CN105050590B - 含有角鲨烷的二层分离型滴眼液 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种二层分离型滴眼液的制剂技术，在该保存时含有角鲨烷的含油分层和水层分离存在的二层分离型滴眼液中，通过在滴眼前进行振荡，在抑制起泡的状态下该含油分层能够均匀分散于该水层，至少直至滴眼时稳定地维持其均匀的分散状态。在含有角鲨烷和水的二层分离型滴眼液中，通过含有透明质酸和/或其盐与聚乙烯醇，并且将聚乙烯醇的含量设定为0.025～0.1w/v％，通过在滴眼前进行振荡，在抑制起泡的状态下该含油分层能够均匀分散于该水层，至少能够直至滴眼时稳定地维持其均匀的分散状态。

Description

含有角鲨烷的二层分离型滴眼液

技术领域

本发明涉及含有角鲨烷的二层分离型滴眼液。更详细而言，本发明涉及保存时含有角鲨烷的含油分层和水层分离存在，通过在滴眼前进行振荡，在抑制起泡的状态下该含油分层能够均匀分散于该水层，至少能够直至滴眼时稳定地维持其均匀的分散状态的二层分离型滴眼液。

背景技术

现代社会中，由于隐形眼镜的佩戴使用、技术应激、与过敏源的接触、大气污染等，角膜、结膜受到的应激增大，伴随与此，患有干眼症的人存在增加的趋势。一旦患上干眼症，则角膜、结膜的正常功能降低，容易引起角膜上皮障碍、角膜上皮糜烂、角膜溃疡、结膜炎、角膜炎、眼感染症等。

以往，在干眼症或伴随角膜、结膜的功能降低的眼病的预防或治疗中，已知利用含有硫酸软骨素、透明质酸等粘弹性物质的滴眼剂的滴眼来保护角膜、结膜并赋予保水性的方法。但是，含有粘弹性物质的滴眼剂对角膜、结膜的保护作用不充分，有时无法得到充分的治疗效果，希望开发新的滴眼剂。

另一方面，近年来，报道了含有角鲨烷的滴眼液对干眼症等的眼病有效。例如，报道了：含有角鲨烷的滴眼剂具有水分蒸发抑制作用，对干眼症的治疗有效(参照专利文献1)，含有角鲨烷等油分和粘多糖的滴眼剂对伴随泪液的蒸发亢进的干眼症的预防或改善有效(参照专利文献2)，含有角鲨烷和维生素E的滴眼剂对炎症性眼病的治疗有效(参照专利文献3)等。

这样，角鲨烷具有保护角膜、结膜的作用，可以认为，含有角鲨烷的滴眼剂除了干眼症以外，对伴随角膜、结膜的功能降低的眼病的预防或治疗也是有效的，期望其实用化。另一方面，角鲨烷为油分，与水不相溶，因此，含有角鲨烷的滴眼剂通常作为非水性制剂、眼软膏或乳化制剂进行处方设计。但是，非水性制剂和眼软膏存在应用时容易发生疼痛、视线模糊、粘稠等难以持续使用的缺点。另外，含有角鲨烷的乳化制剂中为了将角鲨烷乳化需要添加相当量的表面活性剂，这存在滴眼时产生刺激或诱发副作用的缺点。另外，含有角鲨烷的乳化制剂还存在工业制造时为了将含有角鲨烷的油层在水层中均质化，需要大型的乳化装置的缺点。

