JP4322503B2 - 水性消毒系 - Google Patents

Description

本発明は、一般に、眼科用装置を消毒するのに有用な水性溶液に関する。より具体的には、本発明は、特定の殺微生物剤とで相乗的に作用する特定のタイプの緩衝系を使用する溶液に関する。当該溶液は、コンタクトレンズケア製品を調製するためのベースとして特に有用である。

コンタクトレンズとで使用するための消毒溶液は、コンタクトレンズが大衆に使用可能になって以来、不可欠に使用されてきた。米国特許第４，７５８，５９５号は、殺微生物的又は殺真菌的に有効な量のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）又はその水溶性塩をホウ酸塩緩衝系と組み合わせて含む溶液を開示している。所望の低いＰＨＭＢ濃度では評価したホウ酸塩で緩衝されたＰＨＭＢ溶液が対応するリン酸塩で緩衝された溶液よりも有効であったため、溶液が具体的にホウ酸塩緩衝剤を含有するという重要性をこの特許が強調しているということが注目されるべきである。英国特許第１，４３２，３４５号は、殺微生物剤としてのポリマービグアニド及びリン酸塩緩衝剤を含有するコンタクトレンズ消毒組成物を開示している。この特許で開示されている溶液中のＰＨＭＢ殺微生物剤の濃度は、本発明のＰＨＭＢ濃度よりも実質的に高い。

１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパンに基づく生物学的緩衝剤は周知であるが、レンズケア溶液へのこれらの緩衝剤の応用は一般的ではない。米国特許第５，４７４，７００号は、コンタクトレンズ洗浄溶液に有用であると教示されている、フナクイムシバクテリア由来の新規なアルカリプロテアーゼを開示している。さらに、このような溶液は、種々の洗剤、界面活性剤、緩衝剤、安定剤などをさらに含有することができると開示されている。この特許では、１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパンで緩衝された溶液中でプロテアーゼ活性の阻害を計測している。しかし、この特許は、眼科用溶液への１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパンの包含を教示又は示唆せず、酵素的検定を実施する際のこの緩衝系の使用を教示しているだけである。

主に、種々のタイプのレンズに望まれるパラメータすべてを満たす単一の溶液が今日まで見いだされていないという事実により、コンタクトレンズケア溶液として使用される種々の製剤の構成には相当な相違がある。たとえば、現在市販されている溶液のいくつかは、低い刺激性及び／又は過敏性を提供するが、効果的に消毒するためには最低４時間の浸漬を要する。他の市販溶液は、消毒剤として特に問題のある殺微生物剤、たとえばチメロソールを含有し、抗微生物剤としてのチメロソールの使用を避けようとする試みが一般的にある。また、ホウ酸塩緩衝系を含有する組成物は、一部の人の眼には刺激性であることが知られている。

第二の、些細とはいえない考慮すべき問題は、コンタクトレンズ材料／溶液の適合性の問題である。高温での消毒は、高含水率ソフトコンタクトレンズとの使用に関して実施可能な代替ではない。一部のレンズは、特定の消毒溶液の種々の成分を取り込み、又はそれらと反応して、当該溶液を当該レンズとで使用することを不可能にする。この理由のため、コンタクトレンズの特性を正しく維持するには、レンズ／溶液のとり合わせ指示への正しい患者コンプライアンスが不可欠である。それにもかかわらず、レンズ及び溶液の製造業者の指示への患者コンプライアンスが、小さいながらも有意な患者集団によって遵守されていないことを経験が示した。最後に、すべての消毒溶液が、コンタクトレンズ分野における関心のある微生物有機体の全範囲に対して適切に有効であるわけではない。したがって、現在使用しうるコンタクトレンズのすべてではないとしても大部分に汎用性である消毒溶液を開発する努力があった。

