KR20150133173A - 스쿠알란을 포함하는 2층 분리형 점안액 - Google Patents

Abstract

본 발명의 목적은, 보관시에는 스쿠알란을 포함하는 유분 함유층과 수층이 분리되어 존재하는 2층 분리형 점안액에 있어서, 점안 전에 진탕함으로써 거품 일기를 억제하면서, 상기 유분 함유층이 상기 수층에 균일하게 분산될 수 있으며, 적어도 점안시까지는 그의 균일한 분산 상태를 안정적으로 유지시키는 제제 기술을 제공하는 것이다. 스쿠알란과 물을 포함하는 2층 분리형 점안액에 있어서, 히알루론산 및/또는 그의 염과 폴리비닐알코올을 함유시키고, 또한 폴리비닐알코올의 함유량을 0.025 내지 0.1w/v％로 설정함으로써, 점안 전에 진탕함으로써 거품 일기를 억제하면서, 상기 유분 함유층이 상기 수층에 균일하게 분산될 수 있으며, 적어도 점안시까지는 그의 균일한 분산 상태를 안정적으로 유지할 수 있다.

Description

스쿠알란을 포함하는 2층 분리형 점안액{TWO-LAYER SEPARATION-TYPE EYE DROP CONTAINING SQUALANE}

본 발명은, 스쿠알란을 포함하는 2층 분리형 점안액에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은, 보관시에는 스쿠알란을 포함하는 유분 함유층과 수층이 분리되어 존재하고 있고, 점안 전에 진탕함으로써 거품 일기를 억제하면서, 상기 유분 함유층이 상기 수층에 균일하게 분산될 수 있으며, 적어도 점안시까지는 그의 균일한 분산 상태를 안정적으로 유지할 수 있는 2층 분리형 점안액에 관한 것이다.

현대 사회에서는, 콘텍트 렌즈의 장용, 테크노 스트레스, 알레르기와의 접촉, 대기 오염 등에 의해 각막이나 결막이 받는 스트레스가 증대되고 있으며, 이에 따라 안구 건조(dry eye)에 걸리는 사람이 증가하는 경향이 있다. 안구 건조에 걸리면, 각막이나 결막의 정상적인 기능이 저하되고, 각막 상피 장해, 각막 상피 미란, 각막 궤양, 결막염, 각막염, 안감염증 등을 야기하기 쉬워진다.

종래, 안구 건조, 또는 각막이나 결막의 기능 저하를 동반하는 안질환의 예방 또는 치료에는, 콘드로이틴 황산, 히알루론산 등의 점탄성 물질을 포함하는 점안제의 점안에 의해 각막이나 결막을 보호하여 보수성을 부여하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 점탄성 물질을 포함하는 점안제에서는, 각막이나 결막에 대한 보호 작용이 불충분하며, 충분한 치료 효과가 얻어지지 않는 경우가 있어, 새로운 점안제의 개발이 요망되고 있었다.

한편, 최근 스쿠알란을 포함하는 점안액이 안구 건조 등의 안질환에 유효하다는 것이 보고되어 있다. 예를 들어, 스쿠알란을 포함하는 점안제는 수분 증발 억제 작용이 있으며, 안구 건조의 치료에 유효하다는 것(특허문헌 1 참조), 스쿠알란 등의 유분과 무코다당(Mucopolysaccharides)을 함유하는 점안제는, 눈물의 증발 항진에 따른 안구 건조의 예방 또는 개선에 유효하다는 것(특허문헌 2 참조), 스쿠알란과 비타민 E를 함유하는 점안제가 염증성 안질환의 치료에 유효하다는 것(특허문헌 3 참조) 등이 보고되어 있다.

이와 같이, 스쿠알란에는 각막이나 결막을 보호하는 작용이 있으며, 스쿠알란을 포함하는 점안제는, 안구 건조 이외에 각막이나 결막의 기능 저하를 동반하는 안질환의 예방 또는 치료에 유효하다고 생각되고 있으며, 그의 실용화가 요망되고 있다. 한편, 스쿠알란은 유분이며, 물과 상용하지 않기 때문에, 스쿠알란을 포함하는 점안제는 통상 비수성 제제, 안연고, 또는 유화 제제로서 처방 설계된다. 그러나, 비수성 제제나 안연고에서는 적용시에 통증, 시야의 흐림, 끈적거림 등이 발생하기 쉬워, 계속적인 사용이 곤란해진다는 결점이 있다. 또한, 스쿠알란을 포함하는 유화 제제에서는, 스쿠알란을 유화하기 위해 상당량의 계면활성제의 첨가가 필요로 되고, 이것이 점안시에 자극을 발생시키거나, 부작용을 유발한다는 결점이 있다. 또한, 스쿠알란을 포함하는 유화 제제에서는, 공업적 제조에 있어서 스쿠알란을 포함하는 유층을 수층 중에서 균질화하기 위해, 대규모의 유화 장치가 필요로 된다는 결점도 있다.

