JP2001521894A - アルテミニシニン及び／又はアルテミシニン誘導体を含有する製薬学的活性組成物 - Google Patents

アルテミニシニン及び／又はアルテミシニン誘導体を含有する製薬学的活性組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、マラリア寄生虫に対して活性である物質を含有し、プラスモジウム・ファルシパルム（熱帯熱マラリア原虫）の多剤耐性系統に対して高レベルの活性を有する製薬学的活性組成物に関する。本発明の組成物は、活性薬剤であるアルテミシニン及び／又はアルテミシニン誘導体を、該活性薬剤に対して不活性である担体材料中に、製薬学的活性量で含有し、該担体材料は、７〜９．９の範囲内の親水−親油バランス値を有する化合物を実質的に含まないことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、マラリア寄生虫に対して活性である物質を含有し、プラスモジウム
・ファルシパルム（熱帯熱マラリア原虫）の多剤耐性系統に対して高い活性を有
する製薬学的活性組成物に関する。本発明は、特に、経直腸投与に許容され得る
形態のアルテミシニン及び／又はアルテミシニン誘導体、例えばアルテエーテル
、アルテムエーテル、アルテミシン又はアルテスナート、特にアルテスナートに
関する。アルテスナートは、アルテミシニンの水溶性誘導体である。アルテミシ
ニン（キンガオス：qinghaosu）は、潅木であるヨモギ（アルテミシア・アンヌ ア：Artemisia annua）の葉から得られ、エンドペルオキシド基を有する天然に 産するセスキテルペンラクトンである。天然物質のアルテミシニンは、水溶解度
が低いため、製薬学的利用可能性を改善するために、様々な合成誘導体へと転化
する試みがなされている。そのような一つの誘導体がアルテスナートである。ア
ルテミシニン及びアルテスナートは、マラリアの治療における有効な活性物質で
ある。アルテミシニン製剤は、現在、マラリア寄生虫に対して最も速やかに作用
する物質である。特に、それらは、プラスモジウム・ファルシパルムの多剤耐性
系統に対して高い活性を示す。また、ヒトに投与したとき、僅かな副作用のみが
観察されるにすぎず、重大な毒性は全く観察されていないが、神経毒性が動物に
生じている。にもかかわらず、アルテミシニン及びアルテスナートの薬理遺伝学
に関しては、血中のこれらの薬物を定量するのに要する複雑な分析方法が関連す
ることもあって、これまで、比較的僅かにのみ開示されているにすぎない。
【０００２】 体内では、アルテミシニン及びアルテスナートは、ジヒドロアルテミシニン（
ＤＨＡ、アルテソール）に転化され、これが、実際のシゾント減殺剤の活性を有
する物質となる。そのため、アルテミシニン及びアルテスナートは、ジヒドロア
ルテミシニンのプロドラッグと見なすことができる。
【０００３】 アルテスナートは、ヘミコハク酸ジヒドロアルテミシニンという化合物、及び
その塩、特にそのナトリウム塩に相当する。ジヒドロアルテミシニンは、３α，
１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８ａα，９，１０，１２β，
１２ａ−ドデカヒドロ−１０−ヒドロキシ−３β，６α，９β−トリメチルピラ
ノ〔４，３−ｊ〕−１，２−ベンゾジオキセピンという化学名を有する。ジヒド
ロアルテミシニンは、ジヒドロキンガオスという名称によっても既知である。ア
ルテスナート、又はヘミコハク酸ジヒドロアルテミシニンは、例えば、ジヒドロ
アルテミシニンをアシル化によってヘミコハク酸ジヒドロアルテミシニンに転化
することによって製造することができる。アルテエーテル、アルテムエーテル及
びアルテミシンは、それ自体既知である。
【０００４】 アルテミシニン、アルテスナート、ジヒドロアルテミシニン、及びそれらの誘
導体は、特に中国及びベトナム国で製造され、例えば、錠剤形態で市販されてい
る。プラスモジウム・ファルシパルムによって生起される（ともすると脳性の）
マラリアの重い症例では、患者は、しばしば、意識を失い、経口投与は不可能で
ある。例えばキニーネの非経口投与は、病院内でのみ許されるにすぎない。その
ような場合、経直腸の投与形態でのアルテスナートが、世界中で、かつ臨床的に
