CN114129533B - 一种奥利司他胶囊及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种奥利司他胶囊及其制备工艺，包括奥利司他药液芯材，以及用于包覆所述奥利司他药液芯材的胶囊囊壳，所述奥利司他药液芯材包括1‑3份奥利司他、20‑50份可食用基质溶液、0.5‑2份酸性稳定剂；所述胶囊囊壳包括20‑60份明胶、3‑5份遮光剂、10‑20份崩解剂，所述奥利司他药液芯材的质量占所述胶囊囊壳质量的20%‑35%，便于奥利司他的释放，溶出度高、生物利用率高。

Description

一种奥利司他胶囊及其制备工艺

技术领域

本发明涉及奥利司他领域，具体涉及一种奥利司他胶囊及其制备工艺。

背景技术

奥利司他是目前是一种可用于未成年的减肥药物，也是第一个可用于非中枢神经系统减肥药物。一般认为，摄入脂肪过多的是引起肥胖的主要原因。因此，通过药物控制脂肪酶对甘油三酯的消化就成为行之有效的减肥途径。

奥利司他是可通过选择性抑制胃肠道胰脂肪酶的作用，进而减少饮食中脂肪的吸收达30％，从而减轻体重。常温下，奥利司他为白色或类白色，结晶性粉末；现有技术中，奥利司他以B晶型的胶囊剂与片剂供药用，如中国专利CN103006601A公开了一种奥利司他片剂及其制备方法，该片剂由含二氧化硅的奥利司他磷脂组合物与药用辅料直接压片而成，所述含二氧化硅的奥利司他磷脂组合物中，该发明解决了奥利司他便于运输和服用的问题，但不利于奥利司他口服后的释放，生物利用度较低，因此，迫切需要改善奥利司他制剂所存在的不足，借以应对日趋严峻的肥胖症。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种奥利司他胶囊及其制备工艺，便于奥利司他的释放，溶出度高、生物利用率高。

发明人发现，在胶囊中，奥利司他的液态形式较固态形式而言，扩散速度更快，其溶出度更高，更有利于奥利司他的释放，因此本发明利用可食用基质溶液溶解并分散奥利司他作为芯材，使其在胶囊中保持液态形式，另一方面，由于液态的奥利司他较固态的奥利司他的稳定性差，因此本发明又在胶囊芯材中添加酸性稳定剂以增强液态形式的奥利司他的稳定性，增大胶囊中有效成分的浓度，生物利用率高。

本发明的技术方案是，提供一种奥利司他胶囊，包括奥利司他药液芯材，以及用于包覆所述奥利司他药液芯材的胶囊囊壳，所述奥利司他药液芯材包括1-3份奥利司他、20-50份可食用基质溶液、0.5-2份酸性稳定剂；所述胶囊囊壳包括20-60份明胶、3-5份遮光剂、10-20份崩解剂，所述奥利司他药液芯材的质量占所述胶囊囊壳质量的20%-35%。

优选地，所述可食用基质溶液包括聚乙二醇1500、聚乙二醇400、蔗糖脂肪酸酯、甘油的混合物，由于奥利司他基本不溶于水，易溶于氯仿，极易溶于甲醇与乙醇，而氯仿、甲醇、乙醇均不宜作为可食用的胶囊成分，而聚乙二醇1500、聚乙二醇400、蔗糖脂肪酸酯、甘油可与奥利司他形成共溶物将其分散。

优选地，所述酸性稳定剂包括pH为6-6.5之间的缓冲液，奥利司他的化学式为N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，由于酯键的存在，使其在酸性条件下更为稳定，另一方面，由于作为胶囊，与胃酸的相容性更好，更利于分散吸收，但pH过低易腐蚀胶囊囊壳，因此选取pH为6-6.5之间的缓冲液作为酸性稳定剂。

优选地，所述缓冲液为柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，安全性高。

优选地，所述遮光剂为中值粒径为0.2-2μm的二氧化钛，该粒径范围内的二氧化钛为胶囊提供了良好的不透明度和良好的机械性能之间的最佳平衡，即为胶囊提供了最佳平衡的不透明水平和机械强度水平，中值粒径可以表示为D50，优选地，如0.5至1.5μm，更优选0.3至1.2μm，更优选0.4至1.1μm，例如约1μm。