한편, 특허문헌 1에는, 스쿠알란을 포함하는 유층과, 수층이 2층으로 분리된 상태로 존재하고, 점안 전에 진탕하여 상기 유층을 수층 중에 분산시키는 2층 분리형 점안액에 대해서도 보고되어 있다. 이러한 2층 분리형 점안액은, 사용시에는 스쿠알란을 포함하는 유층이 수층 중에 분산되기 때문에, 비수성 제제나 안연고와 같은 사용감의 저하가 없고, 게다가 유화 제제와 같이 다량의 계면활성제를 배합하거나, 제조에 있어서 대규모의 유화 장치가 필요로 되는 경우도 없다는 이점이 있다. 그러나, 스쿠알란을 포함하는 2층 분리형 점안액에서는, 점안 전에 진탕했을 때에 거품 일기가 발생하거나, 진탕만으로는 유층이 수층 중에 균일하게 분산되기 어려운 경우가 있다. 또한, 스쿠알란을 포함하는 2층 분리형 점안액에서는, 점안 전의 진탕에 의해 유층이 수층 중에 일단 분산되어도, 즉시 유층과 수층이 분리되고, 점안시에는 스쿠알란 등의 유효 성분이 점안액 중에서 불균일한 농도 분포가 되어버리는 경우가 있다. 이와 같이 거품 일기가 발생한 상태나, 분산이 불균일한 상태에서는, 스쿠알란 등의 유효 성분이 점안액 전체에서 균일한 농도가 되지 않고, 나아가서는 유효 성분의 투여량의 변동을 초래하여, 소기의 예방 또는 치료 효과를 달성할 수 없게 되는 것이 염려된다. 이러한 문제점은, 종래 기술에서는 극복할 수 없었으며, 스쿠알란을 포함하는 2층 분리형의 점안제의 실용화의 장벽이 되고 있다.

일본 특허 공개 평 10-218760호 공보 일본 특허 공개 제2007-211008호 공보 국제 공개 제2006/22291호 팸플릿

본 발명은, 보관시에는 스쿠알란을 포함하는 유분 함유층과 수층이 분리되어 존재하는 2층 분리형 점안액에 있어서, 점안 전에 진탕함으로써 거품 일기를 억제하면서, 상기 유분 함유층이 상기 수층에 균일하게 분산될 수 있으며, 적어도 점안시까지는 그의 균일한 분산 상태를 안정적으로 유지시키는 제제 기술을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 행한 바, 스쿠알란과 물을 포함하는 2층 분리형 점안액에 있어서, 히알루론산 및/또는 그의 염과 폴리비닐알코올을 함유시키고, 또한 폴리비닐알코올의 함유량을 0.025 내지 0.1w/v％로 설정함으로써, 점안 전에 진탕함으로써 거품 일기를 억제하면서, 상기 유분 함유층이 상기 수층에 균일하게 분산될 수 있으며, 적어도 점안시까지는 그의 균일한 분산 상태를 안정적으로 유지할 수 있는 것을 발견하였다. 본 발명은, 이러한 지견 에 기초하여 더욱 검토를 거듭함으로써 완성한 것이다.

즉, 본 발명은, 하기에 예시하는 형태의 2층 분리형 점안액을 제공한다.

항 1. 유분 함유층과, 수층을 포함하는 2층 분리형 점안액이며,

유분 함유층이 스쿠알란을 포함하고,

수층이 히알루론산 및/또는 그의 염, 및 폴리비닐알코올을 포함하고, 또한 점안액 중의 폴리비닐알코올의 함유량이 0.025 내지 0.1w/v％인, 2층 분리형 점안액.

항 2. 히알루론산 및/또는 그의 염의 함유량이 0.1 내지 0.5w/v％인, 항 1에 기재된 2층 분리형 점안액.

