TW200911358A - Seamless capsule - Google Patents

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200911358 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於無缝膠囊，該膠囊包括膠囊内含物與由包 括明膠（gelatin)與塑化劑（Piasticizer)之殼（膜）組合物 所形成之殼（膜），其不包括界面張力改質劑（interfacial tension modifier)與凝膠劑（gelling agent);以及其製 造方法。此外，本發明關於厚度具有極端小的不均一性且 無眼縫或僅有極端小的眼缝之無縫膠囊，該無縫膠囊包括 由包括明膠與塑化劑之殼組合物所形成之殼，其不包括界 面張力改質劑與凝膠劑。 【先前技術】 囊封（encapsulation)技術典型地已廣泛地使用於醫 樂氣ασ、食品、準醫樂品（qUasi_drUgS)的領域等。於該等 膠囊中’無縫膠囊係基於利用於油_水界面產生的張力與殼 物質的凝膠性質之囊封技術。雖然無缝膠囊為軟膠囊之一 種’近年來’基於其例如顆粒尺寸選擇的寬廣範圍、膠囊 膜的异度與硬度以及膠囊分解時間（diss〇iuti〇n time)等 斗寸性的觀點’已廣泛地使用。 ^由於殼（膜形成材料（殼（膜）組合物）使用於形成該 等膠囊故使用體内溶解性（intrac〇rp〇real s〇iubiiity) 優兴且藉由快速崩解能釋放内含物之材料。該等材料之典 型例包含明膠與包括含有明膠之組合物的材料。傳統上， 膠囊已使用將界面張力改質劑tensi〇n mod i f i er)或旋膠劑（ge丨丨丨叫叫)(例如脂肪與油脂、磷 3 320362 200911358 脂、極性有機溶劑例如乙醇等）添加至毅租合物及/或膠囊 内含物，以致力於製造具高品 質之無缝膠嚢而獲得，該無 缝膠·囊具有小的眼缝（產生於殼中之類似泡珠的缺陷，俗稱 為eyes)，且於厚度顯示小的不均一性（取決於膠囊部份之 顯著改變的殼厚度）等。 專利文獻1揭不一種用於心血管疾病之》口療或預防之 醫藥組合物，其包括ω -3-脂肪酸為總腊财酸之至少80重 量％的比例，以及（&114)-5,8，11，14，17一二十碳五烯酸 (EPA)C20 : 5 與（all-Z)-4, 7, 1〇, 13, 16, Ik二十二碳六烯 酸（DHA)C22 : 6為1 : 2至2 : 1的相對耋，組成為總脂肪 酸之至少80重量％。具體地，可列舉EPA乙基酯膠囊、DHA 乙基酯膠囊、d-α生育醇膠囊、明膠膠曩、甘油膠囊、紅 色氧化鐵（red iron oxide)膠囊與黃色氧化鐵膠囊，以及 可列舉軟-明膠-膠囊（lg/Ι膠囊）作為製儀例。該等起始材 料係使用標準囊封機械填充於卵型軟-明膠-膠囊（尺寸 "20) 。 _ 專利文獻2揭示一種無缝膠囊之製造方法’該無縫膠 囊包括包裹填充材料之殼材料，該方法具有製備具有錐型 配置之外部喷嘴（outer nozzle)與内部喷嘴（inner nozzle) 之複合喷嘴裝置的步驟、供應殼材料至上述外部喷嘴與供 應填充材料至上述内部喷嘴的步驟、以及同時擠出上述殼 材料通過上述外部喷嘴且擠出上述填充材料通過上述内^ 喷嘴的步驟，其中，上述殼材料通過上述嘴嘴具有與上^ 填充材料通過上述内部喷嘴相同的流通量。 ~ 320362 200911358 專利文獻3揭示一種無縫膠囊之製造方法，該方法包 括藉由其與硬化液體的接觸至少硬化液滴之最外圍部分， 其中，上述液滴係以螺旋移動（he 1 i ca 1 movement)滴加通 過至少上述硬化液體之一部分。 上述先前技術文獻未揭示殼中眼縫形成與不均勻厚度 的抑制，以及該抑制及使用界面張力改質劑與凝膠劑之間 的關係。應特別注意未有關於膠囊内含物（例如欲包封於膠 囊之醫藥成分）之安定化等，以及膠囊内含物（例如醫藥成 分）的含量增加的揭示。 於此同時，界面張力改質劑與凝膠劑的使用，對於膠 囊内含物（例如欲包封於膠囊之醫藥成分）之安定性等有不 良影響，或防止膠囊内含物（例如醫藥成分）的含量增加（每 單位膠囊之增加的内含物）。 [專利文獻 1]JP-B-2810916 [專利文獻 2]JP-A-10-506841 [專利文獻 3]JP-B-3159724 【發明内容】 本發明欲解決之問題 本發明之目的係提供膠囊内含物之安定性優異之無缝 膠囊，其允許高含量之膠囊内含物，以及其製造方法，以 及進一步地提供無眼缝或存在時僅具有極小眼缝，且於厚 度具有極小不均一性之無缝膠囊。 解決問題之手段 本發明者已進行殼組合物與膠囊内含物之組成分以及 5 320362 200911358 無缝膠囊製造之條件的各種研究，發現藉由含有明膠與塑 2劑但不含界面張力改質劑與凝膠劑之殼組合物所形成之 殼（膜）’以及由不含有界面張力改質劑與凝膠劑之膠囊内 含物而成之無縫膠囊‘，解決上述問題，且建立其製造方法， 本發明遂而完成。 本發明具體地如下述者。 π] -種無缝膠囊，包括：由包括明膠（gelatin)與塑化劑 ,(Plasticizer)之殼組合物所形成之殼，其不包括界面張力 改質劑（interfaciai tensi〇n _ifier)與凝踢劑 (geUingagent);以及不包括界面張力改質劑與凝膠劑之 膠囊内含物。 [2] 如⑴之無縫膠囊’其中，該明膠具有2〇〇至啊的 膠強度（jelly strength)。 [3] 如⑴或[2]之無缝膠囊，其中，該明膠具有2至6_. s的黏度。 L [4].如[1]至[3]中之任-無縫膠囊，其中，該明膠係衍生 自豬皮。 [5] 如[1]之無缝膠囊，射，該塑化劑為甘油。 [6] 如m之無缝膠囊，其中’該塑化劑為山梨醇。 [7] 如[1]之無缝膠囊’其中’該塑化劑為甘油與山梨醇之 混合物。 [8] 如[7]之無缝膠囊，其中’甘油與山轉之重量比率為 [9] 如[1]之無缝膠囊，其中，明狀金 月膠與塑化劑之重量比率為 320362 6 200911358 10 : 1 至 1 : 1。 [10] 如[1]之無縫膠囊，其中，該膠囊内含物為醫 藥活性 成分組合物。 [11] 如[10]之無縫膠囊，其中，該膠囊内含物包括醫藥活 性成分组合物，該醫藥活性成分組合物於接近25C的溫度 具有過低或過高的界面張力。 [12] 如[10]之無缝膠囊，其中，該醫藥活性成分組合物包 括ω 3-脂肪酸烷基酯。 [13] 如[12]之無缝膠囊，其中，該醫藥活性成分組合物包 括ω 3-脂肪酸烷基酯為不少於9⑽w/w的比例。 [14] 如[13]之無縫膠囊，其中，該醫藥活性成分組合物包 括EPA乙基酯（二十碳五烯酸乙基酯）與DM乙基酯（二十二 石反/、烯酸乙基酯）為兩組成分之總比率不少於。 [15] 如[14]之無縫膠囊，其中，該醫藥活性成分組合物包 括不少於40%w/w之EPA乙基酯與不少於34%w/w之DHA乙 基S旨。 [16] 如[15]之無縫膠囊，其中，該醫藥活性成分組合物包 括歐洲藥典（European Pharmacopoeia)中之 0MEGA-3-酸乙 基酯類90。 [17] 如[10]之無縫膠囊，其中，該醫藥活性成分組合物與 「明膠與塑化劑之總和」的重量比率為1〇 : 1至1 : Μ 0 [18] 如[1]之無缝膠囊，其中，該殼與該膠囊内含物之重 量比率為10 : 1至1 : 1 〇。 [19] 一種[Π之無縫膠囊的製造方法，其係藉由滴注油方 320362 7 200911358 =P in G11 methQd)者，其中，「不包括界面張力改質 劑與郷狀膠油含物」、「藉由包㈣膠與塑化劑之殼 組合物所形成之殼組合物水溶液，其不包括界面張力改質 劑與凝膠劑」以及「載劑液體」之溫度係經調控於接近滴 注油方法所使用裝置之多重喷嘴（multipie贿㈣。 ⑽如⑽之製造方法，其中，該「不包括界面張力改質 劑與凝膠劑之膠囊内含物」的溫度係經調控為代至肌 範圍中之設定值±2°c。 [21] 如[19]之衣&方法，其中，該「藉由包括明膠與塑化 劑之殼組合物卿叙殼組合物水溶液，料包括界面張 力改質劑與凝膠劑」的溫度係經調控為5 Q t至8 q苑圍中 之設定值±2°C。 " [22] 如[19]之製造方法，其中，該「載劑液體」的溫度係 經调控為1 C至15°C範圍中之設定值土i?c。 [23] 如[19]之製造方法，其中，該「不包括界面張力改質 劑與凝膠劑之膠囊时物」的溫度與「藉由包括明朦盘夠 化劑之殼組合物卿成之⑽合物水麵，衫包括界面 張力改質劑與凝膠劑」的溫度之差異不少於饥且不多於 75〇C 0 、 叫如[19]之製造方法，其中，該「藉由包括明膠與塑化 劑之殼組合物卿成之殼組合物水溶液，其不包括界面張 力改質劑與凝膠劑」的溫度與「載劑液體」的溫度之差異 不少於35°C且不多於79。〇。 [25] —種藉由滴注油方法製造的無缝膠囊，其中，「不包 320362 8 200911358 括界面張力改質劑與凝膠劑之膠囊内含物」、「藉由包括明 膠與塑化劑之殼組合物所形成之殼組合物水溶液，其不包 括界面張力改質劑與凝膠劑」以及「載劑液體」之溫度係 經調控於接近滴注油方法所使用裝置之多重喷嘴。 [26] 如[25]之無缝膠囊，其中，溫度係經調控為下述溫度： 「膠囊内含物」的溫度係經調控為5°C至25°C範圍中 之設定值±2°C ; 「殼組合物水溶液」的溫度係經調控為50°C至80°C範 圍中之設定值±2°C; 「載劑液體」的溫度係經調控為1°C至15°C範圍中之 設定值±1°C ; 「膠囊内含物」的溫度與「殼組合物水溶液」的溫度 之差異不少於25°C且不多於75°C ;以及 「殼組合物水溶液」的溫度與「載劑液體」的溫度之 差異不少於35°C且不多於79°C。 [27] 如[25]之無缝膠囊，其中，溫度係經調控為下述溫度： 「膠囊内含物」的溫度係經調控為12°C至22°C範圍中 之設定值±1°C ; 「殼組合物水溶液」的溫度係經調控為60°C至70°C範 圍中之設定值±1°C ; 「載劑液體」的溫度係經調控為3°C至11°C範圍中之 設定值±0. 5°C ; 「膠囊内含物」的溫度與「殼組合物水溶液」的溫度 之差異不少於38°C且不多於58°C ;以及 9 320362 200911358 「殼組合物水溶液」的溫度與「載劑液體」的溫度之 差異不少於49°C且不多於67°C。 [28] —種無縫膠囊，包括：由包括明膠與塑化劑之殼组合 物所形成之殼，其不包括界面張力改質劑與凝膠劑，其中， 該殼具有不少於0.6之囊封後即刻之最小/最大厚度^率。 [28a]種無缝膠囊，包括：由包括明膠與塑化劑之殼組 口物所形成之殼，其不包括界面張力改質劑與凝膠劑，其 中，該殼具有不少於〇 6之最小/最大厚度比率。 八 [29] 如[28]之無縫膠囊，其包括無界面張力改質劑盥凝膠 劑之膠囊内含物。 夕 [30] —種無缝膠囊，包括：由包括明膠與塑化劑之殼組合 物所形成之殼，其不包括界面張力改質劑與凝膠劑，直中°， 該殼無眼縫。 、 =]如[30]之無_囊，其包括無界面張力改質劑與 劑之膠囊内含物。 [32] /-種無缝膠囊，包括：由包括明膠與塑化劑之殼組合 物=形成之设’其不包括界面張力改質劑與凝膠劑，其中， 該设之眼縫的直徑於囊封後與乾燥前為殼平均厚度的Μ 或更低。 ^3]如[32]之無縫膠囊，其包括無界面張力 劑之勝囊时物。 、1、破膠 ^種無缝谬囊，包括：由包括明膠與塑化劑之殼組合 誇&形成之忒，其不包括界面張力改質劑與凝膠劑，其中， =心又於囊封後與乾燥前不具有直徑超過殼平均厚度1/2的 320362 10 200911358 眼缝。 [35 ]如[34]之無缝膠囊，其包括無界面張力改質劑與凝膠 劑之膠囊内含物。 本發明之效果 由於本發明之無缝膠囊不含有界面張力改質劑與凝膠 劑，其對於膠囊内含物之安定性為優異，且允許高含量之 膠囊内含物。再者，本發明可提供高品質無缝膠囊，無眼 縫或若存在時具有極小眼缝，其於厚度顯示極小的不均一 性。 由於含量可高，製劑的單位尺寸可最小化，且可實現 為高度容易投藥與儲存中使用小空間。再者，可改良保存 過程的安定性，因而可延長使用日期（use-by date)。 【實施方式】 本發明參考下述具體例而詳細說明。 (殼組合物之組合） 包覆本發明之無缝膠囊之膠囊内含物的殼（膜>，係由 包括明膠與塑化劑之殼組合物所形成，其實質上不包括界 面張力改質劑與凝膠劑。 如使用於本文，「明膠」為例如通常使用於製造無缝膠 囊者，例如日本藥典第15版所界定之醫藥明膠。本文之明 膠為概念，包括例如，改質明膠例如琥珀醯化明膠等。 特別地，較佳用於實施本發明之明膠包括該等具有下 述性質者。 1)明膠的膠強度（根據JIS揭示之方法測定）為200至 11 320362 200911358 300g，較佳為240至300g，更較佳為240至280g。 2) 明膠的黏度（根據JIS揭示之方法測定）為2至6mPa· s， 較佳為3至6mPa · s，更較佳為3至5mPa · s。 3) 明膠係衍生自豬皮。 