JP5047285B2 - シームレスカプセル - Google Patents
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Description
カプセル化技術は、従来より、医薬品、食品、医薬部外品、等の分野で広く用いられている。かかるカプセルの中で、シームレスカプセルは油水界面に生じる張力とシェル基材のゲル化特性を利用してカプセル化する技術である。シームレスカプセルは、ソフトカプセルの一種であるが、粒径の選択幅が広い、カプセルの皮膜の膜厚・膜硬度の選択幅が広い、カプセルの溶解時間の選択幅が広い、等の特徴を有しており、現在では広く使用されている。
このようなカプセルを形成するシェル(皮膜)形成材料(シェル(皮膜)組成物)としては、体内での溶解性に優れ、速やかに崩壊して内容物を放出することの可能な材料が用いられる。そのような材料の代表例は、ゼラチンあるいはゼラチンを含む組成物よりなる材料である。従来は、アイズ(シェルに発生した空泡状の欠陥)が小さく、偏肉(シェルの厚みがカプセルの部位によって有意に異なる状態)の少ない良好な品質のシームレスカプセルを製造するため等の目的で、界面張力調整剤あるいはゲル化促進剤(例えば、油脂、リン脂質、エタノールなどの極性有機溶媒)をシェル組成物中および/またはカプセル内容物中に配合することにより、シームレスカプセルを得ていた。
ところで、界面張力調整剤やゲル化促進剤の使用は、内封する医薬活性成分等のカプセル内容物の安定性に悪影響を及ぼしたり、カプセル内容物(例えば、医薬活性成分)の高含有化(単位カプセル当たりの含量向上)を妨げたりしていた。
〔1〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル、および、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物からなるシームレスカプセル。
〔2〕ゼラチンのゼリー強度が、200〜300gである、〔1〕に記載のシームレスカプセル。
〔3〕ゼラチンの粘度が、2〜6mPa・sである、〔1〕または〔2〕に記載のシームレスカプセル。
〔4〕ゼラチンが、豚皮膚由来である、〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
〔5〕可塑剤が、グリセリンである、〔1〕に記載のシームレスカプセル。
〔6〕可塑剤が、ソルビトールである、〔1〕に記載のシームレスカプセル。
〔7〕可塑剤が、グリセリンとソルビトールとの混合物である、〔1〕に記載のシームレスカプセル。
〔8〕グリセリンとソルビトールとの重量比が、1:5〜5:1である、〔7〕に記載のシームレスカプセル。
〔9〕ゼラチンと可塑剤との重量比が、10:1〜1:1である、〔1〕に記載のシームレスカプセル。
〔10〕カプセル内容物が、医薬活性成分組成物である、〔1〕に記載のシームレスカプセル。
〔11〕カプセル内容物が、25℃付近の温度で界面張力が過度に低い医薬活性成分組成物、もしくは、過度に高い医薬活性成分組成物を含有するものである、〔10〕に記載のシームレスカプセル。
〔12〕医薬活性成分組成物が、ω3-脂肪酸アルキルエステルを含有するものである、〔10〕に記載のシームレスカプセル。
〔13〕医薬活性成分組成物が、ω3-脂肪酸アルキルエステルを90%w/w以上含むものである、〔12〕に記載のシームレスカプセル。
〔14〕医薬活性成分組成物が、EPAエチルエステル(eicosapentaenoic acid ethyl ester)とDHAエチルエステル(docosahexaenoic acid ethyl ester)とを含有し、かつ、両成分の合計含有率が80%w/w以上のものである、〔13〕に記載のシームレスカプセル。
〔15〕医薬活性成分組成物が、EPAエチルエステル40%w/w以上、かつ、DHAエチルエステル34%w/w以上含有するものである、〔14〕に記載のシームレスカプセル。
〔16〕医薬活性成分組成物が、欧州薬局方名OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を含有するものである、〔15〕に記載のシームレスカプセル。
〔17〕医薬活性成分組成物と、「ゼラチンと可塑剤の合計」との重量比が10:1〜1:10である、〔10〕に記載のシームレスカプセル。
〔18〕シェルとカプセル内容物との重量比が10:1〜1:10である、〔1〕に記載のシームレスカプセル。
〔19〕液中滴下法によりシームレスカプセルを製造する場合において、該滴下法に用いられる装置の多重ノズル付近で、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」、「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」、および、「キャリア液」の各々を温度制御することを特徴とする〔1〕に記載のシームレスカプセルの製造方法。
〔20〕「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」の温度を、5℃〜25℃の範囲で設定値±2℃に制御することを特徴とする〔19〕に記載の製造方法。
〔21〕「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度を、50℃〜80℃の範囲で設定値±2℃に制御することを特徴とする、〔19〕に記載の製造方法。
〔22〕「キャリア液」の温度を、1℃〜15℃の範囲で設定値±1℃に制御することを特徴とする、〔19〕に記載の方法。
〔23〕「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」の温度と「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度との差が、25℃以上75℃以下であることを特徴とする、〔19〕に記載の製造方法。
