には上に具体名を列挙した化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、を含む医薬及び／又は薬剤組成物の、上述した疾患の治療及び予防への使用に関し、当該組成物は、医薬の通常の投与方法、有利には経口、バッカル、舌下、非経口（腸管外）若しくは静脈内、直腸又は吸入法により投与することができ、特に有利には経口法により投与しうる。
本発明の主題はまた、本発明に係る一般式類で示される８−ヒドロキシキノリンの新規エナンチオマー誘導体、有利には上に具体名を列挙した化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、を含む医薬及び／又は薬剤組成物を、医薬の通常の投与方法、有利には経口、バッカル、舌下、非経口若しくは静脈内、直腸又は吸入法、特に有利には経口法により投与することにより、心血管疾患、血管カタストロフィ、外傷性損傷、神経変性性外傷、移植関連疾患、並びに虚血及びその再灌流障害に関係する疾患、有利には脳、心臓、肝臓、腎臓若しくは肺の障害、特に有利には外傷性脳損傷を治療及び／又は予防するための、並びに器官、有利には皮膚の移植片拒絶反応を阻止するための、特に有利には皮膚移植片拒絶反応の阻止するための細胞保護性、神経保護性又は心臓保護性の方法に関する。
本発明の主題はまた、本発明に係る一般式類で示される８−ヒドロキシキノリンの新規エナンチオマー誘導体、有利には上に具体名を列挙した化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び２価若しくは多価金属との錯体、有利には鉄、銅若しくは亜鉛錯体、を含む医薬及び／又は薬剤組成物を、医薬の通常の投与方法、有利には経口、バッカル、舌下、非経口若しくは静脈内、直腸又は吸入法、特に有利には経口法により投与することにより、神経精神疾患、有利には不安障害、統合失調症、うつ病、双極性障害、特に有利には双極性障害及びうつ病、さらには神経性疾患、有利にはてんかん、記憶喪失症、異記憶障害、認知機能障害、神経変性疾患、特に有利には記憶障害、てんかん、記憶喪失症、認知機能障害、アルツハイマー病、ハンティントン病、パーキンソン病、ウィルソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療及び／又は予防するための細胞保護性、神経保護性の方法に関する。
ＩＩ．歴史、技術水準、作用機序
１）発明に係る一般式類で示される本発明に係る８−ヒドロキシキノリンの新規なエナンチオマー誘導体、有利には上に具体名を列挙した化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び金属錯体並びに本化合物を含む各種疾患の治療及び／若しくは予防に適した医薬の背景技術、技術水準及び作用機序の説明
本明細書において以下に言及又は引用する従来技術及び特許はいずれも技術水準の一部をなす。
多様な病因性細胞損傷及び細胞死は、多くの心血管性、神経性及び炎症性疾患の主要な特徴である。細胞損傷（細胞障害）は、細胞低酸素症若しくは虚血、多様な種類のオキシダント若しくはフリーラジカルの生成、並びに／又は多様な生物学的メディエータ（サイトカイン、ケモカイン、脂質メディエータ）の過剰産生及び各種毒性ペプチド（例、β−アミロイドペプチド）若しくはタンパク質（シヌクレイン、ハンティントン、プリオン）の過剰産生及び／若しくは凝集の結果として起こりうる（神経変性疾患の場合）(包括的文献: Orrenius, 2007; Mattson, 2006)。
これらのプロセスは往々にして相互依存性であり、従って、自己増殖性（「自殺性」）細胞内サイクルの一部として起こり、多くのヒトの疾患の決定的な要因となる。細胞死は典型的にはアポトーシス又はネクローシスと呼ばれるが、これら二つの形態は、細胞損傷の形態の範囲の二つの終着点を表すに過ぎない。
上記細胞死プロセスに関与する細胞内メカニズムは複雑であるが、カスパーゼと呼ばれる細胞死エフェクター群並びにミトコンドリア機能不全、ミトコンドリア脱分極、活性酸素種の発生及びミトコンドリア成分のサイトゾル（細胞質ゾル）内への放出を往々にして活性化させる (包括的文献: Szabo, 2005; Duprez et al., 2009; Degterev and Yuan, 2008; Wang et al., 2009; Stefanis, 2005)。
アルツハイマー病の場合、神経細胞死は、部分的にはカスパーゼが発動するアポトーシスにより生成する凝集β−アミロイドペプチドの直接的細胞毒作用によって主に起こる。認知機能の劣化のもう１つの理由は、神経伝達に役割を果たす種々のシナプス機能の量的な低下とアセチルコリン及びムスカリンのような種々の受容体の反応性低下である (Machova et al., 2008; Bartus, 2000)。
β−アミロイドペプチド凝集の経過において、原線維（fibrillary）ではなくオリゴマー形態が、タンパク質のもつれの発生及び神経炎障害(例、樹状突起スパイクの減少及び活性シナプス数の減少) といった、死亡及び痴呆に関係する神経病理学的変化と相関していることには数多くの証拠がある (包括的文献: Lue et al., 1999; McLean et al., 1999; Wang et al., 1999)。
しかし、β−アミロイドペプチド凝集体のオリゴマー形態の他に、原線維形態も部分的にＬＤＩ受容体を介してニューロン破壊及び機能低下を生ずる (Janciauskiene et al., 1999)。
細胞損傷及び細胞死を予防する化合物は通常は「細胞保護性」化合物と呼ばれている。細胞保護は多くの薬理学的及び生化学的方法により達成されうる。次にそれらの例を挙げる：オキシダント及びフリーラジカルのスカベンジャー、或る種の「デスエフェクター経路」のインヒビター、細胞膜の安定化、など。虚血又はいくつかの関連疾患プロセスの過程においては、鉄及び銅カチオンが、既知のようにハーバー・ワイス経路においてヒドロキシラジカル生成を触媒する組織から放出され、細胞損傷を引き起こす。これらの金属カチオンの不活性化又はキレート形成は、細胞保護効果をもたらす可能性がある。そのため、鉄及び銅カチオンの触媒効力を、鉄キレート形成性シデロフォア（例、デフェロキサミン）を投与するようにして軽減するための実験が行われた (Lewen et al., 2000; Britton et al., 2002)。
グルタメートを化学メッセンジャーとして用いて神経系細胞のシナプトソームから亜鉛カチオンと一緒にグルタメートが放出されることが知られている。通常は、神経シナプスで放出された亜鉛は再びシナプトソーム中にすばやく組み入れられる。虚血、引き続く発作及び脳病変の結果、シナプトソームから放出された亜鉛はニューロンを包囲する細胞外液中に蓄積される。過剰量の亜鉛が細胞体に入ると、亜鉛はアポトーシス及びネクローシスを経た細胞死を発動させることがある。そのメカニズムを通して生成する亜鉛キレートは神経保護をもたらし、多様な神経精神疾患の予後に影響することがある (Regland et al., 2001; Koh et al., 1996)。
従って、亜鉛キレート化剤も、プラーク中に生ずる亜鉛を結合し、こうしてプラークの構造を弱めることによりアルツハイマー病の治療に有用となることがある (Frederickson et al., 2005; Schaefer et al., 2007)。亜鉛キレート化剤はハンティントン病の治療にも有用となることがある (Nguyen et al., 2005)。
別の細胞保護の道筋によると、保護作用を媒介する細胞内経路が誘起される。この手法のプロトタイプはいわゆる「虚血プレコンディショニング」であり、これは、細胞保護性遺伝子（例、抗オキシダント酵素、熱ショックタンパク質などの遺伝子）の過剰規制を誘起させるために細胞又は器官を短時間だけ虚血状態にすることである。ヘムオキシゲナーゼ酵素（ＨＭＯＸ−１）の誘導は、いくつかの実験系において細胞保護作用を実証している (例、Li et al., 2007; Idris et al., 2008)。
小胞体ストレスの阻害に用いられた化合物が米国の特許出願公報US 2008/293699に記載されている。
技術水準の一部は我々自身の先行する特許出願にもあり、そこには最近見出された新規なラセミ体８−ヒドロキシキノリン誘導体及びその適応症が記載されており、この化合物群の一部の化合物は細胞保護性化合物の系統的同定のための細胞系スクリーニング試験により同定された (WO 2011/148208)。
この試験では、細胞損傷を予防又は遅延化する化合物を同定するために細胞損傷の或る種の形態がシミュレーションされ、化学ライブラリーがスクリーニングされた (例、Gero et al., 2007)。
この細胞系スクリーニング法により、我々は新規なラセミ体８−ヒドロキシキノリン誘導体を見出し、同定した。これらの化合物は、細胞を酸化的ストレスにより誘起される損傷から保護し、従って多くの疾患の治療に使用できる可能性を秘めている。
これらのラセミ化合物は多様な細胞作用、例えば、鉄−銅及び亜鉛のキレート化、ＰＡＲＰ−活性化の阻害、ミトコンドリア機能不全の阻害、又はヘムオキシゲナーゼ酵素の活性化、を発揮する。
しかし、我々の先行発明によれば、ラセミ化合物しか記載されておらず、エナンチオマーとして純粋な化合物は全く製造されておらず、それらの化学的特性も全く開示されていなかった。さらに、先行する細胞保護試験に関しては、β−アミロイドペプチドの種々の凝集形態（例、オリゴマーと高分子量原線維複合体 (high molecular weight fibrillary complexes) により発動されるニューロン破壊が上記ラセミ化合物により防止されうることや、それらは認知機能の向上に使用できるか否かについての直接的な証拠は提示されていなかった。
これまでは、どの分子メカニズムを経て各エナンチオマーの肯定的効果がニューロン、心臓細胞について、そしてβ−オリゴマーにより誘導される神経変性動物モデルにおいて達成されうるかについても知られていなかった。
純Ｒ−エナンチオマー誘導体が、神経保護効果及び臨床候補の神経炎症に関する阻害効果に関連づけられうるいくつかの標的に対して効果があることが示された。
本発明に係る実施例２のＲ−エナンチオマー化合物は、マイクロモル濃度でカスパーゼ−３及び５−リポオキシゲナーゼ酵素並びに活性化Ｔ細胞の核内因子（ＮＦ−ＡＴ）により調節される転写誘導を阻害する。カスパーゼ−３の活性化は、加齢脳のいくつかの変性プロセスに強く関係し (Lynch et al., 2002)、また高齢者に起こる神経変性疾患の発症機序にもそうである (Eckert et al., 2003)。
カスパーゼ−３の活性化は、酸化的損傷や凝集β−アミロイドペプチドにより誘導される中毒症を含む多くの毒性刺激の１つの共通の接続ポイントである。活性化したカスパーゼ−３プロテアーゼはいくつかの主要な細胞内タンパク質の劣化を誘導し、最後にアポトーシスに至る (Hengartner, 2000)。
しかし、カスパーゼ−３は、ニューロン破壊を誘導する神経変性の後期に重要な役割を果たすだけでなく、初期段階でも病的変化の発生を助長する。なぜなら、カスパーゼ−３は、最終的には毒性アミロイドペプチド凝集体に変化する、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）及びＧＧＡ３アダプターの両方のタンパク質分解切断の原因ともなっているからである。
神経原線維タングルを形成する軸索微小管結合したタウタンパク質もカスパーゼ−３酵素の基質であるので、カスパーゼ−３酵素の機能が増大すると、微小管の全長とのタウの結合が低減し、最終的には神経炎変性に至る。
さらに、ニューロンにおける原線維タウタンパク質沈着物は、カスパーゼの活性化により誘導された細胞内部の変性プロセスの原因だけでなく、その結末ともなる (Calignon et al., 2010)。
以上の全てから来るのは、種々の理由（酸化的ストレス、β−アミロイドペプチド凝集体の作用）による神経変性プロセスと認知プロセスの進行した劣化とに関係するニューロン破壊は、とりわけ、本発明及び実施例２に係る純Ｒ−エナンチオマー誘導体を脳内カスパーゼ酵素の阻害のために用いることにより阻害しうることである。
カルシウムイオン・ホメオスタシスの乱れとそれに続くカルシニューリンの活性化は、アルツハイマー病に関係する病的変化を誘導しうる (Liu et al., 2005)。
活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）がカルシニューリンにより脱リン酸化され、脱リン酸化によって細胞核内に転座され、ニューロン破壊、アストロサイトの活性化及び神経炎症プロセスを誘導するいくつかの遺伝子の発現を発動させる。中でも、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の誘導は非常に重要であって、細胞外グルタミン酸の濃度上昇の原因の１つであり．過興奮性シナプス活性、広義にはいくつかの神経変性疾患に関係する神経炎症プロセスの誘導及び維持に関与する (Sama et al., 2008)。
最近、β−アミロイドにより発動される神経毒性が遺伝子導入マウスにおけるＮＦＡＴの薬理学的阻害により低減できたことが示された (Hudry et al., 2012)。
さらに、種々の進行レベルの痴呆に罹患したアルツハイマー病患者の脳サンプルにおいて異なる濃度レベルの各ＮＦＡＴアイソフォームが示された (Abdul et al., 2009)。
同じ著者から、刺激性アミノ酸トランスポータ（ＥＡＡＴ−２）のタンパク質レベルがアストロサイト内のβ−アミロイドオリゴマーによりＮＦＡＴ依存性で低減し、ニューロン破壊に至るグルタミン酸のレベルが増大することが発表された。
一般的なＮＦＡＴ阻害剤を使用してこれらすべての作用を逆転させることができた。このことは、ＮＦＡＴ転写活性化が中枢神経系に関係する病的プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを証明しており、その阻害により、ＮＦＡＴ系は神経変性疾患の治療に関する重要な標的となりうることが確かめられた。
カルシニューリン／ＮＦＡＴ系の阻害が器官移植片拒絶反応を低減さることは周知である。従って、本発明に係る化合物はまた器官移植片拒絶反応の阻害にも好適となりうるであろう。
カルシニューリン／ＮＦＡＴの阻害による移植への適用可能性に関しては、(Lee and Park, 2006) (Lee M, Park J. NFAT活性化の調節：免疫抑制のための可能性ある治療ターゲット, Mol Cells, 2006年8月31日 31;22(1):1-7) を参照できる。
Ａ２３１８７イオノフォア及びＰＭＡ誘導剤により発動されるＮＦＡＴ転写誘導が、マイクロモル濃度の実施例２及び本発明に係る化合物により阻害された。従って、実施例２に係るエナンチオマーとして純粋なＲ−エナンチオマー誘導体は、β−アミロイド及び高レベルの細胞内カルシウムとその結果のカルシニューリン活性により誘導されるカルシニューリン活性の増大を阻害することができ、従ってアポトーシス及び神経炎症プロセスを阻害することができ、種々の神経変性疾患や移植において肯定的効果を生じうると結論づけることができる。
カルシニューリン／ＮＦＡＴ系とカスパーゼ−３アポトーシス活性化系とは互いに関連している。カルシニューリン過機能はカスパーゼ−３活性化とアポトーシスとを誘導する (Asai et a., 1999)。
実施例２に係る化合物はＮＦＡＴ転写活性とカスパーゼ−３酵素活性の両方を阻害するので、本発明に係る化合物はダブル効果によってニューロン破壊を低減させるが、さらにＮＦＡＴにより誘導される神経炎症プロセスにも肯定的効果を及ぼす。
従って、本発明の純Ｒ−エナンチオマー誘導体は、ＮＦＡＴ系だけに活性であるか又はカスパーゼ−３酵素だけを阻害する化合物よりは効力が大きいと推測される。
本発明及び実施例２に係る純Ｒ−エナンチオマー誘導体の第３の標的は酵素５−リポオキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）であって、この酵素は、中枢神経系に関係する炎症及び外傷（興奮毒性性及び虚血性）プロセス (Zhou et al., 2006) 並びに加齢に関係する神経変性疾患 (Uz et al., 1998) に重要な役割を果たしている。
５−ＬＯＸの阻害がβ−アミロイド凝集体を低減させ、認知機能を改善することが遺伝子導入マウスにおいて示された (Firuzi et al., 2008)。
５−ＬＯＸの活性増大がＰＳＤ−９５のレベルを低減させ、シナプトフィジン及びＭＡＰ２タンパク質がシナプス完全性に重要である (Chu et al., 2013)。
上記すべてから、確実にマイクロモル活性を持つ実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体は、その５−ＬＯＸ酵素の阻害により神経炎症プロセスを低減させ、β−アミロイドペプチド及びタウタンパク質に関係する病的変化にプラスの影響を及ぼすと結論づけられる。
低酸素により引き起こされる細胞損傷は、脳梗塞、脳卒中及び心筋梗塞を含む種々の疾患に共通する特徴である。
低酸素への細胞の順応の重要かつ中心的な要素は低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）であり、これは、とりわけグルコース代謝、抗酸化系、血管新生又は血球形成に重要な役割を果たす遺伝子をはじめとする幾つかの遺伝子の発現を活性化する転写因子である (包括的文献: Chowdhury et al., 2008)。
ＨＩＦレベルの上昇を生ずる衝撃は、虚血性疾患及び幹細胞再生に良い効果があることが示された (Zhang et al., 2006)。
先に述べたスクリーニング系を用いて、分岐構造を持ついくつかの８−ヒドロキシキノリン型化合物を包含する、ＨＩＦ系活性化小分子を同定することができた (Smirnova et al., 2010)。しかし、その具体例として列挙された分子の中には純エナンチオマーは全く存在せず、ラセミ混合物だけで実験が行われていた。
そのラセミ化合物は、２〜７×最大値により2〜10μMのＩＣ５０の範囲内の値で遺伝子発現を活性化していた。
本発明によれば、実施例２に係るＲ−エナンチオマー及び実施例３に係るＳ−エナンチオマーは、いずれもＨＩＦにより調節されている遺伝子である、細胞内のホスホグリセレートキナーゼ１（ＰＧＫ−１）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ−１）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）の遺伝子活性を増大させることができた。
本発明によると、最高の活性は、サブマイクロモル濃度において２０×を超える最大活性化値で、ＥＰＯ遺伝子の場合に見られた。
ＰＧＫ１，ＶＥＧＦ，ＥＰＯ活性化は上記文献（Smirnova et al., 2010）にも開示されていたが、８−ヒドロキシキノリン型化合物の活性は示されていなかった。
さらに、ＨＩＦにより誘導される抗酸化酵素であるヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ−１）がニューロン内 (Chen et al., 2000) 及び脳毛細血管の内皮細胞内 (Bresgen et al., 2003) において強力な細胞保護効果を有することが最近示された。
酸化ストレスはいくつかの神経変性及び神経炎症プロセスにおいて重要な役割を果たすので、ＨＭＯＸ−１の薬理学的誘導は論理的かつ望ましい治療解決策であると判断されている (Calabrese et al., 2003; Jazwa and Cuadrado, 2010)。
ＨＭＯＸ−１の誘導は心臓移植手術の結果にも有利に影響した (Bach 2006)。
我々の先行する刊行物の１つでは、ラセミ体８−ヒドロキシキノリンが心臓細胞のＨＭＯＸ−１遺伝子活性の増大を生ずることが示された。これは、細胞系におけるその心臓保護特性及びラットでの虚血／再灌流により生じた心筋損傷の場合のその保護効果を部分的に説明している (Korkmaz et al., 2013)。
他方、本特許出願において一般式で記載されているエナンチオマーとして純粋形態の化合物群については、どれも全く試験されなかった。
実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体及び実施例３に係るＳ−エナンチオマー誘導体は、アストロサイトにおいてＨＭＯＸ−１の誘導を生ずることが示され、我々が説明した両者の純エナンチオマーが酸化的ストレスによる疾患に関して細胞保護効果を示すことが結論づけられた。
実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体及び実施例３に係るＳ−エナンチオマー誘導体の遺伝子発現に対する最高の誘導効果はＥＰＯ遺伝子の場合について認められた。
しかし、経口投与による場合、実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体は老齢マウスの大脳皮質および海馬において慢性的にＥＰＯ遺伝子活性の増大を生じた。
最近、脳内ＥＰＯが、神経保護に顕著な役割を果たし、例えば、下記疾患においてその有利な特性が現れることが示された：うつ病、統合失調症、双極性障害、てんかんのようないくつかの精神疾患 (Newton et al., 2013); アルツハイマー病、パーキンソン病のような神経変性疾患 (Arabpoor et al., 2012; Xue et al., 2007); 外傷性脳損傷、脳血管カタストロフィ (Mammis et al., 2009); 多発性硬化症のような神経炎症を特徴とする疾患 (Hagemeyer et al., 2012)。また、ＥＰＯは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような中枢神経系に関係する他の疾患に関する動物モデル及びいくつかの臨床試験において肯定的効果を示した (Noh et al., 2014; Merelli et al., 2013; Chong et al., 2013)。
このため、ＥＰＯの脳への直接取込みを標的とするいくつかの方法が試験された。
ＥＰＯの静脈内注入は全身への副作用を生ずることがあったので、ＥＰＯの経鼻塗取込みの実験もなされた (Merelli et al., 2011)。
しかし、この種の適用にはいくつかの難点、とりわけ、ＥＰＯの高生産コスト、複雑な投与、安定性、投与量及び可能性のある血球形成器官への副作用、がありえた。
従って、有利な解決策によれば、小分子によって脳内でＥＰＯ合成を局所的に誘導可能にすることであった。
この目標は、本特許出願に記載された本発明に係るエナンチオマー誘導体により達成され、実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体及び実施例３に係るＳ−エナンチオマー誘導体の細胞系におけるＥＰＯ誘導効果に関して実施例が示されている。
実施例２及び本発明に係るＲ−エナンチオマー誘導体に関して、これは脳の種々の領域内、さらには動物生体内でＥＰＯ遺伝子活性を増大させうることが示された。
本発明に係り、かつ本特許出願に開示された化合物のこれらの特徴により、これらの化合物を種々の精神医学疾患、虚血及び中枢神経系に関係する疾患、神経変性障害、及び脳に関係する炎症プロセスの場合に使用することは明らかである。
２）本発明に係る製造方法の背景技術
本方法は実際には、新規な立体選択的合成による新規なエナンチオマー誘導体の製造を可能にする公知のベッティ反応の本発明に従った改変である。
本発明に係る立体選択性の方法では、キナ皮立体異性体（キニジン又はキニン）を用いることにより、我々により改変及び最適化されたベッティ反応 (Betti, 1900; Betti, 1903; Phillips et al., 1954; Phillips et al., 1956; Phillips 1956) の新規なエナンチオマー選択性のある修正法によりＲ−又はＳ−エナンチオマー誘導体が製造された。