另一方面，专利文献1中，还报道了一种二层分离型滴眼液，其中，含有角鲨烷的油层与水层以分离为二层的状态存在，在滴眼前进行振荡来使该油层分散于水层中。这样的二层分离型滴眼液在使用时含有角鲨烷的油层分散于水层中，因此，具有如下优点：没有非水性制剂、眼软膏这样的使用感的降低，并且不需要如乳化制剂这样配合大量的表面活性剂或在制造时需要大型的乳化装置。但是，在含有角鲨烷的二层分离型滴眼液的情况下，有时在滴眼前进行振荡时会起泡，或仅通过振荡难以使油层均匀地分散于水层中。另外，含有角鲨烷的二层分离型滴眼液，有时即使通过滴眼前的振荡使油层在水层中暂时分散，油层和水层也会立即分离，在滴眼时角鲨烷等有效成分在滴眼液中形成不均匀的浓度分布。在这样的产生了泡沫的状态和分散不均匀的状态下，角鲨烷等有效成分在滴眼液整体中没有形成均匀的浓度，进而导致有效成分的给药量的偏差，存在无法实现所期望的预防或治疗效果的担心。这样的问题以现有技术无法克服，成为含有角鲨烷的二层分离型的滴眼剂实用化的障碍。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平10-218760号公报

专利文献2：日本特开2007-211008号公报

专利文献3：国际公开第2006/22291号小册子

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供一种二层分离型滴眼液的制剂技术，在该保存时含有角鲨烷的含油分层和水层分离存在的二层分离型滴眼液中，通过在滴眼前进行振荡，在抑制起泡的状态下该含油分层能够均匀分散于该水层，至少能够直至滴眼时稳定地维持其均匀的分散状态。

用于解决课题的方法

本发明的发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，在含有角鲨烷和水的二层分离型滴眼液中，含有透明质酸和/或其盐与聚乙烯醇，并且将聚乙烯醇的含量设定为0.025～0.1w/v％，由此，通过在滴眼前进行振荡，在抑制起泡的状态下该含油分层能够均匀分散于该水层，至少直至滴眼时稳定地维持其均匀的分散状态。本发明是基于这样的发现进一步反复进行研究而完成的。

即，本发明提供以下所示的方式的二层分离型滴眼液。

项1.一种含有含油分层和水层的二层分离型滴眼液，其中，

含油分层含有角鲨烷，

水层含有透明质酸和/或其盐、及聚乙烯醇，并且滴眼液中的聚乙烯醇的含量为0.025～0.1w/v％。

项2.项1所述的二层分离型滴眼液，其中，透明质酸和/或其盐的含量为0.1～0.5w/v％。

项3.项1或2所述的二层分离型滴眼液，其中，角鲨烷的含量为1～10w/v％。

项4.项1～3中任一项所述的二层分离型滴眼液，其用于非人类哺乳动物。

项5.项1～4中任一项所述的二层分离型滴眼液，其中，以相对角鲨烷每100重量份为0.2～10重量份的比率含有聚乙烯醇。

项6.项1～5中任一项所述的二层分离型滴眼液，其用于干眼症的治疗。

项7.项1～5中任一项所述的二层分离型滴眼液，其用于保护角膜。

项8.项1～5中任一项所述的二层分离型滴眼液在制造干眼症治疗剂中的使用。

项9.项1～5中任一项所述的二层分离型滴眼液在制造角膜保护剂中的使用。

项10.一种干眼症的治疗方法，其包括将项1～5中任一项所述的二层分离型滴眼液对患有干眼症的哺乳动物的眼睛进行滴眼的工序。

项11.一种角膜的保护方法，其包括将项1～5中任一项所述的二层分离型滴眼液对需要角膜保护的哺乳动物的眼睛进行滴眼的工序。

发明的效果

采用本发明的二层分离型滴眼液，在保存时使含有角鲨烷的含油分层和水层分离存在，通过在滴眼前混合振荡，在抑制起泡的状态下，能够使该含油分层均匀分散于该水层。另外，采用本发明的二层分离型滴眼液，一旦在滴眼前进行振荡，就能够稳定地维持上述含油分层均匀分散于上述水层的状态，因此，至少直至滴眼时能够维持角鲨烷的均匀分散状态。并且，本发明的二层分离型滴眼液在制造时也不需要均质化工序，制造变得简便，因此，能够克服非水性制剂、眼软膏和乳化制剂的缺点。