〔24〕「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度との差が、35℃以上79℃以下であることを特徴とする、〔19〕に記載の製造方法。
〔25〕液中滴下法によりシームレスカプセルを製造されたシームレスカプセルであって、該滴下法に用いられる装置の多重ノズル付近で、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」、「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」、および、「キャリア液」の各々を温度制御することにより製造されたシームレスカプセル。
〔26〕該温度制御が、以下の温度である、〔25〕に記載のシームレスカプセル:
「カプセル内容物」の温度を、5〜25℃の範囲で設定値±2℃に制御すること;
「シェル組成物水溶液」の温度を、50〜80℃の範囲で設定値±2℃に制御すること;
「キャリア液」の温度を、1〜15℃の範囲で設定値±1℃に制御すること;
「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、25℃以上75℃以下であること;および
「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、35℃以上79℃以下であること。
〔27〕該温度制御が、以下の温度である、〔25〕に記載のシームレスカプセル:
「カプセル内容物」の温度を、12℃〜22℃の範囲で設定値±1℃に制御すること;
「シェル組成物水溶液」の温度を、60℃〜70℃の範囲で設定値±1℃に制御すること;
「キャリア液」の温度を、3〜11℃の範囲で設定値±0.5℃に制御すること;
「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、38℃以上58℃以下であること;
「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、49℃以上67℃以下であること。
〔28〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、カプセル化直後のシェルの厚みの最小/最大比が0.6以上である、シームレスカプセル。
〔28a〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、シェルの厚みの最小/最大比が0.6以上である、シームレスカプセル。
〔29〕界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、〔28〕記載のシームレスカプセル。
〔30〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、シェルにアイズが存在しないシームレスカプセル。
〔31〕界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、〔30〕記載のシームレスカプセル。
〔32〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、カプセル化後、乾燥前のシェルに存在するアイズ径がシェルの平均厚みの1/2以下であるシームレスカプセル。
〔33〕界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、〔32〕記載のシームレスカプセル。
〔34〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、カプセル化後、乾燥前に測定した場合に、径がシェルの平均厚みの1/2を超えるアイズが存在しないシームレスカプセル。
〔35〕界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、〔34〕記載のシームレスカプセル。
而して高含有化が可能になったことにより製剤のユニットサイズを小さくとどめることができ、高い服用性や保管時の小スペースユーティリティ化を実現できる。また、保存時の安定性が向上し、使用期限の延長を可能にし得る。
以下、本発明を具体例を用いて詳細に説明する。
本発明のシームレスカプセルにおけるカプセル内容物を被覆するシェル(皮膜)は、ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を実質的に含有しないシェル組成物により形成される。
中でも、本発明を実施するに当たって好ましいものとしては、以下の性質を有するものが挙げられる。
1)ゼラチンのゼリー強度(JIS記載の方法に基づいて測定)が、200〜300gのもの、好ましくは240〜300gのもの、より好ましくは240〜280gのもの。
2)ゼラチンの粘度(JIS記載の方法に基づいて測定)が、2〜6mPa・sのもの、好ましくは3〜6mPa・sのもの、より好ましくは3〜5mPa・sのもの。
3)ゼラチンが、豚皮膚由来のもの。
本発明のシームレスカプセルの製造においては、1以上のゼラチンを組合わせて用いてもよい。この場合、混合されたゼラチンが、上記1)のゼリー強度および/または上記2)のゼラチン粘度を有することが好ましい。
最も好ましいものとしては、以上の諸条件の1もしくは2以上を満たすものが挙げられる。
中でも、本発明を実施するに当たって好ましいものとしては、グリセリンおよびソルビトールが挙げられる。
また、両者を混合して使用することも好ましい。この場合、グリセリンとソルビトールの重量比を、1:5〜5:1の範囲で使用することが本発明の実施に当たっては好ましく、1:3〜3:1の範囲で使用することが特に好ましい。