コンタクトレンズ表面への消毒剤及び防腐剤の結合及び濃縮の問題を緩和し、眼の組織を刺激する危険性を減らすための以前の試みの多くは完全に満足であったとはいえない。たとえば、低い毒性レベルにもかかわらず、すべての消毒剤がすべてのタイプのコンタクトレンズとの使用に適合性であるとはいえない。

したがって、消毒剤をレンズ表面に結合又は濃縮させることをほとんど又は全く伴わずに高レベルの抗菌性及び眼の組織に対する低い毒性を維持しながら大部分のタイプのコンタクトレンズとの使用に適合性である改善された消毒溶液の必要性がある。

本発明は、眼科用装置、たとえばハード（ＰＭＭＡ）、ソフト（親水性）及びガス透過性ハード（ＲＧＰ）コンタクトレンズを消毒するための改良された組成物を提供する。これらの組成物は、低い殺微生物剤濃度で高い効力を発揮する消毒溶液の調製を可能にする。さらには、本発明の組成物の活性成分と、このような溶液に使用される一般的な眼科的に許容しうる添加剤との広い適合性が、眼科用の溶液を調製する際に広範な許容度を可能にする。

本発明は、一つの態様で、殺微生物剤と、式

（式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ及びｈは、独立して、１〜６の整数であり、
Ｒ及びＲ′は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_2-6−Ｈ及び−（ＣＨ₂）_1-6−ＯＨからなる群より選択される）
で示される化合物とを含む水性溶液に関する。

本発明は、たとえば１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパンで緩衝され、さらに特定の殺微生物剤及び殺真菌剤を含有する消毒溶液が相乗効果を示して、同じ活性成分が他の緩衝剤とともに使用された場合の活性よりも有意に高い殺微生物活性を生じさせるという予想外の有益な発見に基づく。それぞれ独立して抗微生物剤ポリヘキサメチレンビグアニド又はアレキシジンとともに使用される１５種の一般的な緩衝剤でスクリーニング試験を実施し、緩衝剤として１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパンを含有する溶液が、他の緩衝剤のいずれかを試験で使用する比較溶液の抗微生物活性よりも高い抗微生物活性を示すということが認められた。

緩衝剤１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパンは、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン及びＢＴＰとしても知られる市販の化合物である。これは、上記式（Ｉ）によって示されるビス−アミノポリオール化合物の広いクラスの一員である。

さらに、本発明では、式（Ｉ）によって示される緩衝剤は、種々の水溶性の塩の形態で提供することもできる。

ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパンは、Biochemicals and Reagents, Sigma-Aldrich Co., 2000-2001 editionで生物学的緩衝剤として記載されている。この二塩基性化合物の解離定数はpKa₁＝６．８及びpKa₂＝９．５であり、この化合物の水性溶液を約６．３〜９．３のｐＨ範囲で緩衝剤として有用なものにしている。１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパンの具体的な構造を式IIに示す。

式（Ｉ）によって示されるＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパンの構造変形体は、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパンの活性に類似した活性を示す。理由は、式（Ｉ）によって示される構造変形体すべてが分子の二塩基性及び第二級アミノ窒素原子の誘導電子環境を維持するからである。したがって、式（Ｉ）によって示される化合物のいずれかの解離定数は、前記化合物が必要な水溶性を維持するという条件で、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパンに関して報告される解離定数とほぼ同じになる。

ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ及びｈそれぞれが独立して１〜６の整数であり、Ｒ及びＲ′が、独立して、Ｈ、ＣＨ₃、（ＣＨ₂）_2-6−Ｈからなる群より選択される式（Ｉ）の変形体の一つの系では、ヒドロキシル官能価、すなわち、１分子あたりのヒドロキシル基の数が維持される。１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパンのヒドロキシル官能価は６である。Ｒ及び／又はＲ′が（ＣＨ₂）_1-6−ＯＨである式（Ｉ）の変形体のもう一つの系では、全ヒドロキシル官能価は７又は８である。化合物におけるヒドロキシル官能価の増大は、眼科的に許容しうる範囲の緩衝効率に影響することなく、水溶性、水素結合ポテンシャル及び界面活性のような性質に影響する。式（Ｉ）の構造変形体は、いかなる及び全ての組み合わせで使用してもよいということが理解される。また、式（Ｉ）の化合物いずれか及び式（Ｉ）の化合物の混合物の種々の塩が、本発明の緩衝系を提供するために有用であるということが理解される。さらには、本質的な緩衝機能を維持しながら式（Ｉ）の化合物に特定の二次的性質及び特性を付与するように設計された特定の構造変形体が当業者には自明であろう。したがって、本明細書で提示する構造変形体の例は、例を示すためのものであり、本発明の範囲をいかなるふうにも限定することを意図しない。

本明細書及び特許請求の範囲で使用する用語「眼科的に許容しうる」は、溶液中に有効濃度で可溶性であり、眼の組織を害しないし刺激しない材料を記す。さらには、これらの成分は、当該溶液が使用される装置の性質又は用途に悪影響を与えない。これは、ソフトコンタクトレンズ及びガス透過性ハードコンタクトレンズの場合に特に重要である。理由は、そのようなレンズは消毒及び保存溶液の成分を吸収することができ、そのような成分が、放出されたとき角膜炎症及び他の眼組織の刺激を引き起こしかねないようなレベルにまで濃縮されることもあるからである。眼科的に許容しうる成分は例は、本明細書を通じて記載する。当然、本明細書に記載しない他の眼科的に許容しうる成分及び今後使用可能になるかもしれない成分の使用は本発明の範囲内である。

本発明で使用される濃度では、式（Ｉ）の化合物、たとえば１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパンは、眼及び公知のコンタクトレンズ材料には無害であり、したがって、眼科的に許容することができる。本発明の溶液のｐＨは、眼とコンタクトレンズの両方の環境で適合性になるよう、眼に許容しうるレベルに調節され、維持されることが重要である。通常、このｐＨは、６．０〜８．０、好ましくは６．７〜７．７であるべきである。これらの組成物の中性（ｐＨ７）からの有意な逸脱は、一部のコンタクトレンズで物理的パラメータ（すなわち直径）の変化を生じさせるおそれがある。低いｐＨ（５．５未満）は眼の灼熱感及び穿刺感を生じさせることがあり、非常に低い又は非常に高いｐＨ（３．０未満又は１０超）は眼を損傷させることがある。

本発明は、Fusarium solani、Staphylococcus aureus、Pseudomonas aeruginosa、Serratia marcescens及びCandida albicansを含むがこれに限定されない広範囲の微生物に対してコンタクトレンズを消毒する方法及び組成物を提供する。さらには、本発明は、ハード（ＰＭＭＡ）コンタクトレンズ及びソフト（親水性）レンズならびにガス透過性ハード（ＲＧＰ）コンタクトレンズを消毒する方法及び組成物を提供する。本発明のさらなる利点は、眼を刺激する危険性が低い、コンタクトレンズを消毒する方法及び組成物を提供することである。本発明のなおさらなる利点は、特定の実施態様で、コンタクトレンズを消毒し、コンタクトレンズから涙膜の破片を清浄し、コンタクトレンズを潤滑し、コンタクトレンズを保存する方法及び組成物を提供することである。本発明の目的のために、用語「消毒」とは、成長状態にある実質すべての病原性微生物、たとえばグラム陰性菌及びグラム陽性菌ならびに真菌を非生存性にすることをいう。このような病原性微生物を不活性にする化合物及び組成物は殺微生物剤として公知である。