另外，本发明的二层分离型滴眼液具有优异的水分蒸发抑制效果，保护角膜、结膜的作用优异，除了干眼症以外，对伴随角膜、结膜的功能降低的眼病的预防或治疗也有效。

具体实施方式

本发明的二层分离型滴眼液为含有含油分层和水层的二层分离型滴眼液，特征在于：含油分层含有角鲨烷，水层含有透明质酸和/或其盐、及聚乙烯醇，并且滴眼液中的聚乙烯醇的含量为0.025～0.1w/v％。这里，二层分离型滴眼液是指在保存时含油分层和水层分离存在，在滴眼前通过混合振荡使该含油分层分散于该水层来使用的滴眼液。以下，对本发明的二层分离型滴眼液进行详细阐述。

含有成分

本发明的二层分离型滴眼液含有角鲨烷。角鲨烷是指也被称为2,6,10,15,19,23-六甲基二十四烷基的油脂。本发明中使用的角鲨烷可以是将天然来源的角鲨烯还原得到的半合成品，或者也可以是通过化学合成得到的合成品。半合成品的角鲨烷能够通过将鲨鱼类等深海产的鱼类、橄榄油、米糠油、小麦麦芽油、芝麻油、棉籽油等所含的角鲨烯还原而得到，另外，合成品的角鲨烷能够通过将香叶基丙酮和乙炔化合物作为原料合成而得到。

关于本发明的二层分离型滴眼液中的角鲨烷的含量，没有特别限制，可以在考虑基于角鲨烷的药理作用的基础上来适当设定，从进一步提高振荡时的起泡抑制效果和分散性以及振荡后的分散状态的维持效果的观点出发，例如可以列举1～10w/v％，优选列举2～8w/v％，更优选列举3～7w/v％。

另外，本发明的二层分离型滴眼液含有透明质酸和/或其盐。作为透明质酸的盐，以药学上能够接受为限，没有特别限制，例如，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐。本发明中，透明质酸及其盐可以单独使用一种，另外也可以组合两种以上使用。透明质酸及其盐之中，优选透明质酸的盐，更优选列举透明质酸钠。

本发明中使用的透明质酸和/或其盐可以使用天然物、合成品的任一种。例如，透明质酸和/或其盐能够使用从鸡的鸡冠等动物组织中提取得到的材料、通过培养马链球菌兽瘟亚种(Strteptococcus zooepidemicus)等具有透明质酸生产性的微生物以发酵工程生产得到的材料等。关于透明质酸和/或其盐的重均分子量，没有特别限制，能够使用眼科领域中一般采用的范围内的重均分子量，通常可以列举50万～120万，优选列举60万～120万。

关于本发明的二层分离型滴眼液中的透明质酸和/或其盐的含量，没有特别限制，在考虑基于透明质酸和/或其盐的药理作用的基础上适当选择即可，从进一步提高振荡时的起泡抑制效果和分散性以及振荡后的分散状态的维持效果的观点出发，例如可以列举0.1～0.5w/v％，优选列举0.2～0.5w/v％，更优选列举0.3～0.4w/v％。

另外，本发明的二层分离型滴眼液含有聚乙烯醇。关于本发明中使用的聚乙烯醇的粘度(4w/w％溶液)，没有特别限制，能够使用眼科领域中一般采用的范围内的粘度，通常可以列举2～100mm²/s。这里，聚乙烯醇的粘度(4w/w％溶液)是指将聚乙烯醇在纯化水中在60～80℃溶解为4w/w％得到的溶液冷却，在20±0.1℃用毛细管粘度计(第16版修订日本药典粘度测定法第1法)测得的值。另外，本发明中使用的聚乙烯醇可以是完全皂化物，或者也可以是部分皂化物。

