KR20100039362A - 심리스 캡슐 - Google Patents

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KR1020107001925A
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도모히로 요시나리
요시히로 우치야마
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

임의 계면 장력 조정제 또는 겔화 촉진제를 사용하지 않고 제조될 수 있는 심리스 캡슐이 개시된다. 상세하게는 하기를 포함하는 심리스 캡슐이 개시된다: 젤라틴 및 가소제를 포함하고, 계면 장력 조절제 또는 겔화 촉진제를 함유하지 않는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘; 및 계면 장력 조절제 또는 겔화 촉진제를 함유하지 않는 캡슐 내용물.

Description

심리스 캡슐 {SEAMLESS CAPSULE}
본 발명은 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 (피막) 조성물에 의해 형성되는 쉘 (피막), 및 캡슐 내용물을 포함하는 심리스(seamless) 캡슐 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 부가적으로, 본 발명은 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘을 포함하는, 매우 작은 눈(eye)을 함유하거나 또는 눈을 함유하지 않는, 두께에 있어서 극도로 작은 불균일성을 갖는 심리스 캡슐에 관한 것이다.
캡슐화 기술은 통상적으로 의약품, 식품, 의약외품 등의 분야에 광범위하게 사용되고 있다. 상기 캡슐 중에서, 심리스 캡슐은 유-수 계면에서 생성되는 장력 및 쉘 기재(substrate)의 겔화 특성을 사용하는 캡슐화 기술을 기본으로 한다. 심리스 캡슐은 연성 캡슐의 일종이지만, 입자 크기, 캡슐 피막의 두께 및 경도 및 캡슐 용해 시간 등의 광범위한 선택폭과 같은 그 특징 때문에 현재 광범위하게 사용되고 있다.
상기 캡슐을 형성하는데 사용되는 쉘 (피막)-형성 재료 (쉘 (피막) 조성물)로서, 체내 용해성이 우수하고, 신속하게 붕괴하여 내용물을 방출할 수 있는 재료가 사용된다. 상기 재료의 전형적인 예는 젤라틴 및 젤라틴을 함유하는 조성물을 포함하는 재료를 포함한다. 통상적으로, 심리스 캡슐은 눈 (쉘에서 생성된 포말-유사 결점)을 적게 함유하고, 두께 (캡슐의 부분에 따라 쉘 두께가 상당히 달라짐)에 있어서 적은 불균일성을 나타내는, 고품질의 심리스 캡슐을 제조하기 위한 노력으로 쉘 조성물 및/또는 캡슐 내용물에 첨가된 계면장력 조정제 또는 겔화제 (예를 들어, 지방 및 오일, 인지질, 에탄올과 같은 극성 유기 용매 등)를 사용하여 수득되었다.
특허 문헌 1 에는 ω3-지방산을 총 지방산의 80 중량% 이상의 비율로 포함하고 (전체-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산 (EPA) C20:5 및 (전체-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산 (DHA) C22:6 을 1:2 ~ 2:1 의 상대량으로 포함하는 (총 지방산의 80 중량% 이상을 구성함), 심혈관계 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물에 대해 기재되어 있다. 구체적으로, EPA 에틸 에스테르 캡슐, DHA 에틸 에스테르 캡슐, d-α 토코페롤 캡슐, 젤라틴 캡슐, 글리세린 캡슐, 적색 산화철 캡슐 및 황색 산화철 캡슐이 기재되고, 연질·젤라틴·캡슐 (1 g/1개의 캡슐)이 제조예로서 기재된다. 이러한 출발 재료는 표준 캡슐화 기계를 사용하여 타원형 연질·젤라틴·캡슐 (크기 20)에 충전된다.
특허 문헌 2 에는 충전 재료를 감싸는 쉘 재료를 포함하는 심리스 캡슐의 제조 방법으로서, 원뿔꼴로 정렬된 외부 노즐 및 내부 노즐을 가지는 복합 노즐 장치를 제조하는 단계, 쉘 재료를 상기 언급한 외부 노즐에 그리고 충전 재료를 상기 언급한 내부 노즐에 공급하는 단계, 및 상기 언급한 쉘 재료를 상기 언급한 외부 노즐을 통해 그리고 상기 언급한 충전 재료를 상기 언급한 내부 노즐을 통해 동시에 압출시키는 단계를 가지는 방법이 기재되고, 여기서, 상기 언급한 노즐을 통과하는 상기 언급한 쉘 재료는 상기 언급한 내부 노즐을 통과하는 상기 언급한 충전 재료의 것과 동일한 유량 플럭스(flow flux)를 가진다.
특허 문헌 3 에는 적어도 액적의 가장 바깥 부분을 경화 액체와의 접촉의 의해 경화시키는 것을 포함하는 심리스 캡슐의 제조 방법이 기재되어 있고, 여기서, 상기 언급한 액적은 나선상으로 운동하면서 적어도 상기 언급한 경화 액체의 부분을 통해 적하된다.
상기 선행 기술 문헌에는 쉘에서의 불규칙한 두께 및 눈의 형성의 억제, 및 상기 억제와 계면장력 조정제 및 겔화제의 사용 사이의 관계가 기재되어 있지 않다. 특히 주목해야할 것은 캡슐에 넣어진 약학적 성분 등과 같은 캡슐 내용물의 안정화, 및 캡슐 내용물 (예를 들어, 약학적 성분)의 양의 증가에 대한 기재가 없다는 것이다.
한편, 계면장력 조정제 및 겔화제의 사용은 넣어진 약학적 성분 등과 같은 캡슐 내용물의 안정성에 악영향을 미치거나 또는 캡슐 내용물 (예를 들어, 약학적 성분)의 양의 증가(단위 캡슐 당 증가된 함량)를 방지한다.
특허 문헌 1: JP-B-2810916
특허 문헌 2: JP-A-10-506841
특허 문헌 3: JP-B-3159724
본 발명의 목적은 캡슐 내용물의 고함량을 허용하는, 캡슐 내용물의 안정성에 있어서 우수한 심리스 캡슐, 및 이의 제조 방법, 및 추가로 두께에 있어서 극히 작은 불균일성을 가지는, 눈을 함유하지 않거나 또는 존재한다면 매우 극히 작은 눈을 함유하는 심리스 캡슐을 제공하기 위함이다.
본 발명은 쉘 조성물 및 캡슐 내용물의 구성 성분 및 심리스 캡슐 제조의 조건에 대해 다양한 연구를 수행하였고, 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 함유하는 쉘 조성물에 의해 형성된 쉘 (피막), 및 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 캡슐 내용물을 포함하는 심리스 캡슐이 상기 언급한 문제를 해결하는 것을 밝혀내고, 이의 제조 방법을 확립하여, 본 발명의 완성에 이르렀다.
본 발명은 구체적으로 하기와 같이 기재된다.
[1] 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘, 및 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않는 캡슐 내용물을 포함하는, 심리스 캡슐.
[2] 젤라틴이 200 ~ 300 g 의 젤리 강도를 가지는, [1]의 심리스 캡슐.
[3] 젤라틴이 2 ~ 6 mPa·s 의 점도를 가지는, [1] 또는 [2]의 심리스 캡슐.
[4] 젤라틴이 돼지 피부로부터 유래되는, [1] ~ [3] 중 어느 하나의 심리스 캡슐.
[5] 가소제가 글리세린인, [1]의 심리스 캡슐.
[6] 가소제가 소르비톨인, [1]의 심리스 캡슐.
[7] 가소제가 글리세린 및 소르비톨의 혼합물인, [1]의 심리스 캡슐.
[8] 글리세린 및 소르비톨의 중량비가 1:5 ~ 5:1 인, [7]의 심리스 캡슐.
[9] 젤라틴 및 가소제의 중량비가 10:1 ~ 1:1 인, [1]의 심리스 캡슐.
[10] 캡슐 내용물이 약학적 활성 성분 조성물인, [1]의 심리스 캡슐.
[11] 캡슐 내용물이, 25℃ 부근의 온도에서 과도하게 낮거나 또는 과도하게 높은 계면 장력을 가진 약학적 활성 성분 조성물을 포함하는, [10]의 심리스 캡슐.
[12] 약학적 활성 성분 조성물이 ω3-지방산 알킬 에스테르를 포함하는, [10]의 심리스 캡슐.