本発明のシームレスカプセルに封入されるべき内容物は、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないものであれば、特に限定されない。当該内容物は目的に応じて、所望の材料が用いられる。例えば、医薬活性成分、食品、香料、種子、微生物、植物細胞、植物組織、動物細胞、動物組織(以下、主成分という)などが挙げられる。カプセル内容物は、主成分自体でもよく、また、主成分とその他の添加剤とを含有する組成物の形でもよい。シームレスカプセル中での主成分の含有量、添加剤の種類・含有量、等は、その使用目的に応じて、適宜決定することができる。以下、カプセル内容物として「医薬活性成分」を例にとって、より詳細に説明する。
ω3-脂肪酸エチルエステルの具体例としては、オクタデカトリエン酸エチルエステル、オクタデカテトラエン酸エチルエステル、エイコサテトラエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)エチルエステル、ヘンエイコサペンタエン酸エチルエステル、ドコサペンタエン酸エチルエステル、ドコサヘキサエン酸(DHA)エチルエステル、並びに、これらの2以上の混合物(例えば、高脂血症(例、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高トリグリセリド(TG)血症)などの治療、心血管イベントの防止などに有用な、欧州薬局方名OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90)が挙げられる。
シームレスカプセルに医薬活性成分を内封する場合には、「医薬活性成分組成物」の形で内封される。ここで、「医薬活性成分組成物」とは、医薬活性成分自体、もしくは、医薬活性成分と通常医薬品分野で使用される添加剤との混合物の両者が包含される。
上記の具体的な医薬活性成分組成物を例にとると、
1)ω3-脂肪酸アルキルエステルを90%w/w以上(例、90〜100%w/w)含有する組成物;
2)EPAエチルエステルおよび/またはDHAエチルエステルを主成分とする、ω3-脂肪酸アルキルエステルを90%w/w以上(例、90〜100%w/w)含有する、上記1)の組成物;
3)EPAエチルエステルおよびDHAエチルエステルの両成分を含有し、かつ、両成分の合計含有率が80%w/w以上(例、80〜100%w/w;好ましくは80〜90%w/w)である、上記2)の組成物(ここで、該組成物は、EPAエチルエステルおよびDHAエチルエステル以外のω3-脂肪酸アルキルエステルを含んでもよい);
4)EPAエチルエステルを40%w/w以上(例、40〜66%w/w;好ましくは40〜50%w/w)かつDHAエチルエステルを34%w/w(例、34〜60%w/w;好ましくは34〜45%w/w)以上含有する、上記3)の組成物(ここで、EPAエチルエステルとDHAエチルエステルとの合計含有率は80%w/w以上である。また、該組成物は、EPAエチルエステルおよびDHAエチルエステル以外のω3-脂肪酸アルキルエステルを含んでもよい);
5)欧州薬局方名OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90で特定される、上記4)の組成物;
を挙げることができる(以上において、%w/wは、カプセル内容物の全重量に対する医薬活性成分の含有比率である)。
上記1)〜5)の医薬活性成分組成物は、医薬活性成分であるω3-脂肪酸アルキルエステルのみで構成されていてもよいし、医薬活性成分以外の添加剤をさらに含んでいてもよい。
このような添加剤としては、後述するものが挙げられるが、なかでも、安定化剤(好ましくは、α−トコフェロール)が好ましい。安定化剤を用いる場合、医薬活性成分組成物におけるその含量は、0.3〜0.5%w/wである。
本発明のシームレスカプセルは、シェルおよびカプセル内容物により構成される。
本発明のシームレスカプセルにおいては、シェル組成物は、従来シームレスカプセルの製造に汎用されて来た「界面張力調整剤」および「ゲル化促進剤」を共に含有しないことを特徴とする。これらの成分がシームレスカプセル中に含まれないことによって、従来技術の欠点を回避することができる。カプセル内容物についても、同様に「界面張力調整剤」および「ゲル化促進剤」を共に含有しない。これによって、また従来技術の欠点を回避することができる。
ここに「界面張力調整剤」とは、カプセル内容物とシェル組成物水溶液との油水界面に生じる張力を変化させる物質をいい、例えば、リン脂質、油脂類、界面活性剤、アルコール等の極性有機溶媒等が挙げられる。
ここに「ゲル化促進剤」とは、シェル組成物水溶液の冷却ゲル化に対して、そのゲル化を促進する物質をいい、例えば、アルコール等の極性有機溶媒、多糖類等が挙げられる。
ここで、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しない」とは、
1)両成分を全くシームレスカプセル中に含有しない場合、並びに、
2)両成分またはそのいずれか一方の成分をシームレスカプセル中に含有する場合であっても、その含有量が『界面張力を有意に変化させる量に満たない量』または『ゲル化時間を有意に短縮する量に満たない量』である場合、のいずれかの場合であることをいう。
ここにおいて、「界面張力を有意に変化させる量」とは、例えば、ゼラチン水溶液(21.25%w/w、50℃)と内容液(24℃)との油水界面に生じる張力を測定した場合に、「界面張力調整剤」を添加しない場合に比べて5mN/m以上の変化を認める量、あるいは10%以上の変化を認める量をいう。界面張力の測定には例えば、Firsttenangstroms.社のFTA200を使用したペンダントドロップ法が用いられる。
「ゲル化時間を有意に短縮する量」とは、例えば、55℃に加温したゼラチン水溶液(21.25%w/w)を4℃のMCTオイル中に滴下した場合のゲル化に必要な時間、すなわち、4℃でのゼラチン水溶液の弾力の50%レベルに達するまでの時間に関して、「ゲル化促進剤」を添加しない場合に比べて10%以上の短縮が認められる量をいう。
