KR20060100117A - 알파-리포산을 포함한 안정성이 증진된 경구 투여용 약제조성물 - Google Patents

알파-리포산을 포함한 안정성이 증진된 경구 투여용 약제조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알파-리포산(α-Lipoic acid)을 포함하는 안정성이 증진된 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 알파-리포산, 오일 및 계면활성제를 포함하며, 알파-리포산은 유리산의 형태이고, 오일은 약제학적으로 사용가능한 합성 오일 중 단독 또는 2종 이상 합성오일의 배합물 또는 합성 오일과 천연 오일의 배합물이다.
알파-리포산(α-Lipoic acid), 오일 기제, 계면활성제, 점도조절제, 연질캡슐

Description

알파-리포산을 포함한 안정성이 증진된 경구 투여용 약제 조성물{Pharmaceutical composition for oral administration comprising α-lipoic acid with improved stability}
본 발명은 알파-리포산(α-Lipoic acid)을 포함하는 안정성이 증진된 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학 분야에서 하기 화학식의 알파-리포산(치옥트산: Thioctic acid, 1,2-디티올란-3-펜타노산, 6,8-디티오옥타노산)은 식물 또는 동물 세포, 효모의 추출액에서 저농도의 천연 생성물로 생성되며, 피루베이트 및 기타 알파-케토산의 산화적 탈카복실화에서 보조효소 중의 하나로서 작용한다. 알파-리포산은 오랫동안 다양한 질환, 예를 들어 당뇨병성 다발성 신경염(Ziegler D. et al., Diabetologia, 38: 1425-1433, 1995), 간질환(Bode J. Ch. et al., DMW, 112(9): 349-352, 1987), 진균류에 의한 해독(Brun J., Internist. Prax., 19: 475-478, 1979), 혈관 내 지질 증가(대한민국 특허 공개 번호 제10-2004-0067312호), 천식(대한민국 특허 공개 번호 제10-2004-0097820호), 편두통(대한민국 특허 공개 제10-2002-0060168호), 류마티스 관절염(대한민국 특허 공개 번호 제10-2004-0097774호), 소염(미국 특허 제6,271,254호), 진통 등 다양한 분야에 이용되는 중요한 약물이다.
Figure 112005013784507-PAT00001
이 약물은 광학이성질성을 지니며, d-알파-리포산은 46 내지 48℃의 녹는점을 나타내며, l-알파-리포산은 45 내지 47.5℃의 녹는점을 나타내며, 두 광학이성질체가 동등하게 혼재하고 있는 dl-알파-리포산은 60 내지 61℃의 녹는점을 나타낸다. 이중 의약품의 생산에는 주로 dl-알파-리포산이 사용되는데, 낮은 녹는점으로 인해 많은 문제점을 나타내고 있다. 특히 정제를 생산하기 위해 타정을 하는 경우 타정압에 의해 알파-리포산이 용융되었다가 압력이 해지되는 과정 중, 정제의 갈라짐 현상을 유발한다. 또한, 압력이 가해지는 타정기 펀치에 정제가 부착되어 각종 불량을 유발한다. 이러한 불량으로 인해 알파-리포산 정제를 생산하는 경우, 연속작업이 불가능하여, 일정시간 생산 후 기기를 멈추어 냉각한 후 생산하거나, 타정시 최소한의 압력으로 생산하고 이를 제피 공정을 통해 외형 및 복용 편이성을 개선하여 제품화한다.
그러나 기기를 멈추어 냉각하는 경우, 작업시간당 생산성이 매우 저하되는 문제가 발생한다. 또한, 최소한의 압력으로 타정하는 경우, 정제의 견고함이 문제가 되어 정제가 부서지는 현상이 심하다. 특히, 이러한 정제는 제피 작업 중, 갈라짐, 부스러짐, 깨짐 등의 현상을 유발하여 제피공정의 생산성을 급격히 저하시킨다. 이러한 알파-리포산을 제제학적으로 안정한 제품화하기 위해 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 당류, 전분류 등 다양한 부형제들이 사용되고 있으나, 정제 생산 공정에서 발생하는 문제를 완전히 해결한 연구는 없었다.
알파-리포산의 유도체를 이용한 액제 및 주사제는 연구되어 시판 중이나, 내복용으로는 정제 이외에는 연구가 부진한 상태이다.
본 발명자들은 열적으로 불안정하고 녹는점이 낮은 알파-리포산에 대한 다양한 제형을 개발하고자 연구한 결과, 유리산 형태의 알파-리포산과 단일 합성 오일 또는 2종 이상 합성오일의 배합물 또는 합성 오일과 천연 오일과의 배합물에 계면활성제를 첨가하여 수득한 조성물이, 붕해가 우수하고 오랜 시간이 경과한 후에도 붕해 속도 및 약물 함량에 변화가 적어 안정성이 증진되고 가공성이 우수하여 생산성이 향상되는 우수한 효과를 갖는다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 알파-리포산, 오일 및 계면활성제를 포함하고, 알파-리포산이 유리산의 형태이며, 오일이 약제학적으로 사용가능한 합성 오일 중, 단일 또는 2종 이상이 혼합된 배합물 또는 합성 오일과 천연 오일의 배합물인, 알파-리포산의 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 알파-리포산의 약제학적 조성물로 충진시켜 제조한 연질캡슐을 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 알파-리포산, 오일 및 계면활성제를 포함하는 알파-리포산의 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유효성분인 알파-리포산은 일일 복용량이 10 내지 600㎎ 사이이며, 일반적으로 단일제의 경우 1단위 함유량이 100, 200, 300, 600㎎인 제품이 시판 중에 있다. 이 약물은 복용 대상자들의 신체적 특징에 의해 다양한 흡수율 및 치료 효과를 나타내고 제제학적으로 많은 고찰이 필요한 약물이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 알파-리포산은 유리산 형태의 것으로서, 라세미 형태 및 순수 에난티오머 형태[R-(+)-알파-리포산 또는 S-(-)-알파-리포산] 또는 이들의 혼합물이 가능하며, 라세미체가 바람직하게 사용된다.