항 3. 스쿠알란의 함유량이 1 내지 10w/v％인, 항 1 또는 2에 기재된 2층 분리형 점안액.

항 4. 비인간 포유 동물용인, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 2층 분리형 점안액.

항 5. 스쿠알란 100중량부당 폴리비닐알코올이 0.2 내지 10중량부의 비율로 포함되는, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 2층 분리형 점안액.

항 6. 안구 건조의 치료에 사용되는, 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 2층 분리형 점안액.

항 7. 각막을 보호하기 위해 사용되는, 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 2층 분리형 점안액.

항 8. 항 1 내지 5에 기재된 2층 분리형 점안액의 안구 건조 치료제의 제조를 위한 사용.

항 9. 항 1 내지 5에 기재된 2층 분리형 점안액의 각막 보호제의 제조를 위한 사용.

항 10. 항 1 내지 5에 기재된 2층 분리형 점안액을, 안구 건조에 걸려 있는 포유 동물의 눈에 점안하는 공정을 포함하는, 안구 건조의 치료 방법.

항 11. 항 1 내지 5에 기재된 2층 분리형 점안액을, 각막 보호가 필요로 되고 있는 포유 동물의 눈에 점안하는 공정을 포함하는, 각막의 보호 방법.

본 발명의 2층 분리형 점안액에 따르면, 보관시에는 스쿠알란을 포함하는 유분 함유층과 수층을 분리하여 존재시키고, 점안 전에 흔들어 섞어서 진탕함으로써, 거품 일기를 억제하면서, 상기 유분 함유층을 상기 수층에 균일하게 분산시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 2층 분리형 점안액에 따르면, 점안 전에 일단 진탕하면, 상기 유분 함유층이 상기 수층에 균일하게 분산된 상태를 안정적으로 유지할 수 있기 때문에, 적어도 점안시까지는 스쿠알란의 균일한 분산 상태를 유지할 수 있다. 또한, 본 발명의 2층 분리형 점안액은 제조시에는 균질화 공정도 필요로 하지 않고, 제조가 간편해지기 때문에, 비수성 제제, 안연고 및 유화 제제의 결점을 극복하는 것이 가능하다.

또한, 본 발명의 2층 분리형 점안액은, 우수한 수분 증발 억제 효과를 갖고, 각막이나 결막을 보호하는 작용이 우수하기 때문에, 안구 건조 이외에 각막이나 결막의 기능 저하를 동반하는 안질환의 예방 또는 치료에 유효하다.

본 발명의 2층 분리형 점안액은, 유분 함유층과 수층을 포함하는 2층 분리형 점안액이며, 유분 함유층이 스쿠알란을 포함하고, 수층이 히알루론산 및/또는 그의 염, 및 폴리비닐알코올을 포함하고, 또한 점안액 중의 폴리비닐알코올의 함유량이 0.025 내지 0.1w/v％인 것을 특징으로 한다. 여기서, 2층 분리형 점안액이란 보관시에는 유분 함유층과 수층이 분리되어 존재하고, 점안 전에 흔들어 섞어서 진탕함으로써, 상기 유분 함유층을 상기 수층에 분산시켜 사용되는 점안액을 말한다. 이하, 본 발명의 2층 분리형 점안액에 대하여 상세하게 설명한다.

함유 성분

본 발명의 2층 분리형 점안액은 스쿠알란을 함유한다. 스쿠알란이란, 2,6,10,15,19,23-헥사메틸테트라코산이라고도 불리는 유지이다. 본 발명에 사용되는 스쿠알란은, 천연 유래의 스쿠알렌을 환원하여 얻어진 반합성품일 수도 있고, 또한 화학 합성에 의해 얻어진 합성품일 수도 있다. 반합성품의 스쿠알란은, 상어류 등의 심해산의 어류나, 올리브유, 쌀겨유, 소맥 맥아유, 참기름, 면실유 등에 포함되는 스쿠알렌을 환원함으로써 얻을 수 있고, 또한 합성품의 스쿠알란은, 게라닐아세톤 및 아세틸렌 화합물을 원료로 하여 합성함으로써 얻을 수 있다.