従って、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しない」とは、以下の態様を含む:
1)本発明のシームレスカプセル中に、界面張力調整剤が全く存在せず、かつ、ゲル化促進剤も全く存在しない;
2−1)本発明のシームレスカプセル中に、界面張力調整剤が実質的に存在せず、かつ、ゲル化促進剤も実質的に存在しない;
2−2)本発明のシームレスカプセル中に、界面張力調整剤が実質的に存在せず、かつ、ゲル化促進剤が全く存在しない;並びに
2−3)本発明のシームレスカプセル中に、界面張力調整剤が全く存在せず、かつ、ゲル化促進剤が実質的に存在しない。
さらに、本発明のシームレスカプセルは、単糖類(例、アラビノース、キシロース、リボース、2−デオキシリボース等の五炭糖類;ブドウ糖、果糖、ガラクトース、マンノース、ソルボース、ラムノース、フコース等の六炭糖類)、二糖類(例、麦芽糖、セロビオース、α,α−トレハロース、乳糖、ショ糖)、セルロース類(例、結晶セルロース(微結晶セルロースを含む))、無機物(例、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム)等の成分は所望により添加してもよい。
上記成分で、界面張力を変化させる作用および/またはゲル化時間を短縮させる作用を有するものがある場合、このような作用を有する成分であっても、界面張力を有意に変化させる量に満たない量、かつ、ゲル化時間を有意に短縮する量に満たない量であれば、本発明のシームレスカプセルに使用してもよい。
上記添加剤で、界面張力を変化させる作用および/またはゲル化時間を短縮させる作用を有するものがある場合、このような作用を有する添加剤であっても、界面張力を有意に変化させる量に満たない量、かつ、ゲル化時間を有意に短縮する量に満たない量であれば、本発明のシームレスカプセルに使用してもよい。
「シェル組成物水溶液」の水以外の成分の濃度(成分濃度)は、15〜35%w/wで調製するのが好ましい。その際、低粘度のゼラチンを使用すると成分濃度を高めることができ、結果としてシームレスカプセル製造後の乾燥時間を短縮することができる。ここで、低粘度とは、2〜4mPa・sのものをいう。
本発明のシームレスカプセルを製造するに当たっては、当分野で通常使用される「キャリア液」(例えば、MCTオイル、等)を使用することができる。
当分野で通常使用される「キャリア液」とは、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド(MCT)オイル、オリーブ油、大豆油、コーン油などの油性基材が挙げられる。
本発明のシームレスカプセルは、上記「シェル組成物水溶液」並びに「カプセル内容物」を用い、シームレスカプセル製造に当たって通常使用されるカプセル製造装置(例えば、「スフェレックス」フロイント産業社製)を使用して、両成分の多重ノズルを用いた液中滴下法により調製される。
より具体的には、多重ノズルの内側のノズルからカプセル内容物を、外側からシェル組成物水溶液を、一定速度でキャリア液中に流出させ、この2層の流液を一定間隔で切断し、界面張力で液滴としたのち、外側のシェル層を冷却によってゲル化させ、シームレスカプセルとする。得られたシームレスカプセルは一定時間冷却した後、乾燥することで、製品とする。
但し、本発明のシームレスカプセルの製造は、これらの製造法に限定されるものではなく、当分野で公知の他の方法によっても製造することができる。
特に、カプセル内容物が、25℃付近の温度で界面張力が、適正な界面張力に比べて過度に低い主成分、もしくは、過度に高い主成分を含有する場合(取り分け、カプセル内容物中の界面張力が過度に低い、もしくは、過度に高い主成分の含有量が多い場合)には、適切な温度制御を行うことが、高品質のシームレスカプセルを製造する上で、取り分け好ましい。
本発明において、適正な界面張力とは、例えば、ゼラチン水溶液(21.25%w/w、50℃)との界面で15〜50mN/mであり、これより低い界面張力は「過度に低い」、高い界面張力は「過度に高い」と分類することができる。界面張力は例えば前述の方法により計測することができる。なお、この数値は一つの目安であって、本発明が適用されるカプセル内容物によって合理的な範囲で変動するものである。具体的な本発明の適用の場面で、当業者であれば適宜温度制御の必要性を考慮することができる。
1−1)「カプセル内容物」の温度を、5〜25℃の範囲で設定値±2℃に制御すること
2−1)「シェル組成物水溶液」の温度を、50〜80℃の範囲で設定値±2℃に制御すること
3−1)「キャリア液」の温度を、1〜15℃の範囲で設定値±1℃に制御すること
4−1)「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、25℃以上75℃以下であること
5−1)「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、35℃以上79℃以下であること
の諸条件を保ちながら、シームレスカプセルを製造することが挙げられる。
以上の温度条件下で、十分高品質なシームレスカプセルを得ることができるが、より高品質なシームレスカプセルを得るとの観点からは、
1−2)「カプセル内容物」の温度を、12℃〜22℃の範囲で設定値±2℃(好ましくは±1℃)に制御すること
2−2)「シェル組成物水溶液」の温度を、60℃〜70℃の範囲で設定値±2℃(好ましくは±1℃)に制御すること
3−2)「キャリア液」の温度を、3〜11℃の範囲で設定値±1℃(好ましくは±0.5℃)に制御すること
4−2)「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、38℃以上58℃以下であること
