TW585862B - Polyaryl antitumor agents - Google Patents

Description

585862 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 【先前技術】 【發明内容】 本:發明是有關於一種化合物，且特別是有關於一種具有 細胞毒性之芳香基化合物（polyary 1 compound)。 癌症在美國是僅次於心藏病的第二大死因。根據美國癌 症協會之估計，近十年來大約有四百萬人死於癌症。癌症治 療法包括化學治療、手術開刀、放射線治療、荷爾蒙治療以 及免疫治療。化學治療是相當有效的，特別是對不宜開刀或 轉移性癌症。 根據報導，許多含芳香基化合物具有細胞毒性 (cytotoxic activity) ， ί 列 如 是 2-ary 1-1，8-naphthyridin-4(lH)-〇nes(Chen et al.，J. of Med. Chem. 1997, 40(19)，3049-56)，3-aryl, substituted oxatriazole-5-imine derivatives (Vilpo et al., Anti-Cancer Drug Design, 1997, 12(2)， 75-89)，以及 1，2-dihydropyrido[3, [b]pyrazines (Temple et al.，J. of Med· Chem· 1987, 30 (10)，1746-510)· 因此，本發明之目的是有關於具有細胞毒性之多芳香基 化合物，可以提供癌症治療之用。 根據本發明之目的提出一種多芳香基化合物，其化學式 如下： Αγι-Β~Αγ2 585862 其中Ar I為不具有取代的笨基（phenyl)、噻吩基、呋喃基 (furanyl)或吡咯基（pyrrolyl) ; B為具有R取代之次苯基 (phenylene)、次乙烤基（ethenylene，-CH=CH-)或次乙炔基 (ethynylene，-C三C-）。其中R為氫、烷基、羥基 (hydrpxyl)、烷氧基（alkoxy)、酯、醛、羥烷基 (hydroxyalkyl)、胺烷基（aminoalkyl)、羧基（carb〇xyl)、 -CH(0Ri )2或NR2R3。Ri為氫、烧基或酿基（acy 1) ; R2與R3為 氫、院基、羥院基或胺院基；以及An為具有取代的笨基、 具有取代的噻吩基、具有取代的呋喃基或具有取代的吡咯 基。其中’具有取代的笨基、嘻吩基、卩夫喃基以及卩比σ各基之 取代基為醯胺基（amido)、腈（nitrile)、硝基（nitro)、氰 基（cyano)、縮醛基（acetal)、縮酮基（ketal)、含氧烷基 Coxoalkyl)、胺烷基、鹵烷基（haloalkyl)、亞胺烷基 (iminoalkyl)、烷亞胺烷基（alkyliminoalkyl)鹵化醯基 (acidhalide)、胺烧胺烧基（aminoalkyl-aminoalkyl)、胺 烷胺烷胺基（aminoalkylamino-alkylamino)、羥烧胺院基 (hydroxyalkylaminoalkyl)、羥烷胺烷胺烷基 (hydroxyalkylaminoalkylaminoalkyl)或上述取代基之 鹽。其中，鹽之形成方法可以以上述之多芳香基化合物中可 離子化之基群與其平衡離子製備。例如，多芳香基化合物之 鈉鹽可以鈉離子與多芳香基化合物之竣基形成。 根據本發明之目的提出另一種多芳香基化合物，其化學 式如下：

Ari-B-Arz -6- 585862 其中An為具有取代的笨基、具有取代的噻吩基、具有 取代的呋喃基或具有取代的吼σ各基。其中’具有取代的笨 基，噻吩基、呋喃基與批17各基之取代基為酸、醯基、酯、竣 酸基、醯胺基、腈、硝基、氰基、縮醛基、縮酮基、含氧烷 基、賤院基、經院基、鹵炫基、亞胺院基、院亞胺院基鹵化 Si基、胺院胺烧基、胺烧胺院胺基、羥烧胺院基或羥烧胺燒 胺烧基。 B為具有R取代之次本基、次乙細基或次乙快基。其中 R為氫、烷基、羥基、烷氧基、酯、醛、羥烷基、胺烷基、 羧基、-CH(0Ri)2或NR2R3。Ri為氫、烷基或醯基； R2與R3為氫、烷基、羥烷基或胺烷基。

或具有取代的笨基；其中A為氮、氧或硫；X為羧基、醯胺 基、腈、硝基、氰基、縮醛基、縮酮基、含氧烷基、胺烷基、 經烧基、鹵院基、1¾化酿基、胺院胺院基、胺烧胺院胺基、 羥烷胺烷基或羥烷胺烷胺烷基；Y為醛、醯基、酯、羧酸基、 醯胺基、腈、硝基、氰基、縮醛基、縮酮基、含氧烷基、胺 烷基、羥烷基、函烷基、亞胺烷基、烷亞胺烷基、函化醯基、 胺烷胺烷基、胺烷胺烷胺基、羥烷胺烷基或羥烷胺烷胺烷 基；Z為醯基、酯、羧酸基、醯胺基、腈、硝基、氱基、縮 醛基、縮酮基、含氧烷基、胺烷基、羥烷基、_烷基、亞胺 烷基、烷亞胺烷基、i化醯基、胺烷胺烷基、羥烷胺烷基或 羥烷胺烷胺烷基；而具有取代之笨基其取代基為醛、醯基、 Sk、叛酸基、3篮胺基、膳、硝基、氰基、縮駿基、縮_基、 含氧烷基、胺烷基、羥烷基、i烷基、亞胺烷基、烷亞胺烷 基、鹵化醯基、胺烷胺烷基、胺烷胺烷胺基、羥烷胺烷基、 羥烷胺烷胺烷基與上述取代基之鹽類。 根據本發明之目的提出一種如下式之不對稱化合物 An - B-Ar〗 其中An與An為具有取代的笨基、具有取代的吡咯基、具 有取代的呋喃基、或具有取代的噻吩基。其中，具有取代的 笨基，吡咯基、呋喃基與噻吩基之取代基為縮醛基、縮酮基、 含氧烷基、羥烷基、胺烷基、亞胺烷基、烷亞胺烷基、醯基、 竣酸基、δ旨、醯胺基、鹵化醯基、腈或經院胺院胺院基。 Β為具有R取代之次笨基、次乙烯基或次乙炔基。其中， 其中R為氫、烷基、羥基、烷氧基、酯、醛、羥烷基、胺烷 基、竣基；-CH(ORi)2或NR2R3 ; R!為氫、院基或酿基；R2與 為氫、院基、羥院基、胺院基或其鹽類。 根據本發明之目的提出一種藥劑組成，此藥劑至少含有 一種多芳香基化合物，其化學式如下所示：