[13] 약학적 활성 성분 조성물이 ω3-지방산 알킬 에스테르를 90%w/w 이상의 비율로 포함하는, [12]의 심리스 캡슐.
[14] 약학적 활성 성분 조성물이 EPA 에틸 에스테르 (에이코사펜타엔산 에틸 에스테르) 및 DHA 에틸 에스테르 (도코사헥사엔산 에틸 에스테르)를 80%w/w 이상의 두 성분의 총비로 포함하는, [13]의 심리스 캡슐.
[15] 약학적 활성 성분 조성물이 40%w/w 이상의 EPA 에틸 에스테르 및 34%w/w 이상의 DHA 에틸 에스테르를 포함하는, [14]의 심리스 캡슐.
[16] 약학적 활성 성분 조성물이 유럽 약전의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 포함하는, [15]의 심리스 캡슐.
[17] 약학적 활성 성분 조성물 및 "젤라틴 및 가소제의 합계"의 중량비가 10:1 ~ 1:10 인, [10]의 심리스 캡슐.
[18] 쉘 및 캡슐 내용물의 중량비가 10:1 ~ 1:10 인, [1]의 심리스 캡슐.
[19] 유중적하법(drip in oil method)에 의한 [1]의 심리스 캡슐의 제조 방법으로서, "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않는 캡슐 내용물", "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘 조성물 수용액" 및 "담체 액체"의 온도가 각각 유중적하법에 사용되는 장치의 다중 노즐 부근에서 조절되는 방법.
[20] "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않는 캡슐 내용물"의 온도가 5℃ ~ 25℃의 범위내 설정치 ±2℃로 조절되는, [19]의 제조 방법.
[21] "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘 조성물"의 온도가 50℃ ~ 80℃의 범위내 설정치 ±2℃로 조절되는, [19]의 제조 방법.
[22] "담체 액체"의 온도가 1℃ ~ 15℃의 범위내 설정치 ± 1℃로 조절되는, [19]의 제조 방법.
[23] "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않는 캡슐 내용물"의 온도 및 "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘 조성물 수용액"의 온도 사이의 차이가 25℃ 이상 및 75℃ 이하인, [19]의 제조 방법.
[24] "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘 조성물 수용액"의 온도 및 "담체 액체"의 온도 사이의 차이가 35℃ 이상 및 79℃ 이하인, [19]의 제조 방법.
[25] 유중적하법에 의해 제조되는 심리스 캡슐로서, "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않는 캡슐 내용물", "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘 조성물 수용액" 및 "담체 액체"의 온도가 각각 유중적하법에 사용되는 장치의 다중 노즐 부근에서 조절되는 심리스 캡슐.
[26] 온도가 하기 온도로 조절되는, [25]의 심리스 캡슐:
"캡슐 내용물"의 온도는 5 ~ 25℃ 범위내 설정치 ± 2℃로 조절됨;
"쉘 조성물 수용액"의 온도는 50 ~ 80℃의 범위내 설정치 ± 2℃로 조절됨;
"담체 액체"의 온도는 1 ~ 15℃의 범위내 설정치 ± 1℃로 조절됨;
"캡슐 내용물"의 온도 및 "쉘 조성물 수용액"의 온도 사이의 차이는 25℃ 이상 및 75℃ 이하임; 및
"쉘 조성물 수용액"의 온도 및 "담체 액체"의 온도 사이의 차이는 35℃ 이상 및 79℃ 이하임.
[27] 온도가 하기 온도로 조절되는, [25]의 심리스 캡슐:
"캡슐 내용물"의 온도는 12℃ ~ 22℃의 범위내 설정치 ± 1℃로 조절됨;
"쉘 조성물 수용액"의 온도는 60℃ ~ 70℃의 범위내 설정치 ± 1℃로 조절됨;
"담체 액체"의 온도는 3 ~ 11℃의 범위내 설정치 ± 0.5℃로 조절됨;
"캡슐 내용물"의 온도 및 "쉘 조성물 수용액"의 온도 사이의 차이는 38℃ 이상 및 58℃ 이하임; 및
"쉘 조성물 수용액"의 온도 및 "담체 액체"의 온도 사이의 차이는 49℃ 이상 및 67℃ 이하임.
[28] 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘을 포함하는 심리스 캡슐로서, 쉘이 캡슐화 직후 두께의 최소/최대비를 0.6 이상으로 가지는 심리스 캡슐.
[28a] 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘을 포함하는 심리스 캡슐로서, 쉘이 두께의 최소/최대비를 0.6 이상으로 가지는 심리스 캡슐.
[29] 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 캡슐 내용물을 포함하는, [28]의 심리스 캡슐.
[30] 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘을 포함하는 심리스 캡슐로서, 쉘이 눈(eye)을 함유하지 않는 심리스 캡슐.
[31] 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 캡슐 내용물을 포함하는, [30]의 심리스 캡슐.
[32] 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘을 포함하는 심리스 캡슐로서, 캡슐화(encapsulation) 후 및 건조 전의 쉘의 눈의 직경이 쉘의 평균 두께의 1/2 이하인 심리스 캡슐.
[33] 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 캡슐 내용물을 포함하는, [32]의 심리스 캡슐.
[34] 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘을 포함하는 심리스 캡슐로서, 캡슐화 후 및 건조 전의 쉘이 쉘의 평균 두께의 1/2 를 초과하는 직경을 가지는 눈을 함유하지 않는 심리스 캡슐.
[35] 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 캡슐 내용물을 포함하는, [34]의 심리스 캡슐.
본 발명의 심리스 캡슐은 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않기 때문에, 캡슐 내용물의 안정성이 우수하고, 고함량의 캡슐 내용물을 허용한다. 게다가, 본 발명은 두께에 있어서, 극히 작은 불균일성을 나타내는, 눈을 함유하지 않거나 또는 존재한다면 극히 작은 눈을 함유하는 고품질의 심리스 캡슐을 제공할 수 있다.
함량이 높기 때문에, 제제의 단위 크기는 최소화될 수 있고, 매우 용이한 복용성 및 저장 중 작은 공간의 효용이 실현될 수 있다. 게다가, 보존 중의 안정성이 향상될 수 있고, 이로써 사용 기한의 연장을 가능하게 할 수 있다.
[도 1] 본 발명의 심리스 캡슐
(본 발명의 상세한 설명)
본 발명은 구체예를 이용하여 하기 상세하게 설명된다.
(쉘 조성물의 조성)
본 발명의 심리스 캡슐의 캡슐 내용물을 피복하는 쉘 (피막)은 계면장력 조정제 및 겔화제를 실질적으로 포함하지 않는, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "젤라틴"은 예를 들어, 일본 약국방 (제 15 개정)에서 정의되는 약학적 젤라틴과 같은 심리스 캡슐의 제조를 위해 일반적으로 사용되는 것이다. 여기서 젤라틴은 예를 들어 숙시닐화 젤라틴 등과 같은 변경된 젤라틴을 포함하는 개념이다.
특히, 본 발명을 실행하기 위해 바람직한 젤라틴은 하기 특성을 가지는 젤라틴을 포함한다.
1) 젤라틴의 젤리 강도 (JIS 에서 기재된 방법을 기본으로 하여 측정됨)가 200 ~ 300 g, 바람직하게 240 ~ 300 g, 더욱 바람직하게 240 ~ 280 g 인 젤라틴.
2) 젤라틴의 점도 (JIS 에서 기재된 방법을 기본으로 하여 측정됨)가 2 ~ 6 mPa·s, 바람직하게 3 ~ 6 mPa·s, 더욱 바람직하게 3 ~ 5 mPa·s 인 젤라틴.
3) 돼지 피부로부터 유래된 젤라틴.
본 발명의 심리스 캡슐의 제조를 위해, 하나 이상의 종류의 젤라틴이 조합될 수 있다. 상기 경우에서, 혼합된 젤라틴은 바람직하게 상기 언급한 1)의 젤리 강도 및/또는 상기 언급한 2)의 젤라틴 점도를 가진다.
가장 바람직한 것은 상기 언급한 조건 중 하나 이상을 만족시킨다.
본원에서 "가소제"로서, 심리스 캡슐의 제조를 위해 일반적으로 사용되는 가소제는 언급될 수 있고, 예를 들어, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 등과 같은 다가 알코올, 및 소르비톨 등과 같은 당 알코올이 바람직하다. 상기 가소제는 이의 하나 이상의 종류의 조합으로 사용된다.
