TWI729990B - 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的製造方法及其中間物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物之製造方法、其中間物、及其中間物之製造方法，該7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物係有用於作為JAK激酶(Janus kinase)阻礙劑。本發明提供一種3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧丙腈之製造方法，其係使用(3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸苄基之有機酸的鹽。

Description

7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的製造方法及其中間物

本發明係關於一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物之製造方法、其中間物、及其中間物之製造方法，該7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物係有用於作為JAK激酶(Janus kinase)阻礙劑。

JAK屬於細胞質蛋白質酪胺酸激酶家族，包含JAK1、JAK2、JAK3及TYK2等。

在專利文獻1中，揭示有一種有用於作為JAK阻礙劑的化合物A(化合物[19]：3-[3S,4R]-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧丙腈)

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開公報第WO2011/013785號

本發明係提供一種有用於作為JAK阻礙劑的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物之製造方法、其中間物及其中間物之製造方法。

本發明包含以下態樣：一種使用式[14]之化合物或其與有機酸之鹽製造式[19]之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物之製造方法，係包含下述步驟之製造方法：

(1)藉由使式[14]之化合物或其與有機酸之鹽與式[20]之化合物或其鹽反應而得到式[16]之化合物或其鹽之步驟，

(2)藉由從式[16]之化合物或其鹽去除保護基而得到式[17]之化合物或其鹽之步驟，

(3)藉由使式[17]之化合物或其鹽與式[21]之化合物反應而得到式[19]之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物之步驟，

第1圖表示RS-ZMAA-DN‧2H₂O之粉末X射線繞射圖形的多重紀錄。縱軸表示繞射強度(cps：counts per second)，橫軸表示繞射角2 θ(°)。

第2圖表示SR-MDOZ-OX之粉末X射線繞射圖形的多重紀錄。縱軸表示繞射強度(cps：counts per second)，橫軸表示繞射角2 θ(°)。

第3圖表示在實施例10中之藉由SR-MDOZ的HPLC分析之結果。縱軸表示吸光度(AU)，橫軸表示維持時間(分鐘)。

第4圖表示實施例11之經過結晶化步驟之藉由SR-MDOZ的HPLC分析之結果。縱軸表示吸光度(AU)，橫軸表示維持時間(分鐘)。

第5圖表示化合物A之1-乙醇化物之粉末X射線繞射圖形的多重紀錄。縱軸表示繞射強度(cps：counts per second)，橫軸表示繞射角2 θ(°)。

第6圖表示化合物A之1-乙醇化物之粉末X射線繞射圖形的多重紀錄。縱軸表示繞射強度(cps：counts per second)，橫軸表示繞射角2 θ(°)。

在本說明書中之用語定義如下。

在本說明書中，例如亦將式[14]之化合物記載為化合物[14]。

鹵素包含例如氟、氯、溴或碘等。鹵素較佳為溴。

化合物之鹽只要為與本發明之化合物形成之鹽則可為任何鹽，包含例如：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與胺基酸之鹽等。

作為無機酸，可列舉例如：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等。無機酸較佳為硫酸或鹽酸。

作為有機酸，可列舉例如：草酸、丙二酸、馬來酸、 檸檬酸、富馬酸、對苯二甲酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。較佳的有機酸為：草酸、富馬酸、對苯二甲酸、L-酒石酸或D-酒石酸。更佳的有機酸為：草酸、L-酒石酸或D-酒石酸。

作為無機鹼，可列舉例如：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。較佳的無機鹼為鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。

作為有機鹼，可列舉例如：甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、伸乙二胺、參(羥甲基)甲胺、二環己胺、N,N-二苄基伸乙二胺、胍(guanidine)、吡啶、甲吡啶(picoline)、膽鹼(choline)、辛可寧(cinchonine)、葡甲胺(meglumine)等。較佳的有機鹼為二環己胺。

作為胺基酸，可列舉例如離胺酸、精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等。

依據公知的方法，使本發明之化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或胺基酸反應，藉此可得到本發明之化合物的鹽。

作為氯化劑，可列舉例如：甲磺醯氯、亞硫醯氯等。較佳的氯化劑為甲磺醯氯。

作為甲磺醯化劑，可列舉例如甲磺醯氯、甲磺酸酐等。較佳的甲磺醯化劑為甲磺醯氯。

本發明之化合物或其鹽係有作為其溶劑合物存在之情形。

所謂溶劑合物，係在本發明之化合物或其鹽配位有溶 劑分子者，亦包含水合物。溶劑合物較佳為製藥上容許的溶劑合物，可列舉例如：本發明之化合物或其鹽的水合物、乙醇合物、二甲基亞碸合物、丙醇合物、異丙醇合物、氯仿合物、二

烷合物、苯甲醚合物、丙酮合物、乙二醇合物、二甲基乙醯胺合物等。

依據公知的方法可得到本發明之化合物或其鹽的溶劑合物。

本發明之化合物有作為互變異構物而存在之情形。此時，本發明之化合物可作為各別的互變異構物或不同異構物之混合物存在。

本發明之化合物係有具有碳-碳雙鍵之情形。此時，本發明之化合物可作為E-異構物、Z-異構物、或E-異構物與Z-異構物之混合物存在。

本發明之化合物有作為應被視為順式/反式異構物之立體異構物存在之情形。此時，本發明之異構物可作為順式體、反式體、或順式體與反式體之混合物存在。

本發明之化合物有具有1個或1個以上不對稱碳原子之情形。此時，本發明之化合物可作為單一的鏡像異構物(enantiomer)、單一的非鏡像異構物(diastereoisomer)、鏡像異構物的混合物或非鏡像異構物之混合物存在。

本發明之化合物有作為構型異構物(atropisomer)存在之情形。此時，本發明之化合物可作為各別的構型異構物或不同的構型異構物之混合物存在。

本發明之化合物可同時含有複數個使上述異構物產 生之結構上的特徵。而且，本發明之異構物可以任意比率含有上述之異構物。

沒有標記特定立體化學性質之式、化學結構或化合物名，只要沒有於其他註釋等提及，即包括可存在的上述所有異構體。

以波浪線記載之化學鍵結，係表示該化合物為立體異構物之混合物或任一者之異構物。例如式[4]之化合物意指式[4-1]與式[4-2]之混合物或任一者之異構物；

非鏡像異構物混合物，係可藉由層析法或結晶化等慣用之方法將各個非鏡像化合物分離。而且，亦可藉由使用立體化學上為單一性之初始物質，或藉由使用立體選擇性反應之合成方法而得到的各個非鏡像異構物。

從鏡像異構物混合物分離為各個單一之鏡像異構物，係可以所屬技術領域習知的方法進行。

例如，藉由使鏡像異構物混合物與實質上為純粹的鏡像異構物之已知為手性助劑(chiral auxiliary)的化合物反應而形成非鏡像異構物混合物，並藉由如分別結晶化、層析 法之標準方法，可由該非鏡像異構物混合物分離出異構物比率經提高或實質上為純粹單一的非鏡像異構物。將此經分離之非鏡像異構物藉由裂解反應去除所添加之手性助劑，藉此可轉變為目的之鏡像異構物。

而且，藉由所屬技術領域所習知的使用手性固定相之層析法，可將鏡像異構物混合物直接分離而得到目的之鏡像異構物。

或著，亦可藉由使用實質上純粹的光學活性初始原料、或藉由進行對前手性(prochiral)中間物使用手性助劑或不對稱觸媒之立體選擇性合成(亦即，不對稱誘導)而得到目的之鏡像異構物。

絕對立體組態係可藉由結晶性生成物或中間物的X射線結晶構造解析而決定。此時，視需要亦可使用經立體組態為已知且具不對稱中心之試劑誘導化之結晶性生成物或中間物來決定絕對立體組態。本說明書中之立體組態係基於化合物[19]之氯仿合物的結晶X射線結晶構造解析而特定者。

本發明之化合物可為結晶或非結晶(amorphous)。

本發明之化合物可經同位素(³H，¹⁴C，³⁵S等)標記。

本發明之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物的製造方法係如以下所例示。

在各步驟中，反應可在溶劑中進行。

各步驟所得之化合物，視需要可以蒸餾、再結晶、管柱層析等公知的方法進行單離及精製，惟視情況，可不進行單離或精製而繼續後續之步驟。

在本說明書中，所謂室溫係表示未調控溫度之狀態，其中一個態樣係意指1℃至40℃。反應溫度可包含記載之溫度±5℃，較佳為±2℃。

[製造方法1]式[4]之化合物或其鹽的製造

步驟1

[式中，X為鹵素]。

式[2]之化合物，可藉由在鹼存在下使式[1]之化合物與鹵化乙酸第3丁基酯反應而製造。其中，式[1]化合物中的苄基可使用4-氯苄基、3-氯苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、二苯甲基、三苯甲基等胺基保護基替代。

作為鹵化乙酸第3丁基酯，可列示例如：溴乙酸第3丁基酯(TBBA)、氯乙酸第3丁基酯。鹵化乙酸第3丁基酯 可使用鹵化乙酸甲基酯、鹵化乙酸乙基酯等替代。較佳的鹵化乙酸第3丁基酯為TBBA。

作為溶劑，可例示例如：甲苯-水混合溶劑、四氫呋喃。較佳的溶劑為甲苯-水混合溶劑。

作為鹼，可例示例如：碳酸鉀、N,N-二異丙基乙基胺。較佳的鹼為碳酸鉀。鹼，例如相對於式[1]之化合物，可使用1.0當量至2.0當量之量，較佳為1.1當量。

反應溫度係例如室溫至80℃，較佳為65℃±5℃。

反應時間係例如5小時至48小時，較佳為10小時至24小時。

步驟2

式[3]之化合物係遵照SYNLETT 2006，NO.5，pp0781至0785，可藉由在鹼存在下使式[2]之化合物與氯化劑反應而製造。

作為氯化劑，可例示例如甲磺醯氯、亞硫醯氯。較佳的氯化劑為甲磺醯氯。

作為溶劑，可列示例如甲苯、四氫呋喃及此等之混合溶劑。較佳的溶劑為甲苯-四氫呋喃混合溶劑。

作為鹼，可列示例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺。較佳的鹼為三乙基胺。鹼，例如相對於式[2]之化合物，可 使用1.0當量至1.5當量之量，較佳為1.2當量。

反應溫度係例如0℃至80℃，較佳為65℃±5℃。

反應時間係例如5小時至30小時，較佳為8小時至24小時。

步驟3

式[4]之化合物，可藉由在鹼存在下使式[3]之化合物環化而製造。

作為溶劑，可列示例如四氫呋喃、甲苯及此等之混合溶劑。較佳的溶劑為四氫呋喃、四氫呋喃與甲苯之混合溶劑。

作為鹼，可列示例如雙(三甲基矽基)胺鋰、二異丙基胺鋰。較佳的鹼為雙(三甲基矽基)胺鋰。鹼，例如相對於式[3]之化合物，可使用0.95當量至1.3當量之量，較佳為1.1當量。

反應溫度係例如-10℃至10℃，較佳為0℃至5℃。

反應時間係例如1小時至5小時，較佳為1小時至2小時。

式[4]之化合物，可藉由與酸形成鹽而得到結晶。

作為酸，可列示例如：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等。酸較佳為鹽酸。例如，藉由將鹽酸添加至式[4] 之化合物，可得到式[4]之化合物的單鹽酸鹽。