优选地，所述崩解剂包括羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，崩解剂在无水的条件下成膜，在服用后，胃酸的作用下使胶囊崩解，释放内容物。

根据本发明的另一方面，还提供一种奥利司他的制备工艺，包括以下步骤：

S1.制备奥利司他药液：将奥利司他的无水乙醇溶液混溶于可食用基质溶液中，而后加入酸性稳定剂，并加热挥发除去所述无水乙醇，得奥利司他药液；

S2.制备胶囊囊壳：将明胶、遮光剂、崩解剂混合进行升温溶胶后，抽真空，再降温静置，即得胶囊囊壳；

S3.成型胶囊：以所述胶囊囊壳为外层，以所述奥利司他药液为芯材利用软胶囊制丸机进行压丸，即得所述奥利司他胶囊。

在制备奥利司他的过程中，由于奥利司他在无水乙醇中的溶解度大于所述可食用基质溶液，因此将无水乙醇作为奥利司他分散于所述可食用基质溶液的过渡，待奥利司他的无水乙醇溶液完全混溶于可食用基质溶液后再挥发除去乙醇，得到与所述可食用基质溶液共溶的奥利司他，并作为芯材备用。

优选地，步骤S2中，升温溶胶的温度为70-80℃，降温静置的温度为40-45℃，升温使胶囊囊壳充分共混，降温则使胶囊囊壳流动性降低，便于后续包覆芯材。

更进一步地，还包括步骤S4.于所述奥利司他胶囊表面喷洒防粘液。

优选地，所述防粘液包括巴西棕榈蜡、白蜂蜡、葵花磷脂中的一种或几种，巴西棕榈蜡、白蜂蜡、葵花磷脂为非极性化合物，喷洒于所述胶囊表面可形成一层防水膜，避免胶囊相互之间粘连。

本发明的有益效果在于：

1.将奥利司他与可食用基质溶液进行共混作为芯材制作胶囊，溶出度更高，更有利于奥利司他的释放；

2.在胶囊芯材中添加酸性稳定剂以增强液态形式的奥利司他的稳定性，增大胶囊中有效成分的浓度，生物利用率高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。

本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。

应该理解的是，本文中使用的术语并不旨在限制本发明，因为本发明的范围仅由所附权利要求书来限定。

如本文中所使用的，单数形式“一个”，“一种”和“该”包括单数和复数指代物，除非上下文另外明确指出。

如本文所用，术语“包括”，“包括”和“包含”与“包含”，“包含”或“含有”，“含有”同义，并且是包括性的或开放式的，并且不排除其他的、未描述的成员，要素或方法步骤。该术语还涵盖“由……组成”和“基本上由……组成”。

通过端点描述的数值范围包括各个范围内包括的所有数字和部分，以及所列举的端点。

本发明制备奥利司他胶囊的工艺步骤如下：

准备溶液的配制：

配制可食用基质溶液：取聚乙二醇1500加热到42-45℃，加入聚乙二醇400、蔗糖脂肪酸酯和甘油，水浴加热搅拌，得可食用基质溶液；

酸性稳定剂：称取0.1mol的柠檬酸于1L的蒸馏水中得柠檬酸溶液，称取0.2mol的柠檬酸钠于2L的蒸馏水中得柠檬酸钠溶液，取柠檬酸溶液200-380ml，取柠檬酸钠溶液1620ml-1800ml，二者混合，使得总体积为2L，得pH为6.0-6.5的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，即所述酸性稳定剂；

制备工艺：

S1.制备奥利司他药液：将1-3份奥利司他的无水乙醇溶液混溶于20-50份可食用基质溶液中，而后加入0.5-2份酸性稳定剂，搅拌均匀，保持温度为42-45℃，挥去乙醇至无醇味，静置除气泡，得奥利司他药液；

S2.制备胶囊囊壳：将20-60份明胶、3-5份中值粒径为0.2-2μm的二氧化钛、10-20份崩解剂混合打入配液罐中，加完物料后开搅拌运行20-40分钟，保持罐内温度70-80℃，抽真空至胶液无气泡，放胶，100目过滤，40℃-45℃保温静置2小时以上备用进行升温溶胶后，抽真空，再降温静置，即得胶囊囊壳；