為了製造本發明之無縫膠囊，可組合一種或多種明 膠。於此情況中，混合明膠較佳地具有上述1)之膠強度及 /或上述2)之明膠黏度。 最佳者滿足上述條件之一者或多者。 作為本文之「塑化劑」，可述及該等通常使用於製造無 缝膠囊者，以及例如較佳為多元醇如甘油、乙二醇、聚乙 二醇、丙二醇、聚丙二醇等；以及糖醇如山梨醇等。該等 塑化劑可使用為一種或其多種之組合。 其中，較佳用於實施本發明為甘油與山梨醇。 亦較佳為使用該等之混合物。於此情況中，用於實施 本發明之甘油與山梨醇之重量比率較佳為1 : 5至5 : 1範 圍内，特較佳為1 : 3至3 : 1。 為了實施本發明，殼組合物較佳包括明膠與塑化劑為 10:1至1:10範圍内之重量比率，特較佳為10 : 1至1 : 1 ° (膠囊内含物） 欲囊封於本發明無縫膠囊之内含物並無特別限定只要 其不含有界面張力改質劑與凝膠劑即可。作為内含物，使 用目地所期望之材料。例如，可述及醫藥活性成分、食品、 香料、種子、微生物、植物細胞、植物組織、動物細胞、 12 320362 200911358 動物組織（後文中稱為主要組成分）等。膠囊内含物可為主 要組成分本身或含有主要組成分與其他添加劑之組合物。 無缝膠囊中，主要組成分之含量、添加劑之種類與含量等， 可根據其使用目地而適宜地決定。本發明係藉由下述之以 「醫藥活性成分」作為膠囊内含物之例更詳細地說明。 雖然包含於無缝膠囊中之醫藥活性成分並無特別限 定，但較佳為例如具有容易氧化性質之化合物及油化合物。 該醫藥活性成分之一例為ω 3-脂肪酸烧基酯（例如 ω3-脂肪酸Ch烷基酯；較佳為ω3-脂肪酸乙基酯）。此處， ω3-脂肪酸烷基酯之「ω3-脂肪酸」之例包括C18-22〇3-脂 肪酸（例如，十八碳三稀酸、十八碳四稀酸、二十碳四稀酸、 二十碳五稀酸、二十一竣五稀酸、二十二碳五稀酸、二十 二石炭六烯酸）。 ω 3-脂肪酸乙基酯之具體例包括十八碳三烯酸乙基 酯、十八碳四烯酸乙基酯、二十碳四烯酸乙基酯、二十碳 五烯酸（ΕΡΑ)乙基酯、二十一碳五烯酸乙基酯、二十二碳五 烯酸乙基酯、二十二碳六烯酸（DHA)乙基酯，以及其2種或 更多種之混合物（例如，歐洲藥典（European Pharmacopoeia) 中之OMEGA-3-酸乙基酯類90，其有用於治療高血脂（例如 高血膽固醇症、高-LDL血膽固醇症、低-LDL血膽固醇症、 高血三酸甘油（TG ) S旨症）等、預防心血管疾病等）。 當醫藥活性成分為囊封於無缝膠囊時，其包含於「醫 藥活性成分組合物」之形式。此處，「醫藥活性成分組合物」 涵括醫藥活性成分本身與醫藥活性成分與通常使用於醫藥 13 320362 200911358 製品領域之添加劑之混合物。 上述具體醫藥活性成分組合物之例為 1) 組合物包括不少於90%w/w(例如90至l〇0%w/w)之6 脂肪酸烷基酯； 2) 上述1)之組合物包括不少於9〇%w/w(例如90至l〇0%W//W> 之ω3-脂肪酸烷基酯，其中EPA乙基酯及/或如A乙基 酉旨為主要組成分； 3) 上述2)之組合物包括EPA乙基酯及DHA乙基酯二組成 分，其中該二組成分之總含量比率不少於80%w/w(例如 80至100%w/w ;較佳為80至90%w/w)(此處’該組合物 可含有EPA乙基酯及DHA乙基酯以外之ω 3_脂肪酸炫基 酯）； 4) 上述3)之組合物包括不少於40%w/w(例如40至66%w/w; 較佳為40至50%w/w)之EPA乙基酯以及不少於 34%w/w(例如 34 至 60%w/w ;較佳為 34 至 45%w/w)之 DHA 乙基酯，其中EPA乙基酯及DHA乙基酯之總含量比率不 少於80%w/w，且組合物可含有EPA乙基酯及DHA乙基酯 以外之ω 3-脂肪酸烷基酯； 5) 上述4)之組合物其為歐洲藥典中所界定之OMEGA-3-酸 乙基酯類90 ; 其中％w/w為醫藥活性成分相對於膠囊内含物總重量之含量 比率。 上述醫藥活性成分組合物1)至5)可單獨由ω 3-脂肪 酸烷基酯（其為醫藥活性成分）所組成，或可進一步含有醫 14 320362 200911358 藥活性成分以外之其他添加劑。 ^作為該等添加劑，可述及為下述者。其等中，較佳為 ，疋化劑（較佳》α-生育。當使用安定化劑時，於醫 藥活性成分組合物中其含量為0 3至0.。 >醫藥活性成分組合物可適用於製造無縫膠囊為溶液、 乳化物、懸浮液或其他液體之形式。當醫藥活性成分本身 為液體時’亦可以其原狀使用。 , 此處，醫藥活性成分組合物之重量與「明膠與塑化劑 之總重量」的重量比率通常為10:丨至丨：10，較佳為10: 1 至 1 : 3 〇 殼之重量與膠囊内含物之重量的重量比率通常為10 : 1至1 : 10，較佳為3 : 1至1 : 1〇。 (界面張力改質劑與凝膠劑） 本發明之無縫膠囊係由殼與膠囊内.含物所組成。 本發明之無縫膠囊中，殼組合物係特徵化為不含有傳 統上廣泛地使用於製造無缝膝囊之「界面張力改質劑」與 凝勝劑」二者。由於無缝膠囊中缺乏該等組成分，可避 免先前技術之缺陷。膠囊内含物以相同方式不包括「界面 張力改質劑」與「凝膠劑」二者。由於缺乏，可避免先前 技術之缺陷。 此處，「界面張力改質劑」意指改變於膠囊内含物與殼 組合物水溶液之間的油-水界面所產生張力之物質。其之例 包含鱗脂、脂肪類及油類、界面活性劑、極性有機溶劑（例 如醇等）等。 15 320362 200911358 此處’「凝#劑」意指藉由冷命促進殼組合物水溶液凝 膠化之物質。I之例包含極性有機溶劑（例如醇等）、多醣 類等。 此處，「不含有界面張力改質劑與凝膠劑」意指 1) 於無缝膠囊中完全無該二组成分，成 2) 即使當無缝膠囊中含有該二組成分或任—組成分時，其 含量為「不足以顯著地改變界面張力」或「不足以顯著 地縮短凝膠時間」。 如使用於本文，「顯著地改變界面張力」的量為例如， 當測量明膠水溶液⑵.驗/w，5(rc)與内含物液體（批） 間的油-水界面所產生之張力時，相較於未添加「界面張力 改質劑」，引起不少於5mN/ni之改變的量，或引起不少於 1(U之改變的量。該界面張力係藉由例如使用丁⑼