5−2)「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、49℃以上67℃以下であること
の諸条件を保ちながら、シームレスカプセルを製造することが考えられる。
以上の温度条件は、シームレスカプセルに必要とされる品質の程度に応じて、当業者であれば適宜選択することができる。
上記の温度制御は、例えば、PID制御とフィードバック制御とを組み合わせることで当業者であれば容易に行うことができるが、これらの制御方法に限定されるものではない。
具体的には、本発明のシームレスカプセルにおける偏肉の程度は、カプセル化直後に顕微鏡で観察する時、乾燥前のシェルの厚みの最小/最大比が0.6以上、より好ましくは0.8以上、さらに好ましくは0.9以上である。厚みの測定は、一般的な画像解析法により実施できる。シェルの厚みの最小/最大比が0.6未満であると偏肉が大きく、乾燥時および乾燥後の保管時にシェルにひび割れを生じ、カプセル内容物が漏れ出すという欠点がある。
なお、乾燥時にシェルは均等に収縮するため、乾燥前のシェルの厚みの最小/最大比は、乾燥後においても維持される。
ここで、アイズとは、シェルに生じた球形状の空泡状の欠陥を指し、空泡内にはカプセル内容物を含んでいても良い。アイズは、通常、歪みの少ない球状であるが、歪んだ球状であることもあり得る。ここに真球でないアイズにおいて「アイズ径」は、最大方向の径のことを指す。アイズは、シームレスカプセル中に複数個生じていても良いが、それぞれの径は上記範囲内である。厚みおよびアイズ径の測定は、偏肉と同様、一般的な画像解析法により実施できる。
本明細書中では、シェルの平均厚みの1/2以下の径のアイズについては、シェルに存在していても「アイズがない」と表現する場合がある。
この実施形態では、本発明のシームレスカプセルの投与量は、該カプセルに含まれる各医薬活性成分の有効量であればよい。また、本発明のシームレスカプセルの前記哺乳動物への1日あたりの投与回数は、含まれる医薬活性成分の性質に依存するが、代表的には、1日あたり1〜3回である。
具体例として、OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90の有効量は、例えば、成人(体重60kg)1人あたり、100〜6000mg/日である。
1)ゼラチンおよび可塑剤としてグリセリンとソルビトールとを含み、1カプセルあたり、カプセル内容物としてOMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を25mg含む、シームレスカプセル;
2)ゼラチンおよび可塑剤としてグリセリンとソルビトールとを含み、1カプセルあたり、カプセル内容物としてOMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を50mg含む、シームレスカプセル;
3)ゼラチンおよび可塑剤としてグリセリンとソルビトールとを含み、1カプセルあたり、カプセル内容物としてOMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を100mg含む、シームレスカプセル;
4)ゼラチンおよび可塑剤としてグリセリンとソルビトールとを含み、1カプセルあたり、カプセル内容物としてOMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を200mg含む、シームレスカプセル。
なお、下記の実施例で使用される各種のゼラチンは、市販されているか、仮に市販されていない場合でも、ゼラチン製造メーカーに製造依頼することで容易に入手することが可能である。
また、製剤添加物としては、日本薬局方第15改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格2003の収載品を用いた。
ゼラチン1(ゼリー強度245g、粘度4.3mPa・s)3158g、ゼラチン2(ゼリー強度297g、粘度5.3mPa・s)1579g、濃グリセリン559.0g、ソルビトール液399.2g(固形分:299.4g)、および黄色色素5号1.17gを、52℃に加温した精製水16610gに入れ、溶解し、減圧脱気した(シェル組成物水溶液)。OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を1000.00重量部とした時の組成比を表1に示す。
シームレスカプセル製造装置(スフェレックス、フロイント産業社製)を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90」(カプセル内容物)の温度は16.3〜18.9℃、シェル水溶液は67.8〜68.3℃、キャリア液にはMCTオイルを用い、その温度は5.9〜7.1℃で制御し、秒速25個の速度でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することでカプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却(5℃、14時間)し、乾燥機で水分活性0.2以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、1カプセルあたり、OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を25mg含む、シームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約4mmφ(バラツキ3.5〜4.5mmφの範囲内)であった。
ゼラチン3(ゼリー強度255g、粘度3.5mPa・s)5096.7g、濃グリセリン601.4g、ソルビトール液429.2g(固形分:300.4g)、および黄色色素5号1.26gを55℃に加温した精製水13999.9gに入れ、溶解し、減圧脱気した(シェル組成物水溶液)。OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を1000.00重量部とした時の組成比を表2に示す。