An - B-An 其中An與An為吡咯基、具有取代的吡咯基、呋喃基、 具有取代的呋喃基、噻吩基、具有取代的噻吩基、笨基 或具有取代的笨基，其中，具有取代的吡咯基、具有取 代的呋喃基、具有取代的噻吩基與具有取代的笨基之取 585862 代基為醛、醯基、酯、羧酸基、醯胺基、腈、硝基、氰 基、縮酸基、縮酮基、含氧炫基、胺院基、羥院基、鹵 烷基、亞胺烷基、烷亞胺烷基、鹵化醯基、胺烷胺烷基、 胺烷胺烷胺基、羥烷胺烷基或羥烷胺烷胺烷基；以及B 為具有R取代之次笨基、次乙烯基或次乙炔基。其中，R 為烷基、羥基、烷氧基、酯、醛、羥烷基、胺烷基、羧 基、-CH(0Ri)2或NR2R3 ; L為氫、烷基或是醯基；R2與 為氫、院基、經烧基、或胺烧基。 【實施方式】 為讓本發明之上述目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文 特舉較佳實施例，作詳細說明如下： 貫施例一 根據本發明之目的提出一種多芳香基化物（polyary 1 compound)，其化學式如下：

Ari -B - Αγ2 其中An為不具有取代的笨基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；Β 為具有 R取代之次笨基（phenyl ene)、次乙稀基 (etheny lene，-CH=CH-）或次乙炔基（ethynylene, -C 三 C_) 〇 其中R為氫、烷基、羥基、烷氧基、酯、醛、羥烷基、胺烷 基、叛基、-CH(0Ri)2或NR2R3。Ri為氫、燒基或酿基；r2與 > R3為氫、烷基、羥烷基或胺烷基；以及Ar2為具有取代的笨 基、有取代的噻吩基、具有取代的呋喃基或具有取代的吡咯 基。其中，具有取代的笨基、噻吩基、呋喃基、以及吡咯基 之取代基為酿胺基、睛、硝基、氣基、縮盤基、縮晒基、含 585862 氧烧基、胺燒基、鹵院基、亞胺燒基、院亞胺坑基、鹵化醜 基、胺烷胺烷基、胺烷胺烷胺基、羥烷胺烷基、羥烷胺烷胺 烷基或上述取代基之鹽。其中，鹽之形成方法可以以上述之 多芳香基化合物可離子化之基群的平衡離子製備。例如，多 芳香基化合物之鈉鹽可以鈉離子與多芳香基化合物之羧基 形成。 本發明實施例一的特徵之一是，當上述化學式中之B為 具有R取代之次笨基（phenylene)時，較佳的An為各個具有 取代的笨基、具有取代的噻吩基、具有取代的呋喃基以及具 有取代的吡咯基為單取代，而且其取代基為特定位置的含氧 烷基、胺烷基、iS烷基、羥烷胺烷基或羥烷胺烷胺烷基。其 中’當結構為具有取代基的笨基時，取代基之位置則可以是 5個未鍵結處中的任何一個位置。 本發明實施例一的另一特徵是，當上述化學式中之B為 具有R取代之次乙烯基（ethenylene,-CH=CH-)，較佳的Ar2 為各個具有取代的笨基、噻吩基、咲喃基以及吼π各基其取代 基為含氧院基、胺炫基、1¾院基、經烧胺院基或經院胺院胺 炫基。 本發明實施例一的再一特徵是，當上述化學式_之B為 具有:R取代之次乙炔基（ethynylene，- CH三CH-)，較佳的 Ar2為各個具有取代的本基、嚷吩基、D夫喃基以及pj比嘻基盆 取代基為含氧烷基、胺烧基、齒烧基、羥烷胺燒基或羥院胺 烷胺烷基。 實施例二 -10- 585862 根據本發明之目的提出一種多芳香基化合物，其化學式 如下：

Ar 1 -β-Ar2 其中An為具有取代的苯基、具有取代的噻吩基、具有 取代的呋喃基或具有取代的吡咯基。其中，具有取代的苯 基，噻吩基、呋喃基與吡咯基之取代基為醛、醯基、酯、羧 酸基、醯胺基、腈、硝基、氰基、縮醛基、縮酮基、含氧烷 基、胺烷基、羥烷基、鹵烷基、亞胺烷基、烷亞胺烷基、鹵 化醯基、胺烷胺烷基、胺烷胺烷胺基、羥烷胺烷基、羥烷胺 烷基或羥烷胺烷胺烷基。 B為具有R取代之次苯基、次乙烯基或次乙炔基。其中 R為氫、烷基、羥基、烷氧基、酯、醛、羥烷基、胺烷基、 羧基-CIKORih或NR2R3。Ri為氫、烷基或醯基；匕與R3為氫、 烷基、羥烷基或胺烷基。