Angstroms 公司之 ΠΑ200 之垂滴法（pendant drop meth〇d) 測量。 顯著地縮短凝膠時間的量」為例如相較於未添加「凝 膠劑」時，將於4。(：經加熱至55。(：明膠水溶液（21.25%w/w) 滴加至MCT油之凝膠化所需時間（亦即，於4t：達到明膠水 溶液之50%彈性程度所需時間）縮短不少於1〇%的量。 換言之’「不含有界面張力改質劑及凝膠劑」意指「界 面張力改質劑」不存在及「凝膠劑」不存在（包含實質上不 含有（例如實質上缺乏））。此處，界面張力改質劑之「實質 上缺乏」意指其可能存在為「不足以顯著地改變界面張力 的量」，以及凝膠劑之「實質上缺乏」意指其可能存在為「不 320362 16 200911358 足以顯著地縮短凝膠時間的量」。 因此，「不含有界面張力改質劑及凝膠劑」包含下述具 體例： 1)本發明之無縫膠囊為完全地不含有界面張力改質劑及凝 膠劑二者； 2-1)本發明之無缝膠囊為實質上地不含有界面張力改質劑 及凝膠劑二者； 2-2)本發明之無缝膠囊為實質上地不含有界面張力改質劑 及完全地不含有凝膠劑；及 2-3)本發明之無缝膠囊為完全地不含有界面張力改質劑及 實質上不含有凝膠劑。 本發明之無缝膠囊於期望時可含有「界面張力改質劑」 及「凝膠劑」以外之組成分，例如可含有著色劑。包含於 組合物之著色劑並無特別限定且需要時使甩期望的著色 劑。例如可述及食用色素如黃色色素No. 5、紅色色素 No. 2、藍色色素No. 2等；/3胡蘿蔔素；食用色澱顏料； 三氧化二鐵；黃色氧化鐵；等等。 當期望時，尤有甚者，本發明之無缝膠囊可含有組成 分例如單糖類（例如五碳糖，如阿拉伯糖、木糖、核糖、2-去氧核糖等；六碳糖，如葡萄糖、果耱、半乳糖、甘露糖、 山梨糖、鼠李糖、岩藻糖等）、雙糖類（例如麥芽糖、纖維 雙糖、α，α-海藻糖、乳糖、蔗糖）、纖維素（例如結晶纖 維素（包含微結晶纖維素））、無機製品（例如無水填酸妈、 沉澱碳酸鈣、矽酸鈣）等。 17 320362 200911358 田任何上述組成分具有改變界面張力的效果及/或縮 ^膠時間的效果時’本發明之無轉囊甚至可含有具有 “ 1之組成分為不足以顯著地改變界面張力的量或不足 以顯著地縮短凝膠時間的量。 人本發明之無縫膠囊，除了上述組成分以外，可進一步 $使用於w藥製品領域之添加劑。該等添加劑之例 =3不活化稀釋劑（例如中鏈三酸甘油醋（M⑺油、橄欖 1>大丑油、玉米油、水、乙醇、其混合物）；pH調整劑（例 丁才豕酉夂鹽、石粦酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙 ^鹽、胺基酸鹽）；界面活性劑（例如月桂基硫酸納、聚山 j糖醇賴、聚氧伸乙基⑽）聚氧伸丙基⑽二醇）；安 ^化^(例如α-生育醇、乙二胺四乙酸納、於驗酸醯胺、 分糊精）’ ^化劑（例如抗壞血酸、檸樣酸、酒石酸、韻果 ^ ;矯味劑（例如薄荷、帛荷腦油、檸檬油、香草精、藍. :香味劑）’·流動化劑（例如輕質無水㈣、水合二氧化石夕、 滑石）；等等。 田任何上述添加劑具有改變界面張力的效果及/或縮 =凝膠時間的效果時，本發明之無縫膠囊甚至可含有具有 之組成分為不足以顯著地改變界面張力的量或不足 以顯著地縮短凝膠時間的量。 人上述殼組合物之各組成分，例如經摻混且溶解於水性 二質而使用於製造無縫膠囊（意指作為「殼組合物水溶 於「殼組合物水溶液」中， 水以外之組成分的濃度（組 320362 18 200911358 成分濃度）較佳為15至35%w/w。當使用低黏度明膠時，組 成分濃度可增加，其進而於製造無缝膠囊後縮短乾燥時 間。此處，低黏度意指2至4mPa · s。 (載劑液體） 為了製造本發明之無缝膠囊，可施用通常使用於此領 域之「載劑液體」（例如MCT油等）。 使用於此領域之「載劑液體」之例包含油狀物質例如 中鏈三酸甘油S旨（MCT)油、撖欖油、大豆油、玉米油等。 (無缝膠囊之製備） 本發明之無缝膠囊係使用上述「殼組合物水溶液」及 「膠囊内含物」，以及通常使用於製造無缝膠囊之膠囊製造 裝置（例如Freund公司製造之SPHEREX)且對該二組成分使 用多重喷嘴滴注浸潰於載劑液體中而製備。 更具體地，膠囊内含物係以定速由多重噴嘴之内部喷 嘴流出至載劑液體且殼組合物水溶液以定速由多重噴嘴之 外部喷嘴流至載劑液體，該二層流體以規定間隔切割以形 成具有界面張力之液滴，且外殼層藉由冷卻以凝膠化而製 得無缝膠囊。所得無缝膠囊冷卻經規定時間且乾燥以產生 製品。 然而本發明之無缝膠囊之製造不限於該製造方法且亦 可藉由此領域中已知之其他方法製造。 本發明之無縫膠囊之尺寸可藉由已知方法合適地調 整。較佳為具有直徑於1至10匪範圍的膠囊，更較佳為具 有直徑於2至6mm範圍的膠囊。 19 320362 200911358 為了製造本發明之無縫膠囊，較佳係造中之膠 形成點（接近多重喷嘴）合適地調控溫度條件Γ . 當膠囊内含物之主要組成分，於接近25〇c的溫度，相 較於合適的界面張力顯示過低或過高的界面張力時，（特別 是^顯示過減過高界面張力之主要組成分之含量於膠囊 内含物中為尚時），特別較佳的是為了製造高品質無縫膠囊 而合適地調控溫度。 ， 本發月巾5適的界面張力為例如15 JL 50mN/m於具 有明膠水溶液（21.25%w/w, 5(rc)之界面中。界面張力低於 此程，可分類為「過低」，而界面張力高於此程度可分類為 「過高」。例如藉由上述方法可測量界面張力。此數值為根 據本發明對其施用之膠囊内含物而於合理範圍内變動之一 指數。於此項技術領域中具有通常知識者，可根據適合本 發明所施用之具體狀況而考慮溫度調控之必要性。 於較佳具體例中，無縫膠囊係保持於下述各種條件而 ( 製造，其中，接近於用以無縫膠囊製造之裝置之多重喷嘴， 1- 1)「膠囊内含物」之溫度係經調控為至251範圍中 之設定值±2°C ; 2- 1)「殼組合物水溶液」的溫度係經調控為5〇°c至8〇。〇範 圍中之設定值±2°C ; 3- 1)「載劑液體」的溫度係經調控為丨^至“它範圍中之 設定值±rc ; 4- 1)「膠囊内含物」的溫度與「殼組合物水溶液」的溫度 之差異不少於25°C且不多於75。(：；以及 20 320362 200911358 5-1)「殼組合物水溶液」的溫度與「載劑液體」的溫度之 差異不少於35°C且不多於79°C。 於上述溫度條件下雖然可獲得具有充足的高品質之無 缝膠囊，為了製造具有再較高品質之無縫膠囊，係保持於 下述各種條件製造無縫膠囊，其中 1- 2)「膠囊内含物」之溫度係經調控為12°C至22°C範圍中 之設定值±2°C (較佳為±1°C); 2- 2)「殼組合物水溶液」的溫度係經調控為60°C至70°C範 圍中之設定值±2°C (較佳為土Γ〇 ; / 3- 2)「載劑液體」的溫度係經調控為3°C至11°C範圍中之 設定值±1°C (較佳為±0. 5°C ); 4- 2)「膠囊内含物」的温度與「殼組合物水溶液」的溫度 之差異不少於38°C且不多於58°C ;以及 5- 2)「殼組合物水溶液」的溫度與「載劑液體」的溫度之 差異不少於49°C且不多於67°C。 