CZ20001526A3 - Farmaceuticky aktivní formulace obsahující artemisinin a/nebo deriváty artemisininu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká farmaceuticky aktivní kompozice, která obsahuje aktivní látku vůči malarickým parazitům aje vysoce aktivní vůči multirezistentní linii Plazmodiaodia falciparum. Řešení se týká zejména přijatelné formy artemisinu a nebo derivátů artemisininu, například arteeteru, artemeteru, artemisinu nebo artesunátu, zvláště artesunátu, pro rektální podáván

Description

Farmaceuticky aktivní formulace obsahující artemisinin a/nebo deriváty artemisininu

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceuticky aktivní formulace, která obsahuje aktivní látku vůči malarickým parazitům a je vysoce aktivní vůči multirezistentní linii Plazmodiaodia falciparum. Vynález se týká zejména přijatelné formy artemisininu a nebo derivátů artemisininu, například arteeteru, artemeteru, artemisinu nebo artesunátu, zvláště artesunátu, pro rektální podávání.

Dosavadní stav techniky

Artesunát je ve vodě rozpustný derivát artemisininu. Artemisinin (qinghaosu) je získáván z listů keře Artemisia annua a je to v přírodě se vyskytující seskviterpenový lakton s endoperoxidovou skupinou. Z důvodu nízké rozpustnosti přírodní látky artemisininu ve vodě byly prováděny pokusy o její derivatizaci za účelem vylepšení farmaceutické dostupnosti. Jeden z těchto derivátů je artesunát. Artemisinin a artesunát jsou účinné aktivní látky při léčbě malárie. Artemisininové preparáty jsou v současné době látky, které působí nejrychleji vůči malarickým parazitům. Zejména vykazují vysokou aktivitu vůči multirezistentní linii Plazmodia falciparum. Navíc při podávání lidem bylo pozorováno jen málo vedlejších účinků a nevýznamná toxicita, ačkoliv u zvířat byla popsána neurotoxicita. Nicméně do současné doby není dostatečné množství informací vztahujících se k farmakogenetice artemisininu a artesunátu, což by mohlo být spojeno s komplikovanými analytickými metodami potřebnými ke kvantifikaci těchto léků v krvi.

V těle, jak artemisinin, tak artesunát jsou přeměněny na dihydroartemisinin (DHA, artesol), který je vlastní schizonticidní aktivní látkou. Artemisinin a artesunát pak mohou být považovány za výchozí formy dihydroartemisininu.

Artesunát odpovídá sloučenině dihydroartemisinin hemisukcinátu a jejím solím, zvláště její sodné soli. Dihydroartemisinin je podle chemického názvosloví 3α,12αepoxy-3,4,5,5aa,6,7,8aa,9,10,12β, 12a-dodekahydro-10-hydroxy-3p,6a,9ptrimetylpyrano(4,3-j)-1,2-benzodioxepin. Dihydroartemisinin je také známý pod jménem dihydroqinghaosu. Artesunát nebo dihydroartemisinin hemisukcinát může být připraven například převedením dihydroartemisininu na dihydroartemisinin hemisukcinát acetylací. Arteeter, artemeter a artemisin jsou obecně známé jako takové.

• · · ···· ·· ··

Artemisinín, artesunát, dihydroartemisinin a jejich deriváty jsou vyráběny zejména v Číně a Vietnamu a jsou produkovány například ve formě tablet. V některých případech malárie způsobených Plazmodiem falciparum (třeba cerebrální) jsou pacienti často v bezvědomí a orální léčba není možná. Parenterální podávání chininu, je například povoleno pouze v nemocnicích. V takových případech artesunát podávaný jako rektální formulace může zachraňovat životy po celém světě prakticky v každé situaci. Další výhoda rektální formulace je podávání dětem, kde orální podávání je často komplikováno problémem polykání. Rektální formulace artesunátu může být také úspěšně podávána při jiných typech malárie, například VIVAX.