이들 중, 본 발명을 실행하기에 글리세린 및 소르비톨이 바람직하다.
또한 이들을 혼합물로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 경우에서, 글리세린 및 소르비톨의 중량비는 본 발명을 실행하기 위해 바람직하게 1:5 ~ 5:1, 특히 바람직하게 1:3 ~ 3:1 의 범위내이다.
본 발명을 실행하기 위해, 쉘 조성물은 바람직하게 10:1 ~ 1:10, 특히 바람직하게 10:1 ~ 1:1 의 범위내의 중량비로 젤라틴 및 가소제를 포함한다.
(캡슐 내용물)
본 발명의 심리스 캡슐에 넣어진 내용물은 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 한, 특히 제한되지 않는다. 내용물로서, 목적을 위해 원하는 재료가 사용된다. 예를 들어, 약학적 활성 성분, 식품, 향료, 종자, 미생물, 식물 세포, 식물 조직, 동물 세포, 동물 조직 (이하 주요 성분으로 지칭됨) 등이 언급될 수 있다. 캡슐 내용물은 주요 성분 그 자체 또는 주요 성분 및 기타 첨가제를 함유하는 조성물일 수 있다. 심리스 캡슐내의 주요 성분의 함량, 및 첨가제 등의 종류 및 함량 등은 이의 사용 목적에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 본 발명은 캡슐 내용물의 예로서 "약학적 활성 성분"을 취함으로써 하기에서 더욱 상세하게 설명된다.
심리스 캡슐 내에 포함되는 약학적 활성 성분이 특히 제한되지 않는 반면, 예를 들어, 용이하게 산화가능한 특성을 가진 화합물 및 오일 화합물은 바람직하다.
상기 약학적 활성 성분의 하나의 예는 ω3-지방산 알킬 에스테르 (예를 들어, ω3-지방산 C1-6 알킬 에스테르; 바람직하게 ω3-지방산 에틸 에스테르)이다. 본원에서, ω3-지방산 알킬 에스테르의 "ω3-지방산"의 예는 C18-22 ω3-지방산 (예를 들어, 옥타데카트리엔산, 옥타데카테트라엔산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산, 헤네이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산)을 포함한다.
ω3-지방산 에틸 에스테르의 구체예는 옥타데카트리엔산 에틸 에스테르, 옥타데카테트라엔산 에틸 에스테르, 에이코사테트라엔산 에틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 (EPA) 에틸 에스테르, 헤네이코사펜타엔산 에틸 에스테르, 도코사펜타엔산 에틸 에스테르, 도코사헥사엔산 (DHA) 에틸 에스테르, 및 이의 2종 이상의 혼합물 {예를 들어, 고지혈증 (예를 들어, 고콜레스테롤혈증, 고-LDL 콜레스테롤혈증, 저-HDL 콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드(TG)혈증) 등의 치료, 심혈관계 질환(cardiovascular event)의 방지 등에 유용한, 유럽 약전에서의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90}을 포함한다.
약학적 활성 성분이 심리스 캡슐에 넣어지는 경우, "약학적 활성 성분 조성물"의 형태로 포함된다. 본원에서, "약학적 활성 성분 조성물"이 약학적 활성 성분 그자체, 및 의약품 분야에서 일반적으로 사용되는 첨가제(들) 및 약학적 활성 성분의 혼합물을 포함한다.
상기 언급된 특정 약학적 활성 성분 조성물의 예는 하기이다:
1) ω3-지방산 알킬 에스테르를 90%w/w 이상 (예를 들어, 90 ~ 100%w/w)으로 포함하는 조성물;
2) EPA 에틸 에스테르 및/또는 DHA 에틸 에스테르가 주요 성분(들)인, ω3-지방산 알킬 에스테르를 90%w/w 이상 (예를 들어, 90 ~ 100%w/w)으로 포함하는 상기 언급한 1)의 조성물;
3) EPA 에틸 에스테르 및 DHA 에틸 에스테르의 성분을 둘다 포함하는 상기 언급한 2)의 조성물로서, 여기서, 2개의 성분의 총 함량비가 80%w/w 이상 (예를 들어, 80 ~ 100%w/w; 바람직하게 80 ~ 90%w/w)인 조성물 (본원에서, 조성물은 EPA 에틸 에스테르 및 DHA 에틸 에스테르 외에 ω3-지방산 알킬 에스테르를 함유할 수 있음);
4) EPA 에틸 에스테르를 40%w/w 이상 (예를 들어, 40 ~ 66%w/w; 바람직하게 40 ~ 50%w/w)으로 그리고 DHA 에틸 에스테르를 34%w/w 이상 (예를 들어, 34 ~ 60%w/w; 바람직하게 34 ~ 45%w/w)으로 포함하는 상기 언급한 3)의 조성물로서, 여기서, EPA 에틸 에스테르 및 DHA 에틸 에스테르의 총 함량비가 80%w/w 이상이고, 조성물이 EPA 에틸 에스테르 및 DHA 에틸 에스테르 이외에 ω3-지방산 알킬 에스테르를 함유할 수 있는 조성물;
5) 유럽 약전에 의해 정의된 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 인 상기 언급한 4)의 조성물로서; 여기서, %w/w 가 캡슐 내용물의 총 중량에 대한 약학적 활성 성분의 함량비인 조성물.
상기 언급한 약학적 활성 성분 조성물 1) ~ 5)는 약학적 활성 성분인 ω3-지방산 알킬 에스테르 단독으로 구성될 수 있거나, 약학적 활성 성분 이외의 첨가제(들)를 추가로 함유할 수 있다.
상기 첨가제로서, 하기 언급되는 것들이 언급될 수 있다. 그 중에서, 안정화제 (바람직하게, α-토코페롤)가 바람직하다. 안정화제가 사용되는 경우, 약학적 활성 성분 조성물 중 그 함량은 0.3 ~ 0.5%w/w 이다.
약학적 활성 성분 조성물은 용액, 에멀션, 현탁액 또는 다른 액체의 형태로 심리스 캡슐의 제조를 위해 사용될 수 있다. 약학적 활성 성분 그자체가 액체인 경우, 이는 또한 그대로 사용될 수 있다.
본원에서, 약학적 활성 성분 조성물의 중량 및 "젤라틴 및 가소제의 총 중량"의 중량비는 일반적으로 10:1 ~ 1:10, 바람직하게 10:1 ~ 1:3 이다.
쉘의 중량 및 캡슐 내용물의 중량의 중량비는 일반적으로 10:1 ~ 1:10, 바람직하게 3:1 ~ 1:10 이다.
(계면장력 조정제 및 겔화제)
본 발명의 심리스 캡슐은 쉘 및 캡슐 내용물에 의해 이루어진다.
본 발명의 심리스 캡슐에서, 쉘 조성물은 특징적으로 심리스 캡슐의 제조를 위해 통상적으로 광범위하게 사용되는 "계면장력 조정제" 및 "겔화제"를 둘다 함유하지 않는다. 심리스 캡슐 중에 상기 성분이 없기 때문에, 선행 기술의 결점을 피할 수 있다. 캡슐 내용물은 동일한 방식으로 "계면장력 조정제" 및 "겔화제"를 둘다 포함하지 않는다. 그 부재로 인하여, 선행 기술의 결점을 또한 피할 수 있다.
본원에서, "계면장력 조정제"는 캡슐 내용물 및 쉘 조성물 수용액 사이의 유-수 계면에서 생성된 장력을 변화시키는 물질을 말한다. 이의 예는 인지질, 지방 및 오일, 계면활성제, 알코올 등과 같은 극성 유기 용매 등을 포함한다.
본원에서, "겔화제"는 냉각에 의해 쉘 조성물 수용액의 겔화를 촉진하는 물질을 말한다. 이의 예는 알코올 등과 같은 극성 유기 용매, 다당류 등을 포함한다.
본원에서, "계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않음"은 하기 1) 또는 2)를 의미한다:
1) 심리스 캡슐 중에 2개의 성분이 완전히 없음, 또는
2) 2개의 성분 또는 그 중 하나의 성분이 심리스 캡슐 중에 함유되는 경우라도, 그 함량이 "계면 장력을 유의하게 변화시키기에 불충분한 양" 또는 "겔화 시간을 유의하게 단축시키기에 불충분한 양"임.