본 발명의 2층 분리형 점안액 중의 스쿠알란의 함유량에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 스쿠알란에 기초한 약리 작용을 고려한 후 적절히 설정되지만, 진탕시의 거품 일기 억제 효과 및 분산성, 및 진탕 후의 분산 상태의 유지 효과를 더욱 향상시키는 관점에서, 예를 들어 1 내지 10w/v％, 바람직하게는 2 내지 8w/v％, 더욱 바람직하게는 3 내지 7w/v％를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 2층 분리형 점안액은 히알루론산 및/또는 그의 염을 함유한다. 히알루론산의 염으로서는, 약학적으로 허용할 수 있는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 히알루론산 및 그의 염은 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 히알루론산 및 그의 염 중에서도, 바람직하게는 히알루론산의 염, 더욱 바람직하게는 히알루론산나트륨을 들 수 있다.

본 발명에서 사용되는 히알루론산 및/또는 그의 염은, 천연물, 합성품 중 어느 것을 사용할 수도 있다. 예를 들어, 히알루론산 및/또는 그의 염은, 닭의 벼슬 등의 동물 조직으로부터 추출하여 얻어진 것, 스트렙토코커스·주에피데미커스(Strteptococcus zooepidemicus) 등의 히알루론산의 생산성을 갖는 미생물의 배양에 의해 발효 공학적으로 생산된 것 등을 사용할 수 있다. 히알루론산 및/또는 그의 염의 중량 평균 분자량에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 안과 분야에서 일반적으로 채용되고 있는 범위 내의 것을 사용할 수 있지만, 통상 50만 내지 120만, 바람직하게는 60만 내지 120만을 들 수 있다.

본 발명의 2층 분리형 점안액 중의 히알루론산 및/또는 그의 염의 함유량에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 히알루론산 및/또는 그의 염에 기초한 약리 작용을 고려한 후 적절히 설정할 수 있지만, 진탕시의 거품 일기 억제 효과 및 분산성, 및 진탕 후의 분산 상태의 유지 효과를 더욱 향상시키는 관점에서, 예를 들어 0.1 내지 0.5w/v％, 바람직하게는 0.2 내지 0.5w/v％, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.4w/v％를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 2층 분리형 점안액은 폴리비닐알코올을 함유한다. 본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올의 점도(4w/w％ 용액)에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 안과 분야에서 일반적으로 채용되고 있는 범위 내의 것을 사용할 수 있지만, 통상 2 내지 100mm²/s를 들 수 있다. 여기서, 폴리비닐알코올의 점도(4w/w％ 용액)란, 폴리비닐알코올을 4w/w％가 되도록 정제수에 60 내지 80℃에서 용해시킨 용액을 냉각하고, 20±0.1℃에서 모세관 점도계(제16 개정 일본 약전 점도 측정법 제1법)에 의해 측정되는 값이다. 또한, 본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올은 완전 비누화물일 수도 있고, 또한 부분 비누화물일 수도 있다.

본 발명의 2층 분리형 점안액에 있어서, 폴리비닐알코올의 함유량은 0.025 내지 0.1w/v％의 범위 내로 설정된다. 이와 같이, 스쿠알란과 물을 포함하는 2층 분리형 점안액에 대하여, 히알루론산 및/또는 그의 염과 함께 폴리비닐알코올을 소정량 함유시킴으로써, 점안 전의 진탕에 의한 거품 일기를 억제하면서, 스쿠알란을 포함하는 유분 함유층이 수층에 균일하게 분산될 수 있으며, 게다가 적어도 점안시까지는 그의 균일한 분산 상태를 안정적으로 유지시키는 것이 가능해진다. 진탕시의 거품 일기 억제 효과 및 분산성, 및 진탕 후의 분산 상태의 유지 효과를 더욱 향상시키는 관점에서, 본 발명의 2층 분리형 점안액 중의 폴리비닐알코올의 함유량으로서 바람직하게는 0.025 내지 0.05w/v％를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 2층 분리형 점안액에 있어서, 스쿠알란과 폴리비닐알코올의 비율에 대해서는, 상술한 스쿠알란과 폴리비닐알코올의 함유량을 충족하는 범위일 수 있지만, 진탕시의 거품 일기 억제 효과 및 분산성, 및 진탕 후의 분산 상태의 유지 효과를 더욱 향상시키는 관점에서, 스쿠알란 100중량부당 폴리비닐알코올이 통상 0.2 내지 10중량부, 바람직하게는 0.3 내지 5중량부, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 4중량부가 되는 범위를 들 수 있다.