Každý rok zemře na malárii v Africe přibližně jeden milión dětí. Ačkoliv tablety a injektovatelné roztoky jsou již komerčně dostupné, čípky nejsou. To je principiálně spojeno s faktem, že artesunát je vkonvečních čípkových formulacích nestabilní, zejména při zvýšené teplotě. Množství oblastí, například subtropické a tropické oblasti, mají často výjimečně teplé klima a tak nadprůměrné teploty. Navíc, už ze své podstaty jsou čípky obecně nestabilní při zvýšené teplotě, protože jsou navrhovány tak, aby teplota rozpouštění byla okolo 37°C.

Cílem vynálezu je nalézt rektální farmaceutickou formulaci obsahující artemisinín a nebo deriváty artemisininu, například arteeter, artemeter, artemisin a/nebo artesunát, zvláště artesunát, jako aktivní látku, formulaci, která vykazuje adekvátní stabilitu aktivní látky pro vyhrazenou dobu skladování, a která obsahuje dostatečné množství aktivní látky umožňující spolehlivou kontrolu výskytu plazmódiových patogenů v krvi. Příklady rektálních formulací jsou čípky, rektální pěny, klystýry nebo rektální tobolky. Termín artesunát bude výše převážně představovat artemisinín a jeho deriváty.

Podstata vynálezu

Farmaceuticky aktivní formulace pro rektální podávání, která obsahuje kompozici s aktivní látkou vůči malarickým parazitům a má vysokou aktivitu vůči multirezistentní linii Plazmódia falciparum jejiž podstatou je, že kompozice obsahuje farmaceuticky účinné množství aktivní látky artemisininu a/nebo deriváty artemisininu v excipientu, který je inertní vůči aktivní látce a excipient vpodstatě neobsahuje žádné sloučeniny s hodnotou HLB v rozmezí 7 až 9,9.

Konvenční nezbytná podmínka pro výrobu rektálních tobolek je v každém případě přítomnost povrchově aktivní látky, zejména zvlhčujících látek (povrchově aktivní látky), • 0

0 0· · 0

ale také emulzifikátorů a případně smáčecích látek za účelem zajistit adekvátní biodostupnost aktivní látky zvýšením distribuce v rektu. Nicméně studie ukázaly, že takové formulace artesunátu mají vysoký stupeň nestability dokonce i po krátkých periodách uskladnění.

Povrchově aktivní látky se podle svých hydrofilně-iipofilních vlastností dále dělí, například na základě jejich HLB hodnot na antipěnivé (hodnoty HLB 1 až 3), emulzifikační (hodnoty HLB 4 až 6 a 8 až 18), zvlhčující (hodnoty HLB 7až 9), smáčecí (hodnoty HLB 13 až 15) a solubilizační (hodnoty HLB 10 až 18). Rozhraní mezi těmito efekty se částečně překrývají a pohybují se. V závislosti na kompozici, ve které jsou přítomny, mohou sloučeniny vykazovat předpokládaný efekt neadekvátně navzdory hodnotě HLB nebo mohou například působit jako emulzifikátor a zvlhčující látka zároveň. Sloučeniny označené jako antipěnivé, emulzifikační, zvlhčující, smáčecí a solubilizační látky jsou obecně známé.

V nedávné době byl překvapivě zjištěno, že kompozice, která vpodstatě neobsahuje sloučeniny s hodnotou HLB v rozmezí 7 až 9,9, a která obsahuje aktivní látku artemisinin a nebo deriváty artemisininu, zejména artesunát, v excipientu, který je vůči aktivní látce inertní, nejen že dává medicínsky stabilní formulace, které vyhovují požadovaným kritériím s ohledem na chemickou stabilitu aktivní látky, ale také vykazuje biodostupnost aktivní látky, která je v rámci mezinárodně uznávaných limitů vzhledem ke srovnávací biodostupnosti.