本発明は、その好ましい態様で、コンタクトレンズを消毒するための改良された溶液を提供する。溶液は、ハードタイプレンズ及びソフトタイプレンズのいずれとも適合性であり、周囲温度条件下での「低温」浸漬及び高温消毒方法をはじめとする一般に公知の消毒技術の実質いずれとの使用にも適合可能である。本発明の消毒溶液は、非常に低い毒性と組み合わさった低濃度で広いスペクトルの殺菌及び殺真菌活性ならびにソフトタイプコンタクトレンズで使用される場合に結合及び濃縮を起こさせる親和性の減少のおかげで、特に注目に値する。

本発明の溶液は、コンタクトレンズの所望の消毒を実施するのに十分な濃度で殺微生物剤を含有しなければならない。本発明で有用な殺微生物剤に求められる具体的な濃度は、殺微生物剤ごとに経験的に決定しなければならない。有効濃度に影響する要因のいくつかは、指定の病原体に対する殺微生物剤の比活性、殺微生物剤の分子量及び殺微生物剤の溶解性である。また、選択した殺微生物剤を生理的に許容しうる濃度で使用することが重要である。本発明で使用することができる殺微生物剤のリストは、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、アレキシジン、ヘキセチジン、クロルヘキシジン、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、ポリクオタニウム−１、ブロノポール、塩化ベンザルコニウム及び過酸化水素を含むが、これらに限定されない。

本発明の典型的な溶液は、殺微生物剤ＰＨＭＢ又はアレキシジンを約０．０１〜１０ppmの濃度で含有し、緩衝剤として１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパンを約０．００１〜０．２０モルの濃度で含有する。そして、ＨＣｌ又はＮａＯＨのいずれかの添加によって溶液の酸性度が約６．４〜７．８、好ましくは６．８〜７．５の範囲の最終ｐＨに調節される。

さらには、消毒溶液は、レンズ洗浄又は眼に潤滑性を提供することを支援することができるさらなる成分、たとえば等張化剤、キレート化剤、界面活性剤、粘度調整剤、緩和剤及び粘滑剤を含有することができる。

適切な眼に許容しうる等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、マンニトール及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。溶液の張度は通常、溶液を眼の組織及び親水性コンタクトレンズと適合性にするため、溶液１キログラムあたり約２２０〜３１０ミリオスモル（mOsm/kg）に調節される。

適切な界面活性剤は、ホルムアルデヒド及びオキシランとの４−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）フェノールポリマーであるチロキサポール、プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマーからなる非イオン界面活性剤であるポロキサマー（Pluronic（商標）及びPluronic-R（商標））、イソオクチル−フェノールをエチレンオキシドと反応させることによって調製されるオクトキシノールすなわちオクチルフェノキシポリエトキシエタノール、エチレンジアミンと組み合わされた、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー誘導体であるポロキサミンならびにノニルフェノールをエチレンオキシドと反応させることによって調製されるノノキシノール非イオン界面活性剤混合物を含むが、これらに限定されない。界面活性剤は、約０．０００１〜約２０重量％、好ましくは約０．００５〜約５．０重量％、より好ましくは約０．０２５〜約１．０重量％の範囲の量で使用することができる。一つの実施態様では、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（PLURONIC（登録商標）F127）０．０５重量％が界面活性剤として使用される。

適切な粘度調整剤は、界面活性剤に使用する量と同様な量の、レシチン又はセルロース誘導体、たとえばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースを含むが、これらに限定されない。

本発明の一つの実施態様は、少なくとも一つの眼科的に許容しうる殺微生物剤及びＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパンを含む、最終溶液ｐＨ６．７〜７．５の水性溶液である。溶液はまた、眼科的に許容しうる等張化剤、眼科的に許容しうるキレート化剤、眼科的に許容しうる界面活性剤及び眼科的に許容しうる粘度調整剤を含む。このような組成物は、眼科用装置、たとえばコンタクトレンズを消毒するのに特に有用である。