本发明的二层分离型滴眼液中，聚乙烯醇的含量可以设定在0.025～0.1w/v％的范围内。这样，对于含有角鲨烷和水的二层分离型滴眼液，与透明质酸和/或其盐一同，以规定量含有聚乙烯醇，由此，能够抑制由滴眼前的振荡所引起的起泡并且使含有角鲨烷的含油分层均匀分散于水层，并且，至少直至滴眼时能够维持其均匀的分散状态。从进一步提高振荡时的起泡抑制效果和分散性以及振荡后的分散状态的维持效果的观点出发，作为本发明的二层分离型滴眼液中的聚乙烯醇的含量，优选列举0.025～0.05w/v％。

另外，本发明的二层分离型滴眼液中，关于角鲨烷和聚乙烯醇的比率，只要是使上述的角鲨烷和聚乙烯醇的含量充足的范围即可，从进一步提高振荡时的起泡抑制效果和分散性以及振荡后的分散状态的维持效果的观点出发，相对角鲨烷每100重量份，聚乙烯醇通常可以列举0.2～10重量份，优选列举0.3～5重量份，更优选列举0.3～4重量份的范围。

本发明的二层分离型滴眼液除了上述成分以外，作为基剂含有水。本发明的二层分离型滴眼液中，水构成上述成分和根据需要配合的药理成分、添加剂以外的剩余部分，关于其含量，根据配合的其它成分的含量适当设定。具体而言，作为本发明的二层分离型滴眼液中的水的含量，例如，可以列举80～98w/v％，优选列举90～97w/v％，更优选列举93～96w/v％。

本发明的二层分离型滴眼液中，除了上述成分以外，能够根据需要含有其它药理成分。作为能够配合的药理成分，例如，可以列举甘草次酸二钾、普拉洛芬、尿囊素、6-氨基己酸、溴芬酸、酮咯酸氨丁三醇、奈帕芬胺、氯化小檗碱、硫酸小檗碱、薁磺酸钠、硫酸锌、乳酸锌、盐酸溶菌酶等消炎剂；马来酸氯苯吡胺盐、盐酸苯海拉明等抗组胺剂；色甘酸钠、富马酸酮替芬、阿扎司特、氨来占诺、吡嘧司特钾、曲尼司特等抗过敏剂；诺氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、庆大霉素等抗菌剂；抗坏血酸、黄素腺嘌呤二核苷酸钠、氰钴胺、盐酸吡哆醇、生育酚乙酸酯、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、泛酰醇、泛酸钙、泛酸钠等维生素类；天门冬氨酸、牛磺酸、硫酸软骨素钠等氨基酸类、甲硫酸新斯的明等抗胆碱酯酶剂；萘唑啉、四氢唑啉、肾上腺素、麻黄碱、苯肾上腺素、dl-甲基麻黄碱等血管收缩剂；二尿嘧啶核苷四聚磷酸酯钠等角结膜上皮障碍治疗药；磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺二甲异嘧啶、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺甲氧基哒嗪、磺胺甲噁唑、磺胺乙二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺胍、邻苯二甲酰磺胺噻唑、琥珀酰磺胺噻唑等磺胺制剂等。这里例示的化合物以药学上可接受为限，可以是盐的形态，也可以是其它的盐的形态。这些药理成分可以单独使用一种，另外也可以组合两种以上使用。

另外，本发明的二层分离型滴眼液也能够根据需要含有滴眼液中通常使用的添加剂。作为这样的添加剂，具体而言，可以列举缓冲剂、等渗剂、溶解助剂、粘性基剂、螯合剂、清凉剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂等。

作为缓冲剂，例如，可以列举磷酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、酒石酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、Tris缓冲剂、氨基酸等。

作为等渗剂，例如，可以列举山梨糖醇、葡萄糖、甘露醇等糖类；丙三醇、丙二醇等多元醇类；氯化钠等盐类；硼酸等。

作为溶解助剂，例如，可以列举丙三醇、聚乙二醇等的多元醇等。

作为粘性基剂，例如，可以列举聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧乙烯基聚合物等水溶性高分子；羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等纤维素类等。