V rámci vynálezu výraz “vpodstatě neobsahuje sloučeniny s hodnotou HLB v rozmezí 7 až 9,9” znamená, že není přítomna žádná sloučenina s hodnotou HLB v rozmezí 7 až 9,9, výhodně sloučenina s hodnotou HLB v rozmezí 7 až 9, má koncentraci v kompozici nejvýše 10 hmotn.%, výhodněji nejvýše 5 hmotn.% a nejlépe nejvýše 2 hmotn.%, vzhledem k hmotnosti farmaceuticky aktivní látky. Je obvykle výhodné pokud v kompozici nejsou žádné sloučeniny s hodnotou HBL v rozmezí 7 až 9,9, výhodnější žádné sloučeniny s hodnotou HBL v rozmezí 7 až 9.

Vynález je definován nároky. Zejména se vynález týká farmaceuticky aktivních kompozic, které obsahují aktivní látku vůči malarickým parazitům a má zvýšenou aktivitu vůči multirezistentní linii Plazmodia falciparum, jehož podstatou je, že tyto kompozice obsahují farmaceuticky účinné množství aktivní látky artemisininu a nebo derivátů artemisininu v excipientní látce, která je inertní vůči aktivní látce a excipient

vpodstatě neobsahuje sloučeniny s hodnotou HLB v rozmezí 7 až 9,9, výhodněji v rozmezí 7 až 9.

Výraz “artemisinin a deriváty artemisininu” obnáší zejména arteeter, artemeter, artemisin a/nebo artesunát, výhodně artesunát.

Vynález se dále týká využití kompozic podle vynálezu pro produkci farmaceutických formulací pro rektální podávání. Formulace určené k rektálnímu podávání jsou s výhodou čípky, rektální pěny, klystýry a rektální tobolky.

Vynález se také týká rektálních formulací výhodně čípků, rektálních pěn, klystýrů a rektálních tobolek, zvláště výhodných čípků a rektálních tobolek, které obsahují kompozici podle vynálezu. Výhodné jsou rektální tobolky.

Vynález se týká také čípků, které jsou tvořeny pevnou želatinovou tobolkou nebo lehkou želatinovou tobolkou obsahující farmaceuticky účinné množství kompozice podle vynálezu, a pevné nebo lehké želatinové tobolky jsou vyráběny s lubrikačním povrchem sestávajícím se z potahového materiálu obecně známého pro rektální tobolky. Čípky tvořené lehkou želatinovou tobolkou jsou výhodné. Vynález se také týká užívání těchto čípků pro kontrolu malarických parazitů a multirezistentní linie Plazmodia falciparum.

Kompozice podle vynálezu je výhodně také látka, která vpodstatě neobsahuje sloučeniny s hodnotou HLB v rozmezí 4 až 6,9 a 10 až 13. Jinými slovy, jakákoliv taková látka je v kompozici přítomna v koncentraci nejvýše 10 hmotn. %, výhodně nejvýše hmotn.5 % a zvlášť výhodně nejvýše 2 hmotn. % vzhledem k hmotnosti farmaceuticky aktivní látky. Je obvykle výhodné, pokud žádná sloučenina s hodnotou HBL v rozmezí 4 až 6,9 a 10 až 13, výhodněji v rozmezí 4 až 6,9 a 10 až 13 není v kompozici přítomna.

Kompozice podle vynálezu je výhodně také látka, která vpodstatě neobsahuje sloučeniny s hodnotou HLB v rozmezí 13,1 až 15. Jinými slovy, jakákoliv taková látka je v kompozici přítomna v koncentraci nejvýše 10 hmotn.% , s výhodou nejvýše 5 hmotn.% a výhodněji nejvýše 2 hmotn.% vzhledem k hmotnosti farmaceuticky aktivní látky. Je obvykle výhodné, pokud žádná sloučenina s hodnotou HBL v rozmezí 13 až 15, výhodněji v rozmezí 13,1 až 15 není v kompozici přítomna.