本発明は、眼科用装置消毒及び保存の分野を越えて応用可能であり、処理される材料が組成物成分によって悪影響を受けない限り、消毒溶液処理又は保存される溶液が有用になるであろうどのような場合にも利用することができることが強調されるべきである。これらの目的の場合、組成物は、眼科用装置適合性である必要はなく、薬学的に許容可能である必要さえない。そのような場合における唯一の重要な特徴は、溶液が１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパン及び少なくとも一つの殺微生物剤を含有するということである。このような組成物が有用であるところの典型的な非眼科用装置消毒用途は、レンズケースクリーナ及び消毒剤、局所用医療組成物、化粧品、フェイスクリーナ、ハンドクリーナ、消毒石鹸、たとえば外科用石鹸、シャンプー、家庭用消毒剤及び工業用消毒剤、実験室用消毒剤、歯科及び医療器具消毒剤、アクネ洗浄及び消毒治療、虫さされ消毒、軽度の痒み及び発疹ならびに外傷治癒の用途を含む。また、急速院内コンタクトレンズレンズ消毒／洗浄法としても適当である。

以下の例は、例示目的に提示するが、本発明の範囲をいかなるふうにも限定することを意図しない。

緩衝剤に関して以下の略号を本明細書を通じて使用する。
ＡＣＥＳ Ｎ−〔カルバモイルメチル〕−２−アミノエタンスルホン酸
ＡＤＡ Ｎ−〔２−アセトアミド〕−２−イミノ二酢酸
ＢＥＳ Ｎ，Ｎ−ビス〔２−ヒドロキシエチル〕−２−アミノエタンスルホン酸
ＢＩＳ−ＴＲＩＳ ビス〔２−ヒドロキシエチル〕イミノトリス〔ヒドロキシメチル〕メタン
ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン １，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパン
ＤＩＰＳＯ ３−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸
ＨＥＰＥＳ Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕ピペラジン−Ｎ′−〔２−エタンスルホン酸〕
ＭＯＰＳ ３−〔Ｎ−モルホリノ〕プロパンスルホン酸
ＭＯＰＳＯ ３−〔Ｎ−モルホリノ〕−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸
ＰＩＰＥＳ ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−エタンスルホン酸〕
ＴＡＰＳＯ ３−〔Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ〕２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸
ＴＥＳ Ｎ−トリス〔ヒドロキシメチル〕メチル−２−アミノエタンスルホン酸

例１
この例では、Candida albicansに対する抗微生物活性に関して一般的な緩衝剤＋約１．２ppmＰＨＭＢを評価した。各溶液のｐＨ及びモル濃度をほぼ同じ値に調節した。溶液の色及び／又は試験管の底のペレット形成の目視観察によって対数減衰率を評価したことにおいて、この試験は半定量的であった。すべての試験を二回繰り返した。提示された生物学的緩衝剤はすべて、Biochemicals and Reagents, Sigma-Aldrich CO., 2000-2001 edition Sigma-Aldrich又はオンラインでＵＲＬ sigma-aldrich.comに記載されている。

等モル濃度＋約１．２ppmＰＨＭＢの緩衝剤の無菌溶液の管をCandida albicans約４×５⁵cfu/mlの懸濁液で攻撃した。４．０時間の曝露ののち、各試験溶液のアリコートをＤＥＢ中１０^-5まで連続稀釈した。約３２℃で約４０時間インキュベートしたのち、ＤＥＢの変色及び１０^-5管中のペレットに関して試験管を観察した。そして、試験全体を二回繰り返した。これらの観察に基づき、評価した相対的な抗微生物活性を以下の表１に示すように割り当てた。

ホウ酸塩及びＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパンは、この試験で優れた活性を示した。ＢＩＳ−ＴＲＩＳ及びＴＡＰＳＯもまた、リン酸塩（ＰＯ₄）よりも良好な活性を示した。

例２
この例は、殺微生物剤アレキシジンの効力を、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン緩衝剤を使用する溶液中と、リン酸塩緩衝剤を使用する溶液中とで比較した。無菌水性溶液は、表２に示す処方にしたがってｐＨ７．３〜７．７で調製した。