본원에서 사용되는 바와 같이, "계면 장력을 유의하게 변화시키는" 양은, 젤라틴 수용액 (21.25%w/w, 50℃) 및 내용물 액체 (24℃) 사이의 유-수 경계에서 생성되는 장력이 측정되는 경우, "계면장력 조정제"가 첨가되지 않은 것에 비하여, 예를 들어, 5 mN/m 이상의 변화를 야기하는 양, 또는 10% 이상의 변화를 야기하는 양이다. 계면 장력은 예를 들어, First Ten Angstroms, Inc 의 FTA200 를 사용한 펜던트 드롭(pendant drop) 방법을 사용함으로써 측정된다.
"겔화 시간을 유의하게 단축시키는 양"은 예를 들어, 55℃로 가열된 젤라틴 수용액 (21.25%w/w)을 4℃에서의 MCT 오일에 적가시킬 때 겔화에 필요한 시간, 즉 4℃에서의 젤라틴 수용액의 탄력의 50% 수준에 도달하는데 필요한 시간을, "겔화제"를 첨가하지 않았을 때에 비해 10% 이상 만큼 단축시키는 양이다.
다시 말해, "계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않음"은 "계면장력 조정제"가 존재하지 않는 것, "겔화제"가 존재하지 않는 것 둘다 {실질적으로 함유하지 않는 것 (즉, 실질적으로 존재하지 않는 것)을 포함함}를 의미한다. 본원에서, 계면장력 조정제의 "실질적으로 존재하지 않는 것"은 "계면 장력을 유의하게 변화시키기에 불충분한 양"의 이의 존재가 가능함을 의미하고, 겔화제의 "실질적으로 존재하지 않는 것"은 "겔화 시간을 유의하게 단축시키기에 불충분한 양"의 이의 존재가 가능함을 의미한다.
따라서, "계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않음"은 하기 구현예를 포함한다:
1) 본 발명의 심리스 캡슐은 계면장력 조정제 및 겔화제를 둘다 완전히 함유하지 않음;
2-1) 본 발명의 심리스 캡슐은 계면장력 조정제 및 겔화제를 둘다 실질적으로 함유하지 않음;
2-2) 본 발명의 심리스 캡슐은 계면장력 조정제를 실질적으로 함유하지 않고, 겔화제를 완전히 함유하지 않음; 및
2-3) 본 발명의 심리스 캡슐은 계면장력 조정제를 완전히 함유하지 않고, 겔화제를 실질적으로 함유하지 않음.
본 발명의 심리스 캡슐은 원하는 바에 따라 "계면장력 조정제" 및 "겔화제" 이외의 성분을 함유할 수 있고, 예를 들어, 착색제를 함유할 수 있다. 조성물 내에 함유되는 착색제는 특히 제한되지 않고, 원하는 착색제가 필요에 따라 사용된다. 예를 들어, 황색 색소 5호, 적색 색소 2호, 청색 색소 2호 등과 같은 식용 색소; β 카로틴; 식용 레이크(lake) 색소; 삼산화이철, 황색 산화제2철; 등이 언급될 수 있다.
원하는 바에 따라, 게다가 본 발명의 심리스 캡슐은 성분, 예컨대 단당류 (예를 들어, 아라비노스, 자일로스, 리보오스, 2-데옥시리보오스 등과 같은 펜토스; 글루코스, 프룩토스, 갈락토오스, 마노스, 소르보스, 람노스, 푸코스 등과 같은 헥소오스), 이당류 (예를 들어, 맥아당, 셀로비오스, α,α-트레할로스, 락토오스, 수크로오스), 셀룰로오스 (예를 들어, 결정질 셀룰로오스 (미세결정질 셀룰로오스를 포함함)), 무기 생성물 (예를 들어, 무수 인산칼슘, 침전된 탄산칼슘, 규산칼슘) 등을 함유할 수 있다.
상기 언급한 성분 중 임의의 것이 계면 장력을 변화시키는 효과 및/또는 겔화 시간을 단축하는 효과를 갖는 경우, 본 발명의 심리스 캡슐은 계면 장력을 유의하게 변화시키기에 불충분한 양 및 겔화 시간을 유의하게 단축하기에 불충분한 양으로 상기 효과를 가지는 성분을 함유할 수도 있다.
본 발명의 심리스 캡슐은 상기 언급한 성분 이외에, 의약품 분야에서 일반적으로 사용되는 첨가제(들)을 추가로 함유할 수 있다. 상기 첨가제의 예는 불활성 희석제 (예를 들어, 중쇄 트리글리세리드 (MCT) 오일, 올리브유, 대두유, 옥수수유, 물, 에탄올, 이의 혼합물); pH 조정제 (예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 아세테이트, 아미노산 염); 계면활성제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜); 안정화제 (예를 들어, α-토코페롤, 나트륨 테트라에데테이트, 아미드 니코틴산, 시클로덱스트린); 산미료 (예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 말산); 향료 (예를 들어, 멘톨, 박하유, 레몬유, 바닐린, 블루베리 향료); 유동화제 (예를 들어, 경질 무수 규산, 함수 이산화규소, 탤크); 등을 포함한다.
상기 언급한 첨가제 중 임의의 것은 계면 장력을 변화시키는 효과 및/또는 겔화 시간을 단축시키는 효과를 가지고, 본 발명의 심리스 캡슐은 계면 장력을 유의하게 변화시키기에 불충분한 양 및 겔화 시간을 유의하게 단축시키기에 불충분한 양에서 상기 효과를 가지는 첨가제를 함유할 수도 있다.
상기 쉘 조성물의 각 성분은 예를 들어, 수성 매질에서 배합되고 용해되고, 심리스 캡슐 ("쉘 조성물 수용액"으로서 지칭됨)의 제조에 사용된다.
"쉘 조성물 수용액" 중에 물 이외의 성분의 농도 (성분 농도)는 바람직하게 15 ~ 35%w/w 이다. 저점도 젤라틴이 사용되는 경우, 성분 농도는 증가할 수 있고, 결과적으로 심리스 캡슐의 제조 후 건조 시간을 단축시킨다. 본원에서 저점도는 2 ~ 4 mPa·s 를 의미한다.
(담체 액체)
본 발명의 심리스 캡슐의 제조를 위해, 이러한 분야에서 일반적으로 사용되는 "담체 액체" (예를 들어, MCT 오일, 등)가 사용될 수 있다.
이러한 분야에서 일반적으로 사용되는 "담체 액체"의 예는 중쇄 트리글리세리드 (MCT) 오일, 올리브유, 대두유, 옥수수유 등과 같은 유성 기재를 포함한다.
(심리스 캡슐의 제조)
본 발명의 심리스 캡슐은 상기 언급한 "쉘 조성물 수용액" 및 "캡슐 내용물", 및 심리스 캡슐의 제조를 위해 일반적으로 사용되는 캡슐 제조 장치 (예를 들어, Freund Corporation 제 "SPHEREX")를 사용하고, 성분 둘다에 대해 다중 노즐을 사용하는 담체 액체에 침지된 적하에 의해 제조된다.
더욱 구체적으로는, 캡슐 내용물이 다중 노즐의 내부 노즐로부터 담체 액체로 흘러나오고, 쉘 조성물 수용액이 이의 외부 노즐로부터 담체 액체로 일정 속도로 흘러나오고, 상기 두 층의 유동체가 주어진 간격으로 절단되어 계면 장력으로 액적을 형성하고, 외부 쉘 층이 냉각에 의해 겔화되어 심리스 캡슐을 수득할 수 있다. 수득된 심리스 캡슐은 주어진 시간 동안 냉각되고, 건조되어 생성물을 수득할 수 있다.
그러나, 본 발명의 심리스 캡슐의 제조는 상기 제조 방법으로 제한되는 것은 아니고, 또한 이 분야에 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 심리스 캡슐의 크기는 공지된 방법에 의해 적절하게 조정될 수 있다. 1 ~ 10 mm 범위내에 직경을 가지는 캡슐이 바람직하고, 2 ~ 6 mm 범위내에 직경을 가지는 캡슐이 더욱 바람직하다.
본 발명의 심리스 캡슐의 제조를 위해, 제조 중 캡슐 형성 지점 (다중 노즐 부근)의 온도 조건을 적절히 조절하는 것이 바람직하다.