[製造方法2]式[6]之化合物之製造

式[6]之化合物，可藉由去除屬於式[4]之鹽酸鹽之式[5]之化合物的保護基而製造。去保護的方法只要使用公知的方法即可，例如，在作為觸媒之5%鈀碳(50%含水物)存在下，藉由將氫添加至式[5]之化合物中，可製造式[6]之化合物。

以相同方式，可從式[4]之化合物製造式[6]之化合物的遊離態。從游離態形成鹽、從鹽形成遊離態，係可依據公知的方法進行。

作為溶劑，可列示例如甲醇、乙醇。較佳的溶劑為甲醇。

作為觸媒，可列示例如：5%鈀碳(50%含水物)、鈀碳、氫氧化鈀碳或鈀黑。較佳的觸媒為5%鈀碳(50%含水物)。觸媒，例如相對於式[5]之化合物的重量，可使用0.1倍量至0.3倍量，較佳為0.2倍量±0.05倍量。

氫氣壓係例如為0.1MPa至0.5MPa，較佳為0.4MPa±0.1MPa。

反應溫度係室溫。

反應時間係例如5小時至24小時，較佳為8小時至12小時。

[製造方法3]式[7]之化合物之製造

式[7]之化合物，可藉由在鹼存在下使式[6]之化合物或其遊離態與鹵化甲酸苄基酯反應而製造。其中，可使用第3丁基氧羰基、9-茀基甲基氧羰基等胺基保護基替代式[7]之苄基氧羰基。

作為溶劑，可列示例如：甲醇、四氫呋喃、甲苯及此等之混合溶劑。較佳的溶劑為甲醇-四氫呋喃混合溶劑。

作為鹼，可列示例如：N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺。較佳的鹼為N,N-二異丙基乙基胺。

作為鹵化甲酸苄基酯，可列示例如：氯甲酸苄基酯。較佳的鹵化甲酸苄基酯為氯甲酸苄基酯。鹵化甲酸苄基酯之量，例如相對於式[6]之化合物為0.95當量至1.10當量，較佳為1.05±0.05當量。

反應溫度係例如-5℃至10℃，較佳為0℃±5℃。

反應時間係例如1小時至5小時，較佳為1小時至2小時。

[製造方法4]式[8]之化合物之製造

[式中，X為鹵素]。

式[8]之化合物，可藉由在低溫、鹼存在下使式[7]之化合物與鹵化乙酸第3丁基酯反應而製造。

作為鹵化乙酸第3丁基酯，可列示例如溴乙酸第3丁基酯(TBBA)、氯乙酸第3丁基酯。可使用鹵化乙酸甲基酯、鹵化乙酸乙基酯等替代鹵化乙酸第3丁基酯。較佳的鹵化乙酸第3丁基酯為TBBA。

作為溶劑可列示例如：四氫呋喃、己烷、四氫呋喃與甲苯之混合溶劑。較佳的溶劑為四氫呋喃、四氫呋喃與甲苯之混合溶劑。

作為鹼，可列示例如：雙(三甲基矽基)胺鋰、二異丙基胺鋰。較佳的鹼為雙(三甲基矽基)胺鋰。鹼，例如相對於式[7]之化合物，可使用0.95當量至1.2當量之量，較佳為1.05當量±0.05當量。

反應溫度係例如-70℃至-40℃，較佳為-70℃至-60℃。

反應時間係例如1小時至5小時，較佳為1小時至3小時。

[製造方法5]式[9]之化合物之製造

式[9]之化合物，可藉由在酸存在下使式[8]之化合物的第3丁基酯裂解後，與氫氧化鈉形成鹽而製造。亦可使式[8]之化合物形成鈉鹽以外之鹽。

就可藉由結晶化而選擇性地去除屬於RS-ZMAA之非鏡像異構物的SS-ZMAA而言，式[9]之化合物較佳為二鈉鹽‧二水合物。

作為溶劑，可列示例如乙腈、水、及此等之混合溶劑。鹼較佳為乙腈-水混合溶劑。

作為酸，可列示例如對甲苯磺酸、磷酸。較佳的酸為對甲苯磺酸。酸，例如相對於式[8]之化合物，可使用1.0當量至3.0當量之量，較佳為2.0當量±0.5當量。

反應溫度係例如40℃至60℃，較佳為40℃至55℃。

反應時間係例如5小時至24小時，較佳為8小時至12小時。

式[9]之化合物，係例如使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於4.9°±0.2°、12.3°±0.2°、15.0°±0.2°、19.2°±0.2°或22.7°±0.2°至少具有一個譜峰之X射線繞射圖形表示的結晶。

較佳的式[9]之化合物為使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於4.9°±0.1°、12.3°±0.1°、15.0°±0.1°、19.2°±0.1° 或22.7°±0.1°中之至少具有一個譜峰之X射線繞射圖形表示的結晶。

更佳的式[9]之化合物為使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於4.9°±0.06°、12.3°±0.06°、15.0°±0.06°、19.2°±0.06°或22.7°±0.06°中至少具有一個譜峰之X射線繞射圖形表示的結晶。

[製造方法6]式[10]之化合物之製造

式[10]之化合物，可藉由以酸中和式[9]之化合物而製造。

作為溶劑，可列示例如：乙腈、乙酸乙酯、環戊基甲基醚、乙酸乙酯-乙腈混合溶劑及環戊基甲基醚-乙腈混合溶劑。溶劑較佳為乙酸乙酯-乙腈混合溶劑。

作為酸，可列示例如鹽酸、硫酸。較佳的酸為鹽酸。

式[10]之化合物亦可不從式[8]之化合物單離式[9]之化合物而直接製造。

[製造方法7]式[11]之化合物之製造

式[11]之化合物，可藉由還原式[10]之化合物而製造。

作為溶劑可列示例如：四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲苯。較佳的溶劑為四氫呋喃。

作為還原劑，可列示例如：硼烷-四氫呋喃錯合物、硼氫化鈉。較佳的還原劑為硼烷-四氫呋喃錯合物。還原劑，例如相對於式[10]之化合物，可使用1.9當量至3.0當量之量，較佳為2.25當量±0.25當量。作為添加至反應之酸，可列示例如：三氟化硼二乙醚錯合物、甲磺酸。較佳的酸為三氟化硼二乙醚錯合物。在三氟化硼二乙醚錯合物存在下使用硼烷-四氫呋喃錯合物作為還原劑時，與在三氟化硼二乙醚錯合物存在下使用硼氫化鈉作為還原劑時相比，係可提高SR-MDOZ-OX之產率。

反應溫度係例如-5℃至30℃，較佳為20℃至25℃。

反應時間係例如5小時至24小時，較佳為8小時至15小時。

[製造方法8]式[12]之化合物之製造

式[12]之化合物，可藉由在鹼存在下使式[11]之化合物進行磺醯化而製造。具有甲磺醯基之磺醯化劑，可使用具有甲苯磺醯基、苯磺醯基、3-硝基苯磺醯基、4-硝基苯磺 醯基、三氟甲磺醯基等脫去基之磺醯化劑替代。

作為溶劑可列示例如甲苯、乙酸乙酯。較佳的溶劑為甲苯。

作為鹼，可列示例如：三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺。較佳的鹼為三乙基胺。

作為磺醯化劑，可列示例如：甲磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺醯氯、對甲苯磺醯溴、苯磺醯氯、苯磺醯溴、3-硝基苯磺醯氯、4-硝基苯磺醯氯、三氟甲磺醯氯。較佳為甲磺醯氯。磺醯化劑，例如相對於式[11]之化合物，可使用1.9當量至2.2當量之量，較佳為2.1當量±0.05當量。

反應溫度係例如-10℃至15℃，較佳為0℃至10℃。

反應時間係例如0.5小時至5小時，較佳為1小時至2小時。

式[11]之化合物亦可以鹵化代替磺醯化。鹵化可依據公知的方法進行。

作為鹵化劑，可列示例如：亞硫醯氯、草醯氯、三溴化磷、四溴化碳和三苯基膦之組合。

[製造方法9]式[13]之化合物之製造

式[13]之化合物，可藉由使式[12]之化合物與胺化合物進行環化而製造。

作為溶劑，可列示例如甲苯、乙腈。較佳的溶劑為甲苯。

作為胺化合物，可列示例如苄基胺。苄基胺可使用3-甲氧基苄基胺、4-甲氧基苄基胺、3-甲基苄基胺、4-甲基苄基胺、3-氯苄基胺、4-氯苄基胺、二苯甲胺、三苯甲基胺等替代。胺化合物，例如相對於式[12]之化合物，可使用6.0當量至8.0當量之量，較佳為7.0當量±0.5當量。

將式[13]之化合物中之苄氧羰基以第3丁基氧羰基替代之化合物亦可以與本發明相同的方式製造。

反應溫度係例如室溫至110℃，較佳為55℃至80℃。

反應時間係例如1小時至24小時，較佳為8小時至16小時。

[製造方法10]式[14]之化合物之製造

式[14]之化合物，可藉由在氯甲酸1-氯乙基酯、氯基及酒精的存在下從式[13]之化合物去除保護基而製造。

作為溶劑，可列示例如甲苯、乙酸乙酯。較佳的溶劑為甲苯。

作為鹼，可列示例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺。較佳的鹼為三乙基胺。

作為酒精，可列示例如甲醇、乙醇。較佳為甲醇。

氯甲酸1-氯乙基酯之量，相對於式[13]之化合物，可 使用1.0當量至2.0當量之量，較佳為1.1當量。

反應溫度係例如0℃至80℃，較佳為室溫至60℃。

反應時間係例如4小時至24小時，較佳為8小時至12小時。

[製造方法11]式[14]之化合物的鹽之製造

[式中，Y為酸，n為0.5至2之任意數字，例如0.5、1、2]。

式[15]之化合物，可藉由對式[14]之化合物使用酸來形成鹽而製造。

作為溶劑，可列示例如四氫呋喃、乙酸乙酯。較佳的溶劑為四氫呋喃。

作為酸，可包含例如有機酸或無機酸。

作為有機酸，可包含例如：草酸、丙二酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、對苯二甲酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。較佳的有機酸為草酸、富馬酸、對苯二甲酸、L-酒石酸或D-酒石酸。更佳的有機酸為草酸、L-酒石酸或D-酒石酸。

作為無機酸，可列舉例如：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等。無機酸較佳為硫酸或鹽酸。

反應溫度係例如室溫至60℃，較佳為15℃至60℃。

反應時間係例如4小時至24小時，較佳為6小時至15小時。

作為式[15]之化合物，可列示例如：式[14]之化合物之單草酸鹽、式[14]之化合物之單L-酒石酸鹽、式[14]之化合物之單D-酒石酸鹽、式[14]之化合物之0.5對苯二甲酸鹽‧0.5乙醇合物、式[14]之化合物之0.5對苯二甲酸鹽(酐結晶)、式[14]之化合物之0.5硫酸鹽、式[14]之化合物之0.5草酸鹽、式[14]之化合物之單富馬酸鹽。較佳的式[15]之化合物為式[14]之化合物之單草酸鹽、式[14]之化合物之單L-酒石酸鹽、式[14]之化合物之單D-酒石酸鹽。