我々の方法の利点は、分離技術（例、キラル分取用ＨＰＬＣ）を用いることなく、低コストのキナ皮 (cinchona) 有機触媒を用いて、単純な再結晶により９９％以上のエナンチオマー過剰度で適切なエナンチオマーが得られ、キニジン触媒によりＲ−エナンチオマーを、キニン触媒によりＳ−エナンチオマーを得ることができたということである。
立体選択性のベッティ反応の背景技術文献に開示された公知の方法では、主にエナンチオマーとして純粋な反応剤（例、アラルキルアミン）を使用し、次に適切なエナンチオマーをキラル担体の分離により単離していた (Palmieri, 2000)。
キナ皮アルカロイド又はその変性誘導体を用いた有機触媒による不斉反応はマンニッヒ反応の場合には知られている (Verkade et al., 2008)。
ＩＩＩ．概要
本発明の要諦及び利点は次のように要約することができる。
本発明のエナンチオマーとして純粋なＲ−エナンチオマー誘導体は、ニューロンの破壊やアストロサイト（星状膠細胞）及びミクログリア（小膠細胞）により誘導された神経炎症プロセスを防止し、さらに有利には神経毒性及びシナプス系を破壊するアミロイドペプチド及びタウタンパク質に関係する病的反応を低減させる。
結果として、本発明、有利には実施例２に係る化合物は、神経変性プロセスに関係する認知機能の劣化を低減させ、従って、中枢神経系に関係するいくつかの変性疾患の治療に治療学的に有効となりうる。
本発明、有利には実施例２に係るエナンチオマーとして純粋な化合物は３種類の同定された標的（カスパーゼ−３、ＮＦＡＴ、５−ＬＯＸ）の全てに効果的に作用するので、本化合物は神経変性プロセスに有効であるだけでなく、心血管系に関係する虚血及び炎症プロセスのような種々の虚血プロセスにも有効であるので、本化合物はこれらのプロセスに関係する疾患の治療にも有効となりうる。
本発明に係る医薬及び／又は薬剤組成物の有効成分は、１側面では鉄、銅又は亜鉛カチオンと錯体形成していない分子であり、別の側面では鉄、銅又は亜鉛カチオンと錯体を形成している。
本発明の主題の要諦及び新規性の根底は、技術水準の一部をなす従来の刊行物及び特許はラセミ体生成物並びにその特性と生物学的作用しか開示していなかったのに対し、本発明に係る純エナンチオマー並びにその特性と生物学的作用は本特許出願により初めて開示されていることである。
本発明の要諦はさらに、本発明の主題に係る新規なエナンチオマーが、やはり本発明の主題に係る立体選択性のある合成により製造され、従って、新規な薬剤組成物は本明細書に列挙した疾患の予防及び／又は治療によく適用可能である（この適用はやはり本発明の主題の一部をなす）ことである。
本発明に係る立体選択性のある製造方法の要諦は、キニジン触媒を用いるとエナンチオマーとして純粋なＲ−エナンチオマーが、キニン触媒を用いるとエナンチオマーとして純粋なＳ−エナンチオマーが生成することである。
本発明に係る医薬及び／又は薬剤組成物は、細胞保護性、神経保護性及び心臓保護性薬剤として本明細書に列挙した疾患の予防及び／又は治療に使用することができる。
従って、本発明の主題はさらに、本発明に係る医薬及び／又は薬剤組成物を医薬に通常の方法で投与、有利には経口投与することによる、本明細書に列挙した疾患の予防及び／又は治療のための細胞保護、神経保護及び心臓保護方法に関する。
最小エネルギーでの本発明に係るＳ−エナンチオマー化合物（１）の配座異性体の計算されたコンフィギュレーション。 ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）溶媒中で測定された本発明に係るＲ−エナンチオマー化合物のサンプルのＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外分光）及びＶＣＤ（振動円二色性）スペクトル。 個数が１％以上の本発明に係るＳ−エナンチオマー化合物の配座異性体の計算されたＶＣＤスペクトル。 ＣＤＣｌ３中で測定され、個数加重総和で計算された、本発明に係るＳ−及びＲ−エナンチオマー化合物並びにそれらの配座異性体の理論上のＶＣＤスペクトル。 種々のマトリックスメタロプレテアーゼ酵素に対する本発明に係るＲ−及びＳ−エナンチオマー化合物の阻害効果を示す。 心臓細胞上で過酸化水素によりin vitroで引き起こされた細胞死に対する本発明に係るＲ−エナンチオマー化合物の効果を示す。 ＳＨ５Ｙニューロン細胞上で過酸化水素によりin vitroで引き起こされた細胞死に対する本発明に係るＲ−エナンチオマー化合物の効果を示す。 心臓細胞上で過酸化水素によりin vitroで引き起こされた細胞死に対する本発明に係るＳ−エナンチオマー化合物の効果を示す。 ＳＨ５Ｙニューロン細胞上で過酸化水素によりin vitroで引き起こされた細胞死に対する本発明に係るＳ−エナンチオマー化合物の効果を示す。 プライマー皮質ニューロン細胞上でβ−アミロイドペプチドの原線維性凝集体によりin vitroで引き起こされた細胞死に対する本発明に係るＲ−エナンチオマー化合物ナトリウム塩の効果を示す。 プライマー皮質ニューロン細胞上でβ−アミロイドペプチドの原線維性凝集体によりin vitroで引き起こされた細胞死に対する本発明に係るＲ−エナンチオマー化合物亜鉛錯体の効果を示す。 β−アミロイドペプチドのオリゴマー凝集体によりin vivoで引き起こされた短期記憶障害に対する本発明並びに実施例２及び３に係るＲ−エナンチオマー及びＳ−エナンチオマー化合物の効果を示す。 β−アミロイドペプチドのオリゴマー凝集体によりin vivoで引き起こされた短期記憶障害に対する本発明及び実施例２に係る種々の濃度のＲ−エナンチオマー化合物の効果を示す。 スコポラミンによりin vivoで引き起こされた短期記憶障害に対する本発明並びに実施例２及び３に係るＲ−エナンチオマー及びＳ−エナンチオマー化合物の効果を示す。 ＮＦＡＴタンパク質転写活性に対する本発明及び実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体の阻害効果の図。 プライマーアストロサイトにおける遺伝子発現に及ぼす本発明及び実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体の効果。 長期治療中の老齢動物の海馬及び大脳皮質におけるエリスロポエチン遺伝子発現に及ぼす本発明及び実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体の効果。 皮膚移植後の長期治療中の皮膚移植片の生存に及ぼす本発明及び実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体の効果。
Ｖ．本明細書に用いた用語及び略語の説明
「エナンチオマーとして純粋」：あるエナンチオマー形態が特定の％で他方のエナンチオマー形態を含有する純度特性を意味する。例えば、１００％純度の場合、他方のエナンチオマー形態は全く含んでいない。９８％純度の場合は他方エナンチオマー形態を２％含む、等々。
「低級アルキル基」：炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基。例えば、メチル、エチル、イソプロピル基など。
「シクロアルキル基」：炭素数３〜８の環状基。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル基など。
「アリール基」：単環式又は二環式芳香族炭化水素基。例えば、フェニル基、ナフチル基など。
「アラルキル基」：上記１又は２以上のアリール基で置換された上記アルキル基。例えば、ベンジル、β−フェニルエチル基など。
「ヘテロアリール基」：１又は２以上の酸素、窒素及び／又はイオウ原子を含有する５又は６員アリール基。例えば、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、オキサゾリル基など。
「ハロゲン原子」：フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子。
「電子吸引性基」：置換基として示される電子吸引性基の表示。有利にはハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メチルスルフィニル基又はメチルスルホニル基。
「電子供与性基」：置換基として示される電子供与性基の表示。有利には、炭素数１〜４の低級アルキル基、例えば、メチル基。
「本発明に係る一般式類」：一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）、有利には（Ｉ’）及び（ＩＩ’）、特に有利には（Ｉ''）及び（ＩＩ''）を総合して意味する。ここで、カンマを付した一般式は有利な適切に置換された化合物バージョンを意味する。
「薬学的に許容される塩」：上記本発明に係る一般式類により記述され、また具体名を示した本発明に係る８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規エナンチオマーは、該ヒドロキシ基上で塩基との塩を、またキノリン環の７位に結合した置換基内の窒素原子上で酸との塩を形成することができる。
塩形成に対して、薬学的に適した塩基、有利には水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、又は臭化水素若しくは有機酸、有利には酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはメタンスルホン酸を使用することができる。
「薬学的に許容される錯体」：上記本発明に係る一般式類により記述され、また具体名を示した本発明に係る８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規エナンチオマーは、２価又は多価金属（例、鉄、亜鉛、銅など）と配位結合して、それらと錯体を形成することができる。
そのような錯体では、ヒドロキシル基の酸素原子及びキノロンの窒素原子の遊離電子対が配位に関与している。
「キレート形成効果」：上記本発明に係る一般式類により記述され、また具体名を示した本発明に係る８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規エナンチオマーは、錯体を形成するのと同様にして、上述した遊離電子対によりキレートを形成することができる。このキレート形成性という特徴によって、種々の疾患において金属イオンにより生ずる不利益プロセスを阻害することができ、金属イオンを含有するタンパク質の機能発揮に有利な影響を及ぼすことができる。
疾患の適応症、説明
下記の適応症及び疾患のセット及び集合名詞の説明は、本出願の明細書及び適応症を含んでいる用途クレームの解釈及び理解に役立つものである。
１）神経精神疾患:
不安障害、統合失調症、うつ病、双極性障害。
２）神経性疾患:
てんかん、記憶喪失症、異記憶障害、認知機能障害、神経変性疾患、これは記憶障害、てんかん、記憶喪失症、認知機能障害、アルツハイマー病、ハンティントン病、パーキンソン病、ウィルソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を包含する。
３）虚血及びその再灌流障害、それのみではないが、主に心血管疾患、血管カタストロフィ、外傷性損傷及び神経変性性外傷に関連する疾患、移植関連疾患：
外傷性脳損傷を含む脳の機能障害、並びに心臓、肝臓、腎臓若しくは肺の機能障害、並びに器官、有利には皮膚の移植片拒絶反応。
ＶＩ．化学的実施例
本発明の主題は、保護範囲を実施例に制限するものではないが、下記実施例により裏付けられる。
（実施例１）
絶対配置（絶対コンフィギュレーション）の決定
実施例２及び実施例３に係る分子のラセミ混合物は１つのキラル中心を含んでいるが、著しいコンフォメーション自由度を持っているので、絶対配置を決定するにはコンフォメーションの詳しい解析も必要であった。
ＶＣＤ分光法に基づく絶対コンフォメーションの決定の要諦は、一方又は他方のエナンチオマー形態のＶＣＤスペクトルの最初からの（ＤＦＴ）平準化された計算 (ab initio (DFT) levelled calculation) と、その後のその計算スペクトルと実測スペクトルとの比較である。ＶＣＤスペクトルはシグナルが交番する多数のバンドを含んでいるので、上記比較は一般に極めて信頼性が高い。
計算スペクトルと実測スペクトルのバンドの位置及びシグナルパターンが対応する場合には、絶対配置は選択したエナンチオマー形態のコンフィギュレーションに対応しており、鏡像関係にある場合には、コンフィギュレーションは反対のものである。
複数の配座異性体（コンフォーマー）が存在する場合には、複数のエナンチオマー化合物のそれぞれについての計算スペクトルの個数加重平均として得られた理論スペクトルと実測スペクトルを比較すべきである。
サンプルのＦＴＩＲ及びＶＣＤスペクトルは、解像度4 cm-1 のブルカー Equinox55 ＦＴＩＲ分光計に接続したブルカーＰＭＡ−３７型ＶＣＤモジュールにより、層厚み0.05 mmのＢａＦ2キュベット内で、ＣＤＣｌ3 溶媒中、100 mg/ml濃度で、液体Ｎ2により冷却されたＭＣＴ検出器を用いて記録された。
上記分光計は指紋領域について最適化されたので、1800〜800 cm-1 の範囲内で透明な光学フィルターを使用し、該装置の光弾性モジュレータを波数1300 cm-1 にセットした。
該装置の較正を、ＣｄＳ標準複屈折結晶（ＣｄＳ多重波長板、ＭＰＷ）と、検光子として金属グリッド及びＫＲＳ−５キャリアを備えた偏光フィルターとを用いて実施した。
サンプル及び参照の場合、約42000インターフェログラムを平均化した。これはＶＣＤスペクトルの低シグナル強度により生じた悪い信号／雑音比を最適化するための記録時間が１２時間であるのに対応する。
ＶＣＤスペクトルのベースラインを補正するため、同じ条件下で記録された溶媒のスペクトルを生スペクトルから抜き出した。
サンプル及び参照（溶媒）の１チャネル化ＤＣスペクトルの比からＶＣＤスペクトルと一緒に赤外スペクトルを得ることができる（これは、キラル情報を全く含んでいない全体的な赤外シグナルである）。
量子化学計算は、スーパーマイコン・サーバ（２×Intel XeonTMX5680 3.3 GHz、６コーンプロセッサ、72 GB RAM）上で、Gaussian 09ソフトウェアパッケージ (Frisch et al., 2010) を用いて行った。
この量子化学計算をＳ−エナンチオマー形態について、真空条件下でB3LYP／6-31G** ＤＦＴ理論レベルで行い、複数配座異性体のマッピングを、部分的には系統的で部分的には発見的な探索との該分子の順応性を説明する５つのねじれ角 (θ1〜θ5) (図１)に沿って実施した。
最適化された幾何学形状の構造のＩＲ及びＶＣＤスペクトルの計算も、B3LYP／6-31G** ＤＦＴレベルで行った。
算出された振動数 (波数) 値を、B3LYP／6-31G** 理論レベルの場合に使用可能な0.97 の基準倍率により補正した。
理論スペクトルの発生については、ローレンツ図のシグナル形状と6 cm-1の中点高さで測定された半値幅を仮定した。
振動スペクトルの可視化のためにGaussView 5.0プログラムパッケージを使用した。
温度Ｔ＝298Ｋで形成された個数を推定するために、ボルツマン分布を仮定した。ボルツマン分布によれば、自由エンタルピーが最小(i＝0) の配座異性体に比べたｉ番目の配座異性体の相対的な個数は次式で示される。
Figure 2021120391
ｉ番目の配座異性体のモル分率 (配座異性体混合物全体に対する測定された個数の比) は次の通りである。
Figure 2021120391
その場合、算出されたＩＲ又はＶＣＤスペクトルは、次に示すように、各配座異性体のスペクトルの加重総和となる。
Figure 2021120391
３２種の計算された配座異性体の個数分析の実施後に、個々の配座異性体間のエネルギー差は非常に小さく、従って支配的な配座異性体を求めることはできないという結果となると言うことができる。
これらのうち、１１種類は個数が１％以上である。これら１１種の配座異性体を合計すると９９.６％を占めるので、より高いエネルギーを持つ配座異性体のスペクトル寄与は無視された。
これら個数が１％以上の１１種の配座異性体の幾何学データ、相対自由エンタルピー及び個数を次の表１にまとめて示す。
Figure 2021120391
これら全ての配座異性体にとって、ヒドロキシル基の水素原子とキノロン環の窒素との間でＨ結合があることが特徴的である。ここには記載していない一部の配座異性体ではこれが欠如しており、アミノピリミジン部分のＮ原子とのＨ結合を持つ各配座異性体はエネルギー的にもあまり有利ではない。最小エネルギーの配座異性体の空間構造を図１に示す。
赤外及びＶＣＤスペクトル、絶対配置の決定
実施例２に係る化合物のＦＴＩＲ及びＶＣＤスペクトルを1700〜1000 cm-1のスペクトル範囲で図２に示す。
これは、ＶＣＤ分光計の光学特性及び0.05 mmキュベット内で用いた溶媒 (ＣＤＣｌ3) の透過率により制限されるスペクトル領域にほぼ対応する。
いくつかの場合に赤外スペクトルにはバンドの重なりがあるため、ＶＣＤスペクトルの対応するバンドが「ショルダー」としてのみ同定できるか、又は全く同定できないということを考慮すると、ＦＴＩＲスペクトルよりＶＣＤスペクトルの方がバンドの数が多いということができる。
ＶＣＤ及び赤外スペクトルの極値（極大又は極小）は、原則として同一波長に現れるべきであるが、小さな差はやはりバンドの重なりにより説明することができる。芳香族及びヘテロ芳香族環の振動はそれに結合している官能基と強く結びついており、従って、それらの帰属はそれらの非局在化のためにかなり難しいと一般にいうことができる。
1326 cm-1でＩＲスペクトルに見られる最大強度のバンドは、ＣＦ3基の対称的変形振動及びベンゼン環の骨格振動に由来するものであるが、対応するＶＣＤバンドの強度は極めて低い。
ＶＣＤスペクトルの最も表徴的部分の１つは、1502 cm-1 及び1512 cm-1 の負-正のバンド対であり、このバンド対はＩＲスペクトルでは分離しておらず、合体して1507 cm-1のより幅広の１つのバンドになっている。計算によれば、1512 cm-1の正のバンドは、キラル中心に結合したＣ−Ｈ結合の変形と２−アミノピリミジン基のＣ−Ｎ−Ｈ部分の平面内変形振動との連結に由来するものであるため、特殊な診断価値を持っている。1507 cm-1の負のバンドは、キノリン環の骨格振動と、そのＯＨ置換基の平面内ＯＨ変形振動 (キラル中心のＣ−Ｈ結合の変形にある程度まで連結している) とに由来する。1583 cm-1の強いバンドは、ピリミジン環の骨格振動とそれに結合した第二級アミノ基の平面内Ｎ−Ｈ変形振動との連結に由来する。
Ｓ−エナンチオマーの関連する配座異性体の計算ＶＣＤスペクトルを図３に示す。このスペクトルから見ることができるのは、ＶＣＤバンドのパターンが配座異性体に強く依存し、高い平均化を生じ、振動の連結が多いためにアキラル（非光学活性）芳香族及びヘテロ環部分のコンフォメーション条件から抽出することができないことである。高い診断価値を持つ上述した1500 cm-1の領域のバンドの場合、少なくとも個数の多い配座異性体にに関しては幸運にもほとんど変化がない。全ての計算された配座異性体スペクトル (３２個) の分析は、診断価値のあるこれらのバンドの符号が、Ｎ−Ｈ結合とキラル中心の結合が同じ向きである配座異性体の場合にのみ反転する結果となった。これらの配座異性体はエネルギー的には無視できるものであって、個数が０.１％よりずっと少ない非常に不利な形態である。絶対配置の決定には実験による実測スペクトルと個数の重みを付けた計算スペクトルの両方が必要である（図４）ことは明らかであるが、図３によれば、大部分のバンド（1500 cm-1の領域のバンドも含む）の符号が実測ＶＣＤスペクトルの符号と反対であることも示されている。
実測スペクトルと個数重みつきの理論的な計算スペクトルのＶＣＤバンドの波数及び符号パターン（図４）に基づいてこれらのエナンチオマーのＶＣＤスペクトルが鏡像関係にあることを考慮すると、実施例２に係る化合物がＲ−エナンチオマー（図２）であると結論づけられた。実測ＶＣＤスペクトルはその理論スペクトルとよく一致しており、分子モデル化の過程で用いたＳ−コンフィギュレーションの分子に比べて基本的に反対のスペクトルを持っている。
（実施例２）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、アセトニトリル180 ml、キニジン16.22 g (50 mmol, 0.5当量)、ギ酸3.87 g (84 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−４−メチルピリミジン10.91 g (100 mmol, 1.0当量)、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド17.41 g (100 mmol, 1.0当量)、そして最後に８−ヒドロキシキノリン17.42 g (120 mmol, 1.2当量) を500 mlの丸底フラスコに加えた。この混合物をアセトニトリル還流温度で16時間撹拌した。
アセトニトリル溶液を１／３量になるまで減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン100 mlに溶解した。得られた溶液を100 mlの１Ｍ ＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、さらに50 mlの１Ｍ ＮａＯＨ溶液で６回抽出した。有機相にトルエン100 mlを加えた後、ジクロロメタンを蒸発除去した。得られた溶液を100 mlの３Ｍ ＨＣｌに加えた。分液し、トルエン相を30 mlの３Ｍ ＨＣｌ溶液で抽出した。合わせたＨＣｌ相にメチルt-ブチルエーテルを加えた後、この２相系のｐＨを40％ ＮａＯＨ溶液で４に調整した。
析出したキニジンを濾去し、２相の濾液を分液した後、水層を20 mlのメチルｔ−ブチルエーテルで２回洗浄した。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液に30 mlのアセトニトリルを加え、メチルｔ−ブチルエーテルを蒸発除去し、アセトニトリル残渣を室温で16時間撹拌した。析出した結晶を濾別して、7.61 g (18.5 mmol, HPLC: 95％) のラセミ体結晶生成物を得た。
母液を減圧濃縮して、14.3 gの粗製のエナンチオマーとして純粋なＲ−異性体 (HPLC: 80％) を得た。この粗製Ｒ−エナンチオマーを次いで40 mlのイソプロパノールに溶解し、室温で48時間撹拌した後、析出した結晶を濾別して、純結晶性Ｒ−エナンチオマー5.67 g (13.8 mmol, HPLC: 98.9％, ee: 99％) を得た。
1H-NMR (ppm): 10.1, 1H, s; 8.85, 1H, dd; 8.30, 1H, dd; 8.15, 1H, d; 8.07, 1H, d; 7.75, 1H, d; 7.65, 2H, d; 7.60, 2H, d; 7.53 1H, dd; 7.41, 1H, d; 7.09, 1H, d; 6.51, 1H, d; 2.25, 3H, s。
（実施例３）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、アセトニトリル300 ml、キニン18 g (55 mmol, 0.5当量)、ギ酸3.05 g (66 mmol, 0.80当量)、２−アミノ−４−メチルピリミジン22.00 g (200 mmol, 2.5当量)、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド51.00 g (290 mmol, 3.7当量)、そして最後に８−ヒドロキシキノリン11.5 g (79 mmol, 1.0当量) を1 Lの四つ口丸底フラスコに加えた。
この混合物を73℃で６日間撹拌した。
溶媒を減圧下で蒸発除去した。残渣 (93.4 g) をジクロロメタン200 mlに溶解し、100 gのシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。