いかなる状況でも生命を救うことができる。経直腸形態のそれ以上の利点は、経
口的使用がしばしば嚥下の問題を併発する、小児への投与である。経直腸形態の
アルテスナートは、他の種類のマラリア、例えば三日熱（VIVAX）に対して投与 して、奏効させることもできる。
【０００５】 アフリカでは、毎年約百万の小児がマラリアで死亡する。錠剤及び注射可能溶
液（粉末製剤として）が既に商業的に入手できるが、坐薬はまだである。これは
、主として、アルテスナートが、特に高い温度では、慣用の坐薬配合物中で不安
定であるという事実に結びついている。無数の地域、例えば亜熱帯及び熱帯領域
は、しばしば、気候が例外的に暑く、そのため、温度も平均を越える。更に、ま
さにその性質上、坐薬は、約３７℃で融解することが意図されているため、概し
て、高い戸外温度で不安定である。
【０００６】 本発明の目的は、アルテミシニン及び／又はアルテミシニン誘導体、例えばア
ルテエーテル、アルテムエーテル、アルテミシン及び／又はアルテスナートを活
性物質として含有する、経直腸製薬学的形態を見出すことであって、該形態は、
適切な貯蔵期間にわたって活性物質の適切な安定性を有し、血中のプラスモジウ
ム属病原体の信頼できる制御を許すのに充分な量の活性物質を含有する。経直腸
形態の例は、坐薬、直腸泡沫剤、浣腸剤又は直腸カプセル剤である。アルテスナ
ートという用語は、以下、アルテミシニン及びその誘導体を表すために、専ら用
いることにする。
【０００７】 直腸カプセル剤の製造のための慣用の必要条件は、界面活性物質、特に湿潤剤
（界面活性剤）がいかなる場合でも、しかし乳化剤、場合により洗濯活性物質も
存在して、直腸内での分布を改善することによる、活性物質の適切な生体利用能
を確保することである。しかし、研究は、そのようなアルテスナート配合物が、
短い貯蔵期間後でさえ、高度の不安定性を有することを示している。
【０００８】 界面活性物質は、その親水・親油バランスに従って、すなわちそのＨＬＢ値に
よって、起泡防止剤（１〜３のＨＬＢ値）、乳化剤（４〜６及び８〜１８のＨＬ
Ｂ値）、湿潤剤（７〜９のＨＬＢ値）、洗濯活性物質（１３〜１５のＨＬＢ値）
及び可溶化剤（１０〜１８のＨＬＢ値）に下位分類される。これらの効果間の境
界は、部分的に重複し、流動的である。それが存在する組成物に応じて、化合物
は、その割り当てられた効果を、そのＨＬＢ値にも拘わらず、全くではないにし
ても、不適切にしか示さないか、又は例えば、乳化剤及び湿潤剤の双方として作
用することがある。起泡防止剤、乳化剤、湿潤剤、洗濯活性物質及び可溶化剤と
して挙げられた化合物は、それ自体は既知である。
【０００９】 驚くべきことに、７〜９．９の範囲内のＨＬＢ値を有する化合物を実質的に含
まず、活性物質のアルテミシニン及び／又はアルテミシニン誘導体、特にアルテ
スナートを、活性物質に対して不活性である賦形剤中に含有する組成物は、活性
物質の化学的安定性に関して必要な基準を満たす、医薬的に安定である配合物を
与えるばかりでなく、比較生体利用能に適用される国際的に認められた限度内に
ある、活性物質生体利用能も有することがここに見出された。
【００１０】 本発明に関して述べると、「７〜９．９の範囲内のＨＬＢ値を有する化合物を
実質的に含まない」という表現は、７〜９．９の範囲内のＨＬＢ値を有して存在
するいかなる化合物、好ましくは７〜９の範囲内のＨＬＢ値を有する化合物も、
製薬学的活性物質の重量に対して１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、特
に好ましくは２重量％以下の濃度を組成物中に有することを意味する。通常、７
〜９．９の範囲内のＨＬＢ値を有する化合物、好ましくは７〜９の範囲内のＨＬ
Ｂ値を有する化合物は、組成物中に全く存在しないことが好ましい。
【００１１】 本発明は、請求項で定義される。特に、本発明は、マラリア寄生虫に対して活
性である物質を含有し、プラスモジウム・ファルシパルムの多剤耐性系統に対し
て高い活性を有する、製薬学的活性組成物であって、活性物質であるアルテミシ
ニン及び／又はアルテミシニン誘導体の製薬学的有効量を、該活性物質に対して
不活性である賦形剤中に含み、該賦形剤は、７〜９．９の範囲内、好ましくは７