Ar2 為： Υ

或具有取代的笨基；其中Α為氮、氧或硫；X為羧基、醯胺 基、_、硝基、氰基、縮醛基、縮酮基、含氧烷基、胺烷基、 經烧基、鹵烷基、_化醯基、胺烷胺烷基、胺烷胺烷胺基、 經院胺烷基或羥烷胺烷胺烷基；Y為醛、醯基、酯、羧酸基、 酿胺基、腈、硝基、氰基、縮醛基、縮酮基、含氧烷基、胺 院基、羥烷基、鹵烷基、亞胺烷基、烷亞胺烷基、齒化醯基、 -11 - 585862 胺烷胺烷基、胺烷胺烷胺基、羥烷胺烷基或羥烷胺烷胺烷 基；Z為醯基、酯、羧酸基、醯胺基、腈、硝基、氰基、縮 醛基、縮酮基、含氧烷基、胺烷基、羥烷基、鹵烷基、亞胺 烷基、烷亞胺烷基、鹵化醯基、胺烷胺烷基、羥烷胺烷基或 羥烷胺烷胺烷基；具有取代之笨基其取代基為醛、醯基、酯、 羧酸基、醯胺基、腈、硝基、氰基、縮醛基、縮酮基、含氧 烷基、胺烷基、羥烷基、鹵烷基、亞胺烷基、烷亞胺烷基、 鹵化醯基、胺烷胺烷基、胺烷胺烷胺基、羥烷胺烷基、羥烷 胺烧胺院基與上述取代基之鹽類。 本發明實施例二的特徵之一是，當上述化學式中之B為 具有R取代之次笨基（phenylene)，較佳的Αιί是各個具有取 代的苯基、具有取代的噻吩基、具有取代的呋喃基以及具有 取代的吡咯基之取代基為含為醛、烷氧基、羥烷基、醯基、 酯或上述取代基之鹽類。更佳的是Ar2為：

或具取代的本基，其中X與Ζ為經院基；γ為酸或經院基； 以及取代的笨基其取代基為醛、或羥烷基。 本發明實施例二的另一特徵是，當上述化學式中之Β為 具有R取代之次烯基（ethenylene，-CH=CH-)，較佳的Ar!是 各個具有取代的笨基、具有取代的噻吩基、具有取代的呋喃 基以及具有取代的吡咯基其取代基為醛、烷氧基、羥烷基、 酿基、酯及上述取代基之鹽類。更佳的是αΓ2為 -12-

585862 或具有取代的笨基；其中χ與z為羥烷基；γ為醛或羥院基； 以及取代的笨基其取代基為醛或羥烷基。 本發明實施例二的再一特徵是，當上述化學式中之Β為 具有R取代之乙次炔基（ethynylene, -CH=CH-)，較佳的An 是各個具有取代的笨基、具有取代的噻吩基、具有取代的咲 喃基以及具有取代的吡咯基其取代基為醛、烷氧基、經院 基、醯基、酯及上述取代基之鹽類。更佳的是Ar2為

或具有取代的笨基；其中X與Z為羥烷基；Y為醛或羥烷基； 以及取代的笨基其取代基為醛、或羥烷基。 實施例三 本據本發明之目的提出一種如下式之不對稱化合物

An - Β-Αγ2 其中An與An為具有取代的笨基、具有取代的吡咯基、 具有取代的呋喃基、或具有取代的噻吩基。其中，具有取代 的笨基，吡咯基、呋喃基與噻吩基之取代基為縮醛基、縮酮 基、含氧烷基、羥烷基、胺烷基、亞胺烷基、烷亞胺烷基、 醯基、羧酸基、酯、醯胺基、鹵化醯基、腈或羥烷胺烷胺烷 基0 -13- 585862 B為具有R取代之次笨基、次乙烯基或次乙炔基。其中， 其中R為氫、烷基、羥基、烷氧基、酯、醛、羥烷基、胺烷 基、羧基、-CHC0RO2或NR2R3 ; L為氫、烷基或醯基；1與 為氫、烷基、羥烷基、胺烷基或其鹽類。 本發明實施例三的特徵之一是，上述化學式之Ari與Ar2 之取代基為酸、烧氧基、羥烷基、醯基、酯或上述取代基為 鹽類。 本發明實施例三的另一特徵是，上述化學式之An與An 之取代基為盤、經烧基或上述取代基之鹽類。 實施例四 根據本發明之目的提出一種藥劑組成，此藥劑至少含有 一種多芳香基化合物，其化學式如下所示；