目的生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発除去した (60.4 g)。得られた粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配を用いて順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、目的生成物を含有する画分を集め、濃縮した (19.81 g)。
残渣を２−プロパノール190 mlに溶解した。２時間撹拌した後、析出したラセミ体結晶を濾別した。母液を減圧濃縮して、純粋な目的生成物13.44 g (HPLC: 96.2％, ee: +99％) を得た。
1H-NMR (ppm): 10.1, 1H, s; 8.85, 1H, dd; 8.30, 1H, dd; 8.15, 1H, d; 8.07, 1H, d; 7.75, 1H, d; 7.65, 2H, d; 7.60, 2H, d; 7.53 1H, dd; 7.41, 1H, d; 7.09, 1H, d; 6.51, 1H, d; 2.25, 3H, s。
（実施例４）
エナンチオマーとして純粋なカリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレートの調製
実施例２に係る中性化合物10 g (24.4 mmol) をエタノール60 mlに溶解した後、エタノール (60 ml) 中のカリウムtert−ブトキシド2.73 g (24.4 mmol) の溶液を滴加した。１時間撹拌した後、メチルシクロヘキサン360 mlを加え、アルコールを減圧下で蒸発除去した。16時間撹拌した後、析出した結晶を濾別して、純粋な目的生成物6.09 g (13.6 mmol; HPLC: 98.1％、ee: +99％) を得た。
1H-NMR (ppm): 9.97, 1H, s; 8.43, 1H, dd; 8.07, 1H, d; 7.87, 1H, dd; 7.76, 2H, d; 7.51, 2H, d; 7.24 1H, d; 7.14, 1H, dd; 6.39, 1H, d; 6.38, 1H, d; 6.15, 1H, d; 3.38, 1H, s; 2.21, 3H, s;
13C-NMR (ppm): 161.5, 160.3, 150.0, 145.3, 139.8, 138.0, 129.6, 128.5, 127.3, 124.6, 122.7, 121.0, 109.8, 107.6, 67.0, 56.6, 25.1, 23.7。
（実施例５）
エナンチオマーとして純粋なカリウム・７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレートの調製
実施例３に係る中性化合物6.12 g (13.9 mmol) をエタノール17 mlに溶解した後、エタノール (9 ml) 中のカリウムtert−ブトキシド1.56 g (13.9 mmol) の溶液を滴加した。１時間撹拌した後、メチルシクロヘキサン55 mlを加え、アルコールを減圧下で蒸発除去した。16時間撹拌した後、析出した結晶を濾別して、純粋な目的生成物5.08 g (13.6 mmol; HPLC: 98.1％、ee: +99％) を得た。
1H-NMR (ppm): 9.97, 1H, s; 8.43, 1H, dd; 8.07, 1H, d; 7.87, 1H, dd; 7.76, 2H, d; 7.51, 2H, d; 7.24 1H, d; 7.14, 1H, dd; 6.39, 1H, d; 6.38, 1H, d; 6.15, 1H, d; 3.38, 1H, s; 2.21, 3H, s;
13C-NMR (ppm): 161.5, 160.3, 150.0, 145.3, 139.8, 138.0, 129.6, 128.5, 127.3, 124.6, 122.7, 121.0, 109.8, 107.6, 67.0, 56.6, 25.1, 23.7。
（実施例６）
エナンチオマーとして純粋なナトリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレートの調製
実施例２に係る中性化合物0.50 g (1.22 mmol) をエタノール5 mlに溶解した後、この溶液をナトリウムエトキシドのエタノール溶液 (28 mg Na + 1 ml エタノール) 1 ml (1.22 mmol) に滴加した。１時間撹拌した後、メチルシクロヘキサン360 mlを加え、次いでアルコールを減圧下で蒸発除去した。16時間撹拌した後、析出した結晶を濾別して、純粋な目的生成物408 mg (0.94 mmol) を得た。
（実施例７）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールフマレートの調製
実施例２に係る中性化合物22.6 g (55.0 mmol) をエタノール30 mlに溶解した後、フマル酸3.2 g (27.5 mmol) のエタノール (90 ml) 溶液を滴加した。16時間撹拌した後、析出した結晶を濾別して、純粋な目的生成物16.8 g (35.9 mmol, HPLC: 98.1％, ee: 99.4％) を得た。
1H-NMR (ppm): 8.86, 1H, d; 8.30, 1H, dd; 8.15, 1H, d; 8.06, 1H, d; 7.74, 1H, d; 7.65, 2H, d; 7.59, 2H, d; 7.55 1H, dd; 7.41, 1H, d; 7.07, 1H, d; 6.63, 1H, s; 6.51, 1H, d; 2.25, 3H, s;
13C-NMR (ppm): 167.4, 165.9, 161.5, 149.5, 148.3, 148.1, 138.0, 136.0, 133.9, 127.6, 127.3, 127.1, 126.7, 125.1, 124.5, 121.8, 117.5, 110.3, 51.6。
（実施例８）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールフマレートの調製
実施例３に係る中性化合物9.21 g (22.4 mmol) をエタノール15 mlに溶解した後、フマル酸1.30 g (11.2 mmol) のエタノール (40 ml) 溶液を滴加した。16時間撹拌した後、析出した結晶を濾別して、純粋な目的生成物8.34 g (17.8 mmol, HPLC: 98.5％, ee: 99％) を得た。
1H-NMR (ppm): 8.86, 1H, d; 8.30, 1H, dd; 8.15, 1H, d; 8.07, 1H, d; 7.74, 1H, d; 7.65, 2H, d; 7.59, 2H, d; 7.55 1H, dd; 7.41, 1H, d; 7.07, 1H, d; 6.63, 1H, s; 6.51, 1H, d; 2.25, 3H, s;
13C-NMR (ppm): 167.4, 165.9, 161.5, 149.5, 148.3, 148.1, 138.0, 136.0, 133.9, 127.6, 127.3, 127.1, 126.7, 125.1, 124.5, 121.8, 117.5, 110.3, 51.6。
（実施例９）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール亜鉛錯体の調製
テトラヒドロフラン150 ml中に酢酸亜鉛二水和物1.098 g (5.0 mmol) を溶解した後、実施例２に係る中性化合物4.104 g (10 mmol) のテトラヒドロフラン (150 ml) 溶液を滴加した。得られた混合物にヘキサン300 mlを滴加した。16時間撹拌した後、析出した結晶を濾別して、純粋な目的生成物2.73 g (3.09 mmol) を得た。
1H-NMR (ppm): 8.80, 1H, d; 8.75, 1H, s; 8.32, 1H, d; 8.16, 1H, d; 7.75, 2H, d; 7.58, 2H, d; 7.50, 2H, d; 6.85 1H, d; 6.58, 1H, d; 6.48, 1H, d; 3.60, 1H, t; 2.28, 3H, s; 1.75, 1H, s;
13C-NMR (ppm): 161.5, 160.3, 150.0, 145.3, 139.8, 138.0, 129.6, 128.5, 127.3, 124.6, 122.7, 121.0, 109.8, 107.6, 67.0, 56.6, 25.1, 23.7。
（実施例１０）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](４−ニトロフェニル)メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、アセトニトリル18 mlに、キニジン1.622 g (5.0 mmol, 0.5当量)、ギ酸0.387 g (8.4 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−６−メチルピリジン1.091 g (10 mmol, 1.0当量)、４−ニトロベンズアルデヒド4.379 g (29 mmol, 3.7当量)、そして最後に８−ヒドロキシキノリン1.742 g (12 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を上記と同様に後処理して、純Ｒ−エナンチオマーとして目的生成物を得た (HPLC: 98.9％, ee: 99％)。
Ｃ22Ｈ18Ｎ4Ｏ3 (MS: 386.1); HPLC (Chiralpak AD n-ヘキサン/IPA/TEA＝90/10/0.1): Tr＝10.30分;
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.2 (3H, s, CH3), 6.37 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.49 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.8 Hz, NHCH), 7.28 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.40 (2H, t, J=7.9 + 8.8 Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.59-7.66 (3H, m), 8.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=7.9 Hz), 10.1 (1H, broad s, OH);
13C-NMR (DMSO-d6): δ24.2 (CH3), 51.5 (CH), 105.6 (CH), 111.6 (CH), 117.7 (CH), 121.9 (CH), 123.5 (2×CH), 124.5 (Cq), 126.7 (CH), 127.7 (Cq), 128.2 (2×CH), 136.1 (CH), 137.3 (CH), 138.2 (Cq), 146.2 (Cq), 148.4 (CH), 148.9 (Cq), 152.0, 155.7, 157.3 (Cq)。
（実施例１１）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](４−ニトロフェニル)メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、アセトニトリル30 mlに、キニン1.8 g (5.5 mmol, 0.7当量)、ギ酸0.305 g (6.6 mmol, 0.8当量)、２−アミノ−６−メチルピリジン2.20 g (20 mmol, 2.0当量)、４−ニトロベンズアルデヒド4.38 g (29 mmol, 3.7当量)、そして最後に８−ヒドロキシキノリン1.15 g (7.9 mmol, 1.0当量) を加えた。
この混合物を室温で６日間撹拌した。反応混合物を上記と同様に後処理して、純Ｓ−エナンチオマーとして目的生成物を得た (HPLC: 98.9％, ee: 99％)。
Ｃ22Ｈ18Ｎ4Ｏ3 (MS: 386.1); HPLC (Chiralpak AD n-ヘキサン/IPA/TEA＝90/10/0.1): Tr＝10.30分;
1H-NMR (DMSO-d6): δ2.2 (3H, s, CH3), 6.37 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.49 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.8 Hz, NHCH), 7.28 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.40 (2H, t, J=7.9 + 8.8 Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.59-7.66 (3H, m), 8.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=7.9 Hz), 10.1 (1H, broad s, OH);
13C-NMR (DMSO-d6): δ24.2 (CH3), 51.5 (CH), 105.6 (CH), 111.6 (CH), 117.7 (CH), 121.9 (CH), 123.5 (2×CH), 124.5 (Cq), 126.7 (CH), 127.7 (Cq), 128.2 (2×CH), 136.1 (CH), 137.3 (CH), 138.2 (Cq), 146.2 (Cq), 148.4 (CH), 148.9 (Cq), 152.0, 155.7, 157.3 (Cq)。
（実施例１２）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](３−ヒドロキシフェニル)メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、アセトニトリル18 mlに、キニジン1.622 g (5.0 mmol, 0.5当量)、ギ酸0.387 g (8.4 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−６−メチルピリジン1.091 g (10 mmol, 1.0当量)、３−ヒドロキシベンズアルデヒド3.538 g (29 mmol, 3.7当量)、そして最後に８−ヒドロキシキノリン1.742 g (12 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を溶媒の還流温度で１６時間撹拌した。反応混合物を上記と同様に後処理して、純Ｒ−エナンチオマーとして目的生成物を得た (HPLC: 98.9％, ee: 99％)。
Ｃ22Ｈ18Ｎ4Ｏ3 (MS: 357); HPLC (Chiralpak AD n-ヘキサン/IPA/TEA＝90/10/0.1): Tr＝8.90分。
（実施例１３）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](３−ヒドロキシフェニル)メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、アセトニトリル30 mlに、キニン1.8 g (5.5 mmol, 0.7当量)、ギ酸0.305 g (6.6 mmol, 0.8当量)、２−アミノ−６−メチルピリジン2.2 g (20 mmol, 2.0当量)、３−ヒドロキシベンズアルデヒド3.538 g (29 mmol, 3.7当量)、そして最後に８−ヒドロキシキノリン1.15 g (7.9 mmol, 1.0当量) を加えた。
この混合物を溶媒の還流温度で６日間撹拌した。反応混合物を上記と同様に後処理して、純Ｓ−エナンチオマーとして目的生成物を得た (HPLC: 98.9％, ee: 99％)。
Ｃ22Ｈ18Ｎ4Ｏ3 (MS: 357); HPLC (Chiralpak AD n-ヘキサン/IPA/TEA＝90/10/0.1): Tr＝17.18分。
（実施例１４）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](３−メトキシフェニル)メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、アセトニトリル18 mlに、キニジン1.622 g (5.0 mmol, 0.5当量)、ギ酸0.387 g (8.4 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−６−メチルピリジン1.091 g (10 mmol, 1.0当量)、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド1.52 g (10 mmol, 1.0当量)、そして最後に８−ヒドロキシキノリン1.742 g (12 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を溶媒の還流温度で１６時間撹拌した。反応混合物を上記と同様に後処理して、純Ｒ−エナンチオマーとして目的生成物を得た (HPLC: 95％, ee: 99％)。
Ｃ22Ｈ18Ｎ4Ｏ3 (MS: 387); HPLC (Chiralpak AD n-ヘキサン/IPA/TEA＝90/10/0.1): Tr＝8.61分。
（実施例１５）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](３−メトキシフェニル)メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、アセトニトリル30 mlに、キニン1.8 g (5.5 mmol, 0.5当量)、ギ酸0.305 g (6.6 mmol, 0.8当量)、２−アミノ−６−メチルピリジン2.2 g (20 mmol, 2.0当量)、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド4.408 g (29 mmol, 3.7当量)、そして最後に８−ヒドロキシキノリン1.15 g (7.9 mmol, 1.0当量) を加えた。
この混合物を溶媒の還流温度で６日間撹拌した。反応混合物を上記と同様に後処理して、純Ｓ−エナンチオマーとして目的生成物を得た (HPLC: 95％, ee: 99％)。
Ｃ22Ｈ18Ｎ4Ｏ3 (MS: 387); HPLC (Chiralpak AD n-ヘキサン/IPA/TEA＝90/10/0.1): Tr＝11.14分。
（実施例１６）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](５−ブロモピリジン−２−イル)メチル]キノリン−８−オールの調製
８−ヒドロキシキノリン、５−ブロモ−２−カルバルデヒド、２−アミノ−６−メチルピリジン及びキニジンを用いて、前記一般的な方法「Ｒ」に従って、純Ｒ−エナンチオマーの目的生成物を得た (HPLC: ＋99％, ee: ＋99％)。
Ｃ21Ｈ17ＢｒＮ4Ｏ (MS: 421); HPLC (Lux 5u Cellulose-4, 100*4.6 n-ヘキサン/IPA/TEA＝90/10/0.1): Tr＝5.20分。
（実施例１７）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](５−ブロモピリジン−２−イル)メチル]キノリン−８−オールの調製
８−ヒドロキシキノリン、５−ブロモ−２−カルバルデヒド、２−アミノ−６−メチルピリジン及びキニンを用いて、前記一般的な方法「Ｓ」に従って、純Ｓ−エナンチオマーの目的生成物を得た (HPLC: ＋99％, ee: ＋99％)。
Ｃ21Ｈ17ＢｒＮ4Ｏ (MS: 421); HPLC (Lux 5u Cellulose-4, 100*4.6 n-ヘキサン/IPA/TEA＝90/10/0.1): Tr＝6.56分。
（実施例１８）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](２−ヒドロキシフェニル)メチル]キノリン−８−オールの調製
８−ヒドロキシキノリン、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−アミノ−６−メチルピリジン及びキニジンを用いて、前記一般的な方法「Ｒ」に従って、純Ｒ−エナンチオマーの目的生成物を得た (HPLC: ＋99％, ee: ＋99％)。
Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ2 (MS: 357); HPLC (Lux 5u Cellulose-4, 100*4.6 n-ヘキサン/IPA/TEA＝90/10/0.1): Tr＝2.39分。
（実施例１９）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](２−ヒドロキシフェニル)メチル]キノリン−８−オールの調製
８−ヒドロキシキノリン、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−アミノ−６−メチルピリジン及びキニンを用いて、前記一般的な方法「Ｓ」に従って、純Ｓ−エナンチオマーの目的生成物を得た (HPLC: ＋99％, ee: ＋99％)。
Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ2 (MS: 357); HPLC (Lux 5u Cellulose-4, 100*4.6 n-ヘキサン/IPA/TEA＝90/10/0.1): Tr＝7.04分。
（実施例２０）
エナンチオマーとして純粋な５−クロロ−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、丸底フラスコに、アセトニトリル3 ml、キニジン540 mg (1.67 mmol, 0.5当量)、ギ酸129 mg (2.8 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−４−メチルピリミジン364 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、次に４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド580 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、そして最後に５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン716 mg (4 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を75℃の温度で６日間撹拌した。反応混合物を通常のように後処理して、純粋な目的生成物を得た。
Ｃ22Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ：質量 (ESIポジティブモード): 445 (444+H+); HPLC (Lux 4; ヘキサン:イソプロパノール＝95:5): Tr＝22.8分;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ10.43 (broad s, 1H), 8.95-8.91 (m, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 8.20 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.09 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.51 (1H, d, J=4.95 Hz), 2.24 (3H, s);