〜９の範囲内のＨＬＢ値を有する化合物を実質的に含まないことを特徴とする組
成物に関する。
【００１２】 「アルテミシニン及びアルテミシニン誘導体」という表現は、特にアルテエー
テル、アルテムエーテル、アルテミシン及び／又はアルテスナート、好ましくは
アルテスナートを意味するとして理解しなければならない。
【００１３】 本発明は、更に、経直腸投与のための製剤形態を製造するための本発明による
組成物の用途にも関する。経直腸投与のためのそのような形態は、好ましくは、
坐薬、直腸泡沫剤、浣腸剤及び直腸カプセル剤である。
【００１４】 本発明は、更に、本発明による組成物を含有する、経直腸形態、好ましくは坐
薬、直腸泡沫剤、浣腸剤又は直腸カプセル剤、特に好ましくは坐薬及び直腸カプ
セル剤にも関する。直腸カプセル剤が好ましい。
【００１５】 本発明は、更に、坐薬であって、本発明による組成物の製薬学的有効量を含有
する硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルからなり、該硬ゼラチンカプセ
ル又は軟ゼラチンカプセルが、直腸カプセルのための、それ自体は既知であるコ
ーティング材料からなる潤滑用コーティングを備えていることを特徴とする坐薬
にも関する。軟ゼラチンカプセルからなる坐薬が好ましい。本発明は、更に、マ
ラリア寄生虫、及びプラスモジウム・ファルシパルムの多剤耐性系統を制御する
ための、これらの坐薬の用途にも関する。
【００１６】 また、本発明による組成物は、好ましくは、４〜６．９及び１０〜１３の範囲
内のＨＬＢ値を有する化合物を実質的に含まない。換言すれば、組成物中に存在
するいかなるそのような化合物も、製薬的活性物質の重量に基づいて、１０重量
％以下、好ましくは５重量％以下、特に好ましくは２重量％以下の濃度を有する
。通常、４〜６及び１０〜１３の範囲内、好ましくは４〜６．９及び１０〜１３
の範囲内のＨＬＢ値を有する化合物は、組成物中に全く存在しないのが好ましい
。
【００１７】 また、本発明による組成物は、好ましくは、１３．１〜１５の範囲内のＨＬＢ
値を実質的に含まない。換言すれば、組成物中に存在するいかなるそのような化
合物も、製薬学的活性物質の重量に基づいて、１０重量％以下、好ましくは５重
量％以下、特に好ましくは２重量％以下の濃度を有する。通常、１３〜１５の範
囲内、好ましくは１３．１〜１５の範囲内のＨＬＢ値を有する化合物は、組成物
中に全く存在しないのが好ましい。
【００１８】 坐薬及び直腸カプセルが好ましい。坐薬は、約３７℃で融解することが意図さ
れている。そのため、平均温度が既に３７℃又はそれ以上である暑い国々では、
直腸カプセルが用いられるが、平均温度が３７℃未満である緯度では、坐薬を用
いるのが好ましい。
【００１９】 アルテスナートは、ヘミコハク酸ジヒドロアルテミシニン（Ｃ19Ｈ28Ｏ8）で あり、式（Ｉ）を有する。
【００２０】
【化１】
【００２１】 湿潤剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性又は非イオン性であることができる
。慣用の湿潤剤は、約７〜９のＨＬＢ値を有し、例えば不飽和脂肪酸のアルカリ
金属又はアンモニウム塩、特にアルカリ金属アルキル硫酸塩、例えばドデシル硫
酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチルステアリル硫酸ナトリウム又は
ドコサン酸ナトリウム、アルキル−又はアリールアルキル硫酸塩のアルカリ金属
及び土類金属塩、没食子酸の塩、例えばコール酸ナトリウム、及び酸性サポニン
類のような陰イオン性湿潤剤である。陽イオン性湿潤剤の例は、第四級アンモニ
ウム化合物である。両性湿潤剤の例は、レシチン及びベタイン誘導体である。非
イオン性湿潤剤の例は、場合により第一級乳化剤、例えば乳化用セチルステアリ
ルアルコール（セチルステアリル硫酸ナトリウム及びセチルステアリルアルコー
ルの組合せ）と組み合わせた、脂肪性アルコール、コレステロール、又はセトマ
クロゴール乳化用ろう、コレステロール、グリセリンの部分脂肪酸エステル、例
えば、場合により親水性乳化剤と組み合わせた、グリセリン脂肪酸モノエステル
、例えばモノステアリン酸グリセロール、ソルビタンの部分脂肪酸エステル、ソ