본 발명의 2층 분리형 점안액은, 상술한 성분 이외에 기제로서 물을 함유한다. 본 발명의 2층 분리형 점안액에 있어서, 물은 상술한 성분 및 필요에 따라 배합되는 약리 성분이나 첨가제 이외의 잔부를 구성하고, 그의 함유량에 대해서는 배합하는 다른 성분의 함유량에 따라 적절히 설정된다. 구체적으로는, 본 발명의 2층 분리형 점안액 중의 물의 함유량으로서, 예를 들어 80 내지 98w/v％, 바람직하게는 90 내지 97w/v％, 더욱 바람직하게는 93 내지 96w/v％를 들 수 있다.

본 발명의 2층 분리형 점안액에는, 상술한 성분 이외에 필요에 따라 다른 약리 성분을 함유할 수 있다. 배합 가능한 약리 성분으로서는, 예를 들어 글리시리진산이칼륨, 프라노프로펜, 알란토인, 입실론아미노카프로산, 브롬페낙, 케토롤락트로메타민, 네파페낙, 베르베린 염화물, 황산베르베린, 아줄렌술폰산나트륨, 황산아연, 락트산아연, 리소자임염산염 등의 소염제; 클로르페니라민말레산염, 디펜히드라민염산염 등의 항히스타민제; 크로모글리크산나트륨, 케토티펜푸마르산염, 아시타자놀라스트, 암렉사녹스, 페미롤라스트칼륨, 트라닐라스트 등의 항알레르기제; 노르플록사신, 오플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신, 겐타마이신 등의 항균제; 아스코르브산, 플라빈아데닌디뉴클레오티드나트륨, 시아노코발라민, 피리독신염산염, 토코페롤아세트산에스테르, 레티놀아세트산에스테르, 레티놀팔미트산에스테르, 판테놀, 판토텐산칼슘, 판토텐산나트륨 등의 비타민류; 아스파라긴산, 타우린, 콘드로이틴황산나트륨 등의 아미노산류, 네오스티그민메틸황산염 등의 항콜린에스테라아제제; 나파졸린, 테트라히드로졸린, 에피네프린, 에페드린, 페닐에프린, dl-메틸에페드린 등의 혈관 수축제; 디쿠아포솔나트륨 등의 각결막 상피 장해 치료약; 술파디아진, 술피속사졸, 술피소미딘, 술파디메톡신, 술파메톡시피리다진, 술파메톡사졸, 술파에티돌, 술파메토미딘, 술파페나졸, 술파구아니딘, 프탈릴술파티아졸, 숙시닐술파티아졸 등의 술파제 등을 들 수 있다. 여기에서 예시하는 화합물은 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 염의 형태일 수도 있고, 또한 다른 염의 형태일 수도 있다. 이들 약리 성분은 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

또한, 본 발명의 2층 분리형 점안액은, 필요에 따라 점안액에 통상 사용되고 있는 첨가제를 함유할 수도 있다. 이러한 첨가제로서는, 구체적으로는 완충제, 등장화제, 용해 보조제, 점성 기제, 킬레이트제, 청량화제, pH 조정제, 방부제, 안정화제, 계면활성제 등을 들 수 있다.

완충제로서는, 예를 들어 인산 완충제, 붕산 완충제, 시트르산 완충제, 타르타르산 완충제, 아세트산 완충제, 트리스(Tris) 완충제, 아미노산 등을 들 수 있다.

등장화제로서는, 예를 들어 소르비톨, 글루코오스, 만니톨 등의 당류; 글리세린, 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올류; 염화나트륨 등의 염류; 붕산 등을 들 수 있다.

용해 보조제로서는, 예를 들어 글리세린, 매크로골 등의 다가 알코올 등을 들 수 있다.

점성 기제로서는, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 카르복시비닐 중합체 등의 수용성 고분자; 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스류 등을 들 수 있다.

킬레이트제로서는, 예를 들어 에데트산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다.

청량화제로서는, 예를 들어 l-멘톨, 보르네올, 캄포, 유칼립투스유 등을 들 수 있다.

pH 조정제로서는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리; 아세트산, 시트르산, 염산, 인산, 타르타르산 등의 산을 들 수 있다.