알파-리포산은 입자 간의 응집력이 강해 정확한 입자 크기 측정을 위해서는 현미경, 레이저 분산 등의 방법이 사용된다. 본 발명의 조성물에 사용되는 알파-리포산은 100㎛ 이하, 바람직하게는 1 내지 100㎛, 보다 바람직하게는 5 내지 80㎛의 입자 크기를 갖는다. 입자가 1㎛ 보다 미세할 경우 입자 간의 응집력이 증가하고, 입자가 100㎛을 초과하는 경우 용출불량 및 공정 중 불량을 유발할 수 있다. 이는 알파-리포산의 20 내지 100%를 100㎛ 초과의 입자 크기를 갖는 알파-리포산을 사용하여 정제 제조시의 압축성을 증진시키고자 하는 미국 특허 제5,527,539호와 비교되는 것으로서, 상기한 입자 크기의 알파-리포산의 이용이 본 발명의 조성물의 유동성을 증진시키는데 기여한다.
알파-리포산은 총 조성물의 20 내지 70중량%의 양으로 함유될 수 있다. 조성물의 유동성을 고려하여 생산성을 향상시키기 위해서는 알파-리포산의 함량을 낮추는 것이 바람직하며, 이러한 경우 60중량% 이하, 특히 55중량% 이하로 함유하는 것이 바람직하나, 리포산의 함유량을 낮추는 경우, 최종 복용단위의 복용량이 적어지는 단점이 있다. 따라서 복용량을 높이기 위해서는 약물 함량을 증가시키는 것이 바람직하므로, 알파-리포산을 30중량% 이상, 특히 40중량% 이상으로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용되는 오일은 단일 합성 오일 또는 2종 이상 합성 오일 배합물 또는 합성 오일과 천연 오일의 배합물이다. 합성 오일을 사용함으로써 천연 오일의 단독 사용에 비해 포함되는 약물의 함량을 높일 수 있으며, 천연 오일 에 비해 분자량이 일정하고 점도 등의 변화가 적어 보다 넓은 범위에서 사용이 가능하다. 이러한 합성 오일은 친수성을 나타내는 다가알콜류를 기본으로 하여, 천연 오일과 에스테르나 에테르 결합을 통해 생산되는 원료, 지방산과 에스테르 결합을 통해 생산되는 원료, 다가알콜과 일가알콜류의 에테르 결합을 통해 생산되는 원료 등 필요한 특성에 따라 매우 다양한 종류의 사용이 가능하다. 이때 사용되는 대표적인 다가알콜로는 에틸렌글리콜 및 에틸렌글리콜 중합체, 프로필렌글리콜 및 프로필렌글리콜 중합체, 글리세린 및 글리세린 중합체, 소르비톨과 같은 당알콜류 및 당알콜의 탈수물이 있다.
합성 오일은 친수기와 소수기를 동시에 가지는 경우가 있어, 기제 및 계면활성제, 흡수촉진제 등 다양한 기능을 나타낸다. 따라서 약물의 특성에 맞는 합성 오일의 첨가는 약물 고유의 흡수율을 증가시키고, 안정성을 향상시키는 등 다양한 효과를 얻을 수 있다. 또한, 이러한 합성 오일은 천연 오일과 혼합이 매우 용이하여 천연 오일에 첨가되는 첨가제로의 다양한 이용이 가능하다. 특히, 다가알콜에 지방산이나 천연 오일의 결합정도에 따라 다양한 친수성을 나타내어 필요시 폴리에틸렌글리콜과 같은 친수성 기제에도 사용이 가능하며 친수성 기제가 나타내는 지용성 약물에 대한 낮은 혼합도 및 용해도, 흡수율 개선에 응용이 가능하다.
오일을 사용하는 조성물은 사용하는 오일의 알킬사슬이 길고, 녹는점이 높을수록 약물의 방출속도가 늦어지며, 오일의 알킬사슬이 짧고, 녹는점이 낮을수록 약 물의 방출속도가 빨라지는 경향을 나타내며, 오일의 친수성은 약물의 방출 및 안정성에 큰 영향을 주는 등 사용되는 오일에 따라 조성물의 물성을 변화시키므로, 약물이 특성에 적합한 오일이 선택이 필요하다.
본 발명의 조성물에 포함되는 합성 오일은 다가알콜 또는 다가알콜 중합체의 에스테르 또는 에테르 유도체를 포함한다. 구체적으로, PEG(폴리에틸렌글리콜) 및 PG(프로필렌글리콜), EG(에틸렌글리콜), 글리세롤 등의 다가알콜 및 폴리올의 에스테르, 에테르 등의 다양한 유도체를 예시할 수 있다. 예를 들어, 프로필렌글리콜(PG)-지방산모노에스테르, 프로필렌글리콜지방산 디에스테르, PEG-지방산모노에스테르, PEG-지방산디에스테르, 글리세린지방산모노에스테르, 글리세린지방산디에스테르, 글리세린지방산트리에스테르, 디에틸렌글리콜 알킬에테르, PEG 알킬에테르, PEG 소르비탄 지방산에스테르 등을 들 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물에 사용되는 오일은 합성 오일이 단독으로 사용되는 경우 PG-지방산디에스테르 단독 또는 PG-지방산디에스테르와 글리세린 지방산에스테르, PEG-지방산에스테르와 배합물이 바람직하며, 합성 오일과 천연 오일의 배합물이 사용되는 경우 PG-지방산디에스테르 또는 글리세린지방산에스테르, PEG-지방산에스테르를 천연 오일과 배합하는 것이 바람직하다.