ルビタンのエトキシ化部分脂肪酸エステル、他の部分脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンの脂肪性アルコールエーテル
、ショ糖の脂肪酸エステル、ポリグリセロールの脂肪酸エステル、及びポリオキ
シエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体である。そのような界
面活性剤は、通常、充填重量に対して１〜１０％の量で用いられる。本発明によ
れば、湿潤剤を用いるのが好ましい。
【００２２】 活性物質に対して不活性である賦形剤は、特に、ろう、脂肪及び油、並びにそ
れらの混合物である。これらは、植物又は動物起源のものであることができ、水
素化することもできる。植物起源のろう、脂肪及び油が好ましい。パラフィンろ
う及びパラフィン油を用いることも可能である。
【００２３】 ろうの例は、天然の植物ろう、例えばカルナウバろう、動物起源のろう、例え
ば黄色又は白色蜜ろう、及び融点（又は融点範囲）が約４７〜約８８℃のステア
リンワックスである。しかし、パラフィンろう、例えば融点が約４７〜約６５℃
のハードパラフィン、及び融点が約５４〜約１０５℃の微結晶ろうを用いること
も可能である。そのようなろうは、主として、増粘剤として用いられる。
【００２４】 脂肪は、一般的には、（Ｃ18〜Ｃ24）脂肪酸、主として融点又は融点範囲が約
２８〜約４５℃の（Ｃ18〜Ｃ19）脂肪酸のトリグリセリドである。坐薬の製造の
ための半合成脂肪の形態での硬脂肪は、飽和（Ｃ10〜Ｃ18）脂肪酸のモノ−、ジ
−及びトリ−グリセリドの混合物からなる。パラフィン脂肪、すなわち融点又は
融点範囲が上記の範囲内にあるパラフィンを用いることも可能である。脂肪は、
実際的な賦形剤である。
【００２５】 油は、一般的には、（Ｃ8〜Ｃ16）脂肪酸、主として（Ｃ8〜Ｃ12）脂肪酸の中
鎖トリグリセリドであって、室温で液体であり、約０〜２０℃、好ましくは約０
〜１０℃の融点又は融点範囲を有する。パラフィン油、すなわち融点又は融点範
囲が上記の範囲内にあるパラフィンを用いることも可能である。油は、主として
、溶媒又は可溶化剤として、懸濁助剤又は乳化剤として用いられる。
【００２６】 そのような脂肪及び／又は油は、例えばヤシ、パーム核、オリーブ若しくはナ
タネのような植物原料からか、又は獣脂、豚脂又は海獣のような動物原料から得
ることができ、水素化してもよい。
【００２７】 賦形剤に対する製薬学的活性物質の重量比は、賦形剤の総重量に基づいて、好
ましくは５〜１５％、特に好ましくは７〜１２％、非常に特に好ましくは約８．
５〜９．５％である。成人に対する製薬学的活性物質の用量は、一般的には、１
カプセルあたり１５０〜２５０mgの範囲内、平均約２５０mgであり、約３mg/kg 体重の平均用量に相当する。
【００２８】 本発明による製剤の粘稠度は、活性物質の安定性には、実際上、全く影響がな
いため、決定的に重要ではない。製剤は、固体、糊状又は液体の粘稠度を有する
ことができる。賦形剤に対する活性物質の重量比の選択肢、及び賦形剤の様々な
構成分の選択を支配する、決定的要因は、カプセル充填工程での製剤の工業的な
加工可能性である。また、懸濁液は、充填の際に沈澱を生じてはならない。すな
わち、充填の間及び後に、カプセル内の製剤内容の均一性を確保することが必要
である。このためには、通常は懸濁液の形態である製剤の流動性を調整して、製
剤が、加工の際に充分に流動するが、加工後は、カプセルに充填された状態で、
糊の形態をとるか、又は固化するようにする。これは、充填工程の際に、加圧下
で、及び／又はやや高い温度で製剤を加工することによって達成される。添加物
を製剤に組み込んで、該加工を容易にすることも可能であり、その例は、細かく
分割された（分散した／高度に分散した）酸化アルミニウム、又は分散した／高
度に分散した酸化ケイ素である。そのような粘稠度は、当業者にとって、生成さ
せるのが容易であり、全く問題がない。
【００２９】 用いられるカプセルの品質及び性質は、それ自体は既知である、商業的に入手
できる品質に相当する。本発明による、軟ゼラチンカプセル剤の製造は、例えば
、Pharmazeutische Technologie (Pharmaceutical Technology), H. Sucker, P.