シームレスカプセル製造装置(スフェレックス、フロイント産業社製)を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90」(カプセル内容物)の温度は16.3〜16.7℃、シェル水溶液は70.3〜70.4℃に制御した。キャリア液にはMCTオイルを用い、その温度は6.8〜7.1℃で制御し、秒速25個でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することで、カプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却(4℃、28時間)し、乾燥機で水分活性0.2以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、1カプセルあたり、OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を25mg含む、シームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約4mmφ(バラツキ3.5〜4.5mmφの範囲内)であった。
ゼラチン1(ゼリー強度245g、粘度4.3mPa・s)3158g、ゼラチン2(ゼリー強度297g、粘度5.3mPa・s)1579g、濃グリセリン559.0g、ソルビトール液399.2g(固形分:299.4g)、および黄色色素5号1.17gを、52℃に加温した精製水16610gに入れ、溶解し、減圧脱気した(シェル組成物水溶液)。OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を1000.00重量部とした時の組成比を表3に示す。
シームレスカプセル製造装置(スフェレックス、フロイント産業社製)を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90」(カプセル内容物)の温度は17.7〜18.8℃、シェル水溶液は67.5〜68.1℃に制御した。キャリア液にはMCTオイルを用い、その温度は6.4〜6.8℃で制御し、秒速25個の速度でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することで、カプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却(5℃、14時間)し、乾燥機で水分活性0.2以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、1カプセルあたり、OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を25mg含む、シームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約4mmφ(バラツキ3.5〜4.5mmφの範囲内)であった。
ゼラチン4(ゼリー強度264g、粘度4.2mPa・s)3398g、濃グリセリン401g、ソルビトール液286g(固形分:200.2g)、および黄色色素5号0.84gを55℃に加温した精製水15914gに入れ、溶解し、減圧脱気した(シェル組成物水溶液)。OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を1000.00重量部とした時の組成比を表4に示す。
シームレスカプセル製造装置(スフェレックス、フロイント産業社製)を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90」(カプセル内容物)の温度は14.7℃、シェル水溶液は56.7℃に制御した。キャリア液にはMCTオイルを用い、その温度は4.4℃で制御し、秒速7個でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することで、カプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却(4℃、21時間)し、乾燥機で水分活性0.2以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、1カプセルあたり、OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を200mg含む、シームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約8mmφ(バラツキ7.5〜8.5mmφの範囲内)であった。
ゼラチン4(ゼリー強度264g、粘度4.2mPa・s)9568.125g、濃グリセリン1128.75gおよび、ソルビトール液806.1g(固形分:564.3g)を55℃に加温した精製水33541.5gに入れ、溶解し、減圧脱気した(シェル組成物水溶液)。OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を1000.00重量部とした時の組成比を表5に示す。