13C-NMR (125.MHz, DMSO-d6): 25.5, 110.5, 118.8, 123.0, 125.0, 125.3, 125.4, 126.6, 127.8, 132.5, 138.7, 147.5, 149.2, 149.4, 161.5。
（実施例２１）
エナンチオマーとして純粋な５−クロロ−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、丸底フラスコに、アセトニトリル3 ml、キニン540 mg (1.67 mmol, 0.5当量)、ギ酸129 mg (2.8 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−４−メチルピリミジン364 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、次に４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド580 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、そして最後に５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン716 mg (4 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を75℃の温度で６日間撹拌した。反応混合物を通常のように後処理して、純粋な目的生成物を得た。
Ｃ22Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ：質量 (ESIポジティブモード): 445 (444+H+); HPLC (Lux 4; ヘキサン:イソプロパノール＝95:5): Tr＝22.8分;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ10.43 (broad s, 1H), 8.95-8.91 (m, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 8.20 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.09 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.51 (1H, d, J=4.95 Hz), 2.24 (3H, s);
13C-NMR (125.MHz, DMSO-d6): 25.5, 110.5, 118.8, 123.0, 125.0, 125.3, 125.4, 126.6, 127.8, 132.5, 138.7, 147.5, 149.2, 149.4, 161.5。
（実施例２２）
エナンチオマーとして純粋な５−クロロ−７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、丸底フラスコに、アセトニトリル3 ml、キニジン540 mg (1.67 mmol, 0.5当量)、ギ酸129 mg (2.8 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−６−ピコリン364 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、次に４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド580 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、そして最後に５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン716 mg (4 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を75℃の温度で６日間撹拌した。反応混合物を通常のように後処理して、純粋な目的生成物を得た;
Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ：質量 (ESIポジティブモード): 444 (443+H+)。
（実施例２３）
エナンチオマーとして純粋な２−メチル−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、丸底フラスコに、アセトニトリル3 ml、キニジン540 mg (1.67 mmol, 0.5当量)、ギ酸129 mg (2.8 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−４−メチルピリミジン364 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、次に４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド580 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、そして最後に８−ヒドロキシキナルジン636 mg (4 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を75℃の温度で６日間撹拌した。反応混合物を通常のように後処理して、純粋な目的生成物を得た;
Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ：質量 (ESIポジティブモード): 425 (424+H+)。
（実施例２４）
エナンチオマーとして純粋な２−メチル−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、丸底フラスコに、アセトニトリル3 ml、キニン540 mg (1.67 mmol, 0.5当量)、ギ酸129 mg (2.8 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−４−メチルピリミジン364 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、次に４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド580 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、そして最後に８−ヒドロキシキナルジン636 mg (4 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を75℃の温度で６日間撹拌した。反応混合物を通常のように後処理して、純粋な目的生成物を得た;
Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ：質量 (ESIポジティブモード): 425 (424+H+)。
（実施例２５）
エナンチオマーとして純粋な２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、丸底フラスコに、アセトニトリル3 ml、キニジン540 mg (1.67 mmol, 0.5当量)、ギ酸129 mg (2.8 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−４−メチルピリミジン364 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、次に４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド580 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、そして最後に２−((ジメチルアミノ)メチル)キノリン−８−オール808 mg (4 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を75℃の温度で６日間撹拌した。反応混合物を通常のように後処理して、純粋な目的生成物を得た;
Ｃ25Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ：質量 (ESIポジティブモード): 468 (467+H+)。
（実施例２６）
エナンチオマーとして純粋な２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、丸底フラスコに、アセトニトリル3 ml、キニン540 mg (1.67 mmol, 0.5当量)、ギ酸129 mg (2.8 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−４−メチルピリミジン364 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、次に４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド580 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、そして最後に２−[(ジメチルアミノ)メチル]キノリン−８−オール808 mg (4 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を75℃の温度で６日間撹拌した。反応混合物を通常のように後処理して、純粋な目的生成物を得た;
Ｃ25Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ：質量 (ESIポジティブモード): 468 (467+H+)。
（実施例２７）
エナンチオマーとして純粋な２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、丸底フラスコに、アセトニトリル3 ml、キニジン540 mg (1.67 mmol, 0.5当量)、ギ酸129 mg (2.8 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−４−ピコリン364 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、次に４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド580 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、そして最後に２−[(ジメチルアミノ)メチル]キノリン−８−オール808 mg (4 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を75℃の温度で６日間撹拌した。反応混合物を通常のように後処理して、純粋な目的生成物を得た;
Ｃ26Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ：質量 (ESIポジティブモード): 467 (466+H+)。
（実施例２８）
エナンチオマーとして純粋な２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
不活性雰囲気中で、丸底フラスコに、アセトニトリル3 ml、キニン540 mg (1.67 mmol, 0.5当量)、ギ酸129 mg (2.8 mmol, 0.84当量)、２−アミノ−４−ピコリン364 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、次に４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド580 mg (3.33 mmol, 1.0当量)、そして最後に２−[(ジメチルアミノ)メチル]キノリン−８−オール808 mg (4 mmol, 1.2当量) を加えた。
この混合物を75℃の温度で６日間撹拌した。反応混合物を通常のように後処理して、純粋な目的生成物を得た;
Ｃ26Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ：質量 (ESIポジティブモード): 467 (466+H+)。
（実施例２９）
エナンチオマーとして純粋な５−ニトロ−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
５−ニトロ−８−ヒドロキシキノリン、４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド、２−アミノ−４−メチルピリミジン及びキニジンを用いて、前記一般的な方法「Ｒ」に従って純粋なＲ−エナンチオマーの目的生成物を得た (HPLC: ＋99％、ee: ＋99％);
Ｃ22Ｈ16Ｆ3Ｎ5Ｏ3：質量 (ESIポジティブモード): 456 (455+H+)。
（実施例３０）
エナンチオマーとして純粋な５−ニトロ−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
５−ニトロ−８−ヒドロキシキノリン、４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド、２−アミノ−４−メチルピリミジン及びキニンを用いて、前記一般的な方法「Ｓ」に従って純粋なＳ−エナンチオマーの目的生成物を得た (HPLC: ＋99％、ee: ＋99％);
Ｃ22Ｈ16Ｆ3Ｎ5Ｏ3：質量 (ESIポジティブモード): 456 (455+H+)。
（実施例３１）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｒ)−[(ピリジン−２−イル)[４−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]メチル]キノリン−８−オールの調製
８−ヒドロキシキノリン、４−(トリフルオロメチル)アニリン、２−ピリジンカルバルデヒド及びキニジンを用いて、前記一般的な方法「Ｒ」に従って純粋なＲ−エナンチオマーの目的生成物を得た;
Ｃ22Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ：質量 (ESIポジティブモード): 396 (395+H+)。
（実施例３２）
エナンチオマーとして純粋な７−[(Ｓ)−[(ピリジン−２−イル)[４−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]メチル]キノリン−８−オールの調製
８−ヒドロキシキノリン、４−(トリフルオロメチル)アニリン、２−ピリジンカルバルデヒド及びキニンを用いて、前記一般的な方法「Ｓ」に従って純粋なＳ−エナンチオマーの目的生成物を得た;
Ｃ22Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ：質量 (ESIポジティブモード): 396 (395+H+)。
（実施例３３）
エナンチオマーとして純粋な２−(ヒドロキシメチル)−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
２−ヒドロキシメチル−８−ヒドロキシキノリン、４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド、２−アミノ−４−メチルピリミジン及びキニジンを用いて、前記一般的な方法「Ｒ」に従って純粋なＲ−エナンチオマーの目的生成物を得た;
Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2：質量 (ESIポジティブモード): 441 (440+H+)。
（実施例３４）
エナンチオマーとして純粋な２−(ヒドロキシメチル)−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの調製
２−ヒドロキシメチル−８−ヒドロキシキノリン、４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド、２−アミノ−４−メチルピリミジン及びキニンを用いて、前記一般的な方法「Ｓ」に従って純粋なＳ−エナンチオマーの目的生成物を得た;
Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2：質量 (ESIポジティブモード): 441 (440+H+)。
ＶＩＩ．生物学的実施例：in vitro手法
（実施例３５）
実施例２及び３に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール及び７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによるマトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ-２、72 kDa ゼラチナーゼ）、マトリックスメタロプロテアーゼ８（ＭＭＰ-８）、マトリックスメタロプロテアーゼ１０（ＭＭＰ-１０）、マトリックスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ-１２）、マトリックスメタロプロテアーゼ１３（ＭＭＰ-１３）、及びマトリックスメタロプロテアーゼ１４（ＭＭＰ-１４）活性の阻害
種々のマトリックスメタロプロテアーゼ活性を、一組の蛍光光度法による生化学的測定で調査した。
組換えマトリックスメタロプロテアーゼ酵素を、種々の濃度（25μM〜195 nM）の実施例２及び３に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール及び７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールとともに37℃でプレインキュベーションした。
適用した基質の切断により蛍光活性な分子が生成するので、その分子を反応開始から１時間後に、Wallac Victorマイクロタイター・プレートリーダーにより、355 nm 消光フィルターと460 nm発光 (吸光) フィルターを用いて測定した。酵素活性を、阻害剤で処理しなかった対照と比較し、％として示す。図５は、調査した６種のＭＭＰ酵素の活性が実施例２及び３に係る化合物の濃度に依存していることを示す。この図に示したＩＣ50値（50％阻害濃度）によると、Ｒ−及びＳ−エナンチオマーは調査した酵素の活性を同じような程度に阻害した。
（実施例３６）
in vitro心筋細胞のＨ2Ｏ2誘導細胞死の阻害のための実施例２に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによる処置
胎生ラット心臓由来の細胞系 H9c2 (ATCC, Rockville, 10MD, USA) を、10％ウシ血清、4 mM L-グルタミン (Sigma-Aldrich, ハンガリー)、100 U/ml ペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地で培養した。細胞の培養は、湿潤空気で37℃、5％ＣＯ2に設定したインキュベータ内で、100 mmのＴＣ処理ずみ培養皿 (Orange Scientific、ベルギー) で行った。細胞生存率のリアルタイム監視のために、Roche xCELLigenece SP及びDP (ACEA-Roche、ハンガリー) を使用した。この装置は、細胞伝導率の変化に基づいて細胞生存率についての情報を提供する。プレーティング前に、使用する96ウェルｅ-プレートを0.2％Ｉ型コラーゲンでカバーした後、上記インキュベータ内に30分間入れた。１分以内に一度だけ無細胞でのベースライン・インピーダンスを10分間測定した。細胞のプレーティング (6000個/ウェル) 後、測定を開始した。細胞の処置は常にプレーティングの翌朝に実施した。測定は72時間続けた。
結果を図６に示す。曲線１は未処置の対照 (control) を、曲線２はＨ2Ｏ2で処置された対照を、曲線３、４、５、６は、種々の濃度の実施例２に係る化合物 (７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール)（３：0.11μMの実施例２に係る化合物＋900μMのＨ2Ｏ2; ４：0.33μMの実施例２に係る化合物＋900μMのＨ2Ｏ2; ５：1μMの実施例２に係る化合物＋900μMのＨ2Ｏ2; ６：3μMの実施例２に係る化合物＋900μMのＨ2Ｏ2）で処置された細胞をそれぞれ意味する。図６Ｂは対照の細胞と比較した、処置から6時間後及び24時間後の細胞生存率を示す。
（実施例３７）
in vitro SH-SY5Yヒト神経芽腫細胞のＨ2Ｏ2誘導細胞死の阻害のための実施例２に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによる処置
SH-SY5Y細胞 (ATCC, Rockville, 10MD, USA) の培養を、湿潤空気で37℃、5％ＣＯ2に設定したインキュベータ内で、100 mmのＴＣ処理ずみ培養皿 (Orange Scientific、ベルギー) で行った。細胞生存率のリアルタイム監視のために、Roche xCELLigenece SP及びDP (ACEA-Roche、ハンガリー) を用いた。この装置は、細胞伝導率の変化に基づいて細胞生存率についての情報を提供する。プレーティングには、10％ＦＢＳ加ＤＭＥＭ (ダルベッコ改変イーグル培地)を使用した。プレーティング前に、使用する96ウェルｅ-プレートを0.2％Ｉ型コラーゲンでカバーした後、上記インキュベータ内に30分間入れた。１分以内に一度だけ無細胞でのベースライン・インピーダンスを10分間測定した。細胞のプレーティング (20,000個/ウェル) 後、測定を開始した。細胞の処置は常にプレーティングの翌朝に実施した。測定は72時間続けた。
結果を図７に示す。曲線１は未処置の対照を、曲線２はＨ2Ｏ2で処置された対照を、曲線３、４、５、６は、種々の濃度の実施例２に係る化合物(７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール)（３：0.11μMの実施例２に係る化合物＋500μMのＨ2Ｏ2; ４：0.33μMの実施例２に係る化合物＋500μMのＨ2Ｏ2; ５：1μMの実施例２に係る化合物＋500μMのＨ2Ｏ2; ６：3μMの実施例２に係る化合物＋500μMのＨ2Ｏ2）で処置された細胞をそれぞれ意味する。図７Ｂは、対照の細胞と比較した処置から6時間後及び24時間後の細胞生存率を示す。
（実施例３８）
in vitro心筋細胞のＨ2Ｏ2誘導細胞死の阻害のための実施例３に係る化合物７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによる処置
胎生ラット心臓由来の細胞系H9c2 (ATCC, Rockville, 10MD, USA) を、10％ウシ血清、4 mM L-グルタミン (Sigma-Aldrich, ハンガリー)、100 U/ml ペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地で培養した。細胞の培養は、湿潤空気で37℃、5％ＣＯ2に設定したインキュベータ内で、100 mmのＴＣ処理ずみ培養皿 (Orange Scientific、ベルギー) で行った。細胞生存率のリアルタイム監視のために、Roche xCELLigenece SP及びDP (ACEA-Roche、ハンガリー) を使用した。この装置は、細胞伝導率の変化に基づいて細胞生存率についての情報を提供する。プレーティング前に、使用する96ウェルｅ-プレートを0.2％Ｉ型コラーゲンでカバーした後、上記インキュベータ内に30分間入れた。１分以内に一度だけ無細胞でのベースライン・インピーダンスを10分間測定した。細胞のプレーティング (6000個/ウェル) 後、測定を開始した。細胞の処置は常にプレーティングの翌朝に実施した。測定は72時間続けた。
結果を図８に示す。曲線１は未処置の対照を、曲線２はＨ2Ｏ2で処置された対照を、曲線３、４、５、６は、種々の濃度の実施例３に係る化合物(７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール)（３：0.11μMの実施例３に係る化合物＋900μMのＨ2Ｏ2; ４：0.33μMの実施例３に係る化合物＋900μMのＨ2Ｏ2; ５：1μMの実施例３に係る化合物＋900μMのＨ2Ｏ2; ６：3μMの実施例３に係る化合物＋900μMのＨ2Ｏ2）で処置された細胞をそれぞれ意味する。図８Ｂは対照の細胞と比較した、処置から6時間後及び24時間後の細胞生存率を示す。