微生物Canida albicans（ＡＴＣＣ第１０２３１号）で攻撃した溶液の有効性をＵＳＰ XXI（５１）「抗微生物性防腐剤―有効性試験」に準じて評価した。この試験の結果を表３に示す。

表３に示す抗微生物活性データには、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパンで緩衝した溶液（処方Ａ）中でのCandida albicansに対する殺微生物剤アレキシジンの高められた有効性が、標準のリン酸塩緩衝剤で緩衝された同様な処方の溶液（処方Ｂ）中に比較して、明確に示されている。ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン緩衝処方Ａは、リン酸塩緩衝処方Ｂよりも対数減衰率が１．０も大きいことを示した。

例３
この例は、ＴＲＩＳ−ＢＩＳプロパン緩衝剤を使用する消毒溶液の効力を、標準のリン酸緩衝剤を使用する溶液とで比較した。無菌溶液は、表４に示す処方にしたがって調製した。対照処方は標準のリン酸塩緩衝剤を使用したが、他の処方はすべてＴＲＩＳ−ＢＩＳプロパン緩衝剤を使用した。最終溶液は、ＮａＣｌの添加によって２８０〜３００mOsmol/kgの張度に調節し、必要に応じてＨＣｌ又はＮａＯＨの添加によってｐＨ７．２〜７．４に調節した。

表４の各処方をＩＳＯ／ＦＤＩＳ１．４７２９（眼科用光学部品―コンタクトレンズケア製品）の手順に準じて試験した。Candida albicansへの４．０時間の曝露後の対数減衰率を表５に示す。

表５に示すデータは、ＴＲＩＳ−ＢＩＳプロパン緩衝剤を使用する処方Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦが、標準のリン酸緩衝剤対照と比べて、Candida albicansの場合の対数減衰率を有意に超えるということをはっきりと実証している。

Claims (15)

1. 殺微生物剤と、式
   で示される化合物とを含む水性溶液。
2. 前記化合物が水溶性塩として提供される、請求項１記載の水性溶液。
3. 前記化合物が、前記水性溶液を６．４〜７．８のｐＨに維持するのに十分な量で提供される、請求項１記載の水性溶液。
4. 前記化合物の濃度が０．００１〜０．２モルである、請求項１記載の水性溶液。
5. 前記殺微生物剤が、ポリヘキサメチレンビグアニド、アレキシジン、ヘキセチジン、Ｎ−アルキル−２−ピロリジノン、クロルヘキシジン、ポリクオタニウム−１、ブロノポール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、過酸化水素、それらの塩及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の水性溶液。
6. 殺微生物剤が、ポリヘキサメチレンビグアニド、アレキシジン、それらの塩及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項５記載の水性溶液。
7. キレート化剤をさらに含む、請求項１記載の水性溶液。
8. 前記キレート化剤が、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、それらの塩及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７記載の水性溶液。
9. 界面活性剤をさらに含む、請求項１記載の水性溶液。
10. 前記界面活性剤が、ポロキソマー、ポロキサミン、オクトキシノール、ヒドロキシル化ヒマシ油及びチロキサポールからなる群より選択される、請求項９記載の水性溶液。
11. 等張化剤をさらに含む、請求項１記載の水性溶液。
12. 前記等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項１１記載の水性溶液。
13. 粘度調整剤をさらに含む、請求項１記載の水性溶液。
14. 前記粘度調整剤が、レシチン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項１３記載の水性溶液。
15. ポリヘキサメチレンビグアニド及びアレキシジンからなる群より選択される殺微生物剤０．１〜１０ppmと、１，３−ビス（トリス〔ヒドロキシメチル〕メチルアミノ）プロパン又はその塩０．００１〜０．２mol/lとを含む、ｐＨ６．８〜７．５に調節されている水性溶液。