Výhodné jsou čípky a rektální tobolky. Čípky jsou zamýšleny tak, aby se rozpouštěly při teplotě okolo 37°C. V teplých oblastech, kde průměrná teplota je ·· ···· obvykle 37°C nebo více, jsou proto užívány rektální tobolky, zatímco v oblastech, kde průměrná teplota je pod 37°C je výhodné použít čípky.

Artesunát je dihydroartemisinin hemisukcinát ( C₁₉H₂₈O₈) a má vzorec I

OCOCH₂CHjCOOH (O

Zvlhčující látky mohou být anionty, kationty, amfoterní nebo neionické. Konvenční zvlhčující látky mají hodnotu HBL v rozmezí 7 až 9 a jsou to například aniontové zvlhčující látky jako soli nenasycených mastných kyselin a alkalických kovů nebo amonné soli, zvláště alkylsulfáty alkalických kovů, například dodecylsulfát sodný, laurylsulfát sodný, cetylstearylsulfát sodný nebo dokosanoát sodný, soli alkyl- nebo arylalkylsulfonátů a alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, soli kyseliny galové, jako je cholát, sodný, a kyselé saponiny. Příklady kationtových zvlhčujících látek jsou kvartérní amoniové soli. Příklady amfoterních zvlhčujících látek jsou lecitin a deriváty betainu. Příklady neintových zvlhčovačích látek jsou mastné alkoholy, cholesteroly, případně v kombinaci s primárním emulgátorem, například emulgující cetylstearylalkohol (kombinace cetylstearylsulfátu sodného a cetylstearyl alkoholu) nebo cetomakrogolový emulgující vosk, cholesterol, částečné estery mastných kyselin s glycerolem, jako monoestery glycerolu a mastné kyseliny, například glycerol monostearát, případně v kombinaci s hydrofilním emulgátorem, částečné estery mastných kyselin a sorbitanu, etoxylované částečné estery mastných kyselin a sorbitanu, další částečné estery mastných kyselin, estery mastných kyselin a polyoxyetylenu, etery mastných alkoholů a polyoxyetylenu, estery mastných kyselin a sacharózy, estery mastných kyselin a polyglycerolu a blokové kopolymery polyoxyetylenu a polyoxypropylenu. Tyto surfaktanty jsou obvykle používány v množství od 1 do 10 % vzhledem k hmotnosti plnidel. Podle vynálezu je výhodné nepoužívat zvlhčující látky.

Excipientní látky, které jsou inertní vůči aktivní látce jsou zejména vosky, tuky a oleje, stejně jako jejich směsi. Tyto látky mohou být rostlinného nebo živočišného ·· ···· • · původu a také mohou být hydrogenované. Je také možné použít parafínový vosk a parafínové oleje.

Příklady vosků jsou přírodní rostlinné vosky jako karnaubový vosk, vosky živočišného původu jako je žlutý nebo bílý včelí vosk a stearinové vosky s teplotou tání (nebo s teplotním intervalem tání) v rozmezí od 47 do 88°C. Nicméně je také možné použít parafínové vosky, například tvrdé parafíny s teplotou tání mezi 47 a 65°C a mikrokrystalické vosky s teplotou tání v intervalu 54 až 105°C. Tyto látky jsou principiálně využívány jako tvarující látky.

Tuky jsou obecně triglyceridy C₁₈ - C₂₄ mastných kyselin a zejména mastných kyselin Ci₈- C_ig s teplotou tání nebo teplotním intervalem tání v rozmezí 28 až 45°C. Pevné tuky ve formě polosyntetických tuků pro produkci čípků se skládají ze směsi mono-, di- a triglyceridů nasycených mastných kyselin C_w - C₁₈. je také možné použít parafínové tuky, jako jsou parafíny s teplotou tání nebo teplotním intervalem tání v uvedeném rozsahu. Tuky jsou aktuální excipienty.