Fuchs, P. Speiser, Stuttgart 1991, p.337-347に記載されている。
【００３０】 カプセル被覆の目的は、経直腸形態の潤滑を改良し、体内への挿入が容易であ
るよう確保することである。そのような潤滑用コーティングは、それ自体は既知
である。直腸カプセルのための、それ自体は既知であるコーティング材料の例は
、約１，５５０〜２０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、
モノオレイン酸グリロセール及びジオレイン酸グリセロール、ポリ酢酸ビニル、
並びにタルカムである。したがって、それ自体は既知である組成物は、例えば、
約２０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール４０．５部、約１
，５５０の平均分子量を有するポリエチレングリコール１７．４部、モノオレイ
ン酸グリセロール及びジオレイン酸グリセロール（混合物）２６．０部、並びに
ポリ酢酸ビニル１．２部、及びタルカム１４．９部からなる。カプセルコーティ
ングは、例えば、Pharmazeutische Technologie (Pharmaceutical Technology),
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Stuttgart 1991, p.343に記載されている 。
【００３１】 本発明による製剤は、例えば、加熱かつ排気することができる懸濁液加工ユニ
ット内で、賦形剤、例えば硬脂肪を融点で混合することによって製造することが
できる。次いで、他の賦形剤、例えば中鎖トリグリセリド、及び活性物質を融成
物に加え、その後、融成物を均質な物質へと加工する。次いで、得られた溶融懸
濁液を、ふるい越しに濾過し、その後、濾液を、真空の印加によって脱気し、カ
プセルに充填する。このようにして得られたカプセル剤に、それ自体は既知であ
る方式でコーティングを与える。当業者には全く問題を生じない、異なる手順を
選ぶこともできる。
【００３２】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示する。
【００３３】 実施例１（本発明による組成物の調製） 硬脂肪３０．６kgを、備え付けの攪拌器、ホモジナイザー及び強制循環システ
ムを有する、加熱かつ排気することができる、ステンレス鋼の懸濁液加工ユニッ
ト（Diessel-Werke）内で４５℃で融解する。次いで、中鎖トリグリセリド４４ ．４kgを攪拌しつつ加えた後、アルテスナート７．５kgを加える。次いで、この
物質を、強制循環下で１０分間均質化する。次いで、懸濁液を、程々に攪拌しつ
つ、４０±２℃に保ち、４００μmのメッシュサイズのふるいを通過させる。濾 過した懸濁液を、真空の印加（残留圧力０．５〜０．２絶対バール）によって２
〜３時間脱気する。得られた混合物を、実施例１０に記載したとおりの軟ゼラチ
ンカプセルに充填する。この回分は、５０mgを内容する１５０，０００カプセル
に充分である。
【００３４】 実施例２〜８ 表１に列挙した実施例は、実施例１と同様にして調製した。
【００３５】
【表１】
【００３６】 実施例９（比較例） 硬脂肪２５．２kgを、備え付けの攪拌器、ホモジナイザー及び強制循環システ
ムを有する、加熱かつ排気することができる、ステンレス鋼の懸濁液加工ユニッ
ト（Diessel-Werke）内で４５℃で融解する。次いで、中鎖トリグリセリド３７ ．８kg、ダイズレシチン０．７５kg、及びポリエチレングリコールトリリシノー
ル酸エステル１２．７５kgを攪拌しつつ加え、混合物を均質化し、アルテスナー
ト７．５kgを加える。次いで、この物質を、強制循環下で１０分間均質化する。
次いで、懸濁液を、程々に攪拌しつつ、４０±２℃に保ち、ふるい（メッシュサ
イズ４００μm）を通過させる。濾過した懸濁液を、真空の印加（残留圧力０． ５〜０．２絶対バール）によって２〜３時間脱気する。得られた混合物を、実施
例１０に記載したとおりの軟ゼラチンカプセルに充填する。この回分は、５０mg
を内容する１５０，０００カプセルに充分である。
【００３７】 実施例１０（軟ゼラチンカプセルの製造） （ａ）ゼラチン４６kg、グリセリン（８６％）１９．８kg、及び純水３４．２kg
を、別個の、攪拌器を備えた、加熱できるステンレス鋼のタンク（Diessel）に 導入する。この物質を７０℃で融解して、透明な融成物を得る。徐々に攪拌する