式[15]之化合物，係例如式[14]之化合物之單草酸鹽，且使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於6.5°±0.2°、9.0°±0.2°、18.1°±0.2°、20.1°±0.2°或21.2°±0.2°中至少具有一個譜峰之X射線繞射圖形表示的結晶。

較佳的式[15]之化合物，為式[14]之化合物之單草酸鹽，且使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於6.5°±0.1°、9.0°±0.1°、18.1°±0.1°、20.1°±0.1°或21.2°±0.1°中至少具有一個譜峰之X射線繞射圖形表示的結晶。

更佳的式[15]之化合物，為式[14]之化合物之單草酸鹽，且使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於6.5°±0.06°、9.0°±0.06°、18.1°±0.06°、20.1°±0.06°或21.2°±0.06°中至少具有一個譜峰之X射線繞射圖形表示的結晶。

[製造方法12]式[16]之化合物之製造之製造

式[16]之化合物，可藉由在鹼存在下使式[15]之化合物與4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CPPY)[20]縮合而製造。可使用式[14]之化合物替代式[15]之化合物。

作為溶劑，可列示例如乙醇、甲醇、乙醇與水之混合溶劑。較佳的溶劑為乙醇、乙醇與水之混合溶劑。

作為鹼，可列示例如磷酸鉀、碳酸鉀。較佳的鹼為磷酸鉀。更佳為磷酸三鉀。

CPPY，例如相對於式[15]之化合物，可使用0.95當量至1.10當量之量，較佳為1.02當量±0.02當量。

反應溫度係例如室溫至85℃，較佳為80℃±5℃。

反應時間係例如3小時至15小時，較佳為4小時至8小時。

[製造方法13]式[17]之化合物之製造

式[17]之化合物，可藉由從式[16]之化合物去除保護基而製造。去保護只要使用公知的方法即可，例如在作為觸 媒之10%鈀碳5%(50%含水物)存在下，將甲酸銨添加至式[16]之化合物中，藉此可製造式[17]之化合物。式[16]之化合物及式[17]之化合物可為此等之鹽，從游離態形成鹽、從鹽形成遊離態係可依據公知的方法進行。

作為溶劑可列示例如第3丁醇、水、乙醇及此等之混合溶劑。較佳的溶劑為第三丁醇-水混合溶劑。

作為觸媒，可列示例如5%鈀碳(50%含水物)、鈀碳、氫氧化鈀碳或鈀黑。較佳的觸媒為5%鈀碳(50%含水物)。觸媒，例如相對於式[15]之化合物的重量，可使用0.05倍量至0.5倍量，較佳為0.1倍量±0.05倍量。

甲酸銨，例如相對於式[15]之化合物，可使用2.0當量至10當量之量，較佳為5.0當量±1.0當量。

反應溫度係例如室溫至60℃，較佳為40℃至50℃。

反應時間係例如2小時至24小時，較佳為5小時至15小時。

[製造方法14]式[19]之化合物之製造

式[19]之化合物，可藉由在鹼存在下使式[17]之化合物與1-氰基乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[21]縮合而製造。式[17]之化合物及式[19]之化合物可為此等之鹽，從游 離態形成鹽、從鹽形成遊離態係可依據公知的方法進行。

作為溶劑，可列示例如乙腈、四氫呋喃。較佳的溶劑為乙腈。

作為鹼，可列示例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺。較佳的鹼為三乙基胺。

DPCN，例如相對於式[17]之化合物，可使用0.95當量至1.2當量之量，較佳為1.1當量±0.05當量。

反應溫度係例如室溫至60℃，較佳為40℃至50℃。

反應時間係例如2小時至12小時，較佳為3小時至6小時。

在本反應中，亦可不使用鹼，而藉由使式[17]之化合物與1-氰基乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[21]縮合而製造式[19]之化合物。式[17]之化合物及式[19]之化合物可為此等之鹽，從游離態形成鹽、從鹽形成遊離態係可依據公知的方法進行。

作為溶劑，可列示例如乙腈、四氫呋喃。較佳的溶劑為乙腈。

DPCN，例如相對於式[17]之化合物，可使用0.95當量至1.2當量之量，較佳為1.05當量±0.05當量。

反應溫度係例如室溫至80℃，較佳為70℃至80℃。

反應時間係例如0.5小時至12小時，較佳為0.5小時至6小時。

[製造方法15]式[18]之化合物之製造

式[18]之化合物，可藉由對式[19]之化合物使用溶劑來結晶化而製造。於式[18]之化合物，乙醇亦可使用丙醇、異丙醇、氯仿、二

烷、苯甲醚、丙酮、乙二醇、二甲基乙醯胺、水來替代。

作為溶劑，可列示例如乙醇、丙醇、異丙醇、氯仿、二

烷、苯甲醚、丙酮、乙二醇、二甲基乙醯胺、水。較佳的溶劑為乙醇。

本步驟在化合物[19]之製造中並非必須，惟亦可為了提升化合物[19]之純度而實施。

式[18]之化合物，係例如使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於8.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.0°±0.2°、20.0°±0.2°或24.1°±0.2°中至少具有一個譜峰之X射線繞射圖形表示的結晶。

較佳的式[18]之化合物為使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於8.3°±0.1°、12.7°±0.1°、13.0°±0.1°、20.0°±0.1°或24.1°±0.1°中至少具有一個譜峰之X射線繞射圖形表示的結晶。

更佳的式[18]之化合物為使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於8.3°±0.06°、12.7°±0.06°、13.0°±0.06°、20.0°±0.06°或24.1°±0.06°中至少具有一個譜峰之X射線繞射圖形表示 的結晶。

[製造方法16]式[19]之化合物之精製

式[19]之化合物，可藉由使式[18]之化合物再結晶化而精製。

作為溶劑，可列示例如正丁醇、正丙醇。溶劑較佳為正丁醇。溶劑，例如相對於式[18]之化合物的重量，可使用8.0倍量至20倍量，較佳為8.5倍量±0.5倍量。

結晶溶解溫度例如為100℃至117℃，較佳為110℃±5℃。

再結晶化時間係例如15小時至48小時，較佳為18小時至24小時。

式[19]之化合物亦可藉由使式[19]之化合物再結晶化而精製。

作為溶劑，可列示例如正丁醇、正丙醇。較佳的溶劑為正丁醇。溶劑，例如相對於式[19]之化合物的重量，可使用18倍量至22倍量，較佳為20倍量±0.5倍量。

結晶溶解溫度例如為85℃至100℃，較佳為90℃至100℃。

再結晶化時間係例如10小時至48小時，較佳為10小時至24小時。

製造本發明之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物之方法，與專利文獻1之製造例6相比，可具有下述之優點。

(1)避免不適於大量合成之臭氧氧化反應及LAH還原反應，為從S-ZMAB[7]經由SR-MDOZ[14]之合成路徑。

(2)經由利用RS-ZMAA-DN[9]之單離步驟，藉此可製造高光學純度之化合物A。

(3)經由利用SR-MDOZ[01]之鹽的單離步驟，藉此可製造高光學純度之化合物A。

本發明之具體態樣，包含下述之態樣：

第1項：一種使用式[14]之化合物或其與有機酸之鹽製造式[19]之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物之製造方法，係包含下述步驟之製造方法：

(1)藉由使式[14]之化合物或其與有機酸之鹽與式[20]之化合物或其鹽反應，而得到式[16]之化合物或其鹽之步驟，

(2)藉由從式[16]之化合物或其鹽去除保護基而得到式[17]之化合物或其鹽之步驟，

(3)藉由使式[17]之化合物或其鹽與式[21]之化合物反應而得到式[19]之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物之步驟，

第2項：如第1項所記載之方法，其進一步含有藉由添加有機酸至式[14]之化合物而得到式[14]之化合物與有機酸之鹽之步驟。

第3項：如第1或2項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[13’]之化合物去除R¹基而得到式[14]之化合物的步驟：

[式中，R¹為苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲基 苄基、4-甲基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、二苯甲基或三苯甲基]。

第4項：如第1或2項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[13]之化合物去除苄基而得到式[14]之化合物的步驟：

第5項：如第3項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[12’]之化合物與R¹-NH₂反應而得到式[13’]之化合物的步驟：

[式中，R²為甲磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、3-硝基苯磺醯基氧基、4-硝基苯磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基、氯或溴]。

第6項：如第4項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[12]之化合物與苄基胺反應而得到式[13]之化合物的步驟：

第7項：如第5項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[11]之化合物與磺醯化劑或鹵化劑反應而得到式[12’]之 化合物的步驟：

第8項：如第6項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[11]之化合物與甲磺醯化劑反應而得到式[12]之化合物的步驟：

第9項：如第7或8項中任一項所記載之方法，其進一步含有藉由還原式[10]之化合物而得到式[11]之化合物的步驟：

第10項：如第9項所記載之方法，其中，還原係在三氟化硼二乙醚錯合物與硼烷-四氫呋喃錯合物之存在下進行。

第11項：如第9或10項中任一項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物去除鹽及溶劑而得到式[10]之化合物的步驟：

第12項：如第11項所記載之方法，其進一步含有從式[8’]之化合物得到式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之步驟：

[式中，R³及R⁴分別獨立為甲基、乙基或第3丁基]。

第13項：如第11項所記載之方法，其進一步含有從式[8]之化合物得到式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之步驟：

第14項：如第12項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[7’]之化合物與鹵化乙酸烷基酯(其中，烷基為甲基、乙基或第3丁基)反應而得到式[8’]之化合物的步驟：

[式中，R⁴之定義如前述]。

第15項：如第13項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[7]之化合物與鹵化乙酸第3丁基酯反應而得到式[8]之化合物的步驟：

第16項：如第14項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[6’]之化合物或其鹽與鹵化甲酸苄基酯反應而得到式[7’]之化合物的步驟：

[式中，R⁴之定義如前述]。

第17項：如第15項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[6]之化合物或其鹽與鹵化甲酸苄基酯反應而得到式[7]之化合物的步驟：

第18項：如第16項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[4’]之化合物或其鹽去除P^N基而得到式[6’]之化合物或其鹽的步驟：

[式中，P^N為苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、二苯甲基或三苯甲基；R⁴之定義如前述]。

第19項：如第17項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[4]之化合物或其鹽去除保護基而得到式[6]之化合物或 其鹽的步驟：

第20項：一種式[14]之化合物或其與有機酸之鹽：

第21項：一種結晶，係式[14]之化合物與單草酸鹽之結晶，其係使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於6.5°±0.2°、9.0°±0.2°、18.1°±0.2°、20.1°±0.2°或21.2°±0.2°中至少具有一個譜峰之X射線繞射圖形表示的結晶：

第22項：如第20項所記載之鹽，其中，與有機酸之鹽為單草酸鹽。

第23項：如第20項所記載之鹽，其中，與有機酸之鹽為單富馬酸鹽。

第24項：如第20項所記載之鹽，其中，與有機酸之鹽為單L-酒石酸鹽。

第25項：如第20項所記載之鹽，其中，與有機酸之鹽為單D-酒石酸鹽。

第26項：一種式[14]之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物 之製造方法，其係含有藉由添加有機酸至式[14]之化合物而得到式[14]之化合物與有機酸之鹽的步驟之製造方法：

第27項：如第26項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[13’]之化合物去除R¹基而得到式[14]之化合物的步驟：