Oleje jsou obecně triglyceridy středně dlouhých mastných kyselin C₈ - Ci₆ a zvláště mastných kyselin C₈ - Ci₂, které jsou při pokojové teplotě tekuté a mají teplotu tání nebo teplotní interval tání v rozmezí 0 až 20°C a výhodně v rozsahu 0 až 10°C. Je také možné použít parafínové oleje jako jsou parafíny s teplotou tání nebo teplotním intervalem tání v uvedeném rozsahu. Oleje jsou obecně používány jako rozpouštědla nebo solubilizátory, jako suspenzní činidla nebo jako emulgátory.

Tyto tuky a nebo oleje mohou být získány například z hrubého rostlinného materiálu jako je kokosový ořech, palmová jádra, olivy nebo řepkových semen nebo ze zvířecího hrubého materiálu jako je lůj, sádlo nebo špek a mohou být hydrogenovány.

Hmotnostní poměr farmaceuticky aktivní látky a excipientů je výhodně 5 až 15%, zvláště výhodně 7 až 12% a nejvýhodněji od 8,5 do 9,5%, vzhledem k celkové hmotnosti excipientů. Farmaceuticky aktivní dávka pro dospělé je obecně v rozmezí od 150 mg do 250 mg na tobolku a průměr okolo 200 mg, což odpovídá průměrné dávce okolo 3 mg na kilogram tělesné hmotnosti.

Konzistence preparátů podle vynálezu není kritická a prakticky nemá vliv na stabilitu aktivní látky. Preparáty mohou mít konzistenci pevnou, pastovou nebo tekutou. Důležitý faktor určující změny v hmotnostních poměrech aktivní látky a excipientů a výběr různých komponent excipientů je snadnost při průmyslové výrobě plněných tobolek. Suspenze nesmí vytvořit během plnění usazeninu, to znamená, že je nutné tttt tttttttt • tt zajistit stejnoměrnost obsahu v průběhu přípravy tobolky a po plnění. Z tohoto důvodu je tekutost preparátu, který je obyčejně ve formě suspenze, nastavena tak, že v průběhu přípravy je přípravek tekutý, ale po zpracování získá formu pasty nebo pevné látky v naplněném stavu v tobolce. To je docíleno zpracováním přípravku za vyššího tlaku a nebo mírně zvýšené teploty v průběhu plnícího procesu. Je také možné zainkorporovat do přípravku aditiva pro usnadnění popsaného sledu, příklady jsou jemně členěné (disperze/jemná disperze) oxidu hlinitého nebo (disperze/jemná disperze) oxidu křemičitého. Tyto konzistence je snadné připravit a nepředstavuje to žádný problém pro odborníky v dané oblasti.

Kvalita a původ použitých tobolek odpovídá komerčně dostupným kvalitám obecně známým. Produkce tobolek z jemné želatiny výhodně podle vynálezu je popsána například v Pharmazeutíshe Technologie (Pharmaceutical Technology), H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Stuttgart 1991, str. 337-347.

Účelem potahování tobolek je vylepšit lubrikační vlastnosti rektální formulace a zaručit snadný vstup do těla. Takové lubrikační potahy jsou obecně známé. Příklady potahových materiálů obecně známých pro rektální tobolky jsou polyetylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností v rozmezí 1550 až 20 000, glycerol monooleát a glycerol dioleát, póly vinylacetát a talek. Tak kompozice obecně známé obsahují například 40,5 dílů polyetylenglykolu s průměrnou molekulovou hmotností okolo 20 000, 17,4 dílů polyetylenglykolu s průměrnou molekulovou hmotností 1 550, 26,0 dílů glycerolu monooleátu a glycerolu dioleátu (směs), 1,2 dílů polyvinylacetátu a 14,9 dílů talku. Potahy tobolek jsou popsány například v Pharmazeutishe Technologie (Pharmaceutical Technology), H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Stuttgart 1991, strana 343.