ArrB - An 其中An與An為吡咯基、具有取代的吡咯基、呋喃基、 具有取代的呋喃基、噻吩基、具有取代的噻吩基、笨基或具 有取代的笨基，其中，具有取代的吡咯基、具有取代的呋喃 基、具有取代的噻吩基與具有取代的苯基之取代基為醛、醯 基、酯、艘酸基、醯胺基、腈、硝基、氰基、縮盤基、縮嗣 基、含氧烷基、胺烷基、羥烷基、鹵烷基、亞胺烷基、烷亞 胺烷基、鹵化醯基、胺烷胺烷基、胺烷胺烷胺基、羥烷胺烷 基或經院胺炫胺烧基。 Β為具有R取代之次笨基、次乙烯基或次乙炔基。其中， R為烷基、羥基、烷氧基、酯、醛、羥烷基、胺烷基、羧基、 -CHCORih或NR2NR3 ; Ri為氫、烷基或是醯基；L與R3為氫、 -14· 585862 烷基、羥烷基、或胺烷基。 上述之藥劑組成的特徵之一是An與Ar‘2之取代基為醛 或經院基。 本發明貫施例中所述之烷基，係指含有卜8個碳的直鏈 或支鏈碳氫化合物’或具有3〜8個碳的環狀碳氫化合物。例 如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基 (sec-butyl)、叔丁基（tert-butyl)、正戊基、異戊基、正 己基、異己基、庚基、辛基、環丙基、環戊基、環己基、環 庚基、金剛基（adamantyl)、正冰基（norbornyl)、異冰基 (isobornyl)df&*f*(CyCi〇heXyimethy1)，utGs 乙基（1-cyclohexylethyl)或2-環己基乙基以及卜，2一，3 — 環己基丙基。鹵基（halo)或鹵化（ha 1 ide)係指氟、氣、漠與 碘。而醯胺基、酯與氰基之末端均可與多芳香基化合物鍵 結。例如，醯胺基可與（-NH-C0-R，）其氮原子之末端或 (-CO-NH-R’ ）其碳原子之末端相鍵結。當化學式中b為次笨 基（phenylene)時，其取代基為對位、間位或鄰位。而取代 一詞係指單一取代。不對稱多芳香基化合物係指化合物中 A j與A2之取代基不能完全相同。 上述實施例之抗腫瘤多芳香基化合物可以習知的方法 製備之。例如，二鹵基取代多芳香基乙烯 (dihalo-substituted polyaryl ethylene)化合物可以與過 里具有甲&基之親核έ式劑’例如’二甲基甲酿胺 (dimethylform-amide)，進行反應。之後，再進行親核性取 代反應’而獲得相對應之產物，例如，二甲酿基多芳香乙稀 -15- 585862 化合物（di formyl poly ary ethylene)。或例如，合成二甲 Si基多芳香基乙炔（diformyl polyary acetylene)衍生物， 可以將具有適當活化之乙快中心（activated acetylene core)，例如，三甲基石夕炫乙快銅（copper t rime thy 1 si lyl ace tyUde)與經催化具有甲醯基取代之呋喃、吡咯或噻吩， 例如，經由鈀催化的甲醯基噻吩進行反應後，再經由還原消 去反應製得。此單一芳香基取代之乙炔可進一步與另一個經 催化具有取代之噻吩反應，而獲得所需之二甲醯基取代化合 物。詳細之製備方法可參考Sonogashira等人於1975年發 表於Tetrahedron Lett. 4467之論文。而另一個例子，二 曱醯基多芳香基次笨基衍生物（diformyl polyary phenylene derivatives)之製備方法則可以將對二苯與 二當量具有取代的呋喃、噻吩或吡咯，例如，曱醯基三丁基 錫院噻吩（formyl tri-butylstarmyl thiophene)反應，而 合成所需之產物。上述之二甲醯基取代化合物可以以氫硼化 納（sodiumborohydride)進一步還原，形成相對應之經烧衍 生物。另一方面，此二甲醯基取代之芳香基衍生物則可與具 有取代之胺類以及硼烷進行還原胺化反應（reductive am i nat i on )，以產生相對應之羥院胺院或經烧胺炫胺烧取代 之芳香基衍生物。 除了上述各種類之用於治療腫瘤的多芳香基化合物以 外，使用上述化合物以治療腫瘤的給藥方法也屬於本發明之 一特徵。另外，使用多芳香基化合物以製備治療腫瘤之藥劑 亦在本發明之範圍。 •16- 585862 此藥之有效含量決定於能抑制腫瘤細胞生長、殺死惡性 腫瘤細胞或減小腫瘤大小或甚至對病患有治療效果之多芳 香基化合物之用量。施與病患之有效含量典型地決定於身體 表面積、病患之體重以及病患之狀況。Fre i re i ch等人在 Cancer Chemother.Rep· 1966, 50,219 詳述施與動物劑量與 施與人體劑量之相互關係（與體表面積相關）。而體表面積可 大致由病患之身高體重決定，詳見，例如是，.Scientif ie Tables， Geigy Pharmaceuticals，Ardley， New York 1 970, 537。用以施行本發明之多芳香基化合物有效含量介於 5ing/kg與50mg/kg之間。如熟習此技藝者所知，有效劑量 會隨著下列因素而改變，如給藥路徑、辅藥之使用以及可能 伴隨使用其他療法包括抗腫瘤藥物與放射線療法。 給藥方法可以是非經腸路徑，包括例如是皮下路徑、腹 膜路徑、肌内路徑與靜脈路徑。非經腸藥劑之形式包括活性 藥物水溶液於等滲壓鹽水、5%葡萄糖或其他藥學界習知之辅 樂。譬如環糊精或其他熟習此技藝者所習知之水溶藥物也可 被利用做幫助傳輸治療化合物之辅藥。 上述之夕芳香基化合物也可利用習知方法製成經由其 :路,之藥劑。此藥物可被製成，例如，口服膠囊或藥錠。 5囊可l括任何習知之組成例如是明膠（gelMh)或纖維素 多c:l广e)衍生物。藥錠可依照習知方法製成，壓縮活性 夕方香基化合物、固態載體以及潤滑劑之混合物。固能 粉與糠膠。多芳香基化合物也可以是硬殼藥i或包 疋用作結合的乳糖或甘露醇與習知填充物、藥錠劑之 -17- 585862 膠囊。 上述多芳香基化合物之抗腫瘤活性基本上可藉i η v i t r〇分析，再藉i n v i νο試驗來確認。例如，多芳香基化 合物in vitro細胞毒性可藉使用3-(4, 5-diniethyl thiazol-2-y1 )2,5-dipheny1tetrazolium bro丨nide( “MTT”）之微培養分析來評估。[Boyd, in "Principle of Practice of Oncology, “Devi'ta，Heilman，