상기 혼합 오일과의 배합에 사용되는 천연 오일은 식물성 오일, 동물성 오 일, 광물성 오일 및 이들의 배합물 중에서 선택된다.
식물성 오일은 대두유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 땅콩기름, 피마자유, 야자유, 면실유, 아몬드유, 참기름, 들기름 현미유, 소맥배아유, 홍화유, 달맞이꽃종자유, 포도씨유, 올리브유, 호박씨유, 해바라기씨유 등 식물의 종자 등에서 추출한 오일이 있다. 광물성 오일은 액상 파라핀, 실리콘유 등이 있다. 동물성 오일은 어류에서 추출한 정제어유, 해구유, 액상 라놀린 등 식용 동물에서 추출한 오일이 있다. 이러한 오일은 필요에 의해 단일 또는 2종 이상의 오일을 혼합하여 사용할 수 있다.
미국 특허 제6,348,490호는 알파-리포산의 트로메타민 염과 중쇄(medium-chain) 트리글리세리드(MCT)와 하드팻(hard fat)을 포함하는 연질캡슐 조성물을 개시하고 있으나, 상기 특허에서 사용한 알파-리포산은 이러한 산의 아민염으로서 본 발명에서 사용한 유리산 형태의 알파-리포산과 물성이 명백히 상이한 약물을 사용하며, 또한 천연 오일(천연 오일 분획물인 MCT)만을 단독 사용한다. 천연 오일을 단독 사용하는 경우, 필요한 점도를 갖기 위해서는 총 조성물 중량에 대한 알파-리포산의 함량을 예를 들어 약 40% 이하로 낮게 조절하여야 한다.
또한, 시판 중인 리포산의 연질 제형인 alpha Vibolex 600 HRK Kapseln도 단순히 천연 오일을 단독 사용한 경우로서, 초기 붕해가 늦으며 지속적인 붕해 지연 으로 인해 복용 시 충분한 치료 효과를 나타내기에 부적합하였다(표 47 및 48). 이러한 현상이 나타나는 가장 큰 원인은 기제와 알파리포산의 친화성 정도에 기인한다. 기제와 알파리포산의 친화성이 낮을 경우, 피막으로 알파리포산이 이행하여 붕해 및 함량저하를 유발하며, 기제와 알파리포산의 친화성이 과도하게 높을 경우, 알파리포산과 기제가 반응을 유발한다.
본 발명의 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 혼합성이 약해, 균질성에 문제가 생길 수 있는 조성물에 소량 가하여 혼합성을 증가시키거나, 약물의 방출 속도를 증가시킬 수 있다. 모든 약제 조성물에 계면활성제의 사용이 항상 바람직한 것은 아니며, 부적절하게 사용하는 경우 주요 활성 성분과 반응하거나 주성분을 피막에 이행시켜 사용된 피막의 성질을 변성시킬 수 있다. 계면활성제는 본 발명에 따른 알파-리포산과 합성 오일을 포함한 오일 조성물에 오일을 기준으로 하여 0.5 내지 15중량%, 바람직하게는 2 내지 10중량%의 양으로 함유된다.
본 발명에 사용할 수 있는 계면활성제로는 폴리소르베이트, 레시틴, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤 유도체류 등이 있으며, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 모노알킬 폴리에틸렌글리콜 에테르, 글리세린 지방산 에스테르류, 글리세린 에스테르 유도체, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌 블록 중합체, 황산라우릴나트륨 등 매우 다양한 종류가 사용된다.
주로 사용되는 계면활성제로는 폴리소르베이트, PEG-지방산모노에스테르 등 다가알콜에 지방산이 하나가 치환된 다가알콜-지방산에스테르류와 유지를 결합시킨 형태, 소르비탄지방산에스테르 등 비이온성 계면활성제, 황산라우릴나트륨과 같은 음이온성 계면활성제, 레시틴과 같은 양이온성 계면활성제가 널리 쓰인다. 이러한 계면활성제 중, 대두에서 추출한 대두레시틴의 경우, 오일의 0.5 내지 5%를 사용하면 혼합성을 증대시키고, 생산기기와의 마찰을 줄여 생산성을 높인다.
약물의 특징이나 필요한 특성을 위해 기타 첨가제가 선택적으로 사용될 수 있다. 통상 이러한 첨가제는 약물의 복용성, 용출, 붕해 등의 특성을 개선하기 위해 사용된다. 본 발명에서 사용하는 첨가제 중 일부는 첨가제의 기능뿐만 아니라, 기제로서 사용도 가능하여 조성물의 안정성 및 물성 개선에 큰 영향을 준다. 이러한 첨가제는 필요에 의해 단일 또는 2종 이상의 첨가제를 사용할 수 있다. 특히 첨가제의 경우 첨가제의 용도에 의해 다양한 효과를 기대할 수 있다. 사용목적에 따라 점도조절제, 보존제, 향료, 감미제, 착색제, 차광제 등 및 이의 혼합물을 사용할 수 있다.