[式中，R¹之定義如前述]。

第28項：如第26項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[13]之化合物去除苄基而得到式[14]之化合物的步驟：

第29項：如第27項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[12’]之化合物與R¹-NH₂反應而得到式[13’]之化合物的步驟：

[式中，R²之定義如前述]。

第30項：如第28項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[12]之化合物與苄基胺反應而得到式[13]之化合物的步驟：

第31項：如第29項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[11]之化合物與磺醯化劑或鹵化劑反應而得到式[12’]之化合物的步驟：

第32項：如第30項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[11]之化合物與甲磺醯化劑反應而得到式[12]之化合物的步驟：

第33項：如第31或32項中任一項所記載之方法，其進一步含有藉由還原式[10]之化合物而得到式[11]之化合物的步驟：

第34項：如第33項所記載之方法，其中，還原係在三氟化硼二乙醚錯合物與硼烷-四氫呋喃錯合物之存在下進行。

第35項：如第33或34項中任一項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物去除鹽及溶劑而得到式[10]之化合物的步驟。

第36項：如第35項所記載之方法，其進一步含有從式[8’]之化合物得到式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之步驟：

[式中，R³及R⁴之定義如前述]。

第37項：如第35項所記載之方法，其進一步含有從式[8]之化合物得到式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之步驟：

第38項：如第36項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[7’]之化合物與鹵化乙酸烷基酯(其中，烷基為甲基、乙基或第3丁基)反應而得到式[8’]之化合物的步驟：

[式中，R⁴之定義如前述]。

第39項：如第37項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[7]之化合物與鹵化乙酸第3丁基酯反應而得到式[8]之 化合物的步驟：

第40項：如第38項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[6’]之化合物或其鹽與鹵化甲酸苄基酯反應而得到式[7’]之化合物的步驟：

[式中，R⁴之定義如前述]。

第41項：如第39項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[6]之化合物或其鹽與鹵化甲酸苄基酯反應而得到式[7]之化合物的步驟：

第42項：如第40項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[4’]之化合物或其鹽去除P^N基而得到式[6’]之化合物或其鹽的步驟：

[式中，R⁴及P^N之定義如前述]。

第43項：如第41項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[4]之化合物或其鹽去除保護基而得到式[6]之化合物或其鹽的步驟：

第44項：一種式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物：

第45項：一種式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物結晶，其係使用CuK α放射測定之繞射角(2 θ)於4.9°±0.2°、12.3°±0.2°、15.0°±0.2°、19.2°±0.2°或22.7°±0.2°中之至少具有一個譜峰之X射線繞射圖形表示的結晶：

第46項：一種式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之製造方法，其係含有從式[8’]之化合物得到式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之步驟：

[式中，R³及R⁴之定義如前述]。

第47項：一種式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之製造方法，其係含有從式[8]之化合物得到式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之步驟：

第48項：如第46項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[7’]之化合物與鹵化乙酸烷基酯(其中，烷基為甲基、乙基或第3丁基)反應而得到式[8’]之化合物的步驟：

[式中，R⁴之定義如前述]。

第49項：如第47項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[7]之化合物與鹵化乙酸第3丁基酯反應而得到式[8]之化合物的步驟：

第50項：如第48項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[6’]之化合物或其鹽與鹵化甲酸苄基酯反應而得到式[7’]之化合物的步驟：

[式中，R⁴之定義如前述]。

第51項：如第49項所記載之方法，其進一步含有藉由使式[6]之化合物或其鹽與鹵化甲酸苄基酯反應而得到式[7]之化合物的步驟：

第52項：如第50項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[4’]之化合物或其鹽去除P^N基而得到式[6’]之化合物或其鹽的步驟：

[式中，R⁴及P^N之定義如前述]。

第53項：如第51項所記載之方法，其進一步含有藉由從式[4]之化合物或其鹽去除保護基而得到式[6]之化合物或其鹽的步驟：

第54項：一種式[11]之化合物的製造方法，其係藉由在三氟化硼二乙醚錯合物與硼烷-四氫呋喃錯合物之存在下將式[10]之化合物還原：

第55項：一種式[19]之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物，其係由第1至19項中任一項所記載之方法所製造、或可以被製造者：

第56項：一種式[14]之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物，其係由第26至43項中任一項所記載之方法所製造、或可以被製造者：

第57項：一種式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物，其係由第46至53項中任一項所記載之方法所製造、或可以被製造者：

第58項：一種式[11]之化合物，其係由第54項所記載之方法所製造、或可以被製造者：

[實施例]

製造本發明之化合物或其鹽、或該等溶劑合物之方法係藉由實施例具體地進行說明。然而，本發明不被該等實施例所限定。

在化合物[5]之製造(實施例1步驟4、實施例16步驟4)、化合物[15]之製造(實施例11、實施例26)、化合物[18]之製造(實施例14)、化合物A(化合物[19])之製造(實施例31)及化合物A(化合物[19])之精製(實施例15、實施例30、實施例32)之結晶化過程中，為了促進結晶化，係使用各種的晶種。即使不使用晶種，亦可遵照實施例所記載之方法而得到該等化合物之結晶。

在此，於以下表示本說明書中所使用之簡稱的意義。

S-BAPO：(S)-2-(苄基胺基)丙-1-醇

S-BBMO：(S)-N-苄基-N-(1-羥基丙-2-基)甘胺酸第3丁酯

R-BCAB：(R)-N-苄基-N-(2-氯丙基)甘胺酸第3丁酯

S-MABB：(3S)-1-苄基-3-甲基吖呾-2-羧酸第3丁酯

S-MABB-HC：(3S)-1-苄基-3-甲基吖呾-2-羧酸第3丁酯鹽酸鹽

S-MACB-HC：(3S)-3-甲基吖呾-2-羧酸第3丁酯鹽酸鹽

S-ZMAB：2-(第3丁基)(3S)-3-甲基吖呾-1,2-二羧酸1-苄基酯

RS-ZMBB：2-(第3丁基)(2R,3S)-2-(2-(第3丁氧基)-2-側氧乙基)-3-甲基吖呾-1,2-二羧酸1-苄基酯

RS-ZMAA：(2R,3S)-1-((苄基氧基)羰基)-2-(羧基甲基)-3-甲 基吖呾-2-羧酸

RS-ZMAA-DN‧2H₂O：(2R,3S)-1-((苄基氧基)羰基)-2-(羧基甲基)-3-甲基吖呾-2-羧酸二鈉鹽二水合物

RS-ZMOO：(2R,3S)-2-(2-羥基乙基)-2-(羥甲基)-3-甲基吖呾-1-羧酸苄基酯

RS-ZMSS：(2R,3S)-3-甲基-2-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)吖呾-1-羧酸苄基酯

SR-ZMDB：(3S,4R)-6-苄基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸苄基酯

SR-MDOZ：(3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸苄基酯

SR-MDOZ-OX：(3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸苄基酯草酸鹽

SR-MDPZ：苄基-(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸酯

SR-MDOP：4-[(3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

化合物A：3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-基]-3-側氧丙腈

CPPY：4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

DPCN：1-氰基乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑

TBBA：溴乙酸第3丁基酯

THF：四氫呋喃

在本實施例使用之測定裝置及測定條件如 下所示。

¹H-NMR光譜係CDCl₃或DMSO-d₆中，以四甲基矽烷作為內部標準而測定，總δ值係以ppm表示。此外，若無特別記載，則係以400MHz之NMR裝置測定。

實施例中之記號為如下所示之意義。

s：單峰(singlet)

d：二重峰(doublet)

t：三重峰(triplet)

q：四重峰(quartet)

dd：雙二重峰(double doublet)

ddd：參二重峰(double double doublet)

brs：寬峰(broad singlet)

m：多重峰(multiplet)

J：耦合常數(coupling constant)

將試樣溶液之3次測定值的平均值作為試樣中的離子含量。

測定機器：離子層析儀LC-20系統(島津製作所公司)

測定條件：導電度檢測器SHIMADZU CDD-10A VP

陰離子分析用管柱SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3

陽離子分析用管柱SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1

試樣中之含水量係以卡耳-費雪法(Karl Fischer’s method)測定。

測定機器：電量滴定式水分測定裝置CA-06型(三菱化學股份有限公司)

測定條件：樣品量：約20mg

試藥：陽極液Aquamicron AX(API公司)

陰極液Aquamicron CXU(API公司)

藉由粉末X射線繞射法測定試樣之X射線繞射圖形。

測定機器：X’Pert Pro(Spectris公司)

測定條件：對陰極：銅

X射線管球之管電流與管電壓：45kv、40mA

試樣的旋轉速度：每次1秒

入射側之索勒狹縫(Soller slits)：0.02rad

入射側之縱向發散狹縫：15mm

入射側之發散狹縫：自動、照射寬15mm

入射側之散射狹縫：1°

受光側之過濾器：鎳過濾器

受光側之索勒狹縫：0.02rad

受光側之發散狹縫：自動、照射寬15mm

檢測器：X’Celerator

檢測器之模式：掃描

檢測器之有效寬：2.122°

掃描軸：測角器

掃描模式：連續

掃描範圍：3至60°

每單位階段之時間：10秒

藉由元素分析，求得試樣中之碳、氫及氮 之重量%。

[實施例1]S-MABB-HC(化合物[5]之製造)

步驟1

在氮環境下，於室溫下，將S-BAPO[1](35.0g，212mmol)添加至水中。在前述所得懸浮液中，於室溫添加甲苯(53mL)及碳酸鉀(32.2g，233mmol)。在前述所得溶液中，於室溫滴下TBBA(434.4g，233mmol)，以甲苯(17mL)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液以65℃攪拌21小時後，冷卻至室溫。將甲苯(105mL)添加至反應混合液且攪拌後，分取有機層。將所得之有機層以水(175mL)洗淨後，排出水層，在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑。將於前述所得之濃縮殘渣添加甲苯(105mL)並濃縮之操作重複3次，得到S-BBMO[2]之甲苯溶液(74.0g，相當於212mmol)。將所得之S-BBMO之甲苯溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

將以相同方法合成之S-BBMO粗產物進行濃縮乾固，測定NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.36-7.13(5H,m),4.26(1H,dd,J=6.8,3.9Hz),3.72(2H,dd,J=14.2,6.8Hz),3.47-3.38(1H,m),3.30-3.08(3H,m),2.79(1H,sext,J=6.8Hz),1.35(9H,s),0.96(3H,d,J=6.8Hz).

MS：m/z=280[M+H]⁺

步驟2

在氮環境下，於室溫下，將甲苯(200mL)、四氫呋喃(35mL)及三乙基胺(25.7g，254mmol)依序添加至S-BBMO[2]之甲苯溶液(74.0g，212mmol)中。在前述所得混合液中，於0℃滴下甲磺醯氯(26.7g，233mmol)，以甲苯(10mL)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液以室溫攪拌2小時後，進一步以65℃攪拌22小時，之後冷卻至室溫。將碳酸氫鈉水(105mL)添加至反應混合液且攪拌後，分取有機層。將所得之有機層以水(105mL)洗淨後，排出水層，在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑。將於前述所得之濃縮殘渣添加甲苯(105mL)並濃縮之操作重複3次，得到R-BCAB[3]之甲苯溶液(75.3g，相當於212mmol)。將所得之R-BCAB之甲苯溶液設為產率100%且 使用於下一步驟。

將以相同方法合成之R-BCAB粗產物濃縮乾固，測定NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.28-7.11(5H,m),4.24-4.11(1H,m),3.80(2H,d,J=3.6Hz),3.24(2H,d,J=3.6Hz),2.98-2.78(2H,m),1.46-1.37(12H,m).