Příprava podle vynálezu může být provedena například smísením excipientů jako je tvrdý tuk, při teplotě tání, ve výrobní suspenzní jednotce schopné zahřívání a evakuace. Další excipienty, například triglyceridy se středně dlouhými řetězci a aktivní látka jsou potom přidány do taveniny a ta je zhomogenizována. Získaná roztavená suspenze je potom filtrována přes síta, po filtraci je filtrát odplyněn zavedením vakua a nakonec je tavenina plněna do tobolek. Tobolky získané tímto způsobem jsou potahovány způsobem obecně známým. Je také možné vybrat jinou metodu, což není obtížné pro odborníka v dané oblasti.

Příklady uvedené níže ilustrují vynález.

·· ···· ·« ···· ·· ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava kompozice podle vynálezu

30,6 kg pevného tuku je rozpuštěno při teplotě 45°C ve výrobní suspenzní jednotce z nerezové oceli schopné zahřívání a evakuace, která obsahuje míchadlo, homogenizátor a výkonný cirkulační systém (Diessel-Werke). 44,4 kg triglyceridů se středně dlouhými řetězci jsou za míchání přidány do nádoby, poté se přidá 7,5 kg artesunátu. Hmota je homogenizována 10 min za silné cirkulace. Suspenze se ponechá při teplotě 40°C ± 2°C za mírného míchání a přefiltruje se přes síta 400 pm. Zfiltrovaná suspenze se odplyní aplikací vakua po dobu 2 až 3 hodiny (zbytkový tlak 50 až 20 kPa, absolutní). Získána směs je plněna do tobolek z jemné želatiny, jak je popsáno v příkladu 10. Náplň postačuje pro výrobu 150 000 tobolek obsahující 50 mg.

Příklady 2 až 8:

Příklady uvedené v tabulce 1 byly připraveny analogicky k příkladu 1.

Tabulka 1

Příklad č.	Artesun át (mg)	Pevný tuk (mg)	Triglyceridy se středním řetězcem	Aditiva
2	200	40	350	-
3	200	20	570	-
4	50	32	359	-
5	50	4	387	-
6	400	15	175	-
7	200	21	369	olej z podzemnice olejně, 35 mg kyselina stearová, 10 mg Aerosil, 3 mg
8	200	21	369	-

Příklad 9 ·· *···

Srovnávací příklad

25,2 kg pevného tuku je rozpuštěno při teplotě 45°C ve výrobní suspenzní jednotce z nerezové oceli schopné zahřívání a evakuace, která obsahuje michadlo, homogenizátor a výkonný cirkulační systém (Diessel-Werke). 37,8 kg triglyceridů se středně dlouhými řetězci jsou za míchání přidány spolu s 0,75 kg sojového lecitinu a 12,75 kg polyoxyethylénglykol triricinooleátu do nádoby, poté se přidá 7,5 kg artesunátu. Hmota je homogenizována 10 min za silné cirkulace. Suspenze se ponechá při teplotě 40°C ± 2°C za mírného míchání a přefiltruje se přes síta 400 μηη. Zfiltrovaná suspenze se odplyní aplikací vakua po dobu 2 až 3 hodiny (zbytkový tlak 50 až 20 kPa, absolutní). Získána směs je plněna do tobolek z jemné želatiny, jak je popsáno v příkladu 10. Náplň postačuje pro výrobu 150 tisíc tobolek obsahující 50 mg.