방부제로서는, 예를 들어 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올, 클로로헥시딘글루콘산염, 붕산, 데히드로아세트산, 데히드로아세트산나트륨, 염화벤제토늄, 벤질알코올, 염화아연, 파라클로르메타크실레놀, 클로르크레졸, 페네틸알코올, 염화폴리드로늄, 티메로살 등을 들 수 있다.

안정화제로서는, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 아황산나트륨, 모노에탄올아민, 글리세린, 프로필렌글리콜, 시클로덱스트린, 덱스트란, 아스코르브산, 에데트산나트륨, 타우린, 토코페롤 등을 들 수 있다.

계면활성제로서는, 예를 들어 티록사폴, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 옥톡시놀 등의 비이온성 계면활성제; 알킬디아미노에틸글리신, 라우릴디메틸아미노아세트산베타인 등의 양쪽성 계면활성제; 알킬황산염, N-아실타우린염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산염 등의 음이온 계면활성제; 알킬피리디늄염, 알킬아민염 등의 양이온 계면활성제 등을 들 수 있다.

pH·침투압

본 발명의 2층 분리형 점안액의 pH 및 침투압에 대해서는, 점안액으로서 허용할 수 있는 범위인 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 본 발명의 2층 분리형 점안액의 pH로서 3 내지 9 정도, 바람직하게는 6.5 내지 7.5 정도를 들 수 있다. 또한, 본 발명의 2층 분리형 점안액의 침투압에 대해서는, 일본 약전 생리 식염액에 대한 침투압비로서 0.5 내지 3 정도, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 정도를 들 수 있다. 여기서, pH 및 침투압비는, 스쿠알란을 포함하는 유분 함유층이 수층에 균일하게 분산된 상태에서 측정되는 값이다.

성상·사용 방법

본 발명의 2층 분리형 점안액은, 정치한 상태에서 보관하면 유분 함유층과 수층이 분리된 상태가 되어, 상기 유분 함유층이 상층, 상기 수층이 하층으로서 존재한다.

상기 유분 함유층은 스쿠알란, 및 필요에 따라 배합되는 약리 성분 및 첨가제 중에서 스쿠알란과 상용성을 나타내는 성분이 포함된다. 또한, 상기 유분 함유층은, 본 발명의 2층 분리형 점안액에 배합되는 약리 성분이나 첨가제의 종류나 함유량에 따라, 스쿠알란을 포함하는 유분을 포함하는 유층, 또는 스쿠알란을 포함하는 유분이 유화되어 있는 유화층 중 어느 하나의 형상이 된다.

또한, 상기 수층은 히알루론산 및/또는 그의 염, 폴리비닐알코올, 물, 및 필요에 따라 배합되는 약리 성분 및 첨가제 중에서 물과 상용성을 나타내는 성분이 포함된다.

본 발명의 2층 분리형 점안액은 점안 전에 진탕함으로써, 상기 유분 함유층이 미세한 유적(油滴)이 되어 상기 수층 중에 균일하게 분산되어 유화 상태가 된다. 또한, 일단 진탕에 의해 상기 유분 함유층이 상기 수층 중에 분산되면, 그의 균일한 분산 상태가 통상 30초 이상, 바람직하게는 1분간, 안정적으로 유지된다. 이와 같이, 본 발명의 2층 분리형 점안액은, 일단 유분 함유층이 수층에 균일하게 분산되면, 적어도 통상의 점안 동작에 필요로 되는 시간은 그의 균일한 분산 상태를 유지할 수 있기 ?문에, 점안 시점에 유분 함유층과 수층이 분리되거나, 그의 분산 상태가 불균일해지는 것을 억제하여, 스쿠알란 등의 투여량에 변동이 발생하는 것을 억제할 수 있다.

본 발명의 2층 분리형 점안액에 있어서, 상기 유분 함유층을 상기 수층 중에 균일하게 분산시키기 위해서는, 본 발명의 2층 분리형 점안액을 수용한 점안 용기를 손으로 진탕시킬 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 2층 분리형 점안액을 수용한 점안 용기를 상하로 5 내지 20 왕복 정도 진탕할 수 있다.

또한, 본 발명의 2층 분리형 점안액은, 진탕에 의해 일단 상기 유분 함유층을 상기 수층 중에 균일하게 분산시킨 상태로 한 후, 정치하여 보관하면, 다시 유분 함유층과 수층이 분리된 상태로 복귀된다.