作为螯合剂，例如，可以列举乙二胺四乙酸钠、柠檬酸等。

作为清凉剂，例如，可以列举l-薄荷醇、龙脑、樟脑、桉油等。

作为pH调节剂，例如，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾等碱；乙酸、柠檬酸、盐酸、磷酸、酒石酸等酸。

作为防腐剂，例如，可以列举山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、葡萄糖酸氯己定、硼酸、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠、氯化苯甲乙氧胺、苯甲醇、氯化锌、对氯间二甲苯酚、氯甲酚、苯乙醇、泊利氯铵、乙基汞硫代水杨酸钠等。

作为稳定剂，例如，可以列举聚乙烯吡咯烷酮、亚硫酸钠、单乙醇胺、丙三醇、丙二醇、环糊精、葡聚糖、抗坏血酸、乙二胺四乙酸钠、牛磺酸、生育酚等。

作为表面活性剂，例如，可以列举四丁酚醛、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、辛基酚聚醚等非离子性表面活性剂；烷基二氨基乙基甘氨酸、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱等两性表面活性剂；烷基硫酸盐、N-酰基牛磺酸盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐等阴离子表面活性剂；烷基吡啶鎓盐、烷基胺盐等阳离子表面活性剂等。

pH、渗透压

关于本发明的二层分离型滴眼液的pH和渗透压，以作为滴眼液能够接受的范围为限，没有特别限制。具体而言，作为本发明的二层分离型滴眼液的pH，可以列举3～9左右，优选列举6.5～7.5左右。另外，关于本发明的二层分离型滴眼液的渗透压，作为相对于日本药典生理盐水的渗透压比，可以列举0.5～3左右，优选列举0.9～1.1左右。这里，pH和渗透压比是以含有角鲨烷的含油分层均匀分散于水层的状态测得的值。

性状、使用方法

本发明的二层分离型滴眼液以静置的状态保存时，形成为含油分层和水层分离的状态，该含油分层作为上层、该水层作为下层存在。

上述含油分层含有角鲨烷以及根据需要配合的药理成分和在添加剂中显示与角鲨烷的相溶性的成分。另外，该含油分层根据本发明的二层分离型滴眼液中所配合的药理成分、添加剂的种类和含量，形成为由含有角鲨烷的油分构成的油层、或含有角鲨烷的油分被乳化得到的乳化层的任一种形状。

另外，上述水层含有透明质酸和/或其盐、聚乙烯醇、水以及根据需要配合的药理成分和在添加剂中显示与水的相溶性的成分。

本发明的二层分离型滴眼液在滴眼前通过振荡，上述含油分层形成为微细的油滴，在上述水层中均匀分散，形成乳化状。另外，一旦通过振荡上述含油分层分散在上述水层中时，该均匀的分散状态通常稳定地维持30秒以上，优选稳定地维持1分钟。这样，本发明的二层分离型滴眼液一旦含油分层均匀分散于水层中，至少在通常的滴眼动作所需要的时间中能够维持该均匀的分散状态，因此，在滴眼时刻，能够抑制含油分层和水层分离或其分散状态变得不均匀，能够抑制角鲨烷等的给药量产生偏差。

在本发明的二层分离型滴眼液中，为了使上述含油分层在上述水层中均匀分散，用手振荡收纳有本发明的二层分离型滴眼液的滴眼容器即可。更具体而言，将收纳有本发明的二层分离型滴眼液的滴眼容器上下振荡5～20来回左右即可。

另外，本发明的二层分离型滴眼液通过振荡，一旦形成为上述含油分层在上述水层中均匀分散的状态之后静置保存，就会再次回到含油分层和水层分离的状态。

制造方法

本发明的二层分离型滴眼液根据原本公知的制备法制造即可，例如，能够使用第16版修订日本药典制剂总则中记载的方法制造。更具体而言，本发明的二层分离型滴眼液能够通过在水中配合角鲨烷、透明质酸和/或其盐、聚乙烯醇以及根据需要配合的药理成分、添加剂来制造。