上述温度條件可為此項技術領域中具有通常知識者根 據無缝膠囊所需品質程度而合適地決定。 當製造本發明之無缝膠囊時，特別有利地為滿足所有 上述1-1)至5-1)的條件。 雖然上述溫度調控可容易地為此項技術領域中具有通 常知識者所實施，例如藉由組合PID調控與回饋調控，但 該調控方法不限於此。 本發明之無缝膠囊包括由含有明膠及塑化劑之殼組合 物所形成之殼，但不含有界面張力改質劑及凝膠·劑（不含有 21 320362 200911358 界面張力改質劑且不含有凝膠杳 ^ ^ ^ ^ , 琍）°本發明之無縫膠囊較佳 地於膠囊内含物中不包括界面 有界面張力改質劑且不含有凝^)改質劑及凝不含 囊封後且於乾燥前）顯示不少於I1，且於囊封後即刻（於 令曰，社/旦， 、υ·6之同一個膠囊殼厚度 之取小值/最大值之比率。亦即， 盔甜猫妒尤人士田 t 孩無縫膠囊為新穎的，因 為即便设不含有界面張力改質劊 搞嫂I沾π仏UL /竣膠劑’其於厚度顯示 極鳊小的不均一性，且該膠嚢 成分。 、3物較佳地不含有該等組 具體地，本發明之無縫膠囊 由顯微鏡觀察於囊封後即刻對庫 ^厚度之私度’藉 /最大比㈣科於^更奸^^前之财度之最小 . ^ η η 土為不小於0.8，再更較佳 為不小於0.9。該厚度可藉由— . . 4又衫像分析方法測量。當 片又知度之取小/最大比率小於〇 β τ ' υ·<3日可，不利地，不均勻厚度 增加，殼於乾燥及乾燥後之儲存 什間破裂，且膠囊内含物滲 出0 { 由於殼於乾燥中均勻地收缩，：i： S Η ^ V P 叹细甚至是乾燥後仍維持乾 煉刚的设厚度之最小/最大比率。 此外本發明之無缝膠囊包括由含有日轉及塑化劑之 /Λ、、且口物所①成之⑧，但不含有界面張力改質劑及凝膠 ^車乂佳地，其膠囊内含物無界面張力改質劑及凝膠劑， 且該膠囊無眼缝，或者即便存在時為極小眼縫。當眼縫存 在時，藉由顯微鏡觀察囊封後即刻與乾燥前，眼縫之直徑 不超過殼乾燥前之平均厚度（（最大+最小）/2)之1/2，更較 佳為不超過1/4，再更較佳為不超過1/8。特別地，本發明 22 320362 200911358 為無縫膠囊，包括由含有明膠及鄕彳 a型化劑之殼組合物所形成 之殼，但不含有界面張力改質劑乃、έ ^及破膠劑（不含有界面張力 改質劑且不含有凝膠劑）’其不合右士/ ^、， ^ 百直徑超過於囊封後與乾 煉丽測量時之殼平均厚度的l/2 * 、艮縫，較佳地為無縫膠 囊包括：不含有界面張力改質劑及、妹_ 人+ 减膠劑之膠囊内含物（不 過殼平均厚度（（最大+最小）/2)^)l當眼縫具有直徑超 後之儲存中，殼發生例如破裂之缺％於乾無中及乾燥 之滲漏。 …且造成膠囊内含物 此處，眼縫意指殼甲產生之球形類 該氣泡可含有膠囊内含物。雖麸/之缺陷，且 球體，其可為_體。於_===變形之 指最大方向之直徑。無缝膠囊可具有多纽縫、，且 於上述範_。眼缝直徑之厚度可藉由如同不均厚 : 之一般影像分析方法而測定。 予又/、里 本說明書中，當具有直徑為殼平均厚度之1/2或更小 之眼縫存在於殼中時’有時該殼可表達為「無眼縫5。 包括醫藥活性成分作為其内含物之本發明之無縫膠 囊可文全地投予至哺乳動物（例如小鼠、大氣、* ^ 尼、猶、 狗、牛、馬、猴、人）。 於此具體例中，本發明之無缝膠囊的劑量僅需要包人 於膠囊中之各醫藥活性成分之有效量。雖然本發明之=二 膠囊對上述哺乳動物一日中之投予頻率係根據所含醫=活 性成分之性質而變化，典型地為一日1至3次。 … 320362 23 200911358 OMEGA-3-酸乙 作為特定例，對於成人（體重60公斤彡， 基酯類90之有效量為每日100至600〇 本發明之特別較佳的無缝膠囊之特定例包人下述者. υ無縫膠囊含娜，及甘油與山梨醇作為述以及 每膠囊25亳克OMEGA-3-酸乙基醋類90作為膠囊内含物； 2) 無缝膠囊含有明膠’及甘油與山梨醇作為塑化劑，以及 每膠囊50毫克OMEGA-3-酸乙基醋類90作為膠囊内含物； 3) 無縫勝囊含有明朦’及甘油與山梨醇作為塑化劑，以及 每膠囊100毫克OMEGA-3-酸乙基酯類9〇作為膠囊内含 物； 4)無縫膠囊含有明膠’及甘油與山梨醇作為塑化劑，以及 每膠囊200毫克OMEGA-3-酸乙基酯類9〇作為膠囊内含 物。 [實施例]

本發明以下述實施例與試驗例更詳細說明但其不應解 言買為偈限之意。 使用於下述實施例之各種明膠為市售可得，或若其非 為市售可得者，其可容易地藉由要求明膠製造者生產該等 明膠而取得。 作為製備添加劑’使用該等列於日本藥典第十五版 (Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition)，曰本藥 典醫藥法典（Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Codex)或醫藥賦形劑 2003(Pharmaceu1:ical Excipients 2003)者。 24 320362 200911358 實施例1 明膠1(璆強度245g，黏度4. 3mPa . s，3158g)、明膜 2(膠強度 297g，黏度 5. 3mPa.s，1579g)、濃縮甘油（559. 〇g)、 山梨醇溶液（399.2g ’固體含量：299.4g)及黃色色素N〇. 5 (1. 17g)添加至經加熱至52°c之純水（16610g)。溶解混合物 且減壓脫氣（殼組合物水溶液）。當⑽EGA-3-酸乙基酯類9〇 為1000.00重量份之組成比率示於表1。 使用無缝膠囊製造裝置（SPHEREX，Freund公司製造） 製備無縫膠囊。接近噴嘴之「0MEGA-3-酸乙基酯類90」（膠 囊内含物）的溫度係調控為16. 3至18. 91，殼水溶液的溫 度係調控為67.8至68. 3。(：，使用作為載劑液體之MCT油 的/里度係调控為5. 9至7. 1 C，且該混合物係以每秒2 5個 膠囊的速率囊封。 囊封步驟可藉由嚴格地調控溫度而安定地定速操作。.. 所得膠囊於冰箱（5°c，14小時）中冷卻，且於乾燥器 中乾燥至水活性（water activity)達到不高於0.2。然後 拭除膠囊表面之載劑液體而製得每個膠囊含有25亳克 0MEGA-3-酸乙基酯類9〇之無缝膠囊。 所得膠囊之尺寸為約4匪¢(於3.5至4.5 mm0範圍 中變化）中心值。 25 320362 200911358 【表1】 組成比率 (-) 0MEGA-3-酸乙基酯類90 1000.00 明膠1 242.94 明膠2 121.47 濃縮甘油 43. 