제조 방법

본 발명의 2층 분리형 점안액은 자체 공지된 제조법에 따라 제조할 수 있으며, 예를 들어 제16 개정 일본 약전 제제 총칙에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 2층 분리형 점안액은, 물에 스쿠알란, 히알루론산 및/또는 그의 염, 폴리비닐알코올, 및 필요에 따라 배합되는 약리 성분이나 첨가제를 첨가함으로써 제조할 수 있다.

용도

본 발명의 2층 분리형 점안액은 우수한 수분 증발 억제 작용이 있기 때문에, 눈물 중의 지질 이상(분비량 감소, 성분 변화)을 동반하는 질환에 유용하며, 안구 건조 치료제, 특히 눈물 증발 항진형 안구 건조 치료제로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 2층 분리형 점안액은, 눈물의 증발을 억제함으로써 각막을 보호하기 위해, 안구 건조 치료제 이외에 각막 보호제로서, 예를 들어 각결막 상피 장해, 쇼그렌 증후군, 스티븐스·죤슨 증후군, 안검염, 결막염, 강막염, 수술 후 염증, 안류 천포창, 안검연염, 폐안부전(閉眼不全), 지각 신경 마비 등의 안질환의 예방 또는 치료의 목적으로도 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 2층 분리형 점안액은, 인간 뿐만 아니라 개, 고양이, 햄스터, 모르모트, 페럿, 토끼, 가축 등의 비인간 포유 동물에 대해서도 적용할 수 있다.

특히, 비인간 포유 동물에 점안하는 경우에는, 비인간 포유 동물이 움직이지 않도록 고정한 상태에서, 인간이 비인간 포유 동물의 눈 아래에 점안액을 적하하기 때문에, 인간의 경우에 비해 점안 동작에 시간을 필요로 한다는 특유의 과제가 있다. 이에 비해, 본 발명의 2층 분리형 점안액에서는, 일단 진탕하면 유분 함유층을 수층 중에 균일하게 분산시킨 상태를 안정적으로 유지할 수 있기 때문에, 진탕 후에 점안 동작에 시간을 필요로 하여도, 균일한 분산 상태 그대로 점안할 수 있으며, 비인간 포유 동물에 대한 점안시의 과제를 극복할 수 있다. 이러한 본 발명의 효과를 감안하면, 본 발명의 2층 분리형 점안액의 적합한 적용 대상으로서, 비인간 포유 동물을 들 수 있다.

실시예

이하에, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.

시험예 1: 기포 형상체 및 분산성의 평가

통상의 방법으로 표 1에 나타내는 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 6의 점안액을 얻었다. 정치 상태에서는, 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 5에서는 외관상 2층으로 분리되어 있으며, 상층은 유적을 포함하는 유화 상태이고, 하층은 무색 투명한 수용액이었다. 비교예 6에서는, 무색 투명한 수용액이었다.

상기에서 얻어진 각 점안액 3mL를 유리 바이얼(4mL 용적, 애즈원(AS ONE)사제)에 충전하고, 격렬하게 20회 진탕하였다. 진탕 종료로부터 1분간 각 점안제의 외관을 관찰하고, 기포(起泡) 상태 및 분산성을 평가하였다. 기포 상태 및 분산성의 평가는, 하기의 판정 기준에 따라 평점화함으로써 행하였다.

<판정 기준>

기포 상태

0: 거품이 다량으로 발생하였음.

1: 거품이 다량으로 발생했지만, 곧 지장이 없는 정도 이하로 줄어들었음.

2: 거품이 발생하지 않았음. 또는 점안에 지장이 없는 정도의 미량의 거품밖에 일지 않았음.

분산성

0: 유화되지 않고, 유분이 부상하여 분리됨.

1: 유화되었지만, 액 전체가 흐려진 분산 상태가 30초 이상 유지되지 않았음.

2: 유화되고, 액 전체가 흐려진 분산 상태가 30초 이상 유지되었음.