Rosenberg(eds· ) Vol· 3，PPO Update，No· 10, 1989]。MTT 分析係根據將活腫瘤細胞曝露於藥劑六天後，其粒腺體產生 之脫氫酶而又再產生之深藍甲腭。[A1 ley，et al.，Cancer 1^3.1988,48,589]然而僅僅活細胞可被染色並在57〇11111中 測量。抗腫瘤細胞活性以ICw來表示，代表遲滞控制組織培 養中腫瘤細胞之成長至50%之有效劑量。 不須進一步的詳述，對於熟習此技藝者而言，可根據在 此之陳述將本發明延伸至最大範圍。接下來的例子主要是作 為解析用，並非用以限制本發明之範圍。 例一 合成 1，2-二[2-（5-甲醢基）_噻吩基]乙炔 (1, 2~bis[2-(5-formy 1)-thieny1]acetylene) 將笨（20ml)以及 2-甲醯基-5-碘噻吩 (2-士’〇〇^1-5-1〇(1〇1:1^〇01^116)(1.12容，5111111〇1)置入於1〇〇1111 的燒瓶中’攪拌後，加入（三甲基矽烷基）乙炔 [(trimethylsilyl)acetylene] (0.98g lOmml)、四（三笨 膦）鈀[tetrakis(tr i phenyl phosphine )pa 11 adium]與蛾化 -18· 585862 銅（Cul)(160mg)、氣化三乙基 T 基錄（triethylbenzyl ammonium chloride，TEBAC)(120mg)與除氧的 2.5N 氫氧化 鉀溶液（20ml)，於40°C下攪拌48小時。當混合液的溫度降 至室溫後，加入飽和的氯化銨溶液，攪拌〇. 5小時。然後， 將沈澱過濾，並以乙醚萃取。其後，以飽和的碳酸氫鈉與鹽 水清洗有機層，再以無水硫酸鎂乾燥之。經由過濾與濃縮之 後，以矽膠管柱層析（沖提液：乙酸乙酯/正己炫）分離得產 物（mp 154°C )0· 34g，產率約為 58%^HNMR (CDC13): (5 7. 39(d， 2H，J=4· 2Hz) ， 7· 69(d，2H, J=4. 2Hz)，9· 89(s，2H，CHO)。 MS(m/z) :246(M+，100)，245(85· 08)，173(12· 29)。 IRCKBr，cm-1) ·· 1655。 例二 合成 1，2-二[2 -（5_羥甲基噻吩基]乙炔 (1，2-bis[2-(5-hydroxymethy1)-thienyl]acetylene) 將1，2-二[2-(5-甲醯基））））））_噻吩基]乙炔溶解於 乙醇（30ml)中’然後，加入氫硼化鈉（sodium b〇r〇hydride)(linmol)。於室溫下攪拌4小時後，加入水以 終止反應。然後，再以乙醚萃取混合液，並以飽和的碳酸氫 鈉與鹽水清洗有機層，再以無水醯酸鎂乾燥之。經由過濾與 濃縮之後，獲得產物1,2-二[2-(5羥甲基）-噻吩基]乙炔。 1，2-二[2-(5-羥甲基）一噻吩基]乙炔（mpl46〜147 C )丨HNMR(DMS0-d6) : 5 4· 63(d，4H，J = 6HZ), 5· 66(t，4H，J = 6HZ)，6. 92(t，2H)，7· 26(d，2H，J = 3· 9Hz)。 MS(m/z) :250(M\ 100) ，233(39.64) ，69(16·34)。 19 585862 IR(KBr，cnT丨）：3350，3279，2908，2863，1021。 例三 合成（E)-l，2-二[2-(5-甲醯基）-噻吩基]乙稀 ((E)-l，2-bis[2-(5-formyl)-thienyl]ethene) 將二甲基甲醯胺（DMF) (5ml)以及填酸氯（phosphorous oxychloride)(0· 16ml，1. 74mmol)置入 25ml 的燒瓶中，於冰 浴下，攪拌0·5小時。然後，加入（E)-1，2-二（2-噻吩基） 乙烯（303mg，1. 58mmol)，於50°C下撥拌48小時。當溫度回 愎至室溫時加入10%之碳酸氫納（l〇ml)，並以二氣甲烧萃取 之。其後，以鹽水清洗有機層，再以無水硫酸鎂乾燥之。經 由過濾與濃縮之後，以矽膠管柱層析（沖提液：乙酸乙酯/ 正己院）分離得二甲酸基衍生物0· 〇4g。然後，以乙酸乙酯 將二甲醯基衍生物再結晶，獲得純化的產物〇· 〇3g，產率約 為8%。（E) -1,2-二[2 -（5-甲醯基）-噻吩基]乙烯（mp 209 °C )lHNMR(CDCl3): 5 7· 2卜7· 26(m· 4H) ， 7. 69(d, 2Η, J=4. 2Hz) ， 9. 89(s, 2H) 。 MS(!n/z):248(M+，77· 70)，247(46.04)，147(40. 65)， 69( 100)。IR(KBr，cin_1):2924，2850，1651。 例四 合成(E)-l，2-二[2- (5-羥甲基）-噻吩基]乙烯（（E)-1， 2-bi s[2-(5-hydroxymethyl)~thienyljethene) 將（E) -1，2-二[2- (5-甲醯基）-噻吩基]乙烯（3mmol) 溶解於乙醇（30m 1)中，然後加入氫硼化納（1 mmo 1)。於室溫 下攪拌4小時後，加入水以終止反應。然後，再以乙醚萃取 -20- 585862 混合液，並以飽和的礙酸氫鈉與鹽水清洗有機層，再以無水 硫酸鎂乾燥之。經由過濾與濃縮之後，獲行羥甲基衍生物。 (E) -1，2-二[2 -（5-M 甲基）-噻吩基]乙烯（mp 133 〜134°CVH NMR(DMSO-d〇 : 5 4.57(br，4H)，5.49(br，2H )，6.84(d， 2H，J = 2· 7Hz)，6. 98〜7. 01(m，4H)。MS(m/z) : 252(M+，100)， 235(52.06)，83(65.98)，81(30.41)，73(34.54), 71(74·23)，69(72. 16)。IR (KBr，cnT1) : 3265，2918，2860， 1013。 