캡슐 내용물의 주요 성분이 적절한 계면 장력에 비하여, 25℃ 부근의 온도에서 과도하게 낮거나 또는 과도하게 높은 계면 장력을 나타내는 경우 (특히 캡슐 내용물 중 과도하게 낮거나 또는 과도하게 높은 계면 장력을 나타내는 주요 성분의 함량이 높은 경우), 고품질의 심리스 캡슐의 제조를 위해 온도를 적절하게 조절하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에서, 적절한 계면 장력은 예를 들어, 젤라틴 수용액과의 계면에서 15 ~ 50 mN/m 이다 (21.25%w/w, 50℃). 상기 수준 미만의 계면 장력은 "과도하게 낮은 것"으로 분류될 수 있고, 상기 수준 초과의 계면 장력은 "과도하게 높은 것"으로 분류될 수 있다. 계면 장력은 예를 들어, 상기 언급한 방법에 의해 측정될 수 있다. 이러한 수치는 본 발명이 적용되는 캡슐 내용물에 따라 합리적인 범위내에 변화하는 지수이다. 당업자는 본 발명이 적용되는 특정 상황에서 적절하게 온도를 조절하는 것의 필요성을 고려할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 심리스 캡슐은 심리스 캡슐 제조를 위한 장치의 다중 노즐 부근에서 하기 다양한 조건을 유지하면서 제조된다:
1-1) "캡슐 내용물"의 온도는 5 ~ 25℃의 범위내 설정치 ± 2℃로 조절됨;
2-1) "쉘 조성물 수용액"의 온도는 50 ~ 80℃의 범위내 설정치 ± 2℃로 조절됨;
3-1) "담체 액체"의 온도는 1 ~ 15℃의 범위내 설정치 ± 1℃로 조절됨;
4-1) "캡슐 내용물"의 온도 및 "쉘 조성물 수용액"의 온도 사이의 차이는 25℃ 이상 및 75℃ 이하임; 및
5-1) "쉘 조성물 수용액"의 온도 및 "담체 액체"의 온도 사이의 차이는 35℃ 이상 및 79℃ 이하임.
충분히 고품질인 심리스 캡슐이 더욱 고품질의 심리스 캡슐의 제조를 위해, 상기 온도 조건 하에 수득될 수 있는 반면, 심리스 캡슐은 하기 다양한 조건을 유지하면서 제조된다:
1-2) "캡슐 내용물"의 온도는 12℃ ~ 22℃의 범위내 설정치 ± 2℃ (바람직하게 ± 1℃)로 조절됨;
2-2) "쉘 조성물 수용액"의 온도는 60℃ ~ 70℃의 범위내 설정치 ± 2℃ (바람직하게 ± 1℃)로 조절됨;
3-2) "담체 액체"의 온도는 3 ~ 11℃의 범위내 설정치 ± 1℃ (바람직하게 ± 0.5℃)로 조절됨;
4-2) "캡슐 내용물"의 온도 및 "쉘 조성물 수용액"의 온도 사이의 차이는 38℃ 이상 및 58℃ 이하임; 및
5-2) "쉘 조성물 수용액"의 온도 및 "담체 액체"의 온도 사이의 차이는 49℃ 이상 및 67℃ 이하임.
상기 언급한 온도 조건은 심리스 캡슐에 요구되는 품질 수준에 따라 당업자에 의해 적절히 결정될 수 있다.
본 발명의 심리스 캡슐을 제조하는 경우, 모든 상기 조건 1-1) 내지 5-1)을 만족시키는 것이 특히 유리하다.
상기 언급한 온도 조절은 예를 들어, PID 조절 및 피드백 조절을 조합함으로써, 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있지만, 조절 방법은 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 심리스 캡슐은 젤라틴 및 가소제를 함유하지만, 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 (계면장력 조정제가 함유되지 않고, 겔화제가 함유되지 않음) 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘을 포함한다. 본 발명의 심리스 캡슐은 바람직하게 이의 캡슐 내용물 중에 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고 (계면장력 조정제가 함유되지 않고, 겔화제가 함유되지 않음), 캡슐화 직후 (캡슐화 후 및 건조 전) 하나의 캡슐의 쉘 두께 최소치/최대치 비를 0.6 이상으로 나타낸다. 즉, 심리스 캡슐은, 쉘이 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않고, 바람직하게는 캡슐 내용물이 상기 성분을 함유하지 않는데도 불구하고, 두께에 있어서 극히 작은 불균일성을 나타내기 때문에, 신규한 캡슐이다.
구체적으로, 캡슐화 직후 현미경 관찰에 의한 본 발명의 심리스 캡슐의 불균일한 두께의 수준이 0.6 이상, 더욱 바람직하게 0.8 이상, 더 더욱 바람직하게 0.9 이상의 건조 전 쉘 두께의 최소/최대 비에 상응한다. 두께는 일반적인 영상 분석 방법에 의해 측정될 수 있다. 쉘 두께의 최소/최대비가 0.6 미만이고, 불완전하게 불균일한 두께가 증가하는 경우, 쉘은 건조 및 건조 후 저장 중에 균열이 생기고, 캡슐 내용물이 샌다.
쉘이 건조 중 균일하게 수축하기 때문에, 건조 전의 쉘 두께 최소/최대비가 건조 후에도 유지된다.
추가로, 본 발명의 심리스 캡슐은 젤라틴 및 가소제를 함유하는 쉘 조성물에 의해 형성된 쉘을 포함하지만, 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는다. 바람직하게, 그의 캡슐 내용물은 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않고, 캡슐은 눈을 함유하지 않고, 존재한다 해도 극히 작은 눈을 함유한다. 눈이 존재하는 경우, 눈의 직경은 캡슐화 직후 및 건조 전의 현미경 관찰에 의해, 건조 전의 쉘의 평균 두께 ((최대 + 최소)/2)의 1/2 이하, 더욱 바람직하게 1/4 이하, 더 더욱 바람직하게 1/8 이하이다. 특히, 본 발명은 젤라틴 및 가소제를 함유하지만, 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 (계면장력 조정제가 존재하지 않고, 겔화제가 존재하지 않음) 쉘 조성물에 의해 형성된 쉘을 포함하는 심리스 캡슐 (이는 캡슐화 후 및 건조 전 측정시 쉘의 평균 두께의 1/2 을 초과하는 직경을 가진 눈을 함유하지 않음), 바람직하게 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 (계면장력 조정제가 존재하지 않고, 겔화제가 존재하지 않음) 캡슐 내용물을 포함하는 심리스 캡슐이다. 눈이 쉘의 평균 두께 ((최대 + 최소)/2)의 1/2 를 초과하는 직경을 가지는 경우, 건조 및 건조 후 저장 중 쉘에서 전개된 균열 및 캡슐 내용물의 새어나옴과 같은 결점이 발생한다.
본원에서, 눈은 쉘에 생성된 구형 포말-유사 결점을 지칭하고, 포말은 캡슐 내용물을 함유할 수 있다. 눈은 일반적으로 일그러짐이 적은 구체이지만, 일그러진 구체일 수 있다. 비-구형 눈에서, "눈의 직경"은 최대 방향에서의 직경을 지칭한다. 심리스 캡슐은 다수의 눈을 가질 수 있고, 각 직경은 상기 언급한 범위내에 있다. 두께 및 눈의 직경은 불균일한 두께의 측정에서와 같이 일반적인 영상 분석 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에서, 쉘의 평균 두께의 1/2 이하의 직경을 가진 눈이 쉘 내에 존재하는 경우, 쉘은 "눈이 없음"으로 때때로 표현될 수도 있다.
그의 내용물로서 약학적 활성 성분을 포함하는 본 발명의 심리스 캡슐은 포유 동물 (예를 들어, 쥐, 래트(rat), 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 인간)에 안전하게 투여될 수 있다.
상기 구현예에서, 본 발명의 심리스 캡슐의 투여량은 캡슐 내에 함유되는 각 약학적 활성 성분의 유효량만이 필요하다. 1 일에 상기 언급한 포유 동물로의 본 발명의 심리스 캡슐의 투여 횟수는 함유되는 약학적 활성 성분의 특성에 따라 변화하지만, 전형적으로 1일에 1 ~ 3 회이다.
구체예로서, OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 의 유효량은 성인 (체중 60 kg)에 대하여 1 일 당 100 ~ 6000 mg 이다.