얻어진 결과를 표 1에 나타낸다. 이 결과로부터, 스쿠알란, 히알루론산나트륨, 폴리비닐알코올 및 물을 포함하는 점안액은, 정치한 상태에서는 스쿠알란이 유화된 유분 함유층과 수층으로 분리된 상태가 되는 것이 확인되었다. 또한, 스쿠알란, 히알루론산나트륨, 폴리비닐알코올 및 물을 포함하는 점안액에 있어서, 폴리비닐알코올의 함유량이 0.025 내지 0.1w/v％인 경우에는, 진탕에 의해 거품 일기를 억제하면서, 스쿠알란의 미세한 유적이 균일하게 분산된 상태로 할 수 있으며, 게다가 이 균일한 분산 상태를 30초 이상 유지할 수 있었다(실시예 1 내지 6). 이에 비해, 스쿠알란, 히알루론산나트륨 및 물을 포함하고, 또한 폴리비닐알코올이 포함되지 않은 경우에는, 진탕하여도 스쿠알란을 포함하는 유분을 분산시킬 수 없었다(비교예 1). 또한, 스쿠알란, 히알루론산나트륨, 폴리비닐알코올 및 물을 포함하고, 또한 폴리비닐알코올이 0.1w/v％를 초과하는 경우에는, 진탕에 의해 스쿠알란을 포함하는 유분을 비교적 양호하게 분산시킬 수는 있었지만, 현저한 거품 일기가 발생하였다(비교예 2 내지 4). 또한, 스쿠알란, 폴리비닐알코올 및 물을 포함하고, 또한 히알루론산나트륨이 포함되지 않은 경우에는, 진탕에 의해 거품 일기를 억제할 수 있으며, 균일한 분산 상태를 일단 형성할 수 있었지만, 당해 분산 상태를 안정적으로 유지할 수 없어, 30초 후에는 스쿠알란을 포함하는 유분이 부상하여, 스쿠알란이 유화된 유분 함유층과 수층으로 분리된 상태가 되었다.

시험예 2: 수분 증발 억제 효과의 평가

시험예 1에서 제조한 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 6의 점안액에 대하여, 수분 증산 억제 효과를 평가하였다. 구체적으로는, 유리 바이얼(4mL 용량, 애즈원사제) 내에서 격렬하게 20회 진탕한 각 점안액 3mL를 샬레(직경 45mm, 높이 17mm)에 넣어, 덮개를 덮지 않은 상태에서 25℃, 상대 습도 40％의 조건으로 5시간 보관하였다. 0.5시간 후에 각 점안액의 잔존 중량을 측정하고, 수분 증발 속도(mg/분)를 산출하였다.

얻어진 결과를 표 2에 나타낸다. 이 결과로부터, 스쿠알란, 히알루론산 나트륨, 폴리비닐알코올 및 물을 포함하고, 또한 폴리비닐알코올의 함유량이 0.025 내지 0.1w/v％인 점안액은 수분 증발 속도가 매우 낮은 값을 나타내고 있으며, 눈 점막의 건조를 억제할 수 있고, 우수한 각막 보호 작용을 구비하고 있는 것이 명확해졌다.

제제예

이하에 본 발명의 2층 분리형 점안액의 제제예를 나타낸다.

Claims (11)

1. 유분 함유층과, 수층을 포함하는 2층 분리형 점안액이며,
   유분 함유층이 스쿠알란을 포함하고,
   수층이 히알루론산 및/또는 그의 염, 및 폴리비닐알코올을 포함하고, 또한 점안액 중의 폴리비닐알코올의 함유량이 0.025 내지 0.1w/v％인, 2층 분리형 점안액.
2. 제1항에 있어서, 히알루론산 및/또는 그의 염의 함유량이 0.1 내지 0.5w/v％인, 2층 분리형 점안액.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 스쿠알란의 함유량이 1 내지 10w/v％인, 2층 분리형 점안액.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비인간 포유 동물용인, 2층 분리형 점안액.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 스쿠알란 100중량부당 폴리비닐알코올이 0.2 내지 10중량부의 비율로 포함되는, 2층 분리형 점안액.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 건조(dry eye)의 치료에 사용되는, 2층 분리형 점안액.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각막을 보호하기 위해 사용되는, 2층 분리형 점안액.
8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 2층 분리형 점안액의 안구 건조 치료제의 제조를 위한 사용.
9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 2층 분리형 점안액의 각막 보호제의 제조를 위한 사용.
10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 2층 분리형 점안액을, 안구 건조에 걸려 있는 포유 동물의 눈에 점안하는 공정을 포함하는, 안구 건조의 치료 방법.
11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 2층 분리형 점안액을, 각막 보호가 필요로 되고 있는 포유 동물의 눈에 점안하는 공정을 포함하는, 각막의 보호 방법.