00 山梨醇 21. 50 黃色色素No. 5 0. 090 純水 1287. 0 實施例2 明膠 3(膠強度 255g，黏度 3. 5mPa . s，5096. 7g)、濃 縮甘油（601. 4g)、山梨醇溶液（429. 2g，固體含量：300. 4g) 及黃色色素No. 5·( 1. 26g)添加至經加熱至55°C之純水 (13999. 9g)。溶解混合物且減壓脫氣（殼組合物水溶液）。 當0MEGA-3-酸乙基酯類90為1000.00重量份之組成比率 示於表2。 使用無縫膠囊製造裝置（SPHEREX，Freund公司製造） 製備無縫膠囊。接近喷嘴之「0MEGA-3-酸乙基酯類90」（膠 囊内含物）的溫度係調控為16. 3至16. 7°C，殼水溶液的溫 度係調控為70. 3至70. 4°C。使用MCT油作為載劑液體且 其溫度係調控為6. 8至7. 1°C，且該混合物係以每秒25個 膠囊的速率囊封。 囊封步驟可藉由嚴格地調控溫度而安定地定速操作。 26 320362 200911358 所得膠囊於冰箱（4°C，28小時）中冷卻，且於乾燥器 中乾燥至水活性（water activity)達到不高於0. 2。然後 拭除膠囊表面之載劑液體而製得每個膠囊含有25毫克 OMEGA-3-酸乙基酯類90之無缝膠囊。 所得膠囊之尺寸為約4mm0 (於3. 5至4. 5 mni0範圍 中變化）中心值。 【表2】 組成比率 ㈠ OMEGA-3-酸乙基酯類90 1000.00 明膠3 364. 41 濃縮甘油 43. 00 山梨醇 21. 50 黃色色素No. 5 0. 090 純水 1287. 0 實施例3 明膠1(膠強度245g，黏度4. 3mPa . s，3158g)、明膠 2(膠強度 297g，黏度 5. 3mPa· s，1579g)、濃縮甘油（559. Og)、 山梨醇溶液（399. 2g，固體含量：299. 4g)及黃色色素No. 5 (1. 17g)添加至經加熱至52°C之純水（1661Gg)。溶解混合物 且減壓脫氣（殼組合物水溶液）。當0MEGA-3-酸乙基酯類90 為1000, 00重量份之組成比率示於表3。 使用無缝膠囊製造裝置（SPHEREX，Freund公司製造） 製備無缝膠囊。接近喷嘴之「0MEGA-3-酸乙基酯類90」（膠 27 320362 200911358 囊内含物）的溫度係調控為17. 7至18. 8°C，殼水溶液的溫 度係調控為67. 5至68. 1°C。使用MCT油作為載劑液體且 其溫度係調控為6. 4至6. 8°C，且該混合物係以每秒25個 膠囊的速率囊封。 囊封步驟可藉由嚴格地調控溫度而安定地定速操作。 所得膠囊於冰箱（5°C，14小時）中冷卻，且於乾燥器 中乾燥至水活性（water activity)達到不高於0. 2。然後 拭除膠囊表面之載劑液體而製得每個膠囊含有25毫克 0MEGA-3-酸乙基酯類90之無缝膠囊。 所得膠囊之尺寸為約4麵4 (於3.5至4.5匪必範圍 中變化）中心值。 【表3】 組成比率 (-) OMEGA-3-酸乙基酯類90 1000. 00 明膠1 242. 94 明膠2 121.47 濃縮甘油 43. 00 山梨醇 21. 50 黃色色素No. 5 0. 090 純水 1287. 0 實施例4 明膠4(膠強度264g，黏度4. 2mPa . s，3398g)、濃縮甘 油（401g)、山梨醇溶液（286g，固體含量：200. 2g)及黃色色 28 320362 200911358 素No. 5(0. 84g)添加至經加熱至55°C之純水（15914g)。溶解 混合物且減壓脫氣（殼組合物水溶液）。當0MEGA-3-酸乙基酯 類90為1000. 00重量份之組成比率示於表4。 使用無縫膠囊製造裝置（SPHEREX，Freund公司製造） 製備無缝膠囊。接近喷嘴之「0MEGA-3-酸乙基酯類90」（膠 囊内含物）的溫度係調控為14. 7°C，殼水溶液的溫度係調 控為56. 7°C。使用MCT油作為載劑液體且其溫度係調控為 4. 4°C，且該混合物係以每秒7個膠囊的速率囊封。 囊封步驟可藉由嚴格地調控溫度而安定地定速操作。 所得膠囊於冰箱（4°C，21小時）中冷卻，且於乾燥器 中乾燥至水活性（water activity)達到不高於0. 2。然後 拭除膠囊表面之載劑液體而製得每個膠囊含有200毫克 OMEGA-3-酸乙基酯類90之無缝膠囊。 所得膠囊之尺寸為約8丽0 (於7. 5至8. 5匪0範圍 中變化）中心值。 【表4】 組成比率 (-) 0MEGA-3-酸乙基酯類90 1000. 00 明膠4 195. 38 濃縮甘油 23. 06 山梨醇 11. 51 黃色色素No. 5 0. 048 純水 919. 96 29 320362 200911358 實施例5 明膠 4(#強度 264g，黏度 4. 2mPa . s，9568· 125g)、 濃縮甘油（1128. 75g)及山梨醇溶液（806. lg，固體含量： 564.3忌）添加至經加熱至55°0之純水（33541.58)。溶解混 合物且減壓脫氣（殼組合物水溶液）。當0MEGA-3-酸乙基酯 類90為1000.00重量份之組成比率示於表5。 使用無缝膠囊製造裝置（SPHEREX，Freund公司製造） 製備無缝膠囊。接近喷嘴之「OMEGA-3-酸乙基酯類90」（膠 囊内含物）的溫度係調控為22. 8至23. 2°C，殼水溶液的溫 度係調控為69. 9至70. 3°C。使用MCT油作為載劑液體且 其溫度係調控為6. 4至6. 7°C，且該混合物係以每秒25個 膠囊的速率囊封。 囊封步驟可藉由嚴格地調控溫度而安定地定速操作。 所得膠囊於冰箱（5°C，15小時）中冷卻，且於乾燥器 中乾燥至水活性（water activity)達到不高於0. 2。然後 拭除膠囊表面之載劑液體而製得每個膠囊含有25毫克 OMEGA-3-酸乙基酯類90之無缝膠囊。 所得膠囊之尺寸為約4mm¢(於3.5至4.5 ππιιφ範圍 中變化）中心值。 30 320362 200911358 【表5】 組成比率 (-) 0MEGA-3-酸乙基酯類90 1000.00 明膠4 364.50 濃縮甘油 43. 00 山梨醇 21. 50 純水 1287. 00 實施例6 使用實施例5所得之無缝膠囊，製造經調整香味之無 縫膠囊。當OMEGA-3-酸乙基酯類90為1000. 00重量份之 組成比率示於表6。 