Φ 例五 合成（E) -1-（2 -噻吩基））- 2{2-[5-（胺甲基）]-噻吩基}乙烯 ((E) -1 - (2-thieny)-2{2-[5-(aminomethy1)]-thieny1}ethene) 1)·將（E)-l，2-二[2- (5-羥甲基）-噻吩基]乙炔（2.22g, lOmmol)、故 S落亞胺（phthalimide(1.62g，llmmol)、三笨 膦（triphenylphosphine)(2· 89g， 1lmmol)與四氫咲喃 (20ml)置入於50ml的燒瓶中。然後，緩慢加入二乙基偶氮 二羧化物（diethyl azodicarboxylate)，於室溫下攪拌 24 _ 小時。其後，加入水以終止反應。然後，再以乙醚萃取混合 液，並以飽和的碳酸氫鈉與鹽水清洗有機層，再以無水硫酸 鎂乾燥之。經由過濾與濃縮之後，以矽膠管柱層析（沖提液： 乙酸乙酯/正己烷）分離得純化的產物（mp 160°C )2. 22g，產 率約為 64%。lH NMR(CDC13) : 5 4. 97(s，2H)，6. 83(d，1H， J = 3,9Hz)，6·94〜7·17(ιη，6Η)，7· 70〜7· 73(m， 2Η)， 7. 85〜7· 88(m，2Η)。MS(m/z) : 351(Μ+，100)，203(20· 95)， -21 - 585862 171(17·61)。IR(KBr，cm l) : 1769、1702、1609。 2)·將（E)-l-(2-噻吩基）-2 {2-[5-(N-酞醯亞胺基甲 基 ）]- 噻 吩 基 } 乙 烯 ((E)-1-(2-thieny1 )-2{2-[5-(N-phthalimidomethy1)]-th ienyl 丨 ethene)(0.35g，lmmol)溶解於乙醇（5ml)中，當加熱 至 60 C 時，加入 8〇% 的聯胺（hydrazine)(0.055g， 1 · 1 πππο 1)。然後’加熱迴流4小時，再減壓縮。然後，加 入0· 5N的鹽酸（7ml)處理，並將處理後之沈澱過濾。其後， 於濾液中加入1N的氫氧化鈉溶液，直至pH值大於12。然 後，再以氣仿萃取混合液，並以鹽水清洗有機層，再以無水 硫酸鎂乾燥之。經由過濾與濃縮之後，獲得產物（mp 89〜90 °C )0· 18g，產率約為 83%。4 NMR(CDC13) : 5 4. 01(s, 2H)， 6.78(d，1H，J=4.8Hz)，6.86(d, 1H, J二3.3Hz)，6.98〜7.02(m， 4H)，7.17(d，1H, J=4.8Hz)。MS(m/z) : 221(M+，100)， 205(48· 94)。IR(KBr，cnf1): 3352, 3264, 3037, 3010, 2919， 2851 ， 1573 。 例六 合成（E)-1 -（2-噻吩基））-2[2-{5-[N-（2-羥乙基）胺甲 基]卜噻吩基]乙烯（（E)-卜（2-thieny)-2[2-{5-[N_(2-hydroxyethy 1)ami nomethyl}thienylJethene) 將甲醇（30ml)、乙醇胺（lOmmol)與數滴醋酸置入於 100ml的燒瓶中。然後，於室溫下，緩慢地加入（E)-卜（2-噻吩基）-2[2-（5_曱醯基）-噻吩基]]]]]]]]乙烯（1. 10g， 5丨nmo 1)進行反應。在反應期間以TLC追蹤，直至耗盡反應液 -22- 585862 中含有甲酿基之化合物。其後，加入過量的氫硼化鈉，並以 TLC追縱’直至申間產物（亞胺）消失為止。然後，將混合物 減壓農縮後’於殘餘液中加入乙酸乙酯（50ml)與0.1N的鹽 酸洛液（50ml)。接著’將沈澱過濾，再以乙酸乙酯清洗濾液。 其後，，於滤液中加入2N的氫氧化鈉溶液，以調整其pH值。 當pH值大於12時，再以乙酸乙酯萃取。之後，以飽和的碳 酸氮納溶液與鹽水清洗有機層，再以無水硫酸鎂乾燥之。將 反應之混合物過濾與濃縮之後，獲得13()g的噻 吩基）- 2[2 - {{5 - [N-(2-羥乙基）胺甲基]卜噻吩基丨乙烯。最 後’以正己烷再結晶，獲得所需之產物122g。（E)-l- (2-噻吩基））-2 [2-{5-[N-(2_，羥乙基）胺甲基]卜噻吩基}乙烯 (mp 91°C ) : 'H _R(CDCl〇 : 5 2· 09(br, 2H)，2· 84(t, 2H， J=4.9Hz)，3.67(d，lH，J=4.9Hz)，3.97(s，2H)，6.79(d， 1H，J = 3· 3Hz)，6· 86(d，1H，J=3· 6Hz)，6· 97〜7. 02(m, 4H)， 7.17(d， 1H， J=4.8Hz)。MS(m/z) : 265(Μ+，29·52)， 205( 100)，85(46. 99)，83(28· 16)，71(59· 04)，69(32· 83)。 IR(KBr，cm1) : 3128，3100，3066、3027，2920，2851。 例七 合成（E)-l- (2-噻吩基）-2[2-(5-[N-(2-胺乙基）胺甲基]-噻吩基 ） 乙烯 （（E)-1 - (2-thieny)-2[2-{5-[N-(2-aminoethy1)aminomethyl]}thi eny1]ethene) 將甲醇（30ml)、乙二胺（ethy lenediamine)( 1 Ommol)與 數滴醋酸置入於100ml的燒瓶_。然後，於0°C下，緩慢地 -23- 585862 加入（E)-l-（2 -噻吩基）-2 - [2-（5 -甲酸基）-噻吩基]]]]]]]] 乙 烯 ((E)-1-(2-thieny1)-2-[2-(5-formy1)-thieny1]ethene)( 1.10容，5111丨[1〇1)進行反應。在反應期間以11(]追縱，直至耗 盡反應液中含有甲醯基之化合物。其後，加入過量的氫硼化 鈉，並以TLC追蹤，直至中間產物（亞胺）消失為止。然後， 將混合物減壓濃縮後，將要乙酸乙酯（50ml)與0. 1N的鹽酸 溶液（50m 1)加入於濾液中。接著，將沈澱過濾，再以乙酸乙 酯清洗濾液。其後，於濾液中加入2N的氫氧化鈉溶液，以 調整其pH值。當pH值大於12時，再以乙酸乙酯萃取。然 後，以飽和的碳酸氫鈉溶液與鹽水清洗有機層，再以無水硫 酸鎂乾燥之。將反應之混合物過濾與濃縮之後，獲得0. 74g 的（E)-1-(2-噻吩基）-2[2-(5-[N-(2-胺乙基）胺甲基-噻吩 基]]]]乙烯。