ことによって、気泡を除去する。グリセリン（８５％）中の二酸化チタン１．２
６kg（８５％グリセリン１部に対して二酸化チタン１部）、及び８５％グリセリ
ン中の黄色二酸化鉄０．１４kg（１：２）の純水０．７kg中の懸濁液を融成物に
加え、混合物を、分布が均質になるまで攪拌する。この混合物を数回分のカプセ
ルに用いる。
【００３８】 （ｂ）セクション（ａ）に記載したとおりに調製した物質を、冷却しつつ、カプ
セル封入機に導入し、R. P. Schererのロータリーダイ法によって、実施例１〜 ８による組成物をカプセルに封入するのに用いる。カプセルを、回転乾燥機（Sc
hererシステム）内で、充分に固くなるまで予備乾燥する。次いで、カプセルを 、進入空気が１５〜２５℃の温度、及び１０〜４０％の相対湿度になる、トレー
上で更に乾燥する。乾燥が完了したとき、欠陥のあるカプセルを棄却する。
【００３９】 （ｃ）穿孔コーティングドラム（Glatt GC）を用いて、カプセルに潤滑用コーテ
ィングを与える。ラッカー配合物を、強制空気循環下で、カプセルあたりの必要
量が塗布されるまで吹き付ける。コーティング材料の各回分は、２０，０００の
平均分子量を有するポリエチレングリコール０．６６７５kg、１，５５０の平均
分子量を有するポリエチレングリコール０．２８６５kg、モノオレイン酸及びジ
オレイン酸グリセロール（混合物）０．４２９kg、ポリ酢酸ビニル０．０１９５
kg、及びタルカム０．２４７５kgをエタノール／水混合物に溶解又は懸濁させる
ことによって得られる。被覆されたカプセルを乾燥し、検査し、欠陥のあるカプ
セルを棄却する。次いで、カプセルを、ＰＶＤＣ／アルミニウムふくれパックに
密封する。
【００４０】 製剤の安定度試験 上記の実施例１〜８及び比較例９に記載したとおりに調製した組成物を、直腸
カプセル剤（実施例１０に記載したとおりに製造）に充填し、下記の貯蔵条件下
で安定度試験に付した：
【００４１】 １．室温：２０〜２５℃での条件 相対湿度：６０％、貯蔵期間：６〜２４ヶ月
【００４２】 ２．乾燥キャビネット内で： （ｉ）３１℃、相対湿度７５％、貯蔵期間：６〜２４ヶ月 （ii）４０℃、相対湿度７５％、貯蔵期間：６〜２４ヶ月 （iii）４１℃、相対湿度７５％、貯蔵期間：６〜２４ヶ月
【００４３】 貯蔵後、以下の特徴を調べた：製剤の外見（変色等々）、平均重量（正常値：
８９４mg±１０％）、充填重量、３７℃の水中での崩壊時間、並びにアルテスナ
ート、劣化生成物としての、ジヒドロアルテミシニン（アルテソール）及びアル
テミシニンの含量。実施例９の比較製剤の高度の不安定性が、僅かな短時間（す
なわち４０℃、７５％の相対湿度で３ヶ月後、及び３１℃、７５％の相対湿度で
６ヶ月後）後に生じることが見出されたため、実験は継続されなかった。４０℃
、７５％の相対湿度で３ヶ月後、アルテスナートの含量は、８６．５％まで低下
した。アルテソール（６％）及びアルテミシニン（２．２％）が、副生物として
見出された。３１℃、７５％の相対湿度で６ヶ月後に得られた分析結果も、同様
であった。
【００４４】 対照的に、実施例１〜８の製剤は、優れた安定性を有することが見出された。
室温（２０〜２５℃）、及び６０％の相対湿度では、アルテソール及びアルテミ
シニンの含量は、１３ヶ月後も測定不能であった。アルテスナートの含量は、１
０２．３％で不変のままであった。
【００４５】 ３１℃、７５％の相対湿度の乾燥用キャビネット内での１３ヶ月の貯蔵の後、
分析は、以下の値を示した：アルテソール：０．５％、アルテミシニン：測定不
能、アルテスナート：１００．３％。
【００４６】 ４０℃、７５％の相対湿度の乾燥用キャビネット内での１３ヶ月の貯蔵の後、
分析は、以下の値を示した：アルテソール：２．０％、アルテミシニン：測定不
能、アルテスナート：８９．５％。
【００４７】 これらの結果は、本発明による組成物の安定性が、室温で３年であることを確
認する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ Ｆターム(参考） 4C071 AA03 BB02 CC14 EE07 FF16 GG01 HH05 KK17 LL01 4C076 AA36 AA53 BB29 CC31 DD34A EE42H EE53A EE54A FF04 4C086 AA01 CA01 MA01 MA05 MA31 MA37 MA56 NA03 ZB37 4C088 AB29 AC05 BA09 CA05 MA35 MA37 MA52 MA56 NA14 ZA59 ZB33 ZB35