所述崩解剂包括羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；

S3.成型胶囊：料液检验合格后利用软胶囊制丸机进行压丸，取100份胶囊囊壳为外层，取20-35份奥利司他药液为芯材利用软胶囊制丸机进行压丸，设定冷水机温度16-222℃，胶盒温度50-656℃、胶罐温度50-656℃、喷体温度35-505℃，调整胶皮厚度在0.60-0.85mm，即得所述奥利司他胶囊。

S4. 最后，利用喷雾机于所述奥利司他胶囊表面喷洒防粘液，所述防粘液包括巴西棕榈蜡、白蜂蜡、葵花磷脂中的一种或几种。

以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1

一种奥利司他胶囊的制备工艺如下：

准备溶液的配制：

配制可食用基质溶液：取聚乙二醇1500加热到42℃，加入乙二醇400、蔗糖脂肪酸酯和甘油，水浴加热搅拌，得可食用基质溶液；

酸性稳定剂：称取0.1mol的柠檬酸于1L的蒸馏水中得柠檬酸溶液，称取0.2mol的柠檬酸钠于2L的蒸馏水中得柠檬酸钠溶液，取柠檬酸溶液200ml，取柠檬酸钠溶液1800ml，二者混合，使得总体积为2L，得pH为6.5的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，即所述酸性稳定剂；

制备工艺：

S1.制备奥利司他药液：将1g奥利司他的无水乙醇溶液混溶于20g可食用基质溶液中，而后加入0.5g酸性稳定剂，搅拌均匀，保持温度为42℃，挥去乙醇至无醇味，静置除气泡，得奥利司他药液；

S2.制备胶囊囊壳：将20g明胶、3g中值粒径为0.2μm的二氧化钛、10g羟丙基纤维素混合打入配液罐中，加完物料后开搅拌运行20分钟，保持罐内温度70℃，抽真空至胶液无气泡，放胶，100目过滤，40℃℃保温静置2小时以上备用进行升温溶胶后，抽真空，再降温静置，即得胶囊囊壳；

S3.成型胶囊：料液检验合格后利用软胶囊制丸机进行压丸，取100g胶囊囊壳为外层，取20g奥利司他药液为芯材利用软胶囊制丸机进行压丸，设定冷水机温度16-222℃，胶盒温度50-656℃、胶罐温度50-656℃、喷体温度35-505℃，调整胶皮厚度在0.60-0.85mm，即得所述奥利司他胶囊。

S4. 最后，利用喷雾机于所述奥利司他胶囊表面喷洒巴西棕榈蜡。

实施例2

一种奥利司他胶囊的制备工艺如下：

准备溶液的配制：

配制可食用基质溶液：取聚乙二醇1500加热到45℃，加入相应量聚乙二醇400、蔗糖脂肪酸酯和甘油，水浴加热搅拌，得可食用基质溶液；

酸性稳定剂：称取0.1mol的柠檬酸于1L的蒸馏水中得柠檬酸溶液，称取0.2mol的柠檬酸钠于2L的蒸馏水中得柠檬酸钠溶液，取柠檬酸溶液380ml，取柠檬酸钠溶液1800ml，二者混合，使得总体积为2L，得pH为6.0的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，即所述酸性稳定剂；

制备工艺：

S1.制备奥利司他药液：将3g奥利司他的无水乙醇溶液混溶于50g可食用基质溶液中，而后加入2g酸性稳定剂，搅拌均匀，保持温度为45℃，挥去乙醇至无醇味，静置除气泡，得奥利司他药液；

S2.制备胶囊囊壳：将60g明胶、5g中值粒径为2μm的二氧化钛、20g交联聚乙烯吡咯烷酮混合打入配液罐中，加完物料后开搅拌运行40分钟，保持罐内温度80℃，抽真空至胶液无气泡，放胶，100目过滤， 45℃保温静置2小时以上备用进行升温溶胶后，抽真空，再降温静置，即得胶囊囊壳；

S3.成型胶囊：料液检验合格后利用软胶囊制丸机进行压丸，取100g胶囊囊壳为外层，取35g奥利司他药液为芯材利用软胶囊制丸机进行压丸，设定冷水机温度16-222℃，胶盒温度50-656℃、胶罐温度50-656℃、喷体温度35-505℃，调整胶皮厚度在0.60-0.85mm，即得所述奥利司他胶囊。