最後，以正己烷再結晶，獲得所需之產物 0.72g。（E) -1- (2-噻吩基）-2[2-（5 - [N-(2-，胺乙基）胺甲 基]]-噻吩基]乙烯（mp 104 〜105°C ) : 4 NMR(CD3〇D) : 5 2.7卜2.75(m，2Η)，2·83〜2.88(m，2H)，3-83(s，2H)，6.75(d， 1H，J = 3· 3Hz)，6· 79〜6· 94(m，5H)，7· 14(d，1H，J=4· 2Hz)。 MS(m/z) : 264(M+，12.4) ，220(33.20) ，205( 100)， 171(15.63)，97(24.61 )，85(16.80)，83(29.30)， 73(24· 80)，71(28· 71)，69(34· 57)。IR(KBr，cnT1) : 3318、 3274 、 3223 、 3101 、 3066 、 3016 、 2927 、 1616 、 1111 。 例八 合成邙）-1_(2-噻吩基）-2(2_[5-{^[卜（2-羥乙基）胺乙基] -24- 585862 胺曱基 }] 噻吩基）乙烯 （（E)-1 -(2-thieny)-2(2-[5-{N-[N-(2-hydroxyethyl)ami noethyl] aminomethy 1}]thienyl)ethene) 將甲醇（30ml) 、 2-(2-胺基乙胺基）乙醇 (2-(2：*aminoethylainino)ethanol)(10mmol)與數滴醋酸置 入於100ml的燒瓶中。然後，於室溫下，緩慢地加入 (E)-1-（2-噻吩基）-2 - [2-(5-甲醯基）-噻吩基]]]]]]]]乙烯 ((E)-1-(2-thieny1)-2-[2-(5-formy1)-thieny1]ethene)( 1.1{^，5丨謂〇1)進行反應。在反應期間以11(：追蹤，直至耗 盡反應液中含有甲醯基之化合物。其後，加入過量的氫硼化 鈉，並以TLC追蹤，直至中間產物（亞胺）消失為止。然後， 將混合物減壓濃縮後，再殘餘液中加入乙酸乙酯（5〇ml)與 0· 1N的鹽酸溶液（50ml)。接著，將沈澱過濾，再以乙酸乙 酯清洗濾液。其後，於濾液中加入2N的氫氧化鈉溶液，以 調整其pH值。當pH值大於12時，再以乙酸乙酯萃取。然 後，以飽和的碳酸氫鈉溶液與鹽水清洗有機層，再以無水硫 酸鎂乾燥之。將反應之混合物過濾與濃縮之後，獲得〇. 36g 的（E)_l-(2-噻吩基）-2(2-[5-{N-[N-(2-羥乙基）胺乙基]胺 甲基丨]-噻吩基）乙烯。最後，以正己燒再結晶，獲得所需之 產物 1.29g。合成（E)_l- (2-噻吩基）-2(2-[5-{N-[N_(2-， 羥乙基）胺乙基]胺曱基}]噻吩基）乙烯（mp 5卜52°C ): NMRCCDCh) ： 5 2.27(br, 3H)，2· 73〜2. 80(m， 6Η)， 3.62〜3.65(m，2H)，3.93(s，2H)，6.78(d，lH，J = 3,9Hz)， 6.85(d，1H, J = 3.3Hz)，6.96〜7·01(ιη，4H)，7.16(t，1H)。 -25- 585862 MS(m/z) : 308(Μ+，6· 97)，233(21.52)，220(24.59)， 205( 100)，171(12· 55)，74(55· 74)。IR(KBr，cm—1) : 3174， 3108 ， 2916 ， 283卜 例九 合成1-（2(5-甲酿基呋喃基）-4-（2-（5-甲酿基噻吩基））笨 (1-(2(5-formy1 fury 1)-4-(2-(5~formylthienyl))benzene ) ' 1.)於雙頸瓶中置入1，4-二溴笨（13· 5g，57關〇1)與催化 劑Pd(PPh3)4後，加入笨（30ml)與2M的碳酸鈉水溶液（6ml)。 然後，加入二羥基-(2-（5-甲醯基-呋喃基）硼 (dihydroxy-(2-(5-formyl furyl))borane)(2g，14mmol)， 加熱迴流12小時。反應後之TLC結果顯示具有二螢光點， 其中，極性較低的螢光點鑑定為所需之二元體（dimer)產 物。其後，將反應之混合物以乙醚萃取。並將乙醚層以無水 硫酸鎂乾燥後濃縮。層析分離後獲得1-溴-4-(2-甲醯基D夫 喃基）笨（卜1^〇111〇_4-(2-{〇1^^1{11巧1)561^61^)，產率約為 300/^lHNMR(CDCl3,200MHz):5 6.82(d, 1H，：ί=3·8Ηζ)， 7.29(d，1Η，J=3.8Hz)，7.45〜7·72(ΑΑ，BB，，4H)，9.64(s, 1Η)。 2·)於雙頸瓶中置入卜溴-4-（2-(5-甲醯基呋喃基）笨 (0· 25g，lmmol)、2-(二乙氧基甲基）-5-（三丁基錫烷基）噻 吩 (2-（diethoxyethyl)-5-(tributylstannyl)thiophene)(〇. 95g，2mmol)與催化劑 Pd(PPh3)2Cl2 (5mol%)。然後，加入四 -26- 585862 氫呋喃（50ml) ’加熱迴流12小時。再以氫氧化銨溶液終止 反應’並以乙醚萃取。其後，將乙醚層以無水硫酸鎂乾燥之 後再濃縮。獲得所需之產物，產率約為50%。lH NMR(CDC13， 300MHz) ·· 5 6· 89(d, 1H，J=3· 7Hz)，7· 32(d，1H，J=3· 7Hz), 7.46(4，1H，J=3.9Hz)，7.70〜7·93(ιη，5H)，9.66(s，1H)， 9· 89(s，1H)。 你j十 合成 1，4-二[2-（5_甲醯基）-噻吩基]笨（i， 4-bi s-[2-（5-formyl) thienyl]benzene) 於雙頸瓶中置入1，4-二溴笨（0· 236g，lmmol)、2-(二乙 氧基甲基）-5_(三丁基錫烷基）噻吩（〇.95g，2mmol)與催化 劑Pd(PPh3)2Cl2 (5mol%)。然後，加入四氫咲喃（5〇ml)，加 熱迴流12小時。再以氫氧化銨溶液終止反應，並以乙謎萃 取。其後，將乙醚層以無水硫酸鎂乾燥之後濃縮。獲得所需 之產物（mp>268 °C，分解）〇· 24g，產率約為80%。