첨가제 중 점도조절제(현탁화제)는 분말과 유지의 혼합물의 분리를 방지하여 균일성을 높이는 작용을 한다. 특히 탄산칼슘, 산화마그네슘과 같이 밀도가 높은 물질은 이러한 점도조절제가 사용되지 않으면 주성분이 침전되어 함량균질성이 저 하되며, 작업성이 매우 나빠져 불량률이 높아진다. 이들은 기제에 첨가되어 기제의 점도를 높여 주성분의 침전을 방지한다. 이러한 점도조절제(현탁화제)로는 천연 왁스, 식물 경화유, 반합성 또는 가공 식물경화유, 합성 왁스, 이들의 배합물 등이 있으며, 구체적으로 밀납; 파라핀왁스; 쇼트닝, 야자경화유, 수소화 콩기름, 경화피마자유 등과 같이 식물성 유지를 기원으로 하여 수소첨가 등으로 가공한 식물경화유, 부분수소화식물유; 장쇄 트리그리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 폴리프로린렌글리콜 폴리에틸렌글리콜 블록 코 폴리머 등 매우 다양하다. 모든 약제 조성물에서 점도조절제의 사용이 항상 바람직한 것은 아니며, 부적절하게 사용하는 경우 주요 활성 성분과 반응하여 이를 변성시킬 수 있으므로 적절한 선택 및 함유 비율의 조절이 필요하다. 필요이상의 점도조절제를 사용하는 경우, 내용물의 경화를 촉진시켜 붕해를 지연하는 경우, 약물의 방출이 늦어져 약효가 나타나지 않거나, 약물의 방출을 촉진시켜 부작용을 일으킬 수 도 있다. 점도조절제는 본 발명에 따른 알파-리포산과 합성 오일을 포함한 오일 조성물에 오일을 기준으로 하여 0.1 내지 20중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10중량%의 양으로 함유된다. 밀납, 경화유, 파라핀, 합성 왁스류 등이 바람직하게 사용되며, 보다 바람직하게는 경화유, 또는 부분수소화식물유가 사용되며, 필요에 의해 단일 또는 2종 이상의 왁스를 혼합하여 사용한다.
또 다른 첨가제 중 보존제는 예를 들어 안식향산, 안식향산 유도체, 소르빈산, 소르빈산 유도체 등 약제학적으로 허용된 보존제를 포함한다.
또 다른 첨가제 중, 향료와 감미제 등은 주성분에 의해 발생하는 이미와 이취를 차단하여 복용순응도를 높이는 작용을 한다. 그러나 향료의 경우 내용물의 경화를 촉진시키는 경우도 있어 세심하게 검토하여야 하며, 알데히드류는 피하여야 한다.
오일과 계면활성제를 포함한 첨가제는 일반적으로 조성물의 30% 이상의 양으로 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 40% 이상의 양으로 함유한다. 본 발명의 조성물을 특히 연질캡슐 제형의 제조에 사용하는 경우, 오일 및 첨가제의 함유량이 40% 이하인 경우에는 약물의 유동성 및 혼합성에 문제를 일으켜 균질하며 안정한 약물을 얻기 어렵다.
상기한 오일 및 첨가제는 단독 또는 혼합 사용을 통해, 약물의 방출 속도, 안정성, 혼합성, 균질성, 작업성에 영향을 미치므로, 오일 및 첨가제는 주약물과 상호작용이 없어야 하며, 열, 산소, 빛, 수분 등의 외부 조건으로부터 충분히 안정하여야 한다.
상기한 본 발명의 조성물은 다양한 약제학적 투여 제형으로 제조될 수 있으며, 특히 본 발명의 조성물을 연질캡슐에 충진시킨 연질캡슐 제형이 바람직하다. 따라서, 또 다른 양태로서, 본 발명의 약제학적 조성물로 충진된 연질캡슐에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 젤라틴과 적절한 가소제로 이루어진 피막으로 피포된 연질캡슐 조성물은 다음과 같은 효과를 기대할 수 있다: 연질캡슐의 내용물은 용액 또는 미세분말로 이루어진 현탁액, 자가유화 조성물, 유화조성물 등으로서 이러한 내용물은 정제에 비해 위장관 내에서 신속히 분산되어 약물의 방출속도가 빠르다. 또한, 정제나 경질캡슐, 분말제, 과립제를 생산하기 위한 분말 또는 과립상의 조성물보다 조성물 내 주 약물의 균질성이 높으며 각 복용단위 간의 질량편차가 적어, 보다 정확한 복용량을 유지할 수 있다. 연질캡슐 조성물은 기제 및 첨가제의 특성에 의해 약물의 흡수가 낮은 약물의 흡수를 개선시킬 수 있다. 또한, 연질캡슐 내용물은 일정 비율로 이루어진 조성물을 개발한 후, 필요에 의해 총량만을 변화시켜 복용량을 조절할 수 있어 약물의 개발시 다양한 복용량의 약물을 쉽게 개발할 수 있다. 완성된 연질캡슐은 외형이 정제에 비해 수려하고, 표면이 매끄러워 복용편이성이 증가한다. 또한, 약물에서 풍기는 고유한 약물의 향취가 피막 및 첨가제로 은폐되어 복용편이성이 증가한다. 연질캡슐의 또 다른 특징은 제품의 식별력을 높이기 위해 다양한 외형의 가공이 가능하며, 이러한 외형에 다양한 색상 및 문양의 인쇄가 가능하다. 이러한 인쇄 및 외형의 가공을 통해 유사 제품과의 식별력을 높여 약화 사고를 예방할 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용한 다양한 투여 제형으로의 제조는 당업자에게 널리 공지된 공정으로 제조할 수 있다. 연질캡슐 제형의 경우, 본 발명의 조성물을 젤라틴에 가소제, 예를 들어 다가알콜을 가해 탄력성을 준 피막을 사용하여, 평판법(plate process), 로타리법(rotary die process), 적하법(drop method) 등의 다양한 방법으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 조성물로 제조된 연질캡슐과 시판되는 정제의 안정성을 비교한 결과가 하기 표 43 및 46에 나타나 있다. 또한, 시판되는 연질캡슐과 비교한 본 발명의 조성물로 제조된 연질캡슐의 안정성을 비교한 결과가 표 47, 48에 나타나 있다. 안정성 시험 결과, 본 발명의 연질캡슐은 4개월이 경고한 후에도 약물이 95% 이상 잔류하고 약물의 붕해 속도가 4개월이 경과한 후 9.5분 이내에 붕해되는 우수한 안정성을 나타내었다. 반면에, 시판 정제는 가속실험 3개월에 함량 부적합으로 나타났으며, 약물의 붕해 속도가 4개월이 경과한 후 40분의 붕해 속도를 나타내었으므로 약물 투여에 적합하지 않았다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통해 보다 상세히 설명하는바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4
알파-리포산(Labochim, Italy)의 조성물에 적절한 기제의 조성을 찾기 위해 하기 표 1의 조성으로 다음과 같이 실험하였다.