S4. 最后，利用喷雾机于所述奥利司他胶囊表面喷洒防粘液，所述防粘液包括巴西棕榈蜡、白蜂蜡、葵花磷脂中的一种或几种。

实施例3

一种奥利司他胶囊的制备工艺如下：

准备溶液的配制：

配制可食用基质溶液：取聚乙二醇1500加热到43℃，加入聚乙二醇400、蔗糖脂肪酸酯和甘油，水浴加热搅拌，得可食用基质溶液；

酸性稳定剂：称取0.1mol的柠檬酸于1L的蒸馏水中得柠檬酸溶液，称取0.2mol的柠檬酸钠于2L的蒸馏水中得柠檬酸钠溶液，取柠檬酸溶液300ml，取柠檬酸钠溶液1700ml，二者混合，使得总体积为2L，得pH为6.3的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，即所述酸性稳定剂；

制备工艺：

S1.制备奥利司他药液：将2g奥利司他的无水乙醇溶液混溶于30g可食用基质溶液中，而后加入0.5-2份酸性稳定剂，搅拌均匀，保持温度为42℃，挥去乙醇至无醇味，静置除气泡，得奥利司他药液；

S2.制备胶囊囊壳：将30g明胶、4g中值粒径为1μm的二氧化钛、15g醋酸纤维素酞酸酯混合打入配液罐中，加完物料后开搅拌运行30分钟，保持罐内温度75℃，抽真空至胶液无气泡，放胶，100目过滤，43℃保温静置2小时以上备用进行升温溶胶后，抽真空，再降温静置，即得胶囊囊壳；

S3.成型胶囊：料液检验合格后利用软胶囊制丸机进行压丸，取100g胶囊囊壳为外层，取30g奥利司他药液为芯材利用软胶囊制丸机进行压丸，设定冷水机温度16-222℃，胶盒温度50-656℃、胶罐温度50-656℃、喷体温度35-505℃，调整胶皮厚度在0.60-0.85mm，即得所述奥利司他胶囊。

S4. 最后，利用喷雾机于所述奥利司他胶囊表面喷洒葵花磷脂。

实施例4

一种奥利司他胶囊，包括奥利司他药液芯材，以及用于包覆所述奥利司他药液芯材的胶囊囊壳，所述奥利司他药液芯材包括1-3份奥利司他、20-50份可食用基质溶液、0.5-2份酸性稳定剂；所述胶囊囊壳包括20-60份明胶、3-5份遮光剂、10-20份崩解剂，所述奥利司他药液芯材的质量占所述胶囊囊壳质量的20%-35%，所述可食用基质溶液包括聚乙二醇1500、聚乙二醇400、蔗糖脂肪酸酯、甘油的混合物，所述遮光剂为中值粒径为0.2-2μm的二氧化钛，所述酸性稳定剂包括pH为6-6.5之间的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，所述崩解剂包括羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

对比例1

一种奥利司他胶囊的制备方法，包括以下步骤：

取相应量聚乙二醇1500加热到40～42℃，加入相应量聚乙二醇400、蔗糖脂肪酸酯和甘油，水浴加热搅拌，得基质溶液；将重量体积比为(1～2):1的奥利司他和无水乙醇混合溶解，加入所得的基质溶液中，搅拌均匀，保持温度为40～42℃，挥去乙醇至无醇味，静置除气泡，得奥利司他药液；

将30g明胶、4g中值粒径为1μm的二氧化钛、15g醋酸纤维素酞酸酯混合打入配液罐中，加完物料后开搅拌运行30分钟，保持罐内温度75℃，抽真空至胶液无气泡，放胶，100目过滤，43℃保温静置2小时以上备用进行升温溶胶后，抽真空，再降温静置，即得胶囊囊壳；

料液检验合格后利用软胶囊制丸机进行压丸，取100g胶囊囊壳为外层，取30g奥利司他药液为芯材利用软胶囊制丸机进行压丸，设定冷水机温度16-222℃，胶盒温度50-656℃、胶罐温度50-656℃、喷体温度35-505℃，调整胶皮厚度在0.60-0.85mm，即得所述奥利司他胶囊。