본 발명의 특히 바람직한 심리스 캡슐의 구체예는 하기를 포함한다:
1) 젤라틴, 및 가소제로서 글리세린 및 소르비톨, 및 캡슐 당 캡슐 내용물로서 25 mg 의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 함유한 심리스 캡슐;
2) 젤라틴, 및 가소제로서 글리세린 및 소르비톨, 및 캡슐 당 캡슐 내용물로서 50 mg 의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 함유한 심리스 캡슐;
3) 젤라틴, 및 가소제로서 글리세린 및 소르비톨, 및 캡슐 당 캡슐 내용물로서 100 mg 의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 함유한 심리스 캡슐;
4) 젤라틴, 및 가소제로서 글리세린 및 소르비톨, 및 캡슐 당 캡슐 내용물로서 200 mg 의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 함유하는 심리스 캡슐.
실시예
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에서 더욱 상세하게 설명되지만, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 사용되는 다양한 젤라틴은 시판되거나, 또는 시판되지 않는 경우라도, 젤라틴 제조사에 이들을 제조하도록 요구함으로써 용이하게 수득될 수 있다.
제제 첨가제로서, 일본 약국방 (제 15 개정), 일본 약국방의 의약품 규격 또는 의약품 첨가물 규격 2003 에 제시된 첨가제가 사용되었다.
실시예 1
젤라틴 1 (젤리 강도 245 g, 점도 4.3 mPa·s, 3158 g), 젤라틴 2 (젤리 강도 297 g, 점도 5.3 mPa·s, 1579 g), 농축된 글리세린 (559.0 g), 소르비톨 용액 (399.2 g, 고체 함량: 299.4 g) 및 황색 색소 5호 (1.17 g)를 52℃로 가열된 정제수 (16610 g)에 첨가하였다. 혼합물을 용해시키고, 감압 하에 탈기하였다 (쉘 조성물 수용액). OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 이 1000.00 중량부인 경우의 조성비를 표 1 에 나타내었다.
심리스 캡슐 제조를 위한 장치 (Freund Corporation 제 SPHEREX)를 사용하여 심리스 캡슐을 제조하였다. 노즐 부근의 "OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90" (캡슐 내용물)의 온도를 16.3 ~ 18.9℃로 조절하고, 쉘 수용액을 67.8 ~ 68.3℃로 조절하고, 담체 액체로서 사용되는 MCT 오일을 5.9 ~ 7.1℃로 조절하고, 혼합물을 초당 25개의 캡슐의 속도로 캡슐화하였다.
상기 캡슐화 단계는 온도를 정확히 조절함으로써 안정하게 지속적으로 작동될 수 있다.
수득된 캡슐을 냉각 장치 (5℃, 14 시간)에서 냉각하고, 수분 활성(water activity)이 0.2 이하에 도달할 때까지 건조기에서 건조하였다. 이어서 캡슐 표면 상의 담체 액체를 닦아내어서, 캡슐 당 25 mg 의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 함유하는 심리스 캡슐을 제조하였다.
수득된 캡슐의 크기는 중앙치에서 약 4 mmφ (3.5 ~ 4.5 mmφ의 범위내의 변화)이었다.
조성비 (-)
OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
젤라틴 1 242.94
젤라틴 2 121.47
농축된 글리세린 43.00
소르비톨 21.50
황색 색소 5호 0.090
정제수 1287.00
실시예 2
젤라틴 3 (젤리 강도 255 g, 점도 3.5 mPa·s, 5096.7 g), 농축된 글리세린 (601.4 g), 소르비톨 용액 (429.2 g, 고체 함량: 300.4 g) 및 황색 색소 5호 (1.26 g)를 55℃로 가열된 정제수 (13999.9 g)에 첨가하였다. 혼합물을 용해시키고, 감압 하에 탈기하였다 (쉘 조성물 수용액). OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 이 1000.00 중량부인 경우의 조성비를 표 2 에 나타내었다.
심리스 캡슐 제조를 위한 장치 (Freund Corporation 제 SPHEREX)를 사용하여 심리스 캡슐을 제조하였다. 노즐 부근의 "OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90" (캡슐 내용물)의 온도를 16.3 ~ 16.7℃로 조절하고, 쉘 수용액을 70.3 ~ 70.4℃로 조절하였다. MCT 오일을 담체 액체로서 사용하고, 이의 온도를 6.8 ~ 7.1℃로 조절하고, 혼합물을 초 당 25개의 캡슐로 캡슐화하였다.
캡슐화 단계는 온도를 정확히 조절함으로써 안정적으로 지속적으로 작동될 수 있다.
수득된 캡슐을 냉각 장치 (4℃, 28 시간)에서 냉각하고, 수분 활성이 0.2 이하에 도달할 때까지 건조기에서 건조하였다. 이어서 캡슐 표면 상의 담체 액체를 닦아내어서, 캡슐 당 25 mg 의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 함유하는 심리스 캡슐을 수득하였다.
수득된 캡슐의 크기는 중앙치에서 약 4 mmφ (3.5 - 4.5 mmφ의 범위내의 변화)이었다.
조성비 (-)
OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
젤라틴 3 364.41
농축된 글리세린 43.00
소르비톨 21.50
황색 색소 5호 0.090
정제수 1287.00
실시예 3
젤라틴 1 (젤리 강도 245 g, 점도 4.3 mPa·s, 3158 g), 젤라틴 2 (젤리 강도 297 g, 점도 5.3 mPa·s, 1579 g), 농축된 글리세린 (559.0 g), 소르비톨 용액 (399.2 g, 고체 함량: 299.4 g), 및 황색 색소 5호 (1.17 g)를 52℃로 가열한 정제수 (16610 g)에 첨가하였다. 혼합물을 용해시키고, 감압 하에 탈기하였다 (쉘 조성물 수용액). OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 이 1000.00 중량부인 경우의 조성비를 표 3 에 나타내었다.
심리스 캡슐 제조를 위한 장치 (Freund Corporation 제 SPHEREX)를 사용하여 심리스 캡슐을 제조하였다. 노즐 부근의 "OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90" (캡슐 내용물)의 온도를 17.7 ~ 18.8℃로 조절하고, 쉘 수용액을 67.5 ~ 68.1℃로 조절하였다. MCT 오일을 담체 액체로서 사용하고 이의 온도를 6.4 ~ 6.8℃로 조절하고, 혼합물을 초 당 25개의 캡슐의 속도로 캡슐화하였다.
캡슐화 단계는 온도를 정확히 조절함으로써 안정적으로 지속적으로 작동될 수 있다.
수득된 캡슐을 냉각 장치에서 냉각하고 (5℃, 14 시간), 수분 활성이 0.2 이하에 도달할 때까지 건조기에서 건조하였다. 이어서 캡슐 표면 상의 담체 액체를 닦아 내어, 캡슐 당 25 mg 의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 함유한 심리스 캡슐을 수득하였다.
수득된 캡슐의 크기는 중앙치에서 약 4 mmφ (3.5 ~ 4.5 mmφ의 범위내의 변화)이었다.
조성비 (-)
OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
젤라틴 1 242.94
젤라틴 2 121.47
농축된 글리세린 43.00
소르비톨 21.50
황색 색소 5호 0.090
정제수 1287.00
실시예 4
젤라틴 4 (젤리 강도 264 g, 점도 4.2 mPa·s, 3398 g), 농축된 글리세린 (401 g), 소르비톨 용액 (286 g, 고체 함량: 200.2 g), 및 황색 색소 5호 (0.84 g)를 55℃로 가열한 정제수 (15914 g)에 첨가하였다. 혼합물을 용해시키고, 감압 하에 탈기하였다 (쉘 조성물 수용액). OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 이 1000.00 중량부인 경우의 조성비를 표 4 에 나타내었다.
심리스 캡슐 제조를 위한 장치 (Freund Corporation 제 SPHEREX)를 사용하여 심리스 캡슐을 제조하였다. 노즐 부근의 "OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90" (캡슐 내용물)의 온도를 14.7℃로 조절하고, 쉘 수용액을 56.7℃로 조절하였다. MCT 오일을 담체 액체로서 사용하고 이의 온도를 4.4℃로 조절하고, 혼합물을 초당 7개의 캡슐로 캡슐화하였다.
캡슐화 단계는 온도를 정확하게 조절함으로써 안정하게 지속적으로 작동될 수 있다.