（実施例３９）
in vitro SH-SY5Yヒト神経芽腫細胞のＨ2Ｏ2誘導細胞死の阻害のための実施例３に係る化合物７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによる処置
SH-SY5Y細胞 (ATCC, Rockville, 10MD, USA) の培養を、湿潤空気で37℃、5％ＣＯ2に設定したインキュベータ内で、100 mmのＴＣ処理ずみ培養皿 (Orange Scientific、ベルギー) で行った。細胞生存率のリアルタイム監視のために、Roche xCELLigenece SP及びDP (ACEA-Roche、ハンガリー) を用いた。この装置は、細胞伝導率の変化に基づいて細胞生存率についての情報を提供する。プレーティングには、10％ＦＢＳ加ＤＭＥＭ (ダルベッコ改変イーグル培地)を使用した。プレーティング前に、使用する96ウェルｅ-プレートを0.2％Ｉ型コラーゲンでカバーした後、上記インキュベータ内に30分間入れた。１分以内に一度だけ無細胞でのベースライン・インピーダンスを10分間測定した。細胞のプレーティング (20,000個/ウェル) 後、測定を開始した。細胞の処置は常にプレーティングの翌朝に実施した。測定は72時間続けた。
結果を図９に示す。曲線１は未処置の対照を、曲線２はＨ2Ｏ2で処置された対照を、曲線３、４、５、６は、種々の濃度の実施例３に係る化合物(７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール)（３：0.11μMの実施例３に係る化合物＋500μMのＨ2Ｏ2; ４：0.33μMの実施例３に係る化合物＋500μMのＨ2Ｏ2; ５：1μMの実施例３に係る化合物＋500μMのＨ2Ｏ2; ６：3μMの実施例３に係る化合物＋500μMのＨ2Ｏ2）で処置された細胞をそれぞれ意味する。図９Ｂは、対照の細胞と比較した処置から6時間後及び24時間後の細胞生存率を示す。
（実施例４０）
in vitro初代皮質ニューロン中のアミロイドペプチドの原線維性凝集体に起因する細胞死の阻害のための実施例４に係る化合物カリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレートによる処置
胎齢16〜17日のWistarラット胎仔由来の皮質ニューロンを、既報[1]の通りに維持した。使用ペプチド：Ａβ1-42（Bachem, ref. H1368, バッチNo.1025459）。オリゴマーの調製：Ａβオリゴマーの調製は、SynAging社の標準操作法に従って実施した。オリゴマー調製物は、Ａβ1-42ペプチドの安定な二量体、三量体及び四量体の混合物、並びに該ペプチドの単量体形態を含有している。全ての実験の組立に同じオリゴマー調製物を使用し、これをオリゴマー組成、in vitro神経毒性、並びに認知機能障害の誘導に関して事前に特性決定しておいた。
初代皮質ニューロンを、1μM Ａβ1-42オリゴマーの存在下又は不存在下で、増加させた濃度の実施例２に係る化合物とともにインキュベーションした。24時間のインキュベーション後、既報[1, 2] の通りのカルセイン (calcein) AM アッセイを用いてニューロン生存率を監視した。図１０に示したデータは、３〜４回の別々の実験から得られた（平均±ＳＥＭ）。統計的有意性を検定するために、ステューデントのｔ検定（**: ｐ＜0.05、***: ｐ＜0.001）、並びにＡＮＯＶＡとその後のシェッフェのポストホック検定(Scheffe's post hoc test) を用いた。
（実施例４１）
in vitro初代皮質ニューロン中のアミロイドペプチドの原線維性凝集体に起因する細胞死の阻害のための実施例９に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール亜鉛錯体による処置
胎齢16〜17日のWistarラット胎仔由来の皮質ニューロンを、既報[1]の通りに維持した。使用ペプチド：Ａβ1-42（Bachem, ref. H1368， バッチNo.1025459）。オリゴマーの調製：Ａβオリゴマーの調製は、SynAging社の標準操作法に従って実施した。オリゴマー調製物は、Ａβ1-42ペプチドの安定な二量体、三量体及び四量体の混合物、並びに該ペプチドの単量体形態を含有している。全ての実験の組立に同じオリゴマー調製物を使用し、これをオリゴマー組成、in vitro神経毒性、並びに認知機能障害の誘導に関して事前に特性決定しておいた。
初代皮質ニューロンを、1μM Ａβ1-42オリゴマーの存在下又は不存在下で、増加させた濃度の実施例２に係る化合物とともにインキュベーションした。24時間のインキュベーション後、既報[1, 2] の通りのカルセインAM アッセイを用いてニューロン生存率を監視した。図１１に示したデータは、３〜４回の別々の実験から得られた（平均±ＳＥＭ）。統計的有意性を検定するために、ステューデントのｔ検定（**: ｐ＜0.05、***: ｐ＜0.001）、並びにＡＮＯＶＡとその後のシェッフェのポストホック検定を用いた。
ＶＩＩＩ．生物学的実施例：in vivo手法
in vivo実験は、フランス教育省により認可された、実験動物の世話と使用に対する国立衛生研究所のガイドラインに従って行われた。実験中の動物の飼育は、標準温度（２２±１℃）で明かりを制御された環境（午前７時から午後８時まで明るい）下、餌と水の摂取は無制限 (ad libitum) にて行われた。雄性C57BL/6マウス (C57BL/6J Rj, ref. SC-CJ-12w-M, Janvier社、フランス) を１ケージに5匹ずつ収容した。実験開始の一週間前から実験終了までの間は、マウスを個別に収容した。動物の観察は、実験室職員により一日に２回 (午前８時と午後４時) 実施された。このプロジェクトでは、若年 (14週齢) と高齢 (15〜16月齢)のマウスを用いた。実験は、各実験群あたり12匹ずつのマウスを用いて実施された。
短期空間作業記憶 (short-term working memory)の調査−Ｙ迷路試験
Ｙ迷路試験を既報 [1、 3] の通りに実施した。試験に先立って、マウスを少なくとも３０分間は実験室に入れておいて、実験室条件に順化させた。Ｙ迷路は不透明プレキシグラス (アクリル樹脂) 製で、各アームは長さ40 cm、高さ16 cm、幅9 cmで、等角度に配置されている。この装置を、各アーム並びに中心領域がいずれも12〜15ルクスで均質な明るさとなるように試験室内に置いた。一度に１匹のマウスを１つのアームの端部に置いて、５分の実験中、自由に迷路内を移動させた。各アームへの進入回数を、マウスの後ろ足がそのアーム内に完全に入った場合を進入であるとして計数し、記録した。交替反応は、重なる３回の迷路進入で３つの異なるアームに続けて進入した場合であると定義する。結果は、可能な交替反応の回数（全アーム進入回数−２と定義）に対する実際の検出された交替反応の回数の比率（％）として算出した。
（実施例４２）
in vivo C57BL6/Jマウスにおけるアミロイドペプチドの原線維性凝集体に起因する短期記憶障害に対する実施例２及び３に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール及び７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの効果
Ａβオリゴマーに起因する記憶障害の検査については、SynAging社により開発・検証された動物モデル [1-3] を用いた。Ａβオリゴマーの脳室内 (icv) 注射を受けたマウスは、海馬シナプスタンパク質レベルの低下に伴う記憶欠損を発現する。麻酔下で１μl の可溶性Ａβオリゴマー (50 pmol) 又はビヒクル (食塩水) を右側脳室に注射した。ブレグマからの定位座標は次の通りである (mm 単位): AP−0.22, L−1.0及びD−2.5。処置には26ゲージの針を装着した10 mlハミルトン製マイクロシリンジを使用した。実施例２及び３に記載した分子による処置は、経口プローブ (100μl/匹) の使用により毎日１回、４日間実施した。４つの実験群を設けた: Ａ群−ビヒクル／Ａβオリゴマー、Ｂ群−実施例２に係る化合物（4 mg/kg体重）及びＡβオリゴマー、Ｃ群−実施例３に係る化合物（4 mg/kg体重）及びＡβオリゴマー、Ｄ群−実施例２及び３の両方からの化合物（4 mg/kg体重）及びＡβオリゴマー。Ａβ処置後の４日目に、短期記憶を前記Ｙ迷路試験により評価した。
実施例２に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによる処置は、in vivo C57BL6/Jマウスにおけるアミロイドペプチドの原線維性凝集体に起因する短期記憶障害を阻害したのに対し、実施例３に係る化合物７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによる処置は上記記憶障害を阻害しなかった。
（実施例４３）
in vivo C57BL6/Jマウスにおけるアミロイドペプチドの原線維性凝集体に起因する短期記憶障害に対する実施例２に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの（体重に対して）種々の濃度での処置の効果
Ａβオリゴマーによる処置は実施例１６に既に述べた通りに実施した。実施例２に係る試験化合物による処置は、経口プローブ (100μl/匹) の使用により毎日１回、４日間実施した。４つの実験群を設けた: Ａ群−ビヒクル／Ａβオリゴマー、Ｂ群−実施例２に係る化合物（0.5 mg/kg体重）及びＡβオリゴマー、Ｃ群−実施例２に係る化合物（2 mg/kg体重）及びＡβオリゴマー、Ｄ群−実施例２に係る化合物（4 mg/kg体重）及びＡβオリゴマー。
Ａβ処置後の４日目に、短期記憶を前記Ｙ迷路試験により評価した。結果を図１３にまとめて示す。
実施例２に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによる処置は、用量依存性の関係で、in vivo C57BL6/Jマウスにおけるアミロイドペプチドの原線維性凝集体に起因する短期記憶障害を阻害した。
（実施例４４）
in vivo C57BL6/Jマウスにおけるスコポラミン誘導短期記憶障害に対する実施例２及び３に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール及び７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールの効果
スコポラミンは動物の認知低下（典型的には短期記憶障害）を誘導するのに広く使用されてきた [FR4]。試験プロトコル：挙動試験の30分前にスコポラミン (0.6 mg/kg) 又はビヒクルを、対照及び処置マウス (各実験群当たり12匹) に腹腔内投与した。マウスは試験開始まで各自のケージに戻した。実施例２及び３に記載の薬剤候補化合物の投与は、経口強制給餌 (ＰＫデータに基づく投与時間) により行った。Ｙ迷路試験を既述の通りに実施した。結果を図１４にまとめて示す。
実施例２に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによる処置は、in vivo C57BL6/Jマウスにおけるスコポラミン誘導短期記憶障害を阻害したのに対し、実施例３に係る化合物７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによる処置は上記記憶障害を阻害しなかった。
（実施例４５）
実施例２に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによるカスパーゼ３ペプチダーゼ活性の阻害
本実験を通して、大腸菌 (E. coli) 内で産生されたヒト・カスパーゼ３酵素を既述の通りに使用した (Mittl PRE, Marco SD, Krebs JF, Karanewsky DS, Priestle JP, Tomaselli KJ and Grutter MG (1997) テトラペプチド アセチル-Asp-Val-Ala-Asp フルオロメチルケトンとの複合体の組換えヒトCPP32の構造, J Biol Chem. 272: 6539-6547)。要約すると、該酵素 (150 U/ml) を実施例２に係る化合物 (10 μM) と一緒に、改変ＨＥＰＥＳ緩衝液 (50 mM HEPES, pH＝7.4, 100 mM NaCl, 0.1％CHAPS, 1 mM EDTA, 10％グリセリン、10 mM DTT) 中で37℃にて15分間プレインキュベーションした。50 mM Ac-DEVD-AMC基質を添加した後、反応を60分間実施した。酵素活性についての情報を与える発生したＡＭＣ (７−アミノ−４−メチルクマリン) の量を、360/465 nmで蛍光により検出した。10μMの適用濃度で、実施例２に係る化合物はカスパーゼ３酵素の活性を74％低減させた。
（実施例４６）
実施例２に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによるＮＦ−ＡＴ (活性化Ｔ細胞の核内因子) タンパク質の転写阻害
実験は、β−ガラクトシダーゼを発現し、NFAT1転写因子の結合部位を含んでいるレポーター構築物でトランスフェクションされたヒトＴ Jurkat細胞について、既述の方法に基づいて実施した (Emmel EA, Verweij CL, Durand DB, Higgins KM, Lacy E and Crabtree GR (1989) シクロスポリンＡがＴ細胞活性化に関与する核内タンパク質の機能を特異的に阻害する, Science. 246: 1617-1620; Karttunen J and Shastri N (1991) lacZレポーター遺伝子を用いた単独生存性Ｔ細胞のリガンド誘導活性化の測定, Proc Natl Acad Sci USA. 88:3932)。細胞 (3×106 個/ml) をRPMI-1640培地 (pH＝7.4) 中で10μMの実施例２に係る化合物とともに37℃で20分間インキュベーションした。この後、インキュベーションを0.5μM A23187及び50 ng/ml ＰＭＡ (12−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−13−アセテート) の存在下でさらに４時間続けた。実施例２に係る化合物で処理された細胞と未処理の細胞のβ−ガラクトシダーゼ活性により誘導効果を求めることができる。これがＦＤＧ (フルオレセイン・ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド) からフルオレセインへの変換を触媒するからである。結果の読み取りは、SpectraFluor Plus プレートリーダーにより行った。β−ガラクトシダーゼ活性の低下を、陽性対照として利用した1μMシクロスポリンＡの効果と比較した。実施例２に係る化合物は、2.2μMの半値濃度でＮＦ−ＡＴタンパク質の転写活性を低減させた。結果を図１５にまとめて示す。
（実施例４７）
実施例２に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによる５−リポキシゲナーゼ活性の阻害
本実験を通してSf9細胞が産生するヒト５−リポキシゲナーゼを用いた。この酵素を実施例２に係る化合物10μMの存在下、室温でプレインキュベーションした。25μMアラキドン酸基質を添加した後、生成したローダミン123の量を蛍光測定により求めた。未処理の対照の反応と比較することによって阻害率 (％) を算出した。10μM濃度で実施例２に係る化合物は５−リポキシゲナーゼ活性を54％阻害した。
（実施例４８）
実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体が初代アストロサイトに及ぼす遺伝子発現に影響する効果
文献に見られるプロトコル（Protocols for Neural Cell Culture 2001, pp 117-127, ch 9, Ruth Cole, Jean de Vellis. ラット大脳初代培養物からのアストロサイト、オリゴデンドロサイト及びミクログリア培養物の調製）に準じて、純アストロサイト培養物を新生仔ラットから得た。アストロサイト細胞 (100万個) を、湿潤空気で37℃、5％ＣＯ2に設定したインキュベータ内で、100 mmのＴＣ処理ずみ培養皿 (Orange Scientific, ベルギー) 中で培養した。細胞に実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体を330 nMと1000 nMの２種類の最終濃度で加えた。細胞の処置は1000 nMのＰＢＴ２でも実施した。ＰＢＴ２は実施例２に係るＲ−エナンチオマーの基本構造 (８−ヒドロキシキノリン環) を有しているが、立体構造 (コンフォメーション) が異なっており、神経変性疾患の治療のために開発されたものである (国際公開No. WO 2004/007461)。処置は、100μM ＤＭＳＯを媒質とする原液を用いて実施された。対照の細胞は、薬剤を含有しない同じ量のＤＭＳＯで処置された。各処置は３つの別々の培養皿で行われた。処置後、細胞を37℃で３時間培養した。その後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、AccuzolTM完全ＲＮＡ抽出液 (Bioneer、韓国大田市) を用い、この業者のプロトコルに準じて全ＲＮＡを細胞から抽出した。ｃＤＮＡ転写を、高キャパシティｃＤＮＡ逆転写キット (Life Technologies, 米国カリホルニア州フォスターシティ) により実施した。本試験中、ＨＩＦ１ａにより制御される４遺伝子 (ＰＧＫ１，ＥＰＯ，ＨＭＯＸ−１，ＶＥＧＦ) の発現を、ＨＰＲＴ遺伝子を対照として、ｑＲＴ−ＰＣＲにより測定した。処置したサンプルにおける遺伝子の相対的な発現を未処置の対照と比較した。ＰＣＲは、LightCyclerTM Nano Instrument (Roche、ハンガリー、ブダペスト) により、ＵＰＬ (Universal Probe Library) プローブ (HPRT1: 95, HMOX1: 4, EPO: 16, VEGF: 1, PGK1: 66)、特異的プライマー (HPRT1: 5'-gaccggttctgtcatgtcg-3'; HPRT2: 5'-acctggttcatcatcactaatcac-3'; HMOX1-1: 5'-gtcaagcacagggtgacaga-3'; HMOX1-2: 5'-ctgcagctcctcaaacagc-3'; EPO1: 5'-agtcgcgttctggagaggta-3'; EPO2: 5'-ccttctgcacagcccatt-3'; VEGF1: 5'-aaaaacgaaagcgcaagaaa-3'; VEGF2 5'-tttctccgctctgaacaagg-3'; PGK1-1: 5'-ccagataacgaataaccaaagga-3'; PGK1-2: 5'-gacttggctccattgtcca-3') の存在下、20μlのＰＣＲ反応容積で、20 ng ｃＤＮＡテンプレート及び10μlのLightcyclerＤＮＡプローブ・マスター (5x) 試薬キット (Roche) を用いて、下記プロトコルに従って実施した：95℃で10分間の酵素活性化、50回：95℃で15秒間の変性、60℃で30秒間のハイブリダイゼーションと重合、次に検出。結果を図１６に示す。実施例２に係る化合物はＥＰＯ及びＨＭＯＸ−１遺伝子の用量依存性での強い活性化を生じたのに対し、ＰＢＴ２は1000 nMでも遺伝子活性化に差異を誘導しなかった。
（実施例４９）
高齢動物の海馬及び皮質におけるエリスロポエチン遺伝子発現に及ぼす実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体による長期処置の効果
18月齢のC57BL/6雌性マウス (Innovo Ltd., ハンガリー、ブダペスト) 24匹を、ランダムに次の２群に分けた：第１群−未処置の対照; 第２群−実施例２に係るＲ−エナンチオマーを飲料水中 (20 mg/l) に入れて４カ月間投与することで処置。両群から10-10匹のマウスをＣＯ2吸入により致死させた。引っ込め反射が止んだ後、動物全身を既報のプロトコル (齧歯動物の全身灌流固定法; Gregory J. Gage, Daryl R. Kipke, William Shain; J. Vis. Exp. (65), e3564, doi:10.3791/3564 (2012)) に従って１×リン酸緩衝液で灌流処理した。灌流後、動物から脳組織を取り出し、海馬及び皮質領域を分離した。動物ごとに脳の半分ずつを試験した。サンプルの半分は本実施例での遺伝子発現試験に使用し、残り半分はタンパク質発現 (実施例３５) の試験に使用した。
遺伝子発現について試験するため、脳組織から全ＲＮＡをAccuzolTM完全ＲＮＡ抽出液 (Bioneer、韓国大田市) を用い、この業者のプロトコルに準じて抽出した。ｃＤＮＡ転写を、高キャパシティｃＤＮＡ逆転写キット (Life Technologies, 米国カリホルニア州フォスターシティ) により実施した。エリスロポエチンをコードする遺伝子であるＥＰＯ遺伝子の発現を、実施例３３に記載の方法及び機器によるｑＲＴ−ＰＣＲ（ＨＰＲＴ遺伝子を対照として用いる）により測定した。ただし、本試験では、マウス特異性のＵＰＬプローブ (HPRT: 95, EPO: 16) 及びプライマー対を適用した (マウスHPRT1: 5'-tcctcctcagaccgctttt-3'; マウスHPRT2: 5'-cctggttcatcatcgctaatc-3'; マウスEPO1: 5'-tctgcgacagtcgagttctg-3'; マウスEPO2: 5'-cttctgcacaacccatcgt-3')。１つの海馬対照、１つの皮質対照、及び処置された皮質サンプルの１つは認めうる結果を生じなかった。結果を図１７に示す。実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体による長期処置は、未処置の対照マウスのサンプルに比べて、海馬と皮質の両方のＥＰＯ発現を誘導した。
（実施例５０）
高齢動物の海馬及び皮質におけるエリスロポエチンタンパク質発現に及ぼす実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体による長期処置の効果
18月齢のC57BL/6雌性マウス (Innovo Ltd., ハンガリー、ブダペスト) 24匹を、実施例３４に記載した実験組立に従って処置した。２群において、第１群−通常の飲料水を摂取させた対照群; 第２群−実施例２に係るＲ−エナンチオマーを飲料水中 (20 mg/l) に入れて４カ月間投与することで処置した群。実施例３４に記載の条件下で脳サンプルの調製を行った。脳サンプルを１×ＰＢＳで洗浄して血液を除去した後、組織を１×ＰＢＳ中で３日間ホモジナイズ処理し、毎日夜間は−20℃に、日中は25℃に保持した。３回目の解凍の後、サンプルを遠心分離し（5000 rpmで５分）、上清をその後のタンパク質発現試験用に集めた。サンプルのエリスロポエチンレベルの測定は、QuantikineTM ELISAマウスエリスロポエチン(R&D Systems, カタログNo.: MEP00B) を用いて、製造業者のプロトコルに従って行った。試験終了後、出現した色を、THERMO-LABSYSTEMSマルチスキャンＦＣ吸光度プレートリーダーにより450 nmで測定した。ELISAにより得られ、450 nmで測定された結果を、精製マウスＥＰＯの標準の段階希釈系列と比較した。希釈系列に基づいて得られた値 (pg/ml) を組織の実際のタンパク質含有量と比較した。組織ホモジネートのタンパク質含有量は、280 nmでＢＳＡタンパク質に対して調整されたNanodrop-1000で測定した。２つの海馬対照、２つの皮質対照、並びに各１つの処置された海馬及び皮質サンプルは認めうる結果を与えなかった。結果を図１８に示す。実施例２に係るＲ−エナンチオマー誘導体による長期処置は、未処置の対照マウスのサンプルに比べて、海馬と皮質の両方のサンプルにおけるＥＰＯタンパク質レベルの増大を誘導した。