混合乙醇（22. 4g)及藍莓香味劑（5. 6g)製得香味液 體。使用翻轉被覆機（HIC0ATER:由Freund公司製造）將香 味液體（每300g無缝膠囊為1.47g)分散於實施例5所得之 無缝膠囊以將其調整香味。調整香味後，使用翻轉被覆機 (HI C0ATER :由Freund公司製造）去除無缝膠囊中之乙醇直 到其達不高過5000ppm而製得經調整香味之無缝膠囊。 31 320362 200911358 【表6】 組成比率 (-) 0MEGA-3-酸乙基酯類90 1000. 00 明膠4 364. 5 濃縮甘油 43. 00 山梨醇 21. 5 純水 1287. 0 乙醇 224. 0 藍莓香味劑 56. 0 實施例7 明膠1(膠強度245g，黏度4. 3mPa . s，3158g)、明膠 2(膠強度 297g，黏度 5. 3mPa.s，1579g)、濃縮甘油（559. 〇g)、 山梨醇溶液（399. 2g，固體含量：299. 4g)及黃色色素No. 5 (1. 17g)添加至經加熱至52°C之純水（16610g)。溶解混合物 且減壓脫氣（殼組合物水溶液h當0MEGA-3-酸乙基酯類90 為1000. 00重量份之組成比率示於表7。 使用無縫膠囊製造裝置（SPHEREX，Freund公司製造） 製備無缝膠囊。接近喷嘴之「0MEGA-3-酸乙基酯類90」（膠 囊内含物）的溫度係調控為17·7至18 8t：，殼水溶液的溫 度係調控為67. 5至68. rc。使用MCT油作為載劑液體且 其溫度係調控為6. 4至6 8〇c，且該混合物係以每秒25個 膠囊的速率囊封。 囊封步驟可藉由嚴格地調控溫度而安定地定速操作。 320362 32 200911358 所得膠囊於冰箱（5°C，21小時）中冷卻，且於乾燥器 中乾燥至水活性（water activity)達到不高於0.2。然後 拭除膠囊表面之載劑液體而製得每個膠囊含有25毫克 0MEGA-3-酸乙基酯類90之無缝膠囊。 至此點的操作重複3次，且所得無縫膠囊使用翻轉乾 燥機（由Freund公司製造）混合。混合乙醇（224g)及藍莓香 味劑（56g)製得香味液體。使用翻轉乾燥機（由Freund公司 製造）將香味液體（每40655g無缝膠囊為199. lg)分散於經 混合之無缝膠囊以將其調整香味。調整香味後，使用翻轉 乾燥機（由Freund公司製造）去除無缝膠囊中之乙醇直到 其達不高過5000ppm而製得經調整香味之無缝膠囊。 所得膠囊之尺寸為約4匪¢(於3.5至4.5 mm0範圍 中變化）中心值。 【表7】 組成比率 (-) 0MEGA-3-酸乙基酯類90 1000.00 明膠1 242.94 明膠2 121.47 濃縮甘油 43. 00 山梨醇 21. 50 黃色色素No. 5 0. 086 純水 1290.00 乙醇 224. 0 藍莓香味劑 56. 0 33 320362 200911358 使用於各實施例1至7之OMEGA-3-酸乙基酯類90為 與歐洲藥典相容之產品。其品質示於表8。 【表8】 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 EPA乙基酯 含量比率 45. 3% w/w 45. 7% w/w 45. 3% w/w 47. 3% w/w 47. 0% w/w 47. 0% w/w 47. 1% w/w DHA乙基酯 含量比率 37. 7% w/w 37. 6% w/w 37. 7% w/w 36. 9% w/w 35. 8% w/w 35. 8% w/w 37. 2% w/w EPA乙基酯及 DHA乙基酯總含 量比率 83.0% w/w 83.3% w/w 83.0% w/w 84. 2% w/w 82. 8% w/w 82.8% w/w 84.3% w/w ω 3-脂肪酸烷 基酯含量比率 92% w/w 91% w/w 92% w/w 93% w/w 91% w/w 91% w/w 92% w/w (3： -生育醇含量 3. 8 mg/g 3. 8 mg/g 3. 8 mg/g 4. 0 mg/g 3. 9 mg/g 3. 9 mg/g 3.7 mg/g 歐洲藥典 相容 相容 相容 相容 相容 相容 相容 *表中之含量比率及含量表示膠囊内含物（醫藥活性成分組 合物）中之值。 試驗例1 藉由數位影像處理顆粒尺寸分析儀（Camsizer，由 Horiba公司製造）評估實施例3所得之無缝膠囊（200g)。 縱橫比率不低於〇. 95，此符合其幾乎為球形。 試驗例2 實施例3中，關於含量，0MEGA-3-酸乙基酯類90可含 有100%之高含量。此外，於乾燥前使用數位顯微鏡 (VHX-200，KEYENCE公司）評估膠囊，觀察到無眼缝存在（其 容許有結論為具有尺寸超過殼平均厚度之1/2的眼缝不存 在），以及以良好的殼囊封顯示達成極端少的不均一厚度， 如第1圖所示。殼厚度最大為0.84顏且最小為0.82mm(最 34 320362 200911358 小/最大為0. 98)。 [產業上可利用性] 本發明之無缝膠囊為膠囊内含物之安定性優異，且可 含有高含量之膠囊内含物。再者，本發明提供無眼缝或即 使存在時僅具有極小眼縫之高品質無缝膠囊，其顯示極端 小的厚度不均一。改良儲存中之安定性，且期望可延長使 用期限。由於可為高含量，可最小化製劑的單位尺寸，且 可實現高度容易地投予及於儲藏中使用小空間。進一步 地，可改良保存過程的安定性，因而可延長使用日期 (use-by date) ° 此申請案係基於申請於曰本之專利申請案案號 2007-173198，其内容全部併入本文作為參考文獻。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示本發明之無缝膠囊。 【主要元件符號說明】 益 ό、 35 320362

Claims (1)

1. 200911358 七、申請專利範圍： 1. 一種無縫膠囊，包括：由包括明膠（gelatin)與塑化劑 (Plasticizer)之殼組合物所形成之殼，其不包括界面 張力改質劑（interfaciai tensi〇nm〇difier)與凝膠劑 (geUing agent);以及不包括界面張力改質劑與凝膠 劑之膠囊内含物。 2. 如申請專利範圍第 200 至 300g 的膠強度（jelly strength)。 3. 如申請專利範圍第項之無缝膠囊，其中，該明膠 具有2至6mPa · s的黏度。 4. 如申請專利範圍第！至3項中任一項之無缝膠囊，並 中，該明膠係衍生自豬皮。 〃 5. ^請專利範圍第1項之無縫膠囊，其中’該塑化劑為 項之無縫膠囊，其中，該塑化劑為 6.如申請專利範圍第1 山梨醇。