MS：m/z=298[M+H]⁺

步驟3

在氮環境下，於室溫下，將四氫呋喃(88.0mL)及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(42.0mL)添加至R-BCAB[3]之甲苯溶液(75.3g，212mmol)中。在前述所得溶液中，於0℃下雙(三甲基矽基)胺鋰/四氫呋喃溶液(195mL，233mmol)，以四氫呋喃(17.0mL)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液以0℃攪拌1小時後，加溫至室溫。在前述所得反應混合液中添加水(175mL)及甲苯(175mL)並攪拌後，分取有機層。將所得之有機層依序以氯化銨水溶液(175mL)及水(175mL)洗淨後，在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑。將於前述所得之濃縮殘渣添加乙酸乙酯(175mL)並濃縮之操作重複3次，得到 S-MABB[4]之乙酸乙酯溶液(66.5g，相當於212mmol)。將所得之S-MABB之乙酸乙酯溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

將以相同方法合成之S-MABB粗產物濃縮乾固，測定NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.28-7.25(10H,m),3.75(1H,d,J=12.7Hz),3.68(1H,d,J=1.4Hz),3.66(1H,d,J=6.7Hz),3.46(2H,d,J=12.7Hz),3.30-3.17(2H,m),2.95(1H,dd,J=6.2,1.2Hz),2.77(1H,dd,J=6.1,2.2Hz),2.65-2.55(1H,m),2.48-2.40(2H,m),1.35(9H,s),1.35(9H,s),1.12(3H,d,J=7.2Hz),1.09(3H,d,J=6.2Hz).

MS：m/z=262[M+H]⁺

步驟4

在氮環境下，於室溫下，將乙酸乙酯(175mL)及活性碳(3.5g)添加至S-MABB[4]之乙酸乙酯溶液(66.5g，相當於212mmol)中。過濾去除活性碳，將過濾殘渣以乙酸乙酯(175mL)洗淨，並將洗淨液添加至濾液中。在在前述所得溶液中，於0℃添加以與本法相同之方法事先調製之S-MABB-HC的結晶(17.5mg)後，在0℃將4M鹽酸乙酸乙酯 溶液(53.0mL，212mmol)滴下。將反應混合液以0℃攪拌17小時後，過濾取出析出之固體，將所得之固體以乙酸乙酯(70mL)洗淨。將所得之濕固體在減壓下進行乾燥而以產率76.4%得到S-MABB-HC[5](48.3g，162mmol)。

測定以相同方法合成之S-MABB-HC的NMR、MS及Cl含量。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.08(1H,br s),10.94(1H,br s),7.52-7.42(10H,m),5.34(1H,t,J=8.4Hz),4.90(1H,br s),4.45-4.10(5H,m),3.92-3.49(3H,br m),3.10-2.73(2H,br m),1.35(9H,s),1.29(9H,s),1.24(3H,d,J=6.7Hz),1.17(3H,d,J=7.4Hz).

MS：m/z=262[M+H-HCl]⁺

Cl含量(離子層析)：11.9%(理論值：11.9%)

[實施例2]S-MACB-HC(化合物[6])之製造

在氮環境下，於室溫下，將5%鈀碳(川研Fine Chemical公司製之PH型，含水54.1%，1.0g)添加至S-MABB-HC[5](5.0g，16.8mmol)中。將反應容器以氫置換，在氫氣壓0.4MPa、室溫下攪拌12小時後，將反應容器以氮置換，過濾去除5%鈀碳。將反應容器與5%鈀碳以甲醇(10mL)洗淨。將洗淨液添加至濾液中，得到S-MACB-HC[6]之甲醇溶 液(24.8g，相當於16.8mmol)。將所得之S-MACB-HC之甲醇溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

將以相同方法合成之S-MACB-HC粗產物濃縮乾固，測定NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.60(br s,1H),4.97(d,1H,J=9.2Hz),4.61(d,1H,J=8.4Hz),4.01(dd,1H,J=10.0,8.4Hz),3.78-3.74(m,1H),3.54(dd,1H,J=9.6,8.4Hz),3.35(dd,1H,J=10.0,6.0Hz),3.15-3.03(m,1H),3.00-2.88(m,1H),1.49(s,9H),1.47(s,9H),1.22(d,3H,J=6.8Hz),1.14(d,3H,J=7.2Hz).

MS：m/z=172[M+H]⁺(游離態)

[實施例3]S-ZMAB(化合物[7])之製造

在氮環境下，於室溫下，將N,N-二異丙基乙基胺(4.8g，36.9mmol)滴下至S-MACB-HC[6]之甲醇溶液(24.8g，相當於16.8mmol)，以四氫呋喃(2.5mL)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。在前述所得反應混合液中，於0℃滴下氯甲酸苄基酯(3.0g，17.6mmol)，以四氫呋喃(2.5mL)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液以0℃攪拌1小時後，在減壓下蒸餾去除溶劑。將甲苯(25.0mL)及檸檬酸水(25.0mL)添加至 所得之濃縮殘渣且攪拌後，分取有機層。將所得之有機層依序以碳酸氫鈉水(25.0mL)及水(25.0mL)洗淨後，在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑。將於前述所得之濃縮殘渣添加甲苯(15.0mL)並濃縮之操作重複2次。濃縮結束後，得到S-ZMAB[7]之甲苯溶液(6.9g，相當於16.8mmol)。將所得之S-ZMAB之甲苯溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

將以相同方法合成之S-ZMAB粗產物濃縮乾固，測定NMR及MS。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.38-7.28(m,10H),5.16-5.04(m,4H),4.60(d,1H,J=9.2Hz),4.18-4.12(m,2H),4.04(t,1H,J=8.6Hz),3.66(dd,1H,J=7.6,7.2Hz),3.50(dd,1H,J=8.0,5.2Hz),3.05-2.94(m,1H),2.60-2.50(m,1H),1.43(br s,18H),1.33(d,3H,J=6.5Hz),1.15(d,3H,J=7.2Hz).

MS：m/z=328[M+Na]⁺

[實施例4]RS-ZMBB(化合物[8])之製造

在氮環境下，於室溫下，將四氫呋喃(15.0mL)添加至S-ZMAB[7]之甲苯溶液(6.9g，16.8mmol)。在前述所得溶液中，於-70℃滴下雙(三甲基矽基)胺鋰/四氫呋喃溶液(14.7g，17.6mmol)。以四氫呋喃(2.5mL)將使用過之滴液漏斗洗淨， 並將洗淨液添加至反應混合液。在-70℃將反應混合液攪拌6小時後，將經四氫呋喃(2.5mL)稀釋之TBBA(3.4g，17.6mmol)在-70℃滴下。以四氫呋喃(2.5mL)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。在-70℃將反應混合液攪拌1小時後，加溫至室溫，添加氯化銨水(25mL)及甲苯(25mL)且進行攪拌後，分取有機層。將所得之有機層依序以檸檬酸水(25mL)2次、碳酸氫鈉水(25mL)及水(25mL)進行洗淨後，在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑。於前述所得之濃縮殘渣添加乙腈(15mL)，並再將濃縮之操作重複3次。於前述所得之濃縮殘渣添加乙腈(15mL)及活性碳(0.25g)，在室溫攪拌2小時。過濾去除活性碳，將反應容器及過濾殘渣以乙腈(10mL)洗淨。將濾液及洗淨液合併，且在減壓下蒸餾去除溶劑，得到RS-ZMBB[8]之乙腈溶液(13.2g，相當於16.8mmol)。將所得之RS-ZMBB之乙腈溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

將以相同方法合成之RS-ZMBB粗產物濃縮乾固，測定NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.38-7.29(m,5H),5.09-4.96(m,2H),3.91(t,0.4H,J=8.0Hz),3.79(t,0.6H,J=8.0Hz),3.55(t,0.4H,J=7.2Hz),3.46(t,0.6H,J=7.5Hz),3.14-3.04(m,1H),2.83-2.72(m,2H),1.38(br s,9H),1.37(br s,3.6H),1.34(br s,5.4H),1.12-1.09(m,3H).

MS：m/z=420[M+H]⁺

[實施例5]RS-ZMAA-DN‧2H₂O(化合物[9])之製造

在氮環境下，於室溫下，將乙腈(15mL)添加至RS-ZMBB[8]之乙腈溶液(13.2g，相當於16.8mmol)。在前述所得溶液中，於室溫添加對甲苯磺酸一水合物(6.4g，33.6mmol)至前述所得溶液。將反應混合液在50℃攪拌12小時後，冷卻至室溫，滴下水(7.5mL)。將此反應混合液冷卻至0℃後，滴下4mol/L氫氧化鈉水溶液(17.6mL，70.5mmol)。在室溫攪拌1小時後，將乙腈(75mL)在室溫滴下，且攪拌3小時。過濾取出析出之固體，將所得之固體依序以乙腈：水=4：1混合溶液(10mL)及乙腈(10mL)洗淨。將所得之濕固體在減壓下乾燥，藉此以產率85.4%得到RS-ZMAA-DN‧2H₂O[9](5.2g，13.4mmol)。

測定以相同方法合成之RS-ZMAA-DN‧2H₂O的NMR、MS、Na含量及含水量。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.32-7.22(m,5H),4.97(d,1H,J=12.7Hz),4.84(d,1H,J=12.7Hz),3.79(t,1H,J=8.0Hz),3.29(d,1H,J=14.8Hz),3.16-3.12(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.07(d,3H,J=6.9Hz).