（実施例５１）
実施例２に係る化合物７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールによる皮膚移植片拒絶反応の阻害
マウス皮膚移植は、ＭＨＣ−異種ドナー抗原に対する宿主Ｔ細胞応答をアッセイするための標準的な方法である。本実施例においてもそのプロトコルに従った (Garrod and Cahalan; 2008)。要約すると、WT C57BL/6系のレシピエントマウス (8〜12週齢) とWT BALB/c系のドナーマウス (8〜12週齢) を、10 mg/kg キシラジンと100 mg/kg ケタミンの組み合わせを用いて腹腔内注射により投与することで麻酔し、無痛覚にするために0.05 mg/kg ブプレノルフィンを皮下注射により投与した。WT BALB/c系ドナーマウスからの耳の皮膚 (1.0 cm2) をWT C57BL/6系レシピエントマウスの脇腹に移植した。移植された皮膚 (移植片) を滅菌包帯で覆い、その包帯を移植後７日目に取り外した。
レシピエントは、処置を受けないか (対照群)、又は移植の日から実験終了まで毎日１回５mg/kg用量で実施例２に係る化合物を経口投与することにより処置された。陽性対照として、レシピエントに移植の日から実験終了まで毎日１回５mg/kg用量でタクロリムスを腹腔内投与することにより処置した。
移植片の品質を規定するために次の通り種々のスコアを用いた: 移植片が無傷 (スコア０)、初期段階の拒絶反応 (スコア１〜４、これは、１：移植片拒絶反応の最初の明らかな兆候が見られる、２：拒絶反応率＞25％、３：拒絶反応率＞50％、４：拒絶反応率＞75％に対応)、完全な移植片拒絶反応 (スコア５) まで。これらの手術のスコアは、宿主の免疫系により破壊された皮膚面積により拒絶反応を説明するものである。評価は移植後９日目及び１０日目に実施した。各群は６匹ずつの動物を含んでいた。各群についてＳＥＭつきの平均スコアを算出した。
結果(図１８)から、陽性対照であるタクロリムス化合物と実施例２に係る化合物の両方が９日目と１０日目の両方においてより小さなスコア値を示す結果となったことがわかる。この結果から両化合物とも皮膚移植片拒絶反応を予防したと結論づけることができる。
ＩＸ．製剤例
（実施例５２）
有効成分であるエナンチオマーとして純粋な７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール20 mgを、微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状無水二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと混合し、この混合物を慣用の製剤技法により錠剤に加圧下に製剤した。
（実施例５３）
有効成分であるエナンチオマーとして純粋な７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール20 mgを、微結晶セルロース、マンニトール、コロイド状無水二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと混合し、ホモジナイズした混合物を固体粉末状でゼラチンカプセルに充填した。
参考文献
・Abdul et al., 2009: Abdul HM, Sama MA, Furman JL, Mathis DM, Beckett TL, Weidner AM, Patel ES, Baig I, Murphy MP, LeVine H 3rd, Kraner SD, Norris CM「アルツハイマー病の認知機能低下はカルシニューリン／NFATシグナリングの選択的変化と関連する」J Neurosci. 2009, 29:12957-12969
・Araboor et al., 2012: Arabpoor Z, Hamidi G, Rashidi B, Shabrang M, Alaei H, Sharifi MR, Salami M, Dolatabadi HR, Reisi P「エリスロポエチンはアルツハイマー病動物モデルの海馬形成の歯状回におけるニューロン増殖を向上させる」Adv Biomed Res. 2012, 1:50
・Asai et al., 1999: Asai A, Qiu Jh, Narita Y, Chi S, Saito N, Shinoura N, Hamada H, Kuchino Y, Kirino T「高レベルカルシニューリン活性はニューロン細胞をアポトーシスに傾かせる」J Biol Chem 1999, 274:34450-34458
・Bartus, 2000: Bartus RT「神経変性疾患、モデル及び治療戦略について：学習された知識と忘れられた知識、コリン作動仮説後の世代」Exp Neurol 2000, 163:495e529
・Bach, 2006: Bach FH「ヘムオキシゲナーゼ−１及び移植トレランス」Human Immunology 2006, 67:430-432
・Betti, 1900: Betti M, Gazz Chim Ital 1900, 30 II, 301
・Betti, 1903: Betti M, Gazz Chim Ital 1903, 33 II, 2
・Bresgen et al., 2003: Bresgen N, Karlhuber G, Krizbai I, Bauer H, et al. 「培養大脳内皮細胞の酸化ストレスは染色体異常、小核及びアポトーシスを誘導する」J Neurosci Res 2003, 72:327-333
・Britton et al., 2002: Britton RS, Leicester KL, Bacon BR「鉄毒性とキレート形成療法」Int J Hematol 2002, 76:219-228
・Calabrese et al., 2010: Calabrese V, Butterfield DA, Stella AM 「食事性抗酸化剤とストレス耐性のヘムオキシゲナーゼ経路：アルツハイマー病における神経保護の新たな標的」Ital J Biochem 2003, 52:177-181
・Jazwa et al., 2010: Jazwa A, Cuadrado A「神経変性疾患における神経保護及び神経炎症のためのヘムオキシゲナーゼ−１の標的化」Curr Drug Targets 2010, 11-1517-1531
・Chen et al., 2003: Chen K, Gunter K, Maines MD「ヘムオキシゲナーゼ−１を過剰発現するニューロンは酸化ストレス媒介細胞死に抵抗する」J Neurochem 2000, 75:304-313
・Chong et al., 2013: Chong ZZ, Shang YC, Mu Y, Cui S, Yao Q, Maiese K「慢性神経変性疾患に対するエリスロポエチンの標的化」Expert Opin Ther Targets 2013, 17:707-720
・Chowdhury et al., 2008: Chowdhury R, Hardy A, Schofield CJ「ヒト酸素検出用装置とその取扱い」Chem Soc Rev 2008, 37:1308-1319
・Chu et al., 2013: Chu J, Li JG, Ceballos-Diaz C, Golde T, Pratico D「アルツハイマー病関連タウ病理学への５−リポキシゲナーゼの影響:in vivo及びin vitro証拠」Biol Psychiatry 2013, 74:321-328
・Cole and de Vellis, 2001: Ruth Cole, Jean de Vellis「初代ラット大脳培養物からのアストロサイト、オリゴデンドロサイト及びミクログリア培養物の調製、神経細胞培養のプロトコル」Konyv 2001, 9, fejezet, pp 117-127
・De Calignon et al., 2010: de Calignon A, Fox LM, Pitstick R, Carlson GA, Bacskai BJ, Spires-Jones TL, Hyman BT「カスパーゼ活性化はタングルに先行し、それに至る」Nature 2010, 464:1201-1204
・Degterev and Yuan, 2008: Degterev A, Yuan J「細胞死プログラムの拡張と発生」Nat Rev Mol Cell Biol 2008, 9:378-390
・Eckert et al., 2003: Eckert A, Marques CA, Keil U, Schuessel K, Mueller WE「散発性及び遺伝性アルツハイマー病におけるアポトーシス細胞死の増大」Ann NY Acad Sci 2003, 1010:604-609
・Emmel et al., 1991: Emmel EA, Verweij CL, Durand DB, Hggins KM, Lacy E and Crabtree GR (1989)「シクロスポリンＡはＴ細胞活性化に関与する核タンパク質の機能を阻害する」Science 246:1617-1620
・Firuzi et al., 2008: Firuuzi O, Zhuo J, Chinnici CM, Wisniewski T, Pratico D「５−リポキシゲナーゼ遺伝子破壊はアルツハイマー病マウスモデルにおけるアミロイドβ経路を低減させる」FASEB J 2008, 22:1169-1178
・Frederickson et al., 2005: Frederickson CJ, Koh JY, Bush AI「健康及び疾病における亜鉛の神経生物学」Nat Rev Neurosci 2005, 6:449-462
・Gage et al., 1999: Gage GJ, Kipke DR, Shain W「齧歯動物の全身灌流固定化」J Vis Exp 2012, 65:e3564
・Frisch MJ et al., 2010: Frisch MJ, Trucks GW, Schlegel HB, Scuseria GE, et al., Gaussian 09 rev B01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2010
・Hagemeyer et al., 2012: Hagemeyer N, Boretius S, Ott C, Von Streitberg A, Welpinghus H, Sperling S, Frahm J, Simons M, Ghezzi P, Ehrenreich H「エリスロポエチンはマウス毒性髄鞘脱落の神経学的及び組織学的結果を弱める」Mol Med 2012, 18:628-635
・Hengartner, 2000: Hengartner MO「アポトーシスの生化学」Nature 2000, 407:770-776
・Hudri et al., 2012: Hudry E, Wu HY, Arbel-Ornath M, Hashimoto T, Matsouaka R, Fan Z, Spires-Jones TL, Betensky RA, Bacskai BJ, Hyman BT「NFAT経路の阻害はアルツハイマー病マウスモデルのアミロイドβ神経毒性を低減させる」J Neurosci 2012, 32:3176-3192
・Idris et al., 2008: Idriss NK, Blann AD, Lip GY「心血管疾患におけるヘモオキシゲナーゼ−１」J Am Coll Cardiol 2008, 52:971-978
・Janciauskiene et al., 1999: Janciauskiene S, Wright HT, Lindgren S「原線維状アルツハイマー病アミロイドペプチドＡベータ(1-42) はPC12細胞において低密度リポタンパク質結合及び細胞会合、フリーラジカル産生及び細胞の細胞毒性を刺激する」Neuropeptides 1999, 33:510-516
・Jazwa and Cuadrado, 2010: Jazwa A, Cuadrado A「神経変性疾患における神経保護及び神経炎症のためのヘムオキシゲナーゼ−１の標的化」Curr Drug Targets 2010, 11-1517-1531
・Karttunen et al., 1991: Karttunen J and Shastri N「lacZレポーター遺伝子を用いた単独生存性Ｔ細胞のリガンド誘導活性化の測定」Proc Natl Acd Sci USA 1991, 88:3972
・Koh et al., 1996: Koh JY, Suh SW, Gwag BJ, He YY, Hsu CY, Choi DW「一過性全脳虚血後の選択的ニューロン死における亜鉛の役割」Science 1996, 272:1013-1016
・Korkmaz et al., 2013: Korkmaz S, Barnucz E, Loganathan S, Li S, Radovits T, Hegedus P, Zubarevich A, Hirschberg K, Weymann A, Puskas LG, Ozsvari B, Farago N, Kanizsai I, Fabian G, Gyuris M, Merkely B, Karck M, Szabo C, Szabo G「鉄キレート化剤／亜鉛錯化剤であるQ50は虚血／再灌流誘導心筋損傷のラットモデルにおける心機能を改善する」Circ J 2013, 77:1817-1826
・Lewen et al., 2000, Lewen A, Matz P, Chan PH「CNS損傷のフリーラジカル経路」J Neurotrauma 2000, 17:871-890
・Li et al., 2007: Li C, Hossieny P. Wu BJ, Qawasmeh A, Beck K, Stocker R「ヘムオキシゲナーゼ−１の薬理学的誘導」Antioxid Redox Signal 2007, 9:2227-2239
・Liu et al., 2005: Liu F, Grundke-Iqbal I, Iabal K, Oda Y, Tomizawa K, Gong CX「アルツハイマー病の脳におけるカルパインＩによるカルシニューリンＡの切断及び活性化」J Biol Chem 2005, 280:37755-37762
・Lue et al., 1999: Lue LF1, Kuo YM, Roher AE, Brachova L, Shen Y, Sue L, Beach T, Kurth JH, Rydel RE, Rogers J「アルツハイマー病シナプス変化の予測因子としての可溶性アミロイドβペプチド濃度」Am J Pathol 1999, 155:853-862
・Lynch et al., 2002: Lynch AM, Lynch MA「ラット海馬のIL-1型Ｉレセプターの加齢に伴う増大はカスパーゼ−３活性化の増大に連結する」Eur J Neurosci 2002, 15:1779-1788
・Machova et al., 2008: Machova E, Jakubik J, Michal P, Oksman M, Iivonen H, Tanila H, Dolezal V「トランスジェニックAPPswe/PS1dE9マウスにおけるムスカリン性伝達の障害」Neurobiol Aging 2009, 29:368e378
・Mammis et al., 2009: Mammis A, McIntosh TK, Maniker AH「外傷性脳損傷の神経保護剤としてのエリスロポエチン」Surg Neurol 2009, 71:527-531
・Mattson, 2006: Mattson MP「ニューロンの生死シグナリング、アポトーシス及び神経変性疾患」Antioxid Redox Signal 2006, 8:1997-2006
・McLean et al., 1999: McLean C, Cherny R, Fraser F, Fuller S, Smith M, Beyreuther K, Bush A, Masters C「アルツハイマー病の神経変性重篤度決定因子としてのＡβアミロイドの可溶性プール」Ann Neurol 1999, 46:860-866
・Merelli et al., 2011: Merelli A, Caltana L, Lazarowski A, Brusco A「脳低酸素症の神経保護剤としての鼻内投与によるエリスロポエチンの使用可能性の実験的証拠」Drug Metabol Drug Interact 2011, 26:65-69
・Merelli et al., 2013: Merelli A, Czornyj L, Lazarowski A「エリスロポエチン:脳低酸素症、神経変性疾患及びてんかんの神経保護剤」Curr Pharm Des 2013, 19:6791-801
・Mittl et al., 1997: Mittl PRE, Marco SD, Krebs JF, Karanewsky DS, Priestle JP, Tomaselli KJ, Grutter MG「テトラペプチド アセチル-Asp-Val-Ala-Asp フルオロメチルケトンとの複合体の組換えヒトCPP32の構造」J Biol Chem 1997, 272:6539-6547
・Newton et al., 2013: Newton SS, Fournier NM, Duman RS「神経精神医学における血管増殖因子」Cell Mol Life Sci 2013, 70:1739-1752
・Nguyen et al., 2005: Nguyen T, Hamby A, Massa SM「クリオキノールはin vitro変異ハンティントン発現を下向き調節し、ハンティントン病マウスモデルの病状を緩和する」Proc Natl Acad USA 2005, 102:11840-11845
・Noh et al., 2014: Noh MY, Cho KA, Kim H, Kim SM, Kim SH「エリスロポエチンは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のSOD1(G93A)トランスジェニックマウスモデルの免疫炎症性応答を調節する」Neurosci Lett 2014, 574:53-58
・Orrenius, 2007: Orrenius S「ミトコンドリア媒介細胞死の反応性酸素種」Drug Metab Rev 2007, 39:443-455
・Palmieri, 2000: Palmieri GA「不斉増幅によるアルデヒドへのジアルキル亜鉛の実用的ｏ−ヒドロキシベンジルアミン助触媒エナンチオマー選択性付加」Tetrahedron Asymmetry 2000, 11:3361
・Phillips et al., 1954: Phillips JP, Keown RW, Fernando Q「アニル (ナンバンコマツナギ) の８−キノリノールとの反応」J Org Chem 1954, 19:907
・Phillips and Barrall, 1956: Phillips JP, Barrall EM「注: 或る種のフェノール類のベッティ反応」J Org Chem 1956, 21:692
・Phillips, 1956: Phillips JP「８−キノリノールの反応」Chem Rev 1956, 56:286
・Regland et al., 2001: Regland B, Lehmann W, Abedini I, Blennow K, Jonsson M, Karlsson I, Sjogren M, Wallin A, Xilinas M, Gottfries CG「クリオキノールによるアルツハイマー病の治療」Dement Geriatr Cogn Disord 2001, 12:408-414
・Sama et al., 2008: Sama MA, Mathis DM, Furman JL, Abdul HM, Artiushin IA, Kraner SD, Norris CM「アストロサイトとニューロンとの間のインターロイキン−１β依存性シグナリングはアストロサイト性カルシニューリン／NFAT活性に臨床的に依存する」J Biol Chem 2008, 283:21953-21964
・Schaefer et al., 2007: Schaefer S, Pajonk FG, Multhaup G, Bayer TA「若年APPトランスジェニック及び野生型マウスの銅及びクリオキノール治療：平均余命、体重及び金属イオン濃度に及ぼす影響」J Mol Med (Berl) 2007, 85:405-413
・Smirnova et al., 2010: Smirnova NA, Rakhman I, Moroz N, Basso M, Payappilly J, Kazakov S, Hernandez-Guzman F, Gaisina IN, Kozikowski AP, Ratan PR, Gazaryan IG「低酸素順応の分岐小分子レギュレータの高処理量同定へのin vivoレポーターの利用」Chem Biol 2010, 17:380-391
・Stefanis, 2005: Stefanis L「カスパーゼ依存性及び非依存性ニューロン死：ニューロン損傷への２つの異なる経路」Neuroscientist 2005, 11:50-62
・Szabo, 2005: Szabo C「細胞ネクローシスの機序」Crit Care Med 2005, 33:S530-534
・Uz et al., 1998: Uz T, Pesold C, Longone P, Manev H「ニューロン性５−リポキシゲナーゼ発現の加齢に伴う上向き調節：ニューロン脆弱性の推定される役割」FASEB J 1998, 12:439-449
・Verkade et al., 2008: Verkade JMM, van Hemert LJC, Quaedflieg PJLM, Rutjes FPJT「有機触媒の不斉マンニッヒ反応」Chem Soc Rev 2008, 37:29
・Wang et al., 1999: Wang J, Dickson DW、 Trojanowksi JQ, Lee VM「可溶性：不溶性脳Ａベータの濃度が正常及び病的老化からアルツハイマー病を区別する」Exp Neurol 1999, 158:328-337
・Xue et al., 2007: Xue YQ, Zhao LR, Guo WP, Duan WM「エリスロポエチンの線条体内投与はドパミン作動性ニューロンを保護し、パーキンソン病ラットモデルの神経行動学的結果を改善する」Neuroscience 2007, 146:1245-1258
・Zhang et al., 2006: Zhang CP, Zhu LL, Zhao T, Zhao H, Huang X, Ma X, Wang H, Fan M「低下酸素中で膨張した神経幹細胞の特性と低酸素誘導性因子−１アルファの潜在的役割」Neurosignals 2006, 15:259-265
・Zhou et al., 2006: Zhou Y, Wei EQ, Fang SH, Chu LS, Wang ML, Zhang WP, Yu GL, Ye YL, Lin SC, Chen Z「５−リポキシゲナーゼ発現の空間−時間特性とラットの局所脳虚血後の脳内活性化」Life Sci 2006, 79:1645-1656
・Garrod KR, Cahalan MD (2008) マウス皮膚移植、 J Vis Exp 11:634