用途

本发明的二层分离型滴眼液具有优异的水分蒸发抑制作用，因此，在伴随泪液中的脂质异常(分泌量减少、成分变化)的疾患中有用，能够作为干眼症治疗剂、特别是作为泪液蒸发亢进型干眼症治疗剂使用。另外，本发明的二层分离型滴眼液通过抑制泪液的蒸发来保护角膜，因此，除了干眼症治疗剂以外，也能够作为角膜保护剂使用，例如，也能够用于角结膜上皮障碍、综合症、STEVENS-JOHNSON综合症、眼睑炎、结膜炎、巩膜炎、术后炎症、眼类天疱疮、眼睑缘炎、闭眼障碍、知觉神经麻痹等眼病的预防或治疗的目的。

另外，本发明的二层分离型滴眼液不仅能够对人类应用，还能够对狗、猫、仓鼠、豚鼠、鼬、兔、家畜等非人类哺乳动物应用。

特别是，对非人类哺乳动物滴眼时，存在如下特有的课题：在将非人类哺乳动物固定为无法活动的状态下，人对非人类哺乳动物的眼下滴加滴眼液，因此，与人类的情况相比，滴眼动作耗时。相对于此，本发明的二层分离型滴眼液一旦振荡，就能够稳定维持使含油分层在水层中均匀分散的状态，因此，即使在振荡后滴眼动作耗时，也能够保持均匀的分散状态进行滴眼，能够克服对非人类哺乳动物滴眼时的课题。鉴于这样的本发明的效果，作为本发明的二层分离型滴眼液的合适的应用对象，可以列举非人类哺乳动物。

实施例

以下，列举实施例，具体地说明本发明，但是本发明不受这些实施例任何限定。

试验例1：气泡状体和分散性的评价

用常规方法得到表1所示的实施例1～6和比较例1～6的滴眼液。静置状态下，实施例1～6和比较例1～5外观上分离为二层，上层为含有油滴的乳化状态，下层为无色透明的水溶液。比较例6为无色透明的水溶液。

将上述所得到的各滴眼液3mL填充于玻璃小瓶(4mL容量，ASONE公司制)，剧烈振荡20次。振荡结束后1分钟观察各滴眼剂的外观，评价起泡状态和分散性。起泡状态和分散性的评价根据下述的判定基准通过评分化来进行。

<判定基准>

起泡状态

0：产生大量泡沫。

1：产生大量泡沫，但是很快减少到无障碍程度以下。

2：不产生泡沫。或者只产生对滴眼无障碍程度的微量的泡沫。

分散性

0：不乳化，油分上浮分离。

1：乳化，但是液体整体的悬浊的分散状态没有维持30秒以上。

2：乳化，液体整体的悬浊的分散状态维持30秒以上。

在表1中表示所得到的结果。根据该结果，确认了含有角鲨烷、透明质酸钠、聚乙烯醇和水的滴眼液在静置的状态下形成为角鲨烷乳化得到的含油分层和水层分离的状态。另外，在含有角鲨烷、透明质酸钠、聚乙烯醇和水的滴眼液中，在聚乙烯醇的含量为0.025～0.1w/v％时，能够抑制由振荡引起的起泡，并且形成为角鲨烷的微细油滴均匀分散的状态，而且该均匀分散状态能够维持30秒以上(实施例1～6)。相对于此，在含有角鲨烷、透明质酸钠和水但不含聚乙烯醇时，即使振荡也无法使含有角鲨烷的油分分散(比较例1)。另外，在含有角鲨烷、透明质酸钠、聚乙烯醇和水并且聚乙烯醇超过0.1w/v％时，能够通过振荡比较好地使含有角鲨烷的油分分散，但是发生显著的起泡(比较例2～4)。另外，在含有角鲨烷、聚乙烯醇和水但不含透明质酸钠时，能够抑制由振荡引起的起泡，但是无法暂时形成均匀的分散状态，无法稳定地维持该分散状态，在30秒后，含有角鲨烷的油分上浮，形成为角鲨烷乳化得到的含油分层和水层分离的状态。