MS：m/z=352[M+H]⁺(酐)

Na含量(離子層析)：13.3%(含水量補正後)(理論值；13.1%)

含水量(卡耳-費雪法)：9.8%(理論值；9.3%)

針對以相同方法合成之RS-ZMAA-DN‧2H₂O，以粉末X射線繞射法測定繞射角2 θ及繞射強度。所得之光譜如第1圖所示。

第1圖之各譜峰如下表所示。

RS-ZMAA-DN‧2H₂O(化合物[9])之結晶化步驟對於其非鏡像異構物之SS-ZMAA的去除係屬有效。在實施例4(RS-ZMBB)(化合物[8]之製造)中，相對於非鏡像異構物生成比[RS-ZMBB/SS-ZMBB=99.13%/0.87%(HPLC面積百分率)]，經過化合物[9]之結晶化步驟之實施例6(RS-ZMAA[10]之製造)中的非鏡像異構物之混合比係如下表所示，為[RS-ZMAA/SS-ZMAA=99.98%/0.02%(HPLC面積百分率)]。

[實施例6]RS-ZMAA(化合物[10])之製造

將RS-ZMAA-DN‧2H₂O[9](30g，77.5mmol)及乙腈(60mL)添加至1mol/L鹽酸(180mL)中，在室溫攪拌15分鐘。在前述所得反應混合液中添加乙酸乙酯(240mL)並進一步攪拌後，分取有機層。將有機層以10%食鹽水(60mL)洗 淨2次。將硫酸鎂(6g)添加至有機層且攪拌後，過濾硫酸鎂，並以乙酸乙酯(60mL)洗淨過濾殘渣。將濾液及洗淨液合併，在減壓下蒸餾去除溶劑。於前述所得之濃縮殘渣添加四氫呋喃(240mL)，且將減壓濃縮之操作重複3次。於前述所得之濃縮殘渣添加四氫呋喃(60mL)，得到RS-ZMAA[10]之四氫呋喃溶液。將所得之RS-ZMAA之四氫呋喃溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

將以相同方法合成之RS-ZMAA濃縮，測定NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：7.35-7.28(m,5H),5.06-4.94(m,2H),3.86(dt,1H,J=48.4,7.9Hz),3.50(dt,1H,J=37.9,7.4Hz),3.16-3.02(br m,1H),2.91-2.77(br m,2H),1.08(d,3H,J=6.9Hz)

MS：m/z=308[M+H]⁺

[實施例7]RS-ZMOO(化合物[11])之製造

在氮環境下，將四氫呋喃(50mL)添加至RS-ZMAA[10]之四氫呋喃(相當於25.8mmol)，並以0℃至5℃滴下三氟化硼二乙醚錯合物(4.40g)。以四氫呋喃(5mL)將滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。在反應混合液中，於 0℃至5℃滴下1.2mol/L之硼烷-四氫呋喃錯合物(43.0mL)，並以0℃至5℃攪拌30分鐘後，進一步在室溫徹夜攪拌。在反應混合液中，於0℃至5℃滴下1.2mol/L之硼烷-四氫呋喃錯合物(21.1mL)，在室溫徹夜攪拌。攪拌後，在反應混合液中，於0℃至15℃滴下水(40mL)。在反應混合液中，0℃至15℃添加碳酸氫鈉(5.42g)，並以水(10mL)洗淨附著於容器之碳酸氫碳，將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液在室溫攪拌2小時後，添加甲苯(50mL)並進一步攪拌。分取有機層。將所得之有機層依序以10%食鹽水20mL1次、5%碳酸氫鈉水(20mL)及10%食鹽水(20mL)之混合溶液3次、5%硫酸氫鉀水溶液(10mL)及10%食鹽水(10mL)之混合溶液1次、10%食鹽水(20mL)2次進行洗淨。將硫酸鎂(8.9g)添加至有機層且進行攪拌後，過濾硫酸鎂，以甲苯(20mL)洗淨過濾殘渣。將前述所得洗淨液添加至濾液後，在減壓下蒸餾去除濾液之溶劑。於前述所得之濃縮殘渣添加甲苯(80mL)，進行減壓濃縮，且添加甲苯(15mL)，得到RS-ZMOO[11]之甲苯溶液。將所得之RS-ZMOO之甲苯溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

將以相同方法合成之RS-ZMOO濃縮，並測定NMR及MS。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.39-7.30(m,5H),5.10(s,2H),4.15-4.01(br m,2H),3.83-3.73(br m,3H),3.48(dd,1H,J=8.3,6.4Hz),2.59-2.50(br m,1H),2.46-2.40(br m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.14(d,3H,J=7.2Hz)

MS：m/z=280[M+H]⁺

[實施例8]RS-ZMASS(化合物[12])之製造

在氮環境下，將甲苯(55mL)添加至RS-ZMOO[11]之甲苯溶液(相當於23.7mmol)，將三乙基胺(5.27g)以-10℃至10℃滴下，以甲苯(1.8mL)將滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。在反應混合液中，於-10℃至10℃滴下甲磺醯氯(5.69g)，以甲苯(1.8mL)將滴液漏斗洗淨，並將洗淨液與反應混合液合併。將前述所得之反應混合液以0℃至10℃攪拌約2小時後，將水(28mL)以0℃至20℃滴下。將反應混合液以0℃至20℃攪拌約30分鐘後，分取有機層。將所得之有機層以10%食鹽水(18mL)洗淨2次。於所得之有機層添加硫酸鎂(2.75g)並攪拌後，過濾硫酸鎂，以甲苯(18mL)洗淨過濾殘渣。添加洗淨液至濾液後，在減壓下蒸餾去除溶液的溶劑。以成為約18mL之方式將甲苯添加至前述所得之濃縮殘渣中，得到RS-ZMSS[12]之甲苯溶液。將所得之RS-ZMSS之甲苯溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

將以相同方法合成之RS-ZMSS濃縮乾固，測定NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：7.37-7.27(br m,5H),5.10-4.98(m,2H),4.58-4.22(br m,4H),3.84(dt,1H,J=45.6,8.1Hz),3.48-3.33(br m,1H),3.17-3.10(m,6H),2.81-2.74(br m,1H),2.22-2.12(m,2H)

MS：m/z=436[M+H]⁺

[實施例9]SR-ZMDB(化合物[13])之製造

在氮環境下，將甲苯(55mL)添加至RS-ZMSS[12]之甲苯溶液(相當於23.7mmol)，將苄基胺(17.8g)以室溫滴下，以甲苯(9.2mL)將滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將此反應溶液以室溫攪拌約1小時、以55℃至65℃攪拌約3小時、接著以70℃至80℃攪拌約6小時。將反應混合液冷卻至室溫後，滴下10%NaCl(28mL)，以室溫攪拌約30分鐘。將甲苯(37mL)添加至反應混合液後進行攪拌，分取有機層。將所得之有機層依序以10%食鹽水(18mL)與乙酸(2.84g)之溶液洗淨2次、以10%食鹽水(11mL)洗淨1次。在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑至殘渣成為一半量後，將乙酸酐(1.45g)以室溫添加至濃縮殘渣且攪拌約3小時。將硫酸氫鉀(3.87g)及水(92mL)之溶液以室溫滴下至反應混合液，且攪拌後，分取水層。以甲苯(18mL)洗淨所得之水層後，在室溫依序添加甲苯(73mL)及碳酸氫鈉(6.56g) 且攪拌。分取有機層，所得之有機層以10%食鹽水(11mL)洗淨。添加硫酸鎂(2.75g)至有機層且攪拌後，過濾硫酸鎂。將過濾殘渣以甲苯(18mL)洗淨，將濾液與洗淨液合併，並在減壓下蒸餾去除溶劑。添加甲苯(44mL)至濃縮殘渣，得到SR-ZMDB[13]之甲苯溶液。將所得之SR-ZMDB之甲苯溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.35-7.20(m,10H),5.08(d,2H,J=23.6Hz),3.94(q,1H,J=7.9Hz),3.73-3.42(br m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.05(dd,1H,J=19.7,9.5Hz),2.79(dt,1H,J=69.6,6.1Hz),2.57-2.32(br m,4H),1.96-1.89(m,1H),1.09(d,3H,J=6.9Hz)

MS：m/z=351[M+H]⁺

[實施例10]SR-MDOZ(化合物[14])之製造

在氮環境下，將SR-ZMDB[13]之甲苯溶液(相當於23.7mmol)以0℃至10℃滴下至氯甲酸1-氯乙酯(3.72g)及甲苯(28mL)之溶液，以甲苯(4.6mL)將滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將三乙基胺(718mg)以0℃至10℃添加至反應混合液，且以15℃至25℃攪拌約2小時後，添加甲醇(46mL)，進一步以50℃至60℃攪拌約2小時。在減壓下蒸餾去除反應混合液之溶劑，使殘渣成為約37mL以 下。將2mol/L鹽酸水(46mL)以15℃至20℃滴下至濃縮殘渣且進行攪拌後，分取水層。以甲苯(28mL)洗淨所得之水層2次。於水層添加20%食鹽水(46mL)及四氫呋喃(292mL)後，以0℃至10℃滴下8mol/L氫氧化鈉水溶液(18mL)。從反應混合液分取有機層，以20%食鹽水(18mL)洗淨所得之有機層2次後，在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑。添加四氫呋喃(92mL)至濃縮殘渣且進行減壓濃縮之操作2次。添加四氫呋喃(92mL)至濃縮殘渣且溶解，添加硫酸鎂(2.75g)且攪拌後，過濾硫酸鎂。將過濾殘渣以四氫呋喃(28mL)洗淨，並將濾液及洗淨液合併，且在減壓下蒸餾去除溶劑。前述所得之濃縮殘渣係以四氫呋喃調製成為約20mL之容量，以65.0%之產率得到SR-MDOZ[14]之四氫呋喃(淨重4.01g，15.4mol)溶液。

將以相同方法合成之SR-MDOZ濃縮乾固，測定NMR及MS。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.37-7.28(m,5H),5.08(dd,2H,J=16.8,12.8Hz),4.00(dd,1H,J=17.1,8.3Hz),3.40-3.31(m,1H),3.24(d,1H,J=12.7Hz),3.00(dd,1H,J=54.9,12.4Hz),2.87-2.57(m,3H),2.47-2.27(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.14(d,3H,J=7.2Hz)

MS：m/z=261[M+H]⁺

[實施例11]SR-MDOZ-OX(化合物[15])之製造

在氮環境下，將草酸(761mg)以四氫呋喃(40mL)溶解，以室溫將SR-MDOZ[14]之四氫呋喃溶液(相當於3.84mmol)滴下。在前述所得溶液中，於室溫添加以與本法相同方法事先調製之SR-MDOZ-OX的結晶(1mg)，且以室溫攪拌約3.5小時，使結晶析出。在前述所得漿液中，於室溫滴下SR-MDOZ之四氫呋喃溶液(3.84mmol)此，且以室溫攪拌約1小時。將此漿液加熱，以50℃至60℃攪拌約2小時後，以室溫徹夜攪拌。過濾此漿液，以四氫呋喃(10mL)洗淨濕結晶，減壓乾燥後，以產率86.2%得到SR-MDOZ-OX[15](2.32g，6.62mol)。

進行以相同方法合成之SR-MDOZ-OX的NMR、MS及元素分析測定。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：7.37-7.30(m,5H),5.15-5.01(m,2H),3.92(dt,1H,J=43.5,8.4Hz),3.48-3.12(br m,5H),2.67-2.56(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.13(d,3H,J=6.9Hz)

MS：m/z=261[M+H]⁺

元素分析：C 58.4wt%,H 6.4wt%,N 7.9%wt%(理論值C 58.3wt%,H 6.3wt%,N 8.0wt%)

針對以相同方法合成之SR-MDOZ-OX，以粉末X射線繞射法測定繞射角2 θ及繞射強度。所得之光譜如第2圖所示。

第2圖之各譜峰如下表所示。

SR-MDOZ之結晶化步驟係對SR-MDOZ的純度提升有效。亦即，相對於在實施例10中之SR-MDOZ的HPLC面積百分率為91.4%，經過實施例11之結晶化步驟之SR-MDOZ-OX的HPLC面積百分率為99.7%。

HPLC之測定機器及條件如下所示。

測定機器：Alliance系統(Waters公司)

測定條件：

管柱：AtlantisT3：5μm250×4.6mm(Waters)

管柱溫度：40℃

流速：0.8mL/分鐘

分析時間：45分鐘

檢測波長：UV(210nm)

移動相A液：5mM磷酸緩衝液(Phosphate Buffere)