Claims (25)

  1. 下記一般式（Ｉ）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規Ｒ−エナンチオマー誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの２価若しくは多価金属との錯体。
    Figure 2021120391
     ここで、上記一般式（Ｉ）において、
    Ｒ１は、場合によりトリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フッ素原子及びイソプロポキシ基から選ばれた１又は２個の基で置換されていてもよいフェニル基又はピリジル基を表し；
    Ｒ２は、場合によりトリフルオロメチル基及びメトキシカルボニル基から選ばれた１若しくは２個の基で置換されていてもよいフェニル基；又は場合によりメチル基及びフッ素原子から選ばれた１若しくは２個の基で置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、若しくはオキサゾリジニル基を表し；
    Ｒ３は、水素原子を表し；
    Ｒ４は、水素原子を表し；
    Ｘは、「Ｒ」コンフィギュレーションの水素置換Ｃ原子を表す。
  2. 下記一般式（ＩＩ）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規Ｓ−エナンチオマー誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの２価若しくは多価金属との錯体。
    Figure 2021120391
     ここで、上記一般式（ＩＩ）において、
    Ｒ１は、場合によりトリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フッ素原子及びイソプロポキシ基から選ばれた１又は２個の基で置換されていてもよいフェニル基又はピリジル基を表し；
    Ｒ２は、場合によりトリフルオロメチル基及びメトキシカルボニル基から選ばれた１若しくは２個の基で置換されていてもよいフェニル基；又は場合によりメチル基及びフッ素原子から選ばれた１若しくは２個の基で置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、若しくはオキサゾリジニル基を表し；
    Ｒ３は、水素原子を表し；
    Ｒ４は、水素原子を表し；
    Ｙは、「Ｓ」コンフィギュレーションの水素置換Ｃ原子を表す。
  3. 次に列挙するものであることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項に記載の８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規エナンチオマー誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの２価若しくは多価金属との錯体：
    ７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    カリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
    カリウム・７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
    ナトリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
    ７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール・フマレート;
    ７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール・フマレート;
    ７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール亜鉛錯体;
    ７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](４−ニトロフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](４−ニトロフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](３−ヒドロキシフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](３−ヒドロキシフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)メチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](５−ブロモピリジン−２−イル)メチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ](５−ブロモピリジン−２−イル)メチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ]２−ヒドロキシフェニルメチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｓ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ]２−ヒドロキシフェニルメチル]キノリン−８−オール;
    ５−クロロ−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ５−クロロ−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ５−クロロ−７−[(Ｒ)−[(６−メチルピリジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ２−メチル−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ２−メチル−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ５−ニトロ−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ５−ニトロ−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｒ)−(ピリジン−２−イル)[４−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]メチル]キノリン−８−オール;
    ７−[(Ｓ)−(ピリジン−２−イル)[４−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]メチル]キノリン−８−オール;
    ２−(ヒドロキシメチル)−７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール;
    ２−(ヒドロキシメチル)−７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール。
  4. 金属錯体が亜鉛錯体であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規エナンチオマー誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの２価若しくは多価金属との錯体。
  5. エナンチオマー誘導体が７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール又は７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールであることを特徴とする、請求項３に記載の８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規エナンチオマー誘導体。
  6. 前記塩又は錯体が次に列挙する化合物であることを特徴とする、請求項３に記載の８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規エナンチオマー誘導体並びにそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの２価若しくは多価金属との錯体：
    カリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
    カリウム・７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
    ナトリウム・７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オレート;
    ７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール・フマレート;
    ７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール・フマレート;
    ７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール亜鉛錯体。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の８−ヒドロキシキノリン誘導体の新規エナンチオマー誘導体並びに／又はその薬学的に許容される塩又はそれらの２価若しくは多価金属との錯体を含む医薬及び／又は薬剤組成物。
  8. 薬学的に許容される固体若しくは液体の担体及び／又は賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の医薬及び／又は薬剤組成物。
  9. 薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤として、でんぷん、糊化でんぷん、セルロース、微結晶性セルロース若しくはセルロース誘導体、ラクトース、ラクトース一水和物、タルク、マンニトール、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、サッカロース、マルトース、炭酸カルシウム、コロイダル無水二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及び／又はイソマルトを含み、組成物が固体、半固体又は液体であることを特徴とする、請求項８又は９に記載の医薬及び／又は薬剤組成物。
  10. 組成物が錠剤、吸入用散剤、カプセル剤、座剤、又は注射液であることを特徴とする、請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬及び／又は薬剤組成物。
  11. 請求項１〜６のいずれか１項に記載のエナンチオマー誘導体並びに／又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはそれらの金属錯体を、薬学的に許容される不活性な固体又は液体の担体及び／又は賦形剤と混合した後、得られた混合物を医薬及び／又は薬剤組成物に製剤化することを特徴とする、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬及び／又は薬剤組成物の製造方法。
  12. 経口、バッカル、舌下、直腸又は非経口の医薬及び／又は薬剤組成物を製造することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
  13. 下記一般式（ＩＩＩ）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体を下記一般式（ＩＶ）で示されるアミン及び下記一般式（Ｖ）で示されるオキソ化合物と、
    Figure 2021120391
     触媒としてキニジンを用いて反応させることにより、
    Figure 2021120391
     （上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは請求項１に記載の通りの意味である）
    エナンチオマーとして純粋なＲ−エナンチオマー誘導体を得ることを特徴とする、請求項１、３、５及び６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される新規Ｒ−エナンチオマー誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは錯体の新規な立体選択性のある製造方法。
  14. 下記一般式（ＩＩＩ）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体を下記一般式（ＩＶ）で示されるアミン及び下記一般式（Ｖ）で示されるオキソ化合物と、
    Figure 2021120391
     触媒としてキニンを用いて反応させることにより、
    Figure 2021120391
     （上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＹは請求項２に記載の通りの意味である）
    エナンチオマーとして純粋なＳ−エナンチオマー誘導体を得ることを特徴とする、請求項２、３、５及び６のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩ）で示される新規Ｓ−エナンチオマー誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは錯体の新規な立体選択性のある製造方法。
  15. 溶媒 (１８０ ｍｌ) 中のキニジン５０ ｍｍｏｌの溶液に、ギ酸 (０.８４当量) を不活性雰囲気中で添加し、次にアミン誘導体 (１当量)、アルデヒド化合物 (１当量) 及び８−ヒドロキシキノリン誘導体 (１.２当量) を添加した後、この混合物を目的とするＲ−エナンチオマーが所望の量で生成するまで７２〜８２℃の温度で撹拌し、次いで反応混合物を１／３量になるまで減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、さらに１Ｍ ＮａＯＨで６回抽出し、得られた有機相に非極性溶媒を加えた後、ジクロロメタンを蒸発除去し、得られた溶液を３Ｍ ＨＣｌ １００ ｍｌに加え、分液し、有機層を３Ｍ ＨＣｌ溶液で抽出し、合わせたＨＣｌ相にメチルｔ−ブチルエーテルを加えた後、この２相系のｐＨを４０％ ＮａＯＨ溶液で４に調整し、析出したキニジンを濾別し、２相の濾液を分液し、水層をメチルｔ−ブチルエーテルで２回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液に溶媒を加え、メチルｔ−ブチルエーテルを蒸発除去し、残渣を室温で１６時間撹拌し、析出したラセミ結晶を濾別し、母液を減圧濃縮し、残留する純Ｒ−エナンチオマーをイソプロパノール４０ ｍｌに溶解し、室温で４８時間撹拌した後、析出した結晶を濾別して、結晶性の純Ｒ-エナンチオマーを得ることを特徴とし、又は
    前記反応混合物の溶媒又は前記濾液に添加した溶媒が有機溶媒又は水又はアセトニトリルであり、
    又は前記混合物の攪拌温度が７５℃又はアセトニトリル還流温度である、
    請求項１３に記載の方法。
  16. 不活性雰囲気中、溶媒 (３００ ｍｌ) にとかしたキニン(５５ ｍｍｏｌ) の溶液に、ギ酸 (０.８当量)、アミン (２.５当量)、アルデヒド誘導体 (３.７当量)、そして最後に８−ヒドロキシキノリン誘導体 (１.０当量) を添加し、得られた混合物を目的とするＳ−エナンチオマーが所望の量で生成するまで７２〜８２℃の温度で撹拌し、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理し、目的生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発除去し、得られた粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配を用いて順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を含有する画分を集め、濃縮し、残渣を２−プロパノールに溶解し、２時間撹拌した後、析出したラセミ体結晶を濾別し、母液を減圧濃縮して、純Ｓ−エナンチオマーを得、前記粗生成物を常法により単離・精製することを特徴とし、又は
    前記反応混合物の溶媒が有機溶媒又は水であり、又は
    前記反応混合物の溶媒がアセトニトリルであり、粗製Ｓ−エナンチオマーを濾過又は遠心分離により単離し、再結晶又はクロマトグラフィーにより精製し、又は
    前記混合物の攪拌温度が７５℃又はアセトニトリル還流温度である、
    請求項１４に記載の方法。
  17. 製造された化合物が７−[(Ｒ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オール又は７−[(Ｓ)−[(４−メチルピリミジン−２−イル)アミノ][４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]キノリン−８−オールのエナンチオマー誘導体であることを特徴とする、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 請求項１〜６のいずれか１項に記載のエナンチオマー誘導体の塩又は金属錯体を製造することを特徴とする、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 医薬用或いは医薬及び／又は薬剤組成物用の請求項１〜６のいずれか１項に記載の新規８−ヒドロキシキノリンエナンチオマー誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくはその金属錯体。
  20. 統合失調症、うつ病又は双極性障害の治療及び／又は予防用の請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬及び／又は薬剤組成物。
  21. 精神疾患、又はてんかん、記憶喪失症、異記憶障害若しくは認知機能障害の治療及び／又は予防用の請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬及び／又は薬剤組成物。
  22. パーキンソン病、ウィルソン病、又は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療及び／又は予防用の請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬及び／又は薬剤組成物。
  23. 移植関連疾患又は血管カタストロフィ又は外傷性損傷、特に外傷性脳若しくは心損傷の障害の治療及び／又は予防用の請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬及び／又は薬剤組成物。
  24. 器官移植片拒絶反応、特に皮膚移植片拒絶反応の阻止のための治療及び／又は予防用の請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬及び／又は薬剤組成物。
  25. 請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の疾患の治療及び／又は予防用の、細胞保護性、神経保護性、又は心臓保護性医薬として金属キレート形成性標的タンパク質への有利な結合性を示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の新規８−ヒドロキシキノリンエナンチオマー誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは金属錯体。
JP2021079571A 2015-03-09 2021-05-10 ８−ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーとその合成 Pending JP2021120391A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023122264A JP2023153894A (ja) 2015-03-09 2023-07-27 ８－ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーの合成