수득된 캡슐을 냉각 장치에서 냉각시키고 (4℃, 21 시간), 수분 활성이 0.2 이하에 도달할 때까지 건조기에서 건조하였다. 이어서 캡슐 표면 상의 담체 액체를 닦아내어 캡슐 당 200 mg 의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 함유한 심리스 캡슐을 수득하였다.
수득된 캡슐의 크기는 중앙치에서 약 8 mmφ (7.5 ~ 8.5 mmφ의 범위내의 변화)이었다.
조성비 (-)
OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
젤라틴 4 195.38
농축된 글리세린 23.06
소르비톨 11.51
황색 색소 5호 0.048
정제수 919.96
실시예 5
젤라틴 4 (젤리 강도 264 g, 점도 4.2 mPa·s, 9568.125 g), 농축된 글리세린 (1128.75 g) 및 소르비톨 용액 (806.1 g, 고체 함량: 564.3 g)을 55℃로 가열된 정제수 (33541.5 g)에 첨가하였다. 혼합물을 용해시키고, 감압 하에 탈기하였다 (쉘 조성물 수용액). OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 이 1000.00 중량부인 경우의 조성비를 표 5 에 나타내었다.
심리스 캡슐 제조를 위한 장치 (Fuji Capsule Co., Ltd. 제)를 사용하여 심리스 캡슐을 제조하였다. 노즐 부근의 "OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90" (캡슐 내용물)의 온도를 22.8 ~ 23.2℃로 조절하였고, 쉘 수용액을 69.9 ~ 70.3℃로 조절하였다. MCT 오일을 담체 액체로서 사용하고 이의 온도를 6.4 ~ 6.7℃로 조절하고, 혼합물을 초 당 25개의 캡슐로 캡슐화하였다.
캡슐화 단계는 온도를 정확히 조절함으로써 안정하게 지속적으로 작동될 수 있다.
수득된 캡슐을 냉각 장치 (5℃, 15 시간)에서 냉각시키고, 수분 활성이 0.2 이하에 도달할 때까지 건조기에서 건조하였다. 이어서 캡슐 표면 상의 담체 액체를 닦아내어 캡슐 당 25 mg 의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 함유한 심리스 캡슐을 수득하였다.
수득된 캡슐의 크기는 중앙치에서 약 4 mmφ (3.5 ~ 4.5 mmφ의 범위내의 변화)이었다.
조성비 (-)
OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
젤라틴 4 364.50
농축된 글리세린 43.00
소르비톨 21.50
정제수 1287.00
실시예 6
실시예 5 에서 수득된 심리스 캡슐을 사용하여, 착향된 심리스 캡슐을 제조하였다. OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 이 1000.00 중량부인 경우의 조성비를 표 6 에 나타내었다.
에틸 알코올 (22.4 g) 및 블루베리 향료 (5.6 g)를 혼합하여 착향액을 수득하였다. 착향액 (300 g 의 심리스 캡슐 당 1.47 g)을 실시예 5 에서 수득된 심리스 캡슐 상에서 분산시켜, 텀블러(tumbler) 코팅기 (HICOATER: Freund Corporation 제)를 사용하여 이들을 착향하였다. 착향화 후, 심리스 캡슐 중의 에틸 알코올을 5000 ppm 이하에 도달할 때까지 텀블러 코팅기 (HICOATER: Freund Corporation 제)를 사용하여 제거하여, 착향된 심리스 캡슐을 수득하였다.
조성비 (-)
OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.0
젤라틴 4 364.5
농축된 글리세린 43.0
소르비톨 21.5
정제수 1287.0
에틸 알코올 224.0
블루베리 향료 56.0
실시예 7
젤라틴 1 (젤리 강도 245 g, 점도 4.3 mPa·s, 3158 g), 젤라틴 2 (젤리 강도 297 g, 점도 5.3 mPa·s, 1579 g), 농축된 글리세린 (559.0 g), 소르비톨 용액 (399.2 g, 고체 함량: 299.4 g) 및 황색 색소 5호 (1.17 g)를 52℃로 가열된 정제수 (16610 g)에 첨가하였다. 혼합물을 용해시키고, 감압 하에 탈기하였다 (쉘 조성물 수용액). OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 이 1000.00 중량부인 경우의 조성비를 표 7 에 나타내었다.
심리스 캡슐 제조를 위한 장치 (SPHEREX, Freund Corporation 제)를 사용하여 심리스 캡슐을 제조하였다. 노즐 부근의 "OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90" (캡슐 내용물)의 온도를 17.7 ~ 18.8℃로 조절하였고, 쉘 수용액을 67.5 ~ 68.1℃로 조절하였다. MCT 오일을 담체 액체로서 사용하고 이의 온도를 6.4 ~ 6.8℃로 조절하고, 혼합물을 초 당 25개의 캡슐의 속도로 캡슐화하였다.
캡슐화 단계는 온도를 정확히 조절함으로써 안정하게 지속적으로 작동될 수 있다.
수득된 캡슐을 냉각 장치 (5℃, 21 시간)에서 냉각시키고, 수분 활성이 0.2 이하에 도달할 때까지 건조기에 건조시켰다. 이어서 캡슐 표면 상의 담체 액체를 닦아내어, 캡슐 당 25 mg 의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 함유한 심리스 캡슐을 수득하였다.
상기 지점까지의 작동을 3 회 반복하고, 수득된 심리스 캡슐을 텀블러 건조기 (Freund Corporation 제)를 사용하여 혼합하였다. 에틸 알코올 (224 g) 및 블루베리 향료 (56 g)를 혼합하여 착향액을 수득하였다. 착향액 (40655 g 의 심리스 캡슐 당 199.1 g)을 혼합된 심리스 캡슐 상에 분산시켜, 텀블러 건조기 (Freund Corporation 제)를 사용하여 이들을 착향하였다. 착향화 후, 심리스 캡슐 중의 에틸 알코올을 텀블러 건조기 (Freund Corporation 제)를 사용하여 5000 ppm 이하에 도달할 때까지 제거하여, 착향된 심리스 캡슐을 수득하였다.
수득된 캡슐의 크기는 중앙치에서 약 4 mmφ (3.5 ~ 4.5 mmφ의 범위내의 변화)이었다.
조성비 (-)
OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
젤라틴 1 242.94
젤라틴 2 121.47
농축된 글리세린 43.00
소르비톨 21.50
황색 색소 5호 0.086
정제수 1290.00
에틸 알코올 224.0
블루베리 향료 56.0
실시예 1 ~ 7 각각에서 사용된 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 은 유럽 약전 적합품이다. 이의 품질을 표 8 에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
EPA 에틸 에스테르의 함량비 45.3% w/w 45.7% w/w 45.3% w/w 47.3% w/w 47.0% w/w 47.0% w/w 47.1% w/w
DHA 에틸 에스테르의 함량비 37.7% w/w 37.6% w/w 37.7% w/w 36.9% w/w 35.8% w/w 35.8% w/w 37.2% w/w
EPA 에틸 에스테르 및 DHA 에틸 에스테르의 총 함량비 83.0% w/w 83.3% w/w 83.0% w/w 84.2% w/w 82.8% w/w 82.8% w/w 84.3% w/w
ω3-지방산 알킬 에스테르의 함량비 92% w/w 91% w/w 92% w/w 93% w/w 91% w/w 91% w/w 92% w/w
α-토코페롤의 함량비 3.8 mg/g 3.8 mg/g 3.8 mg/g 4.0 mg/g 3.9 mg/g 3.9 mg/g 3.7 mg/g
유럽 약전 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합
* 표의 함량비 및 함량은 캡슐 내용물(약학적 활성 성분 조성물) 중의 수치를 나타냄.
실험예 1
실시예 3 에서 수득된 심리스 캡슐 (200 g)을 Digital Image Processing Particle Size Analyzer (Camsizer, Horiba, Ltd. 제)에 의해 평가하였다. 종횡비는 0.95 이상이고, 이는 이들이 거의 구형임을 확인하였다.
실험예 2
실시예 3 에서, 내용물로서 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 고함량의 100% 로 함유할 수 있다. 추가로, 디지털 현미경 (VHX-200, KEYENCE CORPORATION)을 사용하는 건조 전 캡슐 평가에 의해, 눈이 없고 (이는 쉘의 평균 두께의 1/2 를 초과하는 크기를 가지는 눈이 존재하지 않는다는 결론을 허용함), 도 1 에 나타내는 바와 같이, 극히 덜 불균등한 두께를 나타내는 양호한 쉘을 가진 캡슐화가 달성됨을 관찰하였다. 쉘의 두께는 최대 0.84 mm 이고, 최소 0.82 mm 이었다 (최소/최대 0.98).