將磷酸二氫鈉二水合物0.39g與磷酸氫二鈉12水合物0.89g溶解於1L之水。將前述所得溶液以過濾器(0.45μm)過濾，並進行脫氣後使用。

移動相B液：乙腈

梯度條件：

0分鐘：B液20%，A液80%

5分鐘：B液20%，A液80%

20分鐘：B液80%，A液20%

35分鐘：B液80%，A液20%

36分鐘：B液20%，A液80%

45分鐘：停止

上述HPLC測定條件中之對象化合物之保持時間，分別係SR-MDOZ為約16分鐘，草酸約為2.8分鐘。

在實施例10中之SR-MODZ之HPLC分析的結果係示於第3圖及下表。

經過實施例11之結晶化步驟的SR-MODZ-OX之HPLC分析的結果係示於第4圖及下表。

將L-酒石酸(605mg)以室溫添加至SR-MDOZ(1.000g，3.841mmol)之乙酸乙酯(4mL)及乙醇(1mL)之溶液。攪拌約2小時，過濾取出析出之結晶，並以乙酸乙酯(2mL)洗淨，在40℃減壓乾燥。以產率90.0%得到SR-MDOZ之單L-酒石酸鹽(1.418g，3.455mmol)。

將D-酒石酸(303mg)以室溫添加至SR-MDOZ(500mg，1.92mmol)之乙酸乙酯(2mL)及乙醇(0.5mL)之溶液。在超音波下使結晶析出，在室溫攪拌約3小時。過濾取出析出之結晶，並以乙酸乙酯(2mL)洗淨，在40℃減壓乾燥。以產率81.8%得到SR-MDOZ之單D-酒石酸鹽(643mg，1.57mmol)。

將對苯二甲酸(167.5mg)以室溫添加至 SR-MDOZ(500mg，1.92mmol)之乙酸乙酯(2mL)及乙醇(0.5mL)之溶液。在室溫攪拌後，在超音波下使結晶析出。在前述所得懸浮液中添加乙酸乙酯(2mL)及乙醇(0.5mL)，在室溫攪拌。過濾取出析出之結晶並以乙酸乙酯(2mL)洗淨，在40℃減壓乾燥。以產率90.3%得到SR-MDOZ之0.5對苯二甲酸鹽‧0.5乙醇合物(635mg，1.73mmol)。

將對苯二甲酸(326mg)以室溫添加至SR-MDOZ(1.00g，3.8mmol)之乙酸乙酯(10mL)溶液。在室溫攪拌約6小時，過濾取出析出之結晶，並以乙酸乙酯(6mL)洗淨，在40℃減壓乾燥。以產率65.9%得到SR-MDOZ之0.5對苯二甲酸鹽(868mg，2.53mmol)。

將硫酸(197mg)以0℃添加至SR-MDOZ(1.00g，3.84mmol)之乙酸乙酯(4mL)溶液，以乙酸乙酯(1mL)將硫酸秤量容器洗淨。以0℃之攪拌確認到析出物後，以室溫添加乙酸乙酯，並以室溫攪拌1小時。過濾取出析出之結晶並以乙酸乙酯(1mL)洗淨，在40℃減壓乾燥。以65.0%之產率得到SR-MDOZ之0.5硫酸鹽(773mg，2.50mmol)。

將草酸(176mg)以室溫添加至SR-MDOZ(1.00g，3.84mmol)之乙酸乙酯(4mL)及乙醇(1mL)之溶液。以室溫攪拌10分鐘以上後，確認析出物，並添加乙酸乙酯(4mL)及乙醇(1mL)。在室溫攪拌30分鐘後，過濾取出析出之結晶，並以乙酸乙酯(4mL)洗淨，減壓乾燥。以產率92.2%得到SR-MDOZ之0.5草酸鹽(1.08g，3.54mmol)。

將富馬酸(1.60mg)以室溫添加至SR-MDOZ (3.273g，12.57mmol)之乙酸乙酯(49mL)及乙醇(6.5mL)之溶液。以室溫攪拌約1小時，並以50℃至60℃攪拌約2小時，再以室溫徹夜攪拌。過濾取出析出之結晶並以乙酸乙酯(15mL)洗淨，在50℃減壓乾燥。以產率90.8%得到SR-MDOZ之單富馬酸鹽(4.295g，11.41mmol)。

測定所得之各種SR-MDOZ之鹽的熔點。

[實施例12]SR-MDPZ(化合物[16])之製造之製造

在氮環境下，將乙醇(36mL)添加至SR-MDOZ-OX[15](12.0g，34.2mmol)，接著依序添加水(72mL)、CPPY[20] (5.36g，34.9mmol)及K₃PO₄(21.8g，103mmol)。將反應混合液在80℃攪拌5小時後，冷卻至40℃，在40℃添加甲苯(120mL)，分取有機層。所得之有機層以20%碳酸鉀水溶液(48mL)洗淨後，再以水(48mL)洗淨2次。接著在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑。將於前述所得之濃縮殘渣添加第3丁醇(60mL)並濃縮之操作重複3次。添加第3丁醇(36mL)至濃縮殘渣，得到SR-MDPZ[16]之第3丁醇溶液(61.1g，相當於34.2mmol)。將所得之SR-MDPZ之第3丁醇溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

將以相同方法合成之SR-MPDZ藉由乙酸乙酯與正庚烷混合溶劑取得固體，並測定NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.59(br s,1H),8.08(s,1H),7.41-7.26(br m,3H),7.22-7.08(br m,3H),6.64-6.51(br m,1H),5.07-4.91(br m,2H),4.09-3.67(br m,5H),3.47-3.32(br m,1H),2.67-2.55(br m,2H),2.21-2.15(br m,1H),1.11(d,3H,J=6.9Hz).

MS：m/z=378[M+H]⁺

[實施例13]SR-MDOP(化合物[17])之製造

在氮環境下，將甲酸銨(10.8g，171mmol)、水(60mL) 及10%鈀碳(川研Fine Chemical公司製之M型，含水52.6%，1.20g)添加至SR-MDPZ[16]之第3丁醇溶液(相當於34.2mmol)。將反應混合液在40℃攪拌13小時後，冷卻至室溫，以過濾去除不溶物。以第3丁醇(24mL)洗淨反應容器與不溶物，將8M氫氧化鈉水溶液(25.7mL，205mmol)及氯化鈉(13.2g)添加至洗淨液及濾液。將反應混合液在50℃攪拌2小時後，將甲苯(84mL)以室溫添加，分取有機層。將所得之有機層以20%食鹽水(60mL)洗淨，接著添加無水硫酸鈉且攪拌後，過濾硫酸鈉。以甲苯：第3丁醇=1：1混合溶液(48mL)洗淨過濾殘渣，將濾液與洗淨液合併，在減壓下蒸餾去除溶劑。添加甲苯(60mL)至濃縮殘渣，在50℃攪拌2小時後，在減壓下蒸餾去除溶劑。再次添加甲苯(60mL)至濃縮殘渣且濃縮。添加甲苯(48mL)至濃縮殘渣，在室溫攪拌1小時，接著在冰冷卻下攪拌1小時。過濾取出析出之固體，以甲苯(24mL)洗淨所得之固體。藉由在減壓下乾燥所得之濕固體，以產率84.8%得到SR-MDOP[17](7.07g，29.1mmol)。

測定以相同方法合成之SR-MDOP的NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.57(br s,1H),8.07(s,1H),7.10(d,1H,J=3.2Hz),6.58(d,1H,J=3.2Hz),3.92-3.59(br m,4H),3.49(dd,1H,J=8.3,7.2Hz),2.93(dd,1H,J=7.2,6.1Hz),2.61-2.53(m,2H),2.12-2.01(br m,2H),1.10(d,3H,J=6.9Hz).

MS：m/z=244[M+H]⁺

[實施例14]化合物A之1-乙醇合物(化合物[18])之製造

在氮環境下，將乙腈(60mL)及三乙基胺(416mg，4.11mmol)添加至SR-MDOP[17](5.00g，20.5mmol)後，將DPCN[21](3.69g，22.6mmol)之乙腈(35mL)溶液在45℃滴下，以乙腈(5.0mL)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液在45℃攪拌3小時後，冷卻至室溫。將5%碳酸氫鈉水(25mL)、10%食鹽水(25mL)及乙酸乙酯(50mL)添加至反應混合液且攪拌後，分取有機層。在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑。將四氫呋喃(50mL)添加至濃縮殘渣且將濃縮之操作重複4次。將四氫呋喃(50mL)添加至濃縮殘渣，以使溶液的含水量成為5.5%之方式添加水，並過濾去除析出之不溶物。以四氫呋喃(15mL)洗淨反應容器與過濾殘渣，將洗淨液添加至濾液後，在減壓下蒸餾去除濾液之溶劑。將乙醇(50mL)及以下述實施例15之方法事先調製之化合物A之結晶(5.1mg)添加至濃縮殘渣，在室溫攪拌1小時後，在減壓下蒸餾去除溶劑，添加乙醇(50mL)並再度濃縮。添加乙醇(15mL)至濃縮殘渣，在室溫攪拌1小時。過濾取出析出之固體，將所得之固體以乙醇(20mL)洗淨。藉由在減壓下乾燥所得之濕固體，以產率85.5%得到化合物A之1-乙醇合物[18](6.26g， 17.6mmol)。

測定以相同方法合成之化合物A的1-乙醇合物之NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.59(br s,1H),8.08(s,1H),7.11(dd,1H,J=3.5,2.3Hz),6.58(dd,1H,J=3.5,1.8Hz),4.34(t,1H,J=5.1Hz),4.16(t,1H,J=8.3Hz),4.09-3.92(m,3H),3.84-3.73(m,1H),3.71(d,1H,J=19.0Hz),3.65(d,1H,J=19.0Hz),3.58(dd,1H,J=8.2,5.9Hz),3.44(dq,2H,J=6.7,5.1Hz),2.69-2.60(m,2H),2.23-2.13(br m,1H),1.12(d,3H,J=7.1Hz),1.06(t,3H,J=6.7Hz).

MS：m/z=311[M+H]⁺

針對以實施例14所得之化合物A的1-乙醇合物，以粉末X射線繞射法測定繞射角2 θ及繞射強度。所得之光譜如第5圖所示。

第5圖之各譜峰如下表所示。

針對以相同方法合成之化合物A之1-乙醇合物，以粉末X射線繞射法測定繞射角2 θ及繞射強度。所得之光譜如第6圖所示。

第6圖之各譜峰如下表所示。

[實施例15]化合物A(化合物[19])之精製

在氮環境下，將化合物A之1-乙醇合物[18](4.00g，11.2mmol)及正丁醇(32mL)混合，使其在110℃溶解。冷卻至85℃後，添加以與本方法相同的方法所事先調製之化合物A的結晶(4.0mg)，在85℃攪拌2小時、在75℃攪拌1小時、在室溫攪拌16小時。過濾取出析出之固體，所得之固體依序以正丁醇(8.0mL)及乙酸乙酯(8.0mL)洗淨。藉由將所得之濕固體在減壓下乾燥，以產率91.3%得到化合物A[19](3.18g，10.2mmol)。

測定以相同方法合成之化合物A的NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.59(br s,1H),8.08(s,1H),7.11(dd,1H,J=3.5,2.5Hz),6.58(dd,1H,J=3.5,1.8Hz),4.16(t,1H,J=8.3Hz),4.09-3.93(m,3H),3.84-3.73(m,1H),3.71(d,1H,J=19.0Hz),3.65(d,1H,J=19.0Hz),3.58(dd,1H,J=8.2,5.9Hz),2.69-2.59(m,2H),2.23-2.13(m,1H),1.12(d,3H,J=7.2Hz).