Figure 112005013784507-PAT00002
먼저, 일정량의 알파-리포산을 칭량한 후, 일정 조성의 기제를 칭량하여 투입하고 혼합하였다. 혼합이 끝난 후, 진공설비를 이용하여 조성물 중의 기포를 제거하여 조성물을 조제하였다. 모두 연질캡슐 충진이 가능하였으나, 작업의 용이성 및 최종 제품의 크기를 고려할 때 실시예 2, 3이 우수하였다.
실시예 5 내지 8
실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사하게 수행하여 표 2의 조성을 지닌 내용물을 조제하였다.
Figure 112005013784507-PAT00003
모두 연질캡슐 충진이 가능하였으나, 작업의 용이성 및 최종 제품의 크기를 고려할 때 실시예 6, 7이 우수하였다.
실시예 9 내지 12
실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사하게 수행하여 표 3의 조성을 지닌 내용물을 조제하였다.
Figure 112005013784507-PAT00004
모두 연질캡슐 충진이 가능하였으나, 작업의 용이성 및 최종 제품의 크기를 고려할 때 실시예 10, 11이 우수하였다.
실시예 13 내지 16
실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사하게 수행하여 표 4의 조성을 지닌 내용물을 조제하였다.
구성성분(단위:%) 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 비고
주약물 알파-리포산 70 70 70 70 55 55 55 55 40 40 40 40 25 25 25 25
기제 올리브유 30 45 60 75
호박씨유 30 45 60 75
해바라기씨기름 30 45 60 75
면실유 30 45 60 75
모두 연질캡슐 생산은 가능하였으며, 실시예 14 및 15가 가장 바람직하였다.
실시예 17 내지 20
실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사하게 수행하여 표 5의 조성을 지닌 내용물을 조제하였다.
구성성분(단위:%) 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20 비고
주약물 알파-리포산 70 70 70 70 55 55 55 55 40 40 40 40 25 25 25 25
기제 어유 30 45 60 75
해구유 30 45 60 75
액상라놀린 30 45 60 75
액상파라핀 30 45 60 75
모두 연질캡슐 생산은 가능하였으며, 실시예 18 및 19가 가장 바람직하였다.
실시예 21 내지 24
실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사하게 수행하여 표 6의 조성을 지닌 내용물을 조제하였다.
구성성분(단위:%) 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 비고
주약물 알파-리포산 70 70 70 70 55 55 55 55 40 40 40 40 25 25 25 25
기제 디메치콘 30 45 60 75
시메치콘 30 45 60 75
라이트파라핀 30 45 60 75
아몬드유 30 45 60 75
모두 생산은 가능하였으나 주약물 함량이 55 내지 40%인 것이 작업성과 용량 면에서 바람직하였다.
실시예 25 내지 28
실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사하게 수행하여 표 7의 조성을 지닌 내용물을 조제하였다.
구성성분(단위:%) 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 비고
주약물 알파-리포산 70 70 70 70 55 55 55 55 40 40 40 40 25 25 25 25
기제 PG-diester 30 45 60 75
PG-글리세린 지방산에스테르 30 45 60 75
PEG 30 45 60 75
PEG-글리세린지방산에스테르 30 45 60 75
PEG의 경우, 알파-리포산을 용해시키며 겔을 형성하여 조성물을 조제하기에 부적합하였다.
실시예 29 내지 37
실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사하게 수행하여 표 8 내지 10의 조성을 지닌 내용물을 조제하였다.
Figure 112005013784507-PAT00005
Figure 112005013784507-PAT00006
Figure 112005013784507-PAT00007
실시예 29 내지 37에서 PEG, 폴리옥실 피마자유(Polyoxyl caster oil), 디에틸렌글리콜 알킬에테르 등과 같이 친수성이 높은 기제에서는 알파-리포산이 기제에 용해되며 겔이 형성되었다. 겔이 형성된 약물은 붕해가 되지 않으며, 또한 알파-리포산이 변성되어 급격한 함량 저하를 일으켰다. 따라서, 상기한 기제는 주기제로 사용이 불가능하며, 부기제로 사용하여 내용물의 성상을 개선시키는 목적으로 사용하여야 한다. 이를 제외한 기제에서는 주약물 함량이 70% 이하인 것은 모두 연질캡슐화가 가능하나, 작업의 용이성과 주약물 복용량에 따른 총 중량을 고려할 때, 주약물 함량이 55 내지 40% 사이인 것이 우수하였다.