Příklad 10

Tvorba tobolek z jemné želatiny

a) 46 kg želatiny, 19,8 kg glycerolu (85%) a 34,2 kg čisté vody se převedou do odděleného tanku z nerezové oceli, který je možno zahřívat a který je vybaven míchadlem (Diessel). Hmota je roztavena při teplotě 70°C za vzniku čiré taveniny. Pomalým mícháním jsou odstraněny vzduchové bubliny. Do taveniny se přidá suspenze 1,26 kg oxidu titaničitého v glycerolu (85%) (1 díl oxidu titaničitého na 1 díl 85% glycerolu) a 0,14 kg žlutého oxidu železitého v 85% glycerolu (1:2) v 0,7 kg přečištěné vody, a směs se míchá dokud není homogenní. Tato směs může být použita pro několik dávek tobolek.

b) Hmota připravená podle návodu v bodě a) se převede do enkapsulačního přístroje vybaveného chlazením a použije se k enkapsulaci kompozic podle příkladů 1 až 8 rotačním lisovacím postupem podle R. P. Scherera. Tobolky jsou předsušeny na rotační sušičce (Scherer systém), dokud nejsou dostatečně pevné. Tobolky jsou dále sušeny na podnosech pod příchozím vzduchem o teplotě 15°C až 26°C a relativní vlhkosti 10% až 40%. Po úplném vysušení jsou vyřazeny defektní tobolky.

c) Na potažení tobolek lubrikačním potahem se použije perforovaný potahovaci buben (Glatt GC). Laková formulace se rozprašuje za silné vzduchové cirkulace, dokud není aplikováno dostatečné množství na tobolku. Každá dávka potahujícího materiálu je získána rozpuštěním nebo rozsuspendováním 0,6675 kg polyetylénglykolu s průměrnou molekulovou hmotností 20 000, 0,2864 kg •to ···· ·· ···· ·· polyetyléngiykolu s průměrnou molekulovou hmotností 1550, 0,429 kg glycerol monooleátu a glycerol dioleátu (směs), 0,0195 kg polyvinylacetátu a 0,2475 kg talku ve směsi etanol/voda. Potažené tobolky jsou vysušeny a kontrolovány, defektní tobolky jsou vyřazeny. Tobolky jsou dále blistrovány do PVDC/aluminum blistrů.

Testování stability preparátů

Kompozice připravené v příkladech 1 až 8 a srovnávacím příkladu 9, uvedených výše, naplněné do rektálních tobolek (připravených jak je uvedeno v příkladu 10), byly podrobeny testu stability za následujících podmínek uskladnění:

1. podmínky při pokojové teplotě: 20°C až 25°C, relativní vlhkost: 60%, doba uskladnění: 6 až 24 měsíců

2. v suché skříňce:

i) 31 °C, relativní vlhkost: 75%, doba uskladnění 6-24 měsíců ii) 40°C, relativní vlhkost: 75%, doba uskladnění 6-24 měsíců iii) 41°C, relativní vlhkost: 75%, doba uskladnění 6-24 měsíců

Po uskladnění byly sledovány parametry: vzhled preparátu (změna zbarvení a podobně), průměrná hmotnost (nominální hodnota: 894 mg ± 10%), hmotnost náplně, doba dezintegrace ve vodě při 37°C, obsah artesunátu a případně jeho degradačních produktů, dihydroartemisininu (artesol) a artemisininu. Bylo zjištěno, že vysoký stupeň nestability srovnávacího příkladu 9 se objevuje už po velice krátké době (například 3 měsíce při 40°C a 75% relativní vlhkosti, 6 měsíců při 31 °C a 75% relativní vlhkosti), takže experiment byl ukončen. Po 3 měsících při teplotě 40°C a relativní vlhkosti 75%, obsah artesunátu poklesl na 86,6%. Artesol (6%) a artemisinin (2,2%) byly nalezeny jako vedlejší produkty. Závěry analýzy získané po 6 měsících při 31°C a relativní vlhkosti 75%, byly analogické.

Naopak, preparáty kompozic příkladů 1 až 8 vykazovaly vynikající stabilitu. Při pokojové teplotě (20°C až 25°C) a relativní vlhkosti 60% nebyl obsah artesolu a artemisininu měřitelný po 13 měsících. Obsah artesunátu zůstal nezměněn, 102,3%.