   如申請專利範圍第1項之無縫膠囊， 甘油與山梨醇之混合物。 其中，該塑化劑為 甘油與山梨 明膠與塑化 該膠囊内含 .如申請專利範圍第7項之無縫膠囊，其中， 醇之重量比率為1 : 5至5 : 1。 9.如申請專利範圍第i項之無缝膠囊，其中， 劑之重量比率為10 : 1至1 : J。 如申喷專利範圍第1項之無縫膠囊，其中， 物為醫藥活性成分組合物。 320362 36 200911358 11. 如申請專利範圍第10項之無縫膠囊，其中，該膠囊内 含物包括醫藥活性成分組合物，該醫藥活性成分組合物 於接近25 C的溫度具有過低或過高的界面張力。 12. 如申請專利範圍第1〇項之無縫膠囊，其中，該醫藥活 性成分組合物包括ω3-脂肪酸烷基酯。 13·如申請專利範圍第12項之無缝膠囊，其中，該醫藥活 性成分組合物包括ω3-脂肪酸烷基酯為不少於9〇%w/w . 的比例。 14.如申請專利範圍第13項之無縫膠囊，其中，該醫藥活 性成分組合物包括EPA乙基酯（二十碳五烯酸乙基酯） 與DHA乙基酯（二十二碳六烯酸乙基酯）為兩組成分之 總比率不少於8〇%w/w。 15·如申請專利範圍第μ項之無缝膠囊，其中，該醫藥活 性成分組合物包括不少於4〇%w/w之epa乙基酯與不少 於34%w/w之DHA乙基酯。 I 16.如申請專利範圍第15項之無縫膠囊，其中，該醫藥活 性成分組合物包括歐洲藥典（Eur〇pean pharmac〇p〇e i a) 中之OMEGA-3-酸乙基酯類9〇。 Π.如申請專利範圍第1〇項之無縫膠囊，其中，該醫藥活 性成分組合物與「明膠與塑化劑之總和」的重量比率為 : 1 至 1 : 10 。 18.如申請專利範圍第丨項之無缝膠囊，其中，該殼與該膠 囊内含物之重量比率為10 : 1至1 : 10。 H —種申請專利範圍第1項之無縫膠囊的製造方法，其係 320362 37 200911358

   包括界面張力改質劑與凝膠劑之膠囊内含物」、「藉由包 括明膠與塑化劑之殼組合物所形成之殼組合物水溶 液，其不包括界面張力改質劑與凝膠劑」以及「載劑液 體」之溫度係經調控於接近滴注油方法所使用裝置之多 重噴嘴（multiple nozzles)。 20. 如申請專利範圍第19項之製造方法，其中，該「不包 括界面張力改質劑與凝膠劑之膠囊内含物」的溫度係經 調控為5。(：至25°C範圍中之設定值±2。(：。 21. 如申請專利範圍第19項之製造方法，其中，該「藉由 包括明膠與塑化劑之殼組合物所形成之殼組合物水溶 液、’其不包括界面張力改質劑與凝膠劑」的溫度係經調 控為50。(：至80°C範圍中之設定值±2。(：。 此如申請專利範圍第19項之製造方法，其中，該「載劑 液體」的溫度係經調控為rc至15。〇範圍中之設^ ±l〇C 〇 括界面張力改質劑與凝膠劑之膠囊内含物

   之差異不少於25°C且不多於75。(：。 23,如申請專利範圍第19項之製造方法，其中，該「不包 」的溫度與 成之殼組合 劑」的温度 其中，該「藉由 之殻組合物水溶 】」的溫度與「載 24.如申請專利範圍第19項之製造方法，其中 包括明膠與塑化劑之殼組合.物所形成之殻 液，其不包括界面張力改質劑與凝膠劑 320362 38 200911358 劑液體」的溫度之差異不少於35r且不多於79亡。 25. —種藉由滴注油方法製造的無縫膠囊，其中，「不包括 界面張力改質劑與凝膠劑之膠囊内含物」、「藉由包括明 膠與塑化劑之殼組合物所形成之殼組合物水溶液，其不 包括界面張力改質劑與凝膠劑」以及「載劑液體」之溫 度係經調控於接近滴注油方法所使用裝置之多重喷嘴。 26. 如申請專利範圍第25項之無縫膠囊，其中，溫度係經 調控為下述溫度： 「膠囊内含物」的溫度係經調控為5。(：至25t：範圍 中之設定值±2°C ; 「殼組合物水溶液」的溫度係經調控為50°C至 80°C範圍中之設定值±2它； 「載劑液體」的溫度係經調控為1。〇至15°c範圍中 之設定值±rc ; 膠囊内含物」的溫度與「殼組合物水溶液」的溫 度之差異不少於25t且不多於75t ;以及 「殼組合物水溶液」的溫度與「載劑液體」的溫度 之差異不少於35。(：且不多於79。(：。 27. 如申請專利範圍第25項之無縫膠囊，其中，溫度係經 調控為下述溫度： 「膠囊内含物」的溫度係經調控為12°C至22°C範 圍中之設定值±rc; 「殼組合物水溶液」的溫度係經調控為6〇t：至 70°c範圍中之設定值±rc ; 39 320362 200911358 「載劑液體」的溫度係經調控為3°C至ire範圍中 之設定值±0. 5。(：； 膠囊内含物」的溫度與「殼組合物水溶液」的溫 度之差異不少於38。(：且不多於58〇C ;以及 「殼組合物水溶液」的溫度與「載劑液體」的溫度 之差異不少於49°C且不多於67〇C。 28. —種無缝膠囊，包括：由包括明膠與塑化劑之殼組合物 所形成之设，其不包括界面張力改質劑與凝膠劑，其 中，該殼具有不少於〇.6之最小/最大厚度比率。 29. 如申請專利範圍第28項之無縫膠囊，其包括無界面張 力改質劑與凝膠劑之膠囊内含物。 3〇.-種無縫膠囊，包括：由包括明膠與塑化劑之殼組合物 所形成之殼，其不包括界面張力改質劑與凝膠劑，其 中，該殼無眼缝。 八 31如申請專利範圍第30項之無缝膠囊，其包括無界面張 力改質劑與凝膠劑之膠囊内含物。 32·-種無缝膠囊，包括：由包括明膠與塑化劑之殼組合物 所形成之殼，其不包括界面張力改質劑與凝膠劑，其 中，該殼之眼縫的直徑於囊封後與錢前為 的1/2或更低。 终良 33.:申請專利_第32項之紐㈣，其包括無界面張 改質劑與凝膠劑之膠囊内含物。 4·種無縫膠囊，包括：由包括明膠與塑化 所形成之殼，不包括炅而雎士对所、纟 °物 八+匕括界面張力改負劑與凝膠劑，其 320362 40 200911358 中，該殼於囊封後與乾燥前不具有直徑超過殼平均厚度 1 / 2的眼縫。 35.如申請專利範圍第34項之無缝膠囊，其包括無界面張 力改質劑與凝膠劑之膠囊内含物。 41 320362 200911358 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無元件符號 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 本案無代表化學式 320362