본 발명의 심리스 캡슐은 캡슐 내용물의 안정성에 있어서 우수하고, 다량의 캡슐 내용물을 함유할 수 있다. 더욱이, 본 발명은 눈을 함유하지 않고, 존재한다 해도, 아주 극히 작은 눈을 함유하는 고품질의 심리스 캡슐을 수득하고, 이는 두께에 있어서 극히 작은 불균일성을 나타낸다. 함량이 높을 수 있기 때문에, 제제의 단위 크기를 최소화할 수 있고, 매우 용이한 복용성 및 보관 중 작은 공간의 효용을 실현할 수 있다. 게다가, 보존 중 안정성을 향상시킬 수 있어서, 이로써 사용 기한의 연장을 가능하게 할 수 있다.
상기 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 2007-173198 을 기초로 하고 있고, 이의 내용은 참고로 본원에 모두 포함된다.

Claims (35)

  1. 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘, 및 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않는 캡슐 내용물을 포함하는, 심리스(seamless) 캡슐.
  2. 제 1 항에 있어서, 젤라틴이 200 ~ 300 g 의 젤리 강도를 가지는 심리스 캡슐.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 젤라틴이 2 ~ 6 mPa·s 의 점도를 가지는 심리스 캡슐.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴이 돼지 피부로부터 유래되는 심리스 캡슐.
  5. 제 1 항에 있어서, 가소제가 글리세린인 심리스 캡슐.
  6. 제 1 항에 있어서, 가소제가 소르비톨인 심리스 캡슐.
  7. 제 1 항에 있어서, 가소제가 글리세린과 소르비톨의 혼합물인 심리스 캡슐.
  8. 제 7 항에 있어서, 글리세린 및 소르비톨의 중량비가 1:5 ~ 5:1 인 심리스 캡슐.
  9. 제 1 항에 있어서, 젤라틴 및 가소제의 중량비가 10:1 ~ 1:1 인 심리스 캡슐.
  10. 제 1 항에 있어서, 캡슐 내용물이 약학적 활성 성분 조성물인 심리스 캡슐.
  11. 제 10 항에 있어서, 캡슐 내용물이 25℃ 부근의 온도에서 과도하게 낮거나 또는 과도하게 높은 계면 장력을 가진 약학적 활성 성분 조성물을 포함하는, 심리스 캡슐.
  12. 제 10 항에 있어서, 약학적 활성 성분 조성물이 ω3-지방산 알킬 에스테르를 포함하는 심리스 캡슐.
  13. 제 12 항에 있어서, 약학적 활성 성분 조성물이 ω3-지방산 알킬 에스테르를 90%w/w 이상의 비율로 포함하는 심리스 캡슐.
  14. 제 13 항에 있어서, 약학적 활성 성분 조성물이 EPA 에틸 에스테르 (에이코사펜타엔산 에틸 에스테르) 및 DHA 에틸 에스테르 (도코사헥사엔산 에틸 에스테르)를 80%w/w 이상의 두 성분의 총비로 포함하는, 심리스 캡슐.
  15. 제 14 항에 있어서, 약학적 활성 성분 조성물이 40%w/w 이상의 EPA 에틸 에스테르 및 34%w/w 이상의 DHA 에틸 에스테르를 포함하는, 심리스 캡슐.
  16. 제 15 항에 있어서, 약학적 활성 성분 조성물이 유럽 약전의 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 포함하는 심리스 캡슐.
  17. 제 10 항에 있어서, 약학적 활성 성분 조성물 및 "젤라틴 및 가소제의 합계"의 중량비가 10:1 ~ 1:10 인 심리스 캡슐.
  18. 제 1 항에 있어서, 쉘 및 캡슐 내용물의 중량비가 10:1 ~ 1:10 인 심리스 캡슐.
  19. 유중적하법(drip in oil method)에 의한 제 1 항에 따른 심리스 캡슐의 제조 방법으로서, "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않는 캡슐 내용물", "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘 조성물 수용액" 및 "담체 액체"의 온도가 각각 유중적하법에 사용되는 장치의 다중 노즐 부근에서 조절되는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않는 캡슐 내용물"의 온도가 5℃ ~ 25℃의 범위내 설정치 ±2℃로 조절되는 제조 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘 조성물 수용액"의 온도가 50℃ ~ 80℃의 범위내 설정치 ±2℃로 조절되는 제조 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, "담체 액체"의 온도가 1℃ ~ 15℃의 범위내 설정치 ± 1℃로 조절되는 방법.
  23. 제 19 항에 있어서, "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않는 캡슐 내용물"의 온도 및 "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘 조성물 수용액"의 온도 사이의 차이가 25℃ 이상 및 75℃ 이하인, 제조 방법.
  24. 제 19 항에 있어서, "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘 조성물 수용액"의 온도 및 "담체 액체"의 온도 사이의 차이가 35℃ 이상 및 79℃ 이하인, 제조 방법.
  25. 유중적하법에 의해 제조되는 심리스 캡슐로서, "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않는 캡슐 내용물", "계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘 조성물 수용액" 및 "담체 액체"의 온도가 각각 유중적하법에 사용되는 장치의 다중 노즐 부근에서 조절되는 심리스 캡슐.
  26. 제 25 항에 있어서, 온도가 하기 온도로 조절되는 심리스 캡슐:
    "캡슐 내용물"의 온도는 5 ~ 25℃의 범위내 설정치 ± 2℃로 조절됨;
    "쉘 조성물 수용액"의 온도는 50 ~ 80℃의 범위내 설정치 ± 2℃로 조절됨;
    "담체 액체"의 온도는 1 ~ 15℃의 범위내 설정치 ± 1℃로 조절됨;
    "캡슐 내용물"의 온도 및 "쉘 조성물 수용액"의 온도 사이의 차이는 25℃ 이상 및 75℃ 이하임; 및
    "쉘 조성물 수용액"의 온도 및 "담체 액체"의 온도는 35℃ 이상 및 79℃ 이하임.
  27. 제 25 항에 있어서, 온도가 하기 온도로 조절되는 심리스 캡슐:
    "캡슐 내용물"의 온도는 12℃ ~ 22℃의 범위내 설정치 ± 1℃로 조절됨;
    "쉘 조성물 수용액"의 온도는 60℃ ~ 70℃의 범위내 설정치 ± 1℃로 조절됨;
    "담체 액체"의 온도는 3 ~ 11℃의 범위내 설정치 ± 0.5℃로 조절됨;
    "캡슐 내용물"의 온도 및 "쉘 조성물 수용액"의 온도 사이의 차이는 38℃ 이상 및 58℃ 이하임; 및
    "쉘 조성물 수용액"의 온도 및 "담체 액체"의 온도 사이의 차이는 49℃ 이상 및 67℃ 이하임.
  28. 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘을 포함하는 심리스 캡슐로서, 쉘이 두께의 최소/최대비를 0.6 이상으로 가지는 심리스 캡슐.
  29. 제 28 항에 있어서, 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 캡슐 내용물을 포함하는 심리스 캡슐.
  30. 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘을 포함하는 심리스 캡슐로서, 쉘이 눈(eye)을 함유하지 않는 심리스 캡슐.
  31. 제 30 항에 있어서, 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 캡슐 내용물을 포함하는 심리스 캡슐.
  32. 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘을 포함하는 심리스 캡슐로서, 캡슐화(encapsulation) 후 및 건조 전의 쉘의 눈의 직경이 쉘의 평균 두께의 1/2 이하인 심리스 캡슐.
  33. 제 32 항에 있어서, 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 캡슐 내용물을 포함하는 심리스 캡슐.
  34. 계면장력 조정제 및 겔화제를 포함하지 않고, 젤라틴 및 가소제를 포함하는 쉘 조성물에 의해 형성되는 쉘을 포함하는 심리스 캡슐로서, 캡슐화 후 및 건조 전의 쉘이 쉘의 평균 두께의 1/2 를 초과하는 직경을 가지는 눈을 함유하지 않는 심리스 캡슐.
  35. 제 34 항에 있어서, 계면장력 조정제 및 겔화제를 함유하지 않는 캡슐 내용물을 포함하는 심리스 캡슐.
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