[表1]

表中，各含有成分的含量的单位为w/v％。

表中，“-”表示未测定或未计算。

#1聚乙烯醇使用商品名“Gohsenol EG-5”(日本合成化学工业株式会社制)

#2“合计”是指起泡状态的评分和分散性的评分的合计值。

试验例2：水分蒸发抑制效果的评价

对于试验例1中制备的实施例1～3和比较例1～6的滴眼液，评价水分蒸发抑制效果。具体而言，将在玻璃小瓶(4mL容量，AS ONE公司制)内剧烈振荡20次之后的各滴眼液3mL加入平皿(直径45mm，高度17mm)，在不加盖的状态，以25℃、相对湿度40％的条件保存5小时。0.5小时后，测定各滴眼液的残存重量，算出水分蒸发速度(mg/min)。

在表2中表示所得到的结果。从该结果，含有角鲨烷、透明质酸钠、聚乙烯醇和水并且聚乙烯醇的含量为0.025～0.1w/v％的滴眼液，水分蒸发速度显示非常低的值，能够抑制眼粘膜的干燥，可知具备优异的角膜保护作用。

[表2]

	水分蒸发速度(mg/min)
		实施例1	0.98
实施例2	1.64
		实施例3	1.29
比较例1	3.16
		比较例2	2.98
比较例3	4.33
		比较例4	5.31
比较例5	3.03
		比较例6	4.80

制剂例

以下，例示本发明的二层分离型滴眼液的制剂例。

[表3]

	制剂例1	制剂例2	制剂例3	制剂例4
					透明质酸钠	0.3	0.1	0.4	0.4
角鲨烷	5.0	4.0	3.0	7.0
					聚乙烯醇	0.05	0.1	0.05	0.025
磷酸二氢钠二水合物	0.2	0.2	0.2	0
					硼酸	0	-	-	1.0
氯化钠	0.8	0.8	0.8	0.4
					苯扎氯铵	0.005％	-	-	-
葡萄糖酸氯己定	-	0.005％	-	-
					山梨酸钾	-	-	0.1	-
氢氧化钠	适量	适量	适量	适量
					盐酸	适量	适量	适量	适量
纯化水	剩余部分	剩余部分	剩余部分	剩余部分
					pH	7.0	7.0	5.0	8.0
总量(mL)	100	100	100	100

表中，各含有成分的含量的单位为w/v％。

Claims (7)

1.一种含有含油分层和水层的二层分离型滴眼液，其特征在于：

含油分层含有角鲨烷，

水层含有透明质酸和/或其盐、及聚乙烯醇，并且滴眼液中的聚乙烯醇的含量为0.025～0.1w/v％，

并且，以相对角鲨烷每100重量份为0.2～10重量份的比率含有聚乙烯醇。

2.如权利要求1所述的二层分离型滴眼液，其特征在于：

透明质酸和/或其盐的含量为0.1～0.5w/v％。

3.如权利要求1或2所述的二层分离型滴眼液，其特征在于：

角鲨烷的含量为1～10w/v％。

4.如权利要求1所述的二层分离型滴眼液，其特征在于：

以相对角鲨烷每100重量份为0.3～5重量份的比率含有聚乙烯醇。

5.权利要求1所述的二层分离型滴眼液在制造干眼症治疗剂中的使用。

6.权利要求1所述的二层分离型滴眼液在制造角膜保护剂中的使用。

7.权利要求1所述的二层分离型滴眼液在制造非人类哺乳动物用的滴眼剂中的使用。