シームレスカプセル製造装置(富士カプセル社製)を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90」(カプセル内容物)の温度は22.8〜23.2℃、シェル水溶液は69.9〜70.3℃に制御した。キャリア液にはMCTオイルを用い、その温度は6.4〜6.7℃で制御し、秒速25個でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することで、カプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却(5℃、15時間)し、乾燥機で水分活性0.2以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、1カプセルあたり、OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を25mg含む、シームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約4mmφ(バラツキ3.5〜4.5mmφの範囲内)であった。
実施例5で得られたシームレスカプセルを用いて、着香したシームレスカプセルを製造した。OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を1000.00重量部とした時の組成比を表6に示す。
エチルアルコール22.4gおよびブルーベリーフレーバー5.6gを混合し着香液を調製した。実施例5で得られたシームレスカプセルをタンブラー式のコーティング機(ハイコーター:フロイント産業製)を用い着香液をシームレスカプセル300gあたり1.47g散布し、着香した。着香後、タンブラー式のコーティング機(ハイコーター:フロイント産業製)を用いシームレスカプセル中のエチルアルコールが5000ppm以下になるまで除去し、着香したシームレスカプセルを得た。
ゼラチン1(ゼリー強度245g、粘度4.3mPa・s)3158g、ゼラチン2(ゼリー強度297g、粘度5.3mPa・s)1579g、濃グリセリン559.0g、ソルビトール液399.2g(固形分:299.4g)、および黄色色素5号1.17gを52℃に加温した精製水16610gに入れ、溶解し、減圧脱気した(シェル組成物水溶液)。OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を1000.00重量部とした時の組成比を表7に示す。
シームレスカプセル製造装置(スフェレックス、フロイント産業社製)を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90」(カプセル内容物)の温度は17.7〜18.8℃、シェル水溶液は67.5〜68.1℃に制御した。キャリア液にはMCTオイルを用い、その温度は6.4〜6.8℃で制御し、秒速25個の速度でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することで、カプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却(5℃、21時間)し、乾燥機で水分活性0.2以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、1カプセルあたり、OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を25mg含む、シームレスカプセルを得た。
ここまでの操作を3回繰り返し、得られたシームレスカプセルをタンブラー式の乾燥機(フロイント産業製)を用い混合した。エチルアルコール224gおよびブルーベリーフレーバー56gを混合し着香液を調製した。混合したシームレスカプセルをタンブラー式の乾燥機(フロイント産業製)を用い着香液をシームレスカプセル40655gあたり199.1g散布し、着香した。着香後、タンブラー式の乾燥機(フロイント産業製)を用いシームレスカプセル中のエチルアルコールが5000ppm以下になるまで除去し、着香したシームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約4mmφ(バラツキ3.5〜4.5mmφの範囲内)であった。
実施例3で得られたシームレスカプセル(200g)を画像式粒度分布測定装置(カムサイザー、堀場製作所製)で評価したところ、アスペクト比0.95以上であり、ほぼ真球であることを確認した。
実施例3では、内容物として、OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90が100%と高含有化が達成できた。また、デジタルマイクロスコープ(VHX−200、キーエンス)を使用した乾燥前のカプセルの評価では、図1に示すようにアイズがなく(このことから、シェルの平均厚みの1/2を超える大きさのアイズは存在しないと判断できる)、かつ偏肉の極めて少ない良好なシェルによりカプセル化ができていることを観察した。シェルの厚みは最大0.84mm、最小0.82mm(最小/最大0.98)であった。
Claims (18)
- 液中滴下法により製造された、ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル、および、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物からなるシームレスカプセルであって、該滴下法に用いられる装置の多重ノズル付近で、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有せず、EPAエチルエステル40%w/w以上、かつ、DHAエチルエステル34%w/w以上含有するカプセル内容物」、「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」、および、「キャリア液」の各々を温度制御することにより製造されたシームレスカプセル、
ここで、該温度制御が、以下の温度である、
「カプセル内容物」の温度を、5〜25℃の範囲で設定値±2℃に制御すること;
「シェル組成物水溶液」の温度を、50〜80℃の範囲で設定値±2℃に制御すること;
「キャリア液」の温度を、1〜15℃の範囲で設定値±1℃に制御すること;
「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、25℃以上75℃以下であること;および