실시예 38 내지 82
실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사하게 수행하여 표 11 내지 19의 조성을 지닌 내용물을 조제하였다.
구성성분(단위:%) 실시예 38 실시예 39 실시예 40 실시예 41 실시예 42 비고
주약물 알파-리포산 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70
기제 콩기름 25 25 25 20 20 20 15 15 15 10 10 10 5 5 5
야자유 5 10 15 20 25
피마자유 5 10 15 20 25
낙화생유 5 10 15 20 25
Figure 112005013784507-PAT00008
구성성분(단위:%) 실시예 48 실시예 49 실시예 50 실시예 51 실시예 52 비고
주약물 알파-리포산 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40
기제 콩기름 50 50 50 40 40 40 30 30 30 20 20 20 10 10 10
야자유 10 20 30 40 50
피마자유 10 20 30 40 50
낙화생유 10 20 30 40 50
Figure 112005013784507-PAT00009
Figure 112005013784507-PAT00010
Figure 112005013784507-PAT00011
구성성분(단위:%) 실시예 68 실시예 69 실시예 70 실시예 71 실시예 72 비고
주약물 알파-리포산 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70
기제 소맥배아유 25 25 25 20 20 20 15 15 15 10 10 10 5 5 5
홍화유 5 10 15 20 25
달맞이꽃종자유 5 10 15 20 25
포도씨유 5 10 15 20 25
Figure 112005013784507-PAT00012
구성성분(단위:%) 실시예 78 실시예 79 실시예 80 실시예 81 실시예 82 비고
주약물 알파-리포산 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40
기제 소맥배아유 50 50 50 40 40 40 30 30 30 20 20 20 10 10 10
홍화유 10 20 30 40 50
달맞이꽃종자유 10 20 30 40 50
포도씨유 10 20 30 40 50
실시예 38 내지 82는 식물성 오일의 혼합사용에 대한 예로, 오일류의 혼합사용은 혼합성이 좋지 않은 오일류의 사용시 혼합성을 증대시키고, 안정성 향상에도 도움을 줄 수 있다. 혼합 사용을 실시한 결과, 주약물 함량이 70% 이하인 경우, 생산 가능하였으며, 작업편이성 및 투여량에 따른 약물의 크기를 고려할 때, 주약물 함량이 55 내지 40%인 것이 바람직하다. 이중 콩기름, 옥수수기름, 포도씨유, 야자유는 다른 천연 오일에 비해 안정성이 높고, 작업성이 우수하였다.
실시예 83 내지 97
실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사하게 수행하여 표 20 내지 22의 조성을 지닌 내용물을 조제하였다.
구성성분(단위:%) 실시예 83 실시예 84 실시예 85 실시예 86 실시예 87 비고
주약물 알파-리포산 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70
기제 액상라놀린 25 25 25 20 20 20 15 15 15 10 10 10 5 5 5
정제어유 5 10 15 20 25
해구유 5 10 15 20 25
액상파라핀 5 10 15 20 25
Figure 112005013784507-PAT00013
구성성분(단위:%) 실시예 93 실시예 94 실시예 95 실시예 96 실시예 97 비고
주약물 알파-리포산 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40
기제 액상라놀린 50 50 50 40 40 40 30 30 30 20 20 20 10 10 10
정제어유 10 20 30 40 50
해구유 10 20 30 40 50
액상파라핀 10 20 30 40 50
실시예 83 내지 97은 동물성 오일인 정제어유, 해구유, 액상라놀린과 광물성 오일인 액상파라핀을 혼합하여 사용한 것이다. 이들 오일 역시 식물성 오일과 유사한 결과를 나타냈다. 동물성 오일과 식물성 오일류의 혼합 사용 결과, 오일류의 혼합비에 의해 다양한 특성이 나타났다. 특히, 주 기제에 비해, 첨가되는 오일류의 밀도가 낮을수록 혼합성의 증대를 나타냈다. 이러한 천연 오일류는 액상파라핀, 라이트파라핀, 야자유 등이었다.
실시예 98 내지 133
실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사하게 수행하여 표 23 내지 34의 조성을 지닌 내용물을 조제하였다.
구성성분(단위:%) 실시예 98 실시예 99 실시예 100 비고
주약물 알파-리포산 70 70 70 70 70 70 70 70 70
기제 PG-monoester 25 25 25 15 15 15 5 5 5
PG-지방산에스테르 5 15 25
소르비탄지방산에스테르 5 15 25
PEG소르비탄지방산에스테르 5 15 25
Figure 112005013784507-PAT00014
Figure 112005013784507-PAT00015
Figure 112005013784507-PAT00016
Figure 112005013784507-PAT00017
Figure 112005013784507-PAT00018
구성성분(단위:%) 실시예 116 실시예 117 실시예 118 비고
주약물 알파-리포산 70 70 70 70 70 70 70 70 70
기제 PG-지방산디에스테르 25 25 25 15 15 15 5 5 5
글리세린지방산모노에스테르 5 15 25
글리세린지방산디에스테르 5 15 25
글리세린지방산트리에스테르 5 15 25
Figure 112005013784507-PAT00019
Figure 112005013784507-PAT00020
Figure 112005013784507-PAT00021
구성성분(단위:%) 실시예 128 실시예 129 실시예 130 비고
주약물 알파-리포산 50 50 50 50 50 50 50 50 50
기제 PG-지방산디에스테르 40 40 40 25 25 25 10 10 10
Oleoyl Macrogolglycerides 10 25 40
PG-글리세린 지방산에스테르 10 25 40
PEG 10 25 40
Figure 112005013784507-PAT00022
실시예 99 내지 134는 합성 오일류의 혼합사용 실시예이다. 이중 PEG가 혼합된 경우, 내용물의 겔화가 촉진되어 연질캡슐화가 불가능하며, 기타의 경우에는 천연 오일의 혼합사용과 유사한 결과를 나타냈으나, 물에서의 붕해에 천연 오일 보다 우수한 결과를 얻을 수 있었다.