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 マラリア寄生虫に対して活性である物質を含有し、プラスモ
    ジウム・ファルシパルム（熱帯熱マラリア原虫）の多剤耐性系統に対して高い活
    性を有する製薬学的活性組成物であって、該組成物が、活性物質であるアルテミ
    シニン及び／又はアルテミシニン誘導体の製薬学的有効量を、該活性物質に対し
    て不活性である賦形剤中に含み、該賦形剤が、７〜９．９の範囲内のＨＬＢ値を
    有する化合物を実質的に含まないことを特徴とする製薬学的活性組成物。
  2. 【請求項２】 アルテエーテル、アルテムエーテル、アルテミシン及び／又
    はアルテスナート、好ましくはアルテスナートを活性物質として含有することを
    特徴とする、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 組成物中に存在する、７〜９．９のＨＬＢ値を有するいかな
    る化合物も、活性物質の重量に基づいて、１０重量％以下、好ましくは５重量％
    以下、特に好ましくは２重量％以下の濃度を有する、請求項１又は２記載の組成
    物。
  4. 【請求項４】 ７〜９．９のＨＬＢ値を有する化合物が、組成物中に全く存
    在しない、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】 ４〜６．９及び１０〜１３の範囲内のＨＬＢ値を有する化合
    物の濃度が、活性物質の重量に基づいて、１０重量％以下、好ましくは５重量％
    以下、特に好ましくは２重量％以下であり、好ましくは、４〜６．９及び１０〜
    １３の範囲内のＨＬＢ値を有する化合物が、組成物中に全く存在しないことを特
    徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
  6. 【請求項６】 １３．１〜１５の範囲内のＨＬＢ値を有する化合物の濃度が
    、活性物質の重量に基づいて、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、特に
    好ましくは２重量％以下であり、好ましくは、１３．１〜１５の範囲内のＨＬＢ
    値を有する化合物が、組成物中に全く存在しないことを特徴とする、請求項１〜
    ５のいずれか１項記載の組成物。
  7. 【請求項７】 水素化されてよい植物又は動物起源のろう、脂肪及び油、パ
    ラフィンろう及びパラフィン油、並びにそれらの混合物を、活性物質に対して不
    活性である賦形剤として用いることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項
    記載の組成物。
  8. 【請求項８】 賦形剤に対する活性物質の重量比が、賦形剤の総重量に対し
    て５〜１５％、好ましくは７〜１２％、特に好ましくは８．５〜９．５％である
    ことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
  9. 【請求項９】 経直腸投与のための製剤形態、好ましくは坐薬、直腸泡沫剤
    、浣腸剤及び直腸カプセル剤、特に好ましくは坐薬及び直腸カプセル剤を製造す
    るための、請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物の使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物を含有する、坐
    薬、直腸泡沫剤、浣腸剤及び直腸カプセル剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物の製薬学的有効
    量を含有する軟ゼラチンカプセル剤からなり、該軟ゼラチンカプセル剤が、潤滑
    用コーティングを備えていることを特徴とする坐薬。
  12. 【請求項１２】 マラリア寄生虫、及びプラスモジウム・ファルシパルムの
    多剤耐性系統を制御するための、請求項１１記載の坐薬の使用。
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