对比例2

一种制备奥利司他胶囊的方法，所述的方法含有以下步骤：

A．奥利司他原料溶于的缓冲液中，旋转蒸干，加入崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材；

B.将软材于挤出滚圆机制备微丸，设置筛网孔径0.85mm，挤出速度为15rpm，滚圆速度800pm，滚圆时间2.5min，过筛，取20~50目的微丸，流化床干燥，设定烘干温度45-55℃，干燥20~25min；

C.流化床干燥，物料温度保持在23-28℃，雾化压力一般在0.1-0.2MPa，包衣，将制得的微丸装入硬胶囊。

测试数据

实施例1-3和对比例1-3制备的奥利司他胶囊进行奥利司他溶出度的测试，具体步骤如下：

以900ml含有3.0％SDS和0.5％氯化钠的pH为6.0的磷酸盐缓冲溶液作为溶出介质，转速为75rpm，参考《中国药典》(2015年版第四部)通则0931《溶出度与释放度测定法第二法》进行测定，45min后取5ml续滤液作为供试品溶液，用高效液相色谱仪，以UltimateXB-C18(4.6mm×250mm,3μm)作为色谱柱，柱温设为35℃，使用紫外检测器，设置检测波长为195nm，进样量为10μl，以乙腈:水＝83:17作为流动相，设置流速为1.3ml/min进行检测，按外标法计算奥利司他的溶出度，结果如表1所示。

表1 奥利司他溶出度的测定结果

测试对象	溶出度
		实施例1	96.4%
实施例2	97.1%
		实施例3	96.8%
对比例1	81.2%
		对比例2	77.3%

本发明制备的奥利司他滴丸的溶出度均在95％以上，远高于对比例1-2的奥利司他胶囊，表明本发明的药物释放速度快，释放效果好，具有良好的生物利用度。

此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此的一些实施例包括其他实施例中所包括的某些特征而不是其他特征，但是不同的实施例的特征的组合意味着处于本申请的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在权利要求书中，所要求的保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。

本领域普通技术人员可以理解：以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制，尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换，而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请权利要求所限定的范围。

Claims (6)

1.一种奥利司他胶囊的制备工艺，包括以下步骤：

S1.制备奥利司他药液：将奥利司他的无水乙醇溶液混溶于可食用基质溶液中，所述可食用基质溶液包括聚乙二醇1500、聚乙二醇400、蔗糖脂肪酸酯、甘油的混合物；

其特征在于：还包括以下步骤：

S1. 将奥利司他的无水乙醇溶液混溶于可食用基质溶液中后，还加入酸性稳定剂，并加热挥发除去所述无水乙醇，得奥利司他药液；

S2.制备胶囊囊壳：将明胶、遮光剂、崩解剂混合进行升温溶胶后，抽真空，再降温静置，即得胶囊囊壳；

S3.成型胶囊：以所述胶囊囊壳为外层，以所述奥利司他药液为芯材利用软胶囊制丸机进行压丸，即得所述奥利司他胶囊；

所述奥利司他胶囊包括奥利司他药液芯材，以及用于包覆所述奥利司他药液芯材的胶囊囊壳，所述奥利司他药液芯材包括1-3份奥利司他、20-50份可食用基质溶液、0.5-2份酸性稳定剂；所述酸性稳定剂包括pH为6-6.5之间的缓冲液；所述缓冲液为柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液；

所述胶囊囊壳包括20-60份明胶、3-5份遮光剂、10-20份崩解剂，所述奥利司他药液芯材的质量占所述胶囊囊壳质量的20%-35%。

2.根据权利要求1所述的一种奥利司他胶囊的制备工艺，其特征在于，所述遮光剂为中值粒径为0.2-2μm的二氧化钛。

3.根据权利要求1所述的一种奥利司他胶囊的制备工艺，其特征在于，所述崩解剂包括羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的一种奥利司他胶囊的制备工艺，其特征在于，步骤S2中，升温溶胶的温度为70-80℃，降温静置的温度为40-45℃。

5.根据权利要求1所述的一种奥利司他胶囊的制备工艺，其特征在于，还包括步骤S4.于所述奥利司他胶囊表面喷洒防粘液。

6.根据权利要求5所述的一种奥利司他胶囊的制备工艺，其特征在于，所述防粘液包括巴西棕榈蜡、白蜂蜡、葵花磷脂中的一种或几种。