실시예 134 내지 151
천연 오일 및 합성 오일은 필요에 의해 단일 또는 2종 이상을 일정 비로 혼합하여 사용하는 것이 가능하다. 상기 실시예를 근거로 하여 다음과 같은 천연 오일과 합성 오일의 혼합 사용을 검토한 결과 천연 오일에 필요한 특성을 부과할 수 있었다.
실시예 1 내지 4에서 기술한 바와 유사하게 수행하여 표 35 내지 40의 조성을 지닌 내용물을 조제하였다.
구성성분(단위:%) 실시예 134 실시예 135 실시예 136 비고
주약물 알파-리포산 70 70 70 70 70 70 70 70 70
기제 콩기름 25 25 25 15 15 15 5 5 5
PG-diester 5 15 25
PG-글리세린 지방산에스테르 5 15 25
PG-지방산디에스테르 5 15 25
Figure 112005013784507-PAT00023
Figure 112005013784507-PAT00024
Figure 112005013784507-PAT00025
Figure 112005013784507-PAT00026
Figure 112005013784507-PAT00027
실시예 134 내지 151은 합성 오일과 천연 오일 중 식물성 오일을 혼합사용한 예로 천연 오일 단일로도 연질캡슐 내용물은 가능하나, 내용물의 붕해 및 용출 등의 향상에 기여할 수 있도록 합성 오일을 첨가한 것이다. 이는 광물성 오일, 동물성 오일에도 적용이 가능하다.
실시예 152 및 153
다음의 조성으로 연질캡슐 내용물을 조제한 뒤, 자동충진기를 이용하여 캡슐을 성형하였다.
구성성분(단위%) 실시예 152 실시예 153 비고
알파-리포산 60 60
PG-지방산디에스테르 30 20
분획야자유 8 18
레시틴 0.5 0.5
폴리80 1 1
밀납 0.5 0.5
상기 조성의 연질캡슐을 다음의 공정으로 제조하였다. 명시된 성분비율로 원료를 칭량한 후, 알파-리포산을 제외한 부원료를 가온 혼합하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 주성분을 투입 혼합하였다. 주성분 혼합이 완료된 후, 콜로이드 밀을 이용하여 균질화한 후, 기포를 제거한 후, 로타리방식의 자동충진기를 이용하여 생산하였다. 이렇게 생산된 연질캡슐의 품질을 측정하기 위해 함량, 붕해를 평가하였다. 붕해 시험의 경우, 대한약전 기준에 의거하여 시험하였으며 붕해 시간이 20분 이상 소요된 경우, 품질에 부적합 것으로 판정된다. 특히 붕해에 문제가 있는 제품은 체내에서 약물의 방출이 불량하여 약물이 지닌 치료 효과를 기대하기 어렵다. 성형 된 연질캡슐의 함량 및 붕해 속도를 평가하여 하기 표 42에 나타내었다.
시험항목 실시예 152 실시예 153 규격 비고
함량 98.7 98.5 고시
붕해 7분 7분 약전
상기 평가에서 적합한 결과를 얻은 제품을 45℃, 상대습도 75% 조건에서 시중에 판매되는 정제(제조원: 부광약품 주식회사, 제품명: 치옥타시드 HR정 600㎎)와 비교 안정성 시험을 실시하였다.
Figure 112005013784507-PAT00028
안정성 시험 결과, 본 발명의 연질캡슐은 4개월이 경고한 후에도 약물이 95% 이상 잔류하여 가속실험 3개월에 함량 부적합으로 나타난 시판 정제에 비해 안정성이 우수하였다. 특히, 본 발명의 연질캡슐은 약물의 붕해 속도가 4개월이 경과한 후에도 8 내지 9.5분의 붕해 속도를 보였으나 시판 정제의 경우 40분의 붕해 속도를 나타내었으므로 약물 투여에 적합하지 않았다. 또한, 본 발명의 연질캡슐은 정제 생산 중에 발생할 수 있는 불량이 거의 발생하지 않아 생산성이 크게 향상됨을 확인하였다.
실시예 154 및 155
다음의 조성으로 연질캡슐 내용물을 조제한 뒤, 자동충진기를 이용하여 캡슐을 성형하였다.
구성성분(단위%) 실시예 154 실시예 155 비고
알파-리포산 60 60
PG-지방산디에스테르 30 20
Oleoyl Macrogolglycerides 8 18
레시틴 0.5 0.5
폴리80 1 1
밀납 0.5 0.5
상기한 성분 비율로 실시예 152 및 153에서와 동일한 공정을 거처 실시예 154 및 155의 연질캡슐에 대해 동일한 품질시험을 실시하였다. 실시한 결과를 표 45에 나타내었다.
시험항목 실시예 154 실시예 155 규격 비고
함량 101.5 99.5 고시
붕해 7분 7분 약전
상기 평가에서 적합한 결과를 얻은 제품을 45℃, 상대습도 75% 조건에서 실시예 152 및 153의 시험에 사용한 것과 동일한 정제를 이용하여 안정성 시험을 실시하였다.