「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、35℃以上79℃以下であること。 - 該温度制御が、以下の温度である、請求項1に記載のシームレスカプセル:
「カプセル内容物」の温度を、12℃〜22℃の範囲で設定値±1℃に制御すること;
「シェル組成物水溶液」の温度を、60℃〜70℃の範囲で設定値±1℃に制御すること;
「キャリア液」の温度を、3〜11℃の範囲で設定値±0.5℃に制御すること;
「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、38℃以上58℃以下であること;
「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、49℃以上67℃以下であること。 - ゼラチンのゼリー強度が、200〜300gである、請求項1または2に記載のシームレスカプセル。
- ゼラチンの粘度が、2〜6mPa・sである、請求項1〜3のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- ゼラチンが、豚皮膚由来である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- 可塑剤が、グリセリンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- 可塑剤が、ソルビトールである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- 可塑剤が、グリセリンとソルビトールとの混合物である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- グリセリンとソルビトールとの重量比が、1:5〜5:1である、請求項8に記載のシームレスカプセル。
- ゼラチンと可塑剤との重量比が、10:1〜1:1である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- 医薬活性成分組成物が、欧州薬局方名OMEGA−3−ACID ETHYL ESTERS 90を含有するものである、請求項1〜10のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- 医薬活性成分組成物と、「ゼラチンと可塑剤の合計」との重量比が10:1〜1:10である、請求項1〜11のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- シェルとカプセル内容物との重量比が10:1〜1:10である、請求項1〜12のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- 以下の工程を含む、液中滴下法によりシームレスカプセルを製造する場合において、該滴下法に用いられる装置の多重ノズル付近で、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有せず、EPAエチルエステル40%w/w以上、かつ、DHAエチルエステル34%w/w以上含有するカプセル内容物」、「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」、および、「キャリア液」の各々を温度制御することを特徴とする、ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル、および、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物からなるシームレスカプセルの製造方法:
「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有せず、EPAエチルエステル40%w/w以上、かつ、DHAエチルエステル34%w/w以上含有するカプセル内容物」の温度を、5℃〜25℃の範囲で設定値±2℃に制御する工程、
「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度を、50℃〜80℃の範囲で設定値±2℃に制御する工程、
「キャリア液」の温度を、1℃〜15℃の範囲で設定値±1℃に制御する工程、および
「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有せず、EPAエチルエステル40%w/w以上、かつ、DHAエチルエステル34%w/w以上含有するカプセル内容物」の温度と「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度との差が、25℃以上75℃以下である工程、
「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度との差が、35℃以上79℃以下である工程。 - シェルの厚みの最小/最大比が0.6以上である、請求項1〜13のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- シェルにアイズが存在しない、請求項1〜13のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- カプセル化後、乾燥前のシェルに存在するアイズ径がシェルの平均厚みの1/2以下である、請求項1〜13のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
- カプセル化後、乾燥前に測定した場合に、径がシェルの平均厚みの1/2を超えるアイズが存在しない、請求項1〜13のいずれか1項に記載のシームレスカプセル。
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