Po uskladnění v délce 13 měsíců v suché skříňce při teplotě 31 °C a relativní vlhkosti 75%, analýza ukázala následující hodnoty: artesol: 0,5%, artemisinin: nedetekovatelný, artesunát: 100,3%.

Φ· ··♦·

Po uskladnění v délce 13 měsíců v suché skříňce při teplotě 40°C a relativní vlhkosti 75%, analýza ukázala následující hodnoty; artesol: 2,0%, artemisinin: nedetekovatelný, artesunát; 89,5%.

Tyto závěry potvrzují, že stabilita kompozice podle vynálezu je tři roky při pokojové teplotě.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceuticky aktivní kompozice, která obsahuje aktivní látku vůči malarickým parazitům a má vysokou aktivitu vůči multirezistentním liniím Plazmodia falciparum, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje farmaceuticky účinné množství aktivní látky artemisininu a nebo deriváty artemisininu v excipientů, který je inertní vůči aktivní látce a excipient vpodstatě neobsahuje žádné sloučeniny s hodnotou HLB v rozmezí 7 až 9,9.
2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku arteeter, artemeter, artemisin a/nebo artesunát, s výhodou artesunát.
3. 3. Kompozice podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že jakákoliv sloučenina v kompozici s hodnotou HLB v rozmezí 7 až 9,9 má koncentraci nejvýše 10 hmotn.%, s výhodou nejvýše 5 hmotn.% a zvláště výhodně nejvýše 2 hmotn.%, vzhledem k aktivní látce.
4. 4. Kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že v kompozici není obsažena žádná sloučenina s hodnotou HLB v rozmezí 7 až 9,9.
5. 5. Kompozice podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sloučeniny v kompozici s hodnotou HLB v rozmezí 4 až 6,9 a 10 až 13 má koncentraci nejvýše 10 hmotn.%., s výhodou nejvýše 5 hmotn. % a zvláště výhodně nejvýše 2 hmotn.%, vzhledem k aktivní látce, a nejlépe v kompozici není obsažena žádná sloučenina s hodnotou HLB v rozmezí 4 až 6,9 a 10 až 13.
6. 6. Kompozice podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že sloučeniny v kompozici s hodnotou HLB v rozmezí 13,1 až 15 má koncentraci nejvýše 10 hmotn.%, s «· »*·» ·· ···· výhodou nejvýše 5 hmotn.% a zvláště výhodně nejvýše 2 hmotn.%, vzhledem k aktivní látce, a nejlépe v kompozici není obsažena žádná sloučenina s hodnotou HLB v rozmezí 13,1 až 15.
7. 7. Kompozice podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jako excipienty, které jsou inertní vůči aktivní látce, jsou použity vosky, tuky a oleje rostlinného nebo živočišného původu, které mohou být hydrogenovány, parafínové vosky a parafínové oleje a jejich směsi.
8. 8. Kompozice podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr aktivní látky a excipientů je v rozmezí 5% až 15%, výhodně v rozmezí 7% až 12% a zvlášť výhodně v rozmezí 8,5% až 9,5%, vzhledem k celkové hmotnosti excipientů.
9. 9. Použití kompozice podle nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutických formulací pro rektální podávání, s výhodou čípků, rektálních pěn, klystýrů a rektálních tobolek a výhodněji čípků a rektálních tobolek.
10. 10. Čípky, rektální pěny, klystýry a rektální tobolky, které obsahují kompozice podle nároků 1 až 8 .
11. 11. Čípky , vyznačující se tím, že jsou složeny z tobolky z jemné želatiny a obsahují farmaceuticky účinné množství kompozice podle nároků 1 až 8, tobolky z jemné želatiny jsou potaženy lubrikačním potahem.
12. 12. Použití čípků podle nároku 11 pro potlačení malarických parazitů a multirezistentní linie Plazmódium falciparum.