정제 실시예 154 실시예 155 비고
붕해(분) 함령(%) 붕해(분) 함령(%) 붕해(분) 함령(%)
초기 5.0 105.0 6.5 100.9 7.5 100.5
1개월 8.0 97.0 7.5 101.9 8.0 100.2
2개월 12.5 94.5 8.5 100.7 8.0 99.7
3개월 15.0 89.8 8.5 98.7 9.0 98.5
4개월 25.0 87.5 9.0 95.6 9.5 95.1
안정성 시험 결과, 본 발명의 연질캡슐은 4개월이 경과한 후에도 약물이 95% 이상 잔류하여 가속실험 3개월에 함량 부적합으로 나타난 시판 정제에 비해 안정성이 우수하였다. 특히, 본 발명의 연질캡슐은 약물의 붕해 속도가 4개월이 경과한 후에도 9 내지 9.5분의 붕해 속도를 보였으나 시판 정제의 경우 25분의 붕해 속도를 나타내어 품질이 저하됨을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 연질캡슐은 정제 생산 중에 발생할 수 있는 불량이 거의 발생하지 않아 생산성이 크게 향상됨을 확인하였다.
상기한 안정성 평가 결과로부터 확인되는 바와 같이, 시판 중인 정제의 경우 실제로 1년 6개월 정도에서 함량이 떨어져 의약품으로는 문제를 야기시킬 수 있으나 본 발명의 기술을 적용한 제품은 2년 이상 제품의 유효성 및 안전성을 확보할 수 있다.
또한, 상기한 실시예 152 내지 155의 연질캡슐을 이용하여 독일 Rosen Pharma사에서 개발시판 중인 알파-리포산 600㎎ 연질캡슐(제품명: alpha Vibolex 600 HRK Kapseln)과 비교 시험을 실시하였다. alpha Vibolex 600 HRK Kapseln은 알파-리포산, 중쇄트리그리세라이드, 하드팻으로 이루어진 내용물을 젤라틴 필름으로 피포하여 생산한 제품이다. 이를 45℃, 상대습도 75% 조건에서 실시예 152 내지 155의 연질캡슐과 비교하여 안정성 시험을 실시하였다.
alpha Vibolex 600 HRK Kapseln 실시예 152 실시예 153 비고
붕해(분) 함량(%) 붕해(분) 함량(%) 붕해(분) 함량(%)
초기 35 100.2 7.0 101.0 7.0 100.5
1개월 40 97.0 7.5 102.7 8.0 101.2
2개월 45 95.5 8.0 100.0 8.5 99.8
3개월 63 93.2 8.5 98.5 8.5 98.7
4개월 92 91.3 8.0 96.3 9.5 96.2
alpha Vibolex 600 HRK Kapseln 실시예 154 실시예 155 비고
붕해(분) 함량(%) 붕해(분) 함량(%) 붕해(분) 함량(%)
초기 35 100.2 6.5 100.9 7.5 100.5
1개월 40 97.0 7.5 101.9 8.0 100.2
2개월 45 95.5 8.5 100.7 8.0 99.7
3개월 63 93.2 8.5 98.7 9.0 98.5
4개월 92 91.3 9.0 95.6 9.5 95.1
alpha Vibolex 600 HRK Kapseln과 실시예 152 내지 155의 연질캡슐을 비교시험 결과, 단순한 천연 오일과 하드팻을 점도조절제로 사용한 alpha Vibolex 600 HRK Kapseln의 경우, 초기 붕해가 35분을 나타내었으며, 4개월 경과 후에는 이러한 지속적인 붕해 지연으로 인해 복용 시 충분한 치료 효과를 나타내기에 부적합하였다. 이에 비해 실시예 152 내지 155의 연질캡슐은 안정적인 붕해 시간과 함량의 안정성을 나타내었다.
본 발명의 약제학적 조성물은 오랜 시간이 경과한 후에도 붕해 속도 및 약물 함량에 변화가 적어 안정성이 우수한 조성물로서, 이를 사용하여 복용이 용이하고 생산성이 향상된 연질 캡슐 등의 제형을 제공할 수 있다.

Claims (13)

  1. 알파-리포산, 오일 및 계면활성제를 포함하고, 알파-리포산이 유리산의 형태이며, 오일이 단일 합성 오일 또는 합성 오일의 배합물 또는 합성 오일과 천연 오일의 배합물인, 알파-리포산의 경구 투여용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 알파-리포산이 총 조성물의 20 내지 70중량%의 양으로 함유되는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 합성 오일이 다가알콜 또는 다가알콜 중합체의 에스테르 또는 에테르 유도체인 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 합성 오일이 프로필렌글리콜(PG)-지방산모노에스테르, 프로필렌글리콜지방 디에스테르, PEG-지방산모노에스테르, PEG-지방산디에스테르, 글리세린지방산모노에스테르, 글리세린지방산디에스테르, 글리세린지방산트리에스테르, 디에틸렌글리콜 알킬에테르, PEG 알킬에테르 및 PEG 소르비탄 지지방산에스테르 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 천연 오일이 식물성 오일, 동물성 오일 및 광물성 오일 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 계면활성제가 오일의 0.5 내지 15.0중량%의 양으로 함유되는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 계면활성제가 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 중에서 단일 또는 2종 이상이 선택되는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 점도조절제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 점도조절제가 오일의 0.1 내지 20.0 중량%의 양으로 함유됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 점도조절제가 천연 왁스, 식물경화유, 반합성 또는 가공 식물경화유, 합성 왁스 및 이들의 배합물 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 보존제, 착색제, 차광제 또는 이의 혼합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 알파-리포산의 입자 크기가 1 내지 100㎛인 약제학적 조성물.
  13. 제1항의 조성물로 충진된 연질캡슐.
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