lH NMR(CDCl3 , 300MHz):(5 7.45(d, 2H，J=4.0Hz)，7.72(s， 4H)，7.75(d, 2H，J=4.0Hz)，9.89(s，2H)°MS(m/z):297(M-1, 42)，268(2)，225(17)，222(8)，187(8)，149(7)，115(13)， 45(100)。 例H— 合成1， 4-二[2-（5-羥甲基）-噻吩基]笨（i， 4-bis[2-（ 5-hydroxymethyl) thienyl]benzene) 將過量的氫棚化納於室溫、SL氣環境下，加入於1，4 -二[2-（5-甲醯基）-噻吩基]苯（100mg)的乙醇（5〇ml)溶液 -27- 585862 中，攪拌反應4小時後，以氣化銨水溶液終止反應，再以乙 醚萃取。其後，將乙醚層以無水硫酸鎂乾燥之後濃縮。獲得 所需之產物（mp>300 °C )91mg，產率約為 90°/〇。4 NMR(DMS〇-dG，200MHz) : (5 4.62(s，4H)，6.95(d，2H， J = 3·5Hz)，7· 36(d，2H，J = 3·5Hz)，7·62(s, 4H)。MS(m/z): 30KM-1, 1)，256( 1 )，203(2)，173(1)，149(3)，129(3)， · 45(100)。 例十二 · 化合物之抗腫瘤活性之篩選（screen) 利用61種不同的NCI人腫瘤細胞系（human tumor cel 1 1 ine)，以測量多芳香基化合物（polyary 1 compound)對其之 細胞毒性。 用於測試上述之多方香基化合物之抗腫瘤活性的61種 腫瘤細胞系如下所示： 白jk病 CCRF-CEM ， HL-60(TB) ， K-562 ， M0LT-4 ， RPMI-8226 與 SR。 豢 肺癌 A549/ATCC，EKVX，HOP-62，HOP-92，NCI-H226，NCI-H23， NCI-H322M ， MCI-H460 與 NCI-H522 。 結腸癌（Colon Cancer) COLO205 ， HCC-2998 ， HCT-116 ， HCT-15 ， HT-29 ， KM-12 與 SW_620 。 中樞神經系統癌（CNS Cancer) -28- 585862 SF-268 ， SF-295 ， SF-539 ， SNB-19 ， SNB-75 與 U-251 。 黑色瘤（Melanoma) LOX-IMVI，MALME-3M，M-14，SK-MEL-2，SK-MEL-28， SK-MEL-5 ， UACC-257 與 UACC-62 。 卵巢癌 · IGR-OVI ， OVCAR-3 ， OVCAR-4 ， OVCAR-5 ， OVCAR-8 與 · SK-OV-3 〇 腎癌 · 786-0，Α-498，ACHN，CAKI-1，RXF-393，RXF-631，SN12C， TK-10 與 U0-3卜 攝護腺癌 PC-3 與 DU-145。 乳癌 MCF7 ， MCF7/ADR-RES ， MDA-础-231/ATCC ， HS578T ， MDA-MB-435，MDA-N，BT-549 與 T-47D。 此NCI抗腫瘤活性篩選（screen)測試提供關於個別化合 物之細胞毒性之數據資料。這類型的測試特別是能辨識促進 ® 低成長速度腫瘤之細胞毒性之化合物。此種化合物之辨識功 能相當重要，因為先前所找出之抗腫瘤藥物對低成長速度腫 瘤之細胞毒性相當低。 多芳香基化合物之抗腫瘤細胞活性之in vitro測試係 藉 著使用 3-（5,5-dimethyl thiazol-2-y1)2,5-diphenlytetrazolium bromide( “ΜΤΓ )之微培養分析測量。此in vitro測試能 -29- 585862 在一周内完成，相對於in vivo測試必須花上幾個月的時間 是有相當之優越性的。此測試係在96wel 1的微量盤 (microtiter plate)中進行。MTT分析係根據將活腫瘤細胞 暴露於藥劑六天後，其粒腺體產生之脫氫酶而又再產生之深 藍曱暉。[Alley, et al·， Cancer Res· 1988， 48， 589] 然而僅僅活細胞可被染色並在57〇nin中測量。抗腫瘤細胞活 性以I Cso來表示，代表遲滯控制組織培養中腫瘸細胞之成長 至50%之有效劑量。 雖然本發明已以一較佳實施例揭露如上，然其並非用以 限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神 和範圍内，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護 範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。 【圖式簡單說明】 -30-

Claims (1)

1. 585862

   拾、申請專利範圍： 1 · 一種如下式之化合物， An~B~Ar2 其中 Ari為噻吩基、呋喃基、具有取代的噻吩基、具有取代 的呋喃基，其中之一； B 為次笨基（phenyiene)、次乙烯基（ethenylene， -CH=CH-）與次乙炔基（ethynylene，-Ce〇)，其 _ 之一； 以及 Ar2為噻吩基、呋喃基、具有取代的噻吩基、具有取代 的呋喃基，其中之一； 其中，該具有取代的噻吩基以及該具有取代的呋喃基 之取代基為：Ch醛基、Cm羥烷基、Ch含氧烷基、Ch胺 院基、Cl-4之胺烧胺烧基、Cl·4之胺院胺烧胺基、Cl-4之經烧 胺烷基、Ch之羥烷胺烷胺烷基與上述取代基之鹽其中之一。 2·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中b為次乙烯 基。 3·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中B為次乙快 基。 4·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中B為次笨 基/ 5· —種用於抗腫瘤之醫藥組合物，其係包含如申請專利範 圍第1項所述化合物為活性成分。 -31 - i