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1500098A HUP1500098A2 (hu) 2015-03-09 2015-03-09 8-hidroxikinolin származékok új enantiomerjei és szintézisük
HUP1500098 2015-03-09
JP2017566218A JP2018512447A (ja) 2015-03-09 2016-03-07 ８−ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーとその合成

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017566218A Division JP2018512447A (ja) 2015-03-09 2016-03-07 ８−ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーとその合成

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023122264A Division JP2023153894A (ja) 2015-03-09 2023-07-27 ８－ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーの合成

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2021120391A true JP2021120391A (ja) 2021-08-19

Family

ID=89991754

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017566218A Pending JP2018512447A (ja) 2015-03-09 2016-03-07 ８−ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーとその合成
JP2021079571A Pending JP2021120391A (ja) 2015-03-09 2021-05-10 ８−ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーとその合成
JP2023122264A Pending JP2023153894A (ja) 2015-03-09 2023-07-27 ８－ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーの合成

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017566218A Pending JP2018512447A (ja) 2015-03-09 2016-03-07 ８−ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーとその合成

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023122264A Pending JP2023153894A (ja) 2015-03-09 2023-07-27 ８－ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーの合成

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10287265B2 (ja)
EP (1) EP3268357A1 (ja)
JP (3) JP2018512447A (ja)
KR (1) KR20180051430A (ja)
CN (1) CN108137540A (ja)
AU (1) AU2016246107A1 (ja)
BR (1) BR112017019404A2 (ja)
CA (1) CA2979121A1 (ja)
HK (1) HK1257486A1 (ja)
HU (1) HUP1500098A2 (ja)
MX (1) MX2017011542A (ja)
WO (1) WO2016162706A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022158323A1 (ja) 2021-01-22 2022-07-28 富士フイルム株式会社 パターン形成方法、及び電子デバイスの製造方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749184B (zh) * 2016-11-15 2020-07-17 中山大学 8-氨基喹啉-羟基咔唑杂联体，其制备方法及其药物组合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030180321A1 (en) * 2001-04-20 2003-09-25 Bertozzi Carolyn R. Mycobacterial sulfation pathway proteins and methods of use thereof
WO2008116092A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Brandeis University Compositions and methods for the diagnosis, treatment, and prevention of amyotrophic lateral sclerosis and related neurological diseases
JP2009544631A (ja) * 2006-07-25 2009-12-17 エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノリン誘導体
WO2011022721A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Microbiotix, Inc Inhibitors of botulinum neurotoxins
WO2011106226A2 (en) * 2010-02-23 2011-09-01 Cornell University Prolylhydroxylase inhibitors and methods of use
JP2013502399A (ja) * 2009-08-20 2013-01-24 ヴィフォール （インターナショナル） アクチェンゲゼルシャフト 新規なキノリン系ヘプシジン拮抗薬
JP2013525473A (ja) * 2010-05-06 2013-06-20 ”アヴィディン” クタトー，フェイレステー エーシュ ケレシュケデルミ コルラートルト フェレレーシュシェーギュー タールシャシャーグ ８−ヒドロキシキノリン誘導体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
BRPI0715872A2 (pt) * 2006-08-23 2014-08-26 Wyeth Corp Composto; composição farmacêutica; método de preparação do composto; composto preparado pelo método; e método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado
WO2008153760A1 (en) 2007-05-25 2008-12-18 Burnham Institute For Medical Research Inhibitors of thapsigargin-induced cell death
EP2350012B1 (en) 2008-10-06 2017-06-28 The Johns Hopkins University Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and sirt1, and methods of treating disorders
WO2010068767A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule activators of mitochondrial function
US8658170B2 (en) * 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors
JP2013526576A (ja) * 2010-05-18 2013-06-24 アメリカ合衆国 ヒト１２−リポキシゲナーゼ阻害剤
CA2853722A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Inhibiting g protein coupled receptor 6 kinase polypeptides
CN102786420B (zh) * 2012-08-22 2014-03-05 浙江大学 手性胺的制备方法
WO2016020892A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 University Of Cape Town Small molecule inhibitors for cancer therapy
CN104744439A (zh) * 2015-02-10 2015-07-01 南开大学 8-羟基喹啉类ntr1小分子拮抗剂及应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030180321A1 (en) * 2001-04-20 2003-09-25 Bertozzi Carolyn R. Mycobacterial sulfation pathway proteins and methods of use thereof
JP2009544631A (ja) * 2006-07-25 2009-12-17 エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノリン誘導体
WO2008116092A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Brandeis University Compositions and methods for the diagnosis, treatment, and prevention of amyotrophic lateral sclerosis and related neurological diseases
JP2013502399A (ja) * 2009-08-20 2013-01-24 ヴィフォール （インターナショナル） アクチェンゲゼルシャフト 新規なキノリン系ヘプシジン拮抗薬
WO2011022721A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Microbiotix, Inc Inhibitors of botulinum neurotoxins
WO2011106226A2 (en) * 2010-02-23 2011-09-01 Cornell University Prolylhydroxylase inhibitors and methods of use
JP2013525473A (ja) * 2010-05-06 2013-06-20 ”アヴィディン” クタトー，フェイレステー エーシュ ケレシュケデルミ コルラートルト フェレレーシュシェーギュー タールシャシャーグ ８−ヒドロキシキノリン誘導体

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHAUHAN, PANKAJ; CHIMNI, SWAPANDEEP SINGH: "Asymmetric Organocatalytic Aza-Friedel-Crafts Reaction of Naphthols with N-Sulfonyl Imines", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 9, JPN6019051912, 2011, pages 1636 - 1640, ISSN: 0004841012 *
CIMARELLI C; ET AL: "SOLVENT-FREE ASYMMETRIC AMINOALKYLATION OF ELECTRON-RICH AROMATIC COMPOUNDS STEREOSELECTIVE SYNTHESI", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. VOL:66, NR:14, JPN5018001022, 2001, US, pages 4759 - 4765, ISSN: 0004841008 *
JOHN H CARDELLINA; ET AL: "SEPARATION OF BETTI REACTION PRODUCT ENANTIOMERS: ABSOLUTE CONFIGURATION AND INHIBITION OF BOTULINUM", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. VOL:2, NR:5, JPN5018001024, 12 May 2011 (2011-05-12), pages 396 - 401, ISSN: 0005022247 *
LIU, CHI; HE, GU; JIANG, QINGLIN; HAN, BO; PENG, CHENG: "Novel hybrid virtual screening protocol based on molecular docking and structure-based pharmacophore", INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, vol. Vol.14(7), JPN6019051907, 2013, pages 14225 - 14239, ISSN: 0004841010 *
LIU, GUIXIA; ZHANG, SHILEI; LI, HAO; ZHANG, TANGZHI; WANG, WEI: "Organocatalytic Enantioselective Friedel-Crafts Reactions of 1-Naphthols with Aldimines", ORGANIC LETTERS, vol. Vol.13(5), JPN6019051913, 2011, pages 828 - 831, ISSN: 0004841013 *
RAGNO, RINO 他: "Identification of Small-Molecule Inhibitors of the XendoU Endoribonucleases Family", CHEMMEDCHEM, vol. Vol.6(10), JPN6019051906, 2011, pages 1797 - 1805, ISSN: 0004841009 *
TOMLINSON M L ET AL: "A Chemical Genomic Approach Identifies Matrix Metalloproteinases as Playing an Essential and Specifi", CHEMISTRY AND BIOLOGY, vol. 16, no. 1, JPN6019051903, 2009, pages 93 - 104, XP025897064, ISSN: 0005022245, DOI: 10.1016/j.chembiol.2008.12.005 *
WANG YU; ET AL: "PREDICTING DUAL-TARGETING ANTI-INFLUENZA AGENTS USING MULTI-MODELS", MOLECULAR DIVERSITY, vol. VOL:19, NR:1, JPN5018001023, 2 October 2014 (2014-10-02), NL, pages 123 - 134, ISSN: 0005022246 *
WANG, XIAOLUN; KIM, JOSEPH: "Conformation-Specific Effects of Raf Kinase Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. Vol.55(17), JPN6019051909, 2012, pages 7332 - 7341, ISSN: 0004841011 *
YIPIN LU; ET AL: "DISCOVERY OF A NANOMOLAR INHIBITOR OF THE HUMAN MURINE DOUBLE MINUTE 2 (MDM2)-P53 INTERACTION THROUG", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. VOL:49, NR:13, JPN5018001025, 26 May 2006 (2006-05-26), pages 3759 - 3762, ISSN: 0005022248 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022158323A1 (ja) 2021-01-22 2022-07-28 富士フイルム株式会社 パターン形成方法、及び電子デバイスの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1257486A1 (zh) 2019-10-25
WO2016162706A1 (en) 2016-10-13
JP2018512447A (ja) 2018-05-17
BR112017019404A2 (pt) 2019-02-19
AU2016246107A1 (en) 2017-10-26
CN108137540A (zh) 2018-06-08
JP2023153894A (ja) 2023-10-18
WO2016162706A9 (en) 2016-11-17
US20170197936A1 (en) 2017-07-13
US10287265B2 (en) 2019-05-14
KR20180051430A (ko) 2018-05-16
MX2017011542A (es) 2018-11-29
HUP1500098A2 (hu) 2016-09-28
US20190330188A1 (en) 2019-10-31
EP3268357A1 (en) 2018-01-17
CA2979121A1 (en) 2016-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Design, synthesis and evaluation of novel tacrine-multialkoxybenzene hybrids as multi-targeted compounds against Alzheimer's disease
CN1681791B (zh) 8-羟基喹啉衍生物
JP2023153894A (ja) ８－ヒドロキシキノリン誘導体のエナンチオマーの合成
Sola et al. Novel levetiracetam derivatives that are effective against the Alzheimer-like phenotype in mice: synthesis, in vitro, ex vivo, and in vivo efficacy studies
Wang et al. Novel cinnamamide-dibenzylamine hybrids: Potent neurogenic agents with antioxidant, cholinergic, and neuroprotective properties as innovative drugs for Alzheimer's disease
JP2011519972A (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害のためのならびに学習及び記憶を改善するための化合物
JP2009535321A (ja) Ｇｓｋ−３阻害剤としてのｎ−（２−チアゾリル）アミド誘導体
JP5649585B2 (ja) ベンゾアリールウレイド化合物、及びこれを含有する神経退行性脳疾患予防又は治療用組成物
Jiang et al. Discovery of potent glycogen synthase kinase 3/cholinesterase inhibitors with neuroprotection as potential therapeutic agent for Alzheimer’s disease
US8765953B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
CN109824637B (zh) 一种茚酮查尔酮氨基甲酸酯类化合物及其制备方法和用途
JPWO2016148114A1 (ja) 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
JP2022507812A (ja) 神経変性、筋変性及びリソソーム蓄積障害を治療するための組成物及び方法
Lalut et al. Multiple ligands in neurodegenerative diseases
Wang et al. Design, Synthesis, and Proof of Concept of Balanced Dual Inhibitors of Butyrylcholinesterase (BChE) and Histone Deacetylase 6 (HDAC6) for the Treatment of Alzheimer’s Disease
JP2023507180A (ja) Ｏｇａ阻害剤化合物
CN105111195A (zh) 他克林-联苯双酯杂合物、其制备方法及应用
US20160002194A1 (en) 1 -(dimethylamino)ethyl-substituted 6h-benzo[c]chromen-6-ones against senile dementia
CN113956249B (zh) 脑靶向AChE抑制剂前药及其制备方法与应用
EP4001263B1 (en) Carbamate-substituted styryl sulfone compound, preparation method, and application thereof
CN101018772B (zh) 神经活性化合物
Wang Piperine Derivatives as Modulators of Amyloid-Beta (Aβ) Aggregation
Gujral 3-Phenylpyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H)-ones as dual cholinesterase and amyloid aggregation inhibitors
Codony et al. Supporting information Discovery and in Vivo Proof-of-Concept of a Highly Potent Dual Inhibitor of Soluble Epoxide Hydrolase and Acetylcholinesterase for the Treatment of Alzheimer’s Disease
Ghuge Synthesis and Biological Evaluation of Some Novel Vicinal Diaryl Substituted Heterocyclic Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210601

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210601

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220802

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20230328