MS：m/z=311[M+H]⁺

針對以相同方法合成之化合物A進行單結晶X射線構造解析。

(1)單結晶製作方法

在LaPha Robo vial 2.0mL廣口瓶中，置入10mg之化合物A，添加0.5mL氯仿且加蓋，使化合物A完全溶解。為了使溶劑緩慢地蒸發，係藉由TERUMO注射器針頭將蓋所附之隔膜開洞，並將瓶在室溫靜置。將所得之單結晶使用於構造解析。

(2)測定器

光束線(beamline)：SPring-8 BL32B2

檢測器：Rigaku R-AXISV繞射儀

(3)測定方法

對單結晶照射0.71068Å之放射光，測定X射線繞射數據。

(4)分析方法

藉由利用所得之化合物A的氯仿合物所具有之氯原子的X射線異常散射效果之方法，將化合物A之絕對立體組態決定為(3S,4R)。以化合物A之絕對立體組態特定出化合物A之各製造中間物的立體構造。

[實施例16]S-MABB-HC(化合物[5])之製造

步驟1

在氮環境下，於室溫下，將S-BAPO[1](90.0kg，545mol)添加至四氫呋喃(450L)中。在室溫，將碳酸鉀(135.5g，981mol)添加至前述所得懸浮液。在室溫，將TBBA(148.7kg，763mol)滴下至前述所得溶液中，以四氫呋喃(45L)將使 用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液以55℃攪拌22小時後，冷卻至室溫。將水(450L)及正庚烷(450L)添加至反應混合液且攪拌後，分取有機層。將10%氯化鈉水溶液(450L)添加至所得之有機層且攪拌後，分取有機層。將2mol/L鹽酸(450L)添加至有機層且攪拌後，分取水層。將4mol/L氫氧化鈉水溶液以15℃至30℃滴下至所得之水層，使其從pH7.0成為8.0為止。添加甲苯(450L)至水層且攪拌後，分取有機層。添加水(450L)至有機層且攪拌後，分取有機層。在減壓、外溫50℃下，蒸餾去除有機層之溶劑至殘渣成為180L為止。在前述所得之濃縮殘渣中添加甲苯(270L)，在減壓、外溫50℃下，蒸餾去除溶劑至殘渣成為180L為止。將所得之S-BBMO[2]之甲苯溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

步驟2

在氮環境下，於室溫下，將四氫呋喃(450L)及三乙基胺(82.7kg，818mol)添加至S-BBMO[2]之甲苯溶液(相當於545mmol)中。以四氫呋喃(45L)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。於此混合液中以0℃至30℃滴下甲磺醯氯(74.9kg，654mol)，以四氫呋喃(45L)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將 反應混合液以0℃至30℃攪拌0.5小時，進一步以55℃攪拌17小時，之後冷卻至室溫。將水(450L)及正庚烷(450L)添加至反應混合液且攪拌後，分取有機層。將5%檸檬酸水溶液(450L)添加至有機層且攪拌後，分取有機層。將5%碳酸氫鈉水(450L)添加至有機層且攪拌後，分取有機層。將所得之有機層以水(450L)洗淨後，排出水層，在減壓、外溫50℃下，蒸餾去除有機層之溶劑至殘渣成為180L為止。在前述所得之濃縮殘渣中添加四氫呋喃(450L)，在減壓、外溫50℃下，蒸餾去除溶劑至殘渣成為180L為止。將所得之R-BCAB[3]之四氫呋喃溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

步驟3

在氮環境下，於室溫下，將四氫呋喃(585L)及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(108L)添加至R-BCAB[3]之甲苯溶液(相當於545mol)中。於此混合液中以-10℃至5℃滴下20%雙(三甲基矽基)胺鋰/四氫呋喃溶液(524kg)至。將反應混合液以-10℃至5℃攪拌3.5小時後，加溫至室溫。將水(450L)及正庚烷(450L)添加至反應混合液且攪拌後，分取有機層。添加25%氯化銨水溶液(450L)至所得之有機層 且攪拌後，分取有機層。添加2mol/L鹽酸(900L)至有機層且攪拌後，分取水層。將4mol/L氫氧化鈉水溶液以15℃至30℃滴下至所得之水層使其從pH7.0成為8.0為止。添加乙酸乙酯(450L)至水層且攪拌後，分取有機層。添加水(450L)至有機層且攪拌後，分取有機層。添加活性碳(18kg)至有機層且攪拌後，過濾活性碳。以乙酸乙酯(450L)將過濾器及活性碳洗淨，並將洗淨液添加至氯液。在減壓、外溫50℃下，蒸餾去除濾液之溶劑至殘渣成為180L為止。在前述所得之濃縮殘渣中添加乙酸乙酯(270L)至，在減壓、外溫50℃下蒸餾去除溶劑至殘渣成為180L為止。將所得之S-MABB[4]之乙酸乙酯溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

步驟4

在氮環境下，將乙酸異丙酯(1080L)及以與本法相同方法事先調製之S-MABB-HC的結晶(225g)添加至S-MABB[4]之乙酸乙酯溶液(相當於545mol)。將4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(136L)以0℃至30℃滴下。將反應混合液以0℃至30℃攪拌24小時後，過濾取出析出之固體，將所得之固體以乙酸異丙酯(360L)洗淨。藉由將所得之濕固體在減壓下 進行乾燥，而從S-BAPO[1]以產率69.0%得到S-MABB-HC[5](111.9kg，376mol)。

[實施例17]S-MACB-HC(化合物[6])之製造

在氮環境下，將甲醇(336L)添加至S-MABB-HC[5](111.9kg，376mol)中。於此混合液中添加10%鈀碳(含水50%，11.2kg)及甲醇(112L)之懸浮液。此混合液以氫氣壓0.4MPa攪拌11小時後，過濾鈀碳。以甲醇(224L)洗淨反應容器及鈀碳後，添加洗淨液至濾液。將所得之S-MACB-HC[6]之甲醇溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

[實施例18]S-ZMAAB(化合物[7])之製造

在氮環境下，將N,N-二異丙基乙基胺(106.8kg，827mol)滴下至S-MACB-HC[6]之甲醇溶液(相當於376mol)。以四氫呋喃(56L)洗淨使用過之滴液漏斗，將洗淨液添加至反應混合液。於此反應混合液中以0℃至15℃滴下氯甲酸苄基酯 (64.1g，376mol)，以四氫呋喃(56L)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液以0℃攪拌2小時後，在減壓、外溫50℃下蒸餾去除溶劑至殘渣成為224L為止。將在前述所得之濃縮殘渣中添加乙酸乙酯(56L)，並在減壓、外溫50℃下蒸餾去除溶劑至殘渣成為224L為止之操作重複2次。於濃縮殘渣添加水(560L)及乙酸乙酯(1119L)並攪拌後，分取有機層。將5%檸檬酸水溶液(560L)添加至有機層且攪拌後，分取有機層。將5%碳酸氫鈉水(560L)添加至所得之有機層且攪拌後，分取有機層。添加水(560L)至有機層且攪拌後，分取有機層。在減壓、外溫50℃下蒸餾去除溶劑至殘渣成為224L為止。將四氫呋喃(224L)添加至所得之濃縮殘渣，並在減壓、外溫50℃下蒸餾去除溶劑至殘渣成為224L為止之操作重複2次。將所得之S-ZMAB[7]之四氫呋喃溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

[實施例19]RS-ZMBB(化合物[8])之製造

在氮環境下，將四氫呋喃(308L)添加至S-ZMAB[7]之四氫呋喃溶液(相當於188mol)。於前述所得溶液以-70℃至-60℃滴下20%雙(三甲基矽基)胺鋰/四氫呋喃溶液(188.8 kg)。將反應混合液以-70℃至-60℃攪拌3小時。將經四氫呋喃(84L)稀釋之TBBA(44kg，226mol)以-70℃至-60℃滴下至反應混合液。以四氫呋喃(28L)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液以-70℃至-60℃攪拌2.5小時後，加溫至0℃。將15%氯化銨水溶液(280L)及乙酸乙酯(560L)以0℃至30℃添加至反應混合液且攪拌後，分取有機層。將所得之有機層依序以10%檸檬酸水溶液(280L)2次、8.5%碳酸氫鈉水(280L)及水(280L)洗淨後，在減壓、外溫50℃下蒸餾去除有機層之溶劑至殘渣成為112L為止。於前述所得之濃縮殘渣添加乙腈(280L)，在減壓、外溫50℃下，蒸餾去除溶劑至殘渣成為112L為止。將所得之RS-ZMBB[8]之乙腈溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

[實施例20]RS-ZMAA-DN‧2H₂O(化合物[9])之製造

在氮環境下，將乙腈(280L)及磷酸(346.5kg)添加至RS-ZMBB[8]之乙腈溶液(相當於376mol)。使用過之容器係以乙腈(56L)洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液以55℃至65℃攪拌9小時後，冷卻至室溫。添加5%氯化鈉水溶液(560L)及乙酸乙酯(1119L)至反應混合液且攪拌後，分取有機層。將5%氯化鈉水溶液(560L)添加至 有機層且攪拌，之後分取有機層之操作重複2次。添加水(560L)至所得之有機層且攪拌後，分取有機層。在減壓、外溫50℃下蒸餾去除有機層之溶劑至殘渣成為224L為止。將於前述所得之濃縮殘渣添加乙腈(560L)，並在減壓、外溫50℃下蒸餾去除溶劑至殘渣成為224L為止之操作重複2次。將所得之RS-ZMAA[10]之乙腈溶液設為產率100%且使用於RS-ZMAA-DN[9]之製造。在RS-ZMAA[10]之乙腈溶液添加乙腈(1063L)及水(168L)添加。在前述所得溶液中以0℃至30℃滴下4mol/L氫氧化鈉水溶液(188L，752mol)。在室溫攪拌1小時後，將乙腈(336L)以室溫滴下，進一步於室溫攪拌1小時。過濾取出析出之固體，並將所得之固體依序以乙腈：水=4：1混合溶液(224L)及乙腈(224L)洗淨。所得之濕固體藉由在減壓下乾燥而從S-MABB-HC[6]以產率66.8%得到RS-ZMAA-DN‧2H₂O[9](88.2kg，251mol)。

[實施例21]RS-ZMAA(化合物[10])之製造

在氮環境下，將RS-ZMAA-DN‧2H₂O[9](115kg，297mol)及乙腈(181kg)添加至1mol/L鹽酸(697kg)中，在室溫攪拌約30分鐘後，添加乙酸乙酯(828kg)。在前述所得反應溶液中添加濃鹽酸(3kg)使水層pH為1，分取有機層。將有機層以10%食鹽水(248kg)洗淨2次。使有機層通過裝填有硫 酸鎂(25kg)之過濾器，並以乙酸乙酯(207kg)洗淨過濾器。將前述所得之洗淨液添加至濾液後，在減壓下蒸餾去除濾液的溶劑。將四氫呋喃(920L)添加至濃縮殘渣，且減壓濃縮之操作重複2次。於前述所得之濃縮殘渣添加四氫呋喃(230L)，得到RS-ZMAA[10]之四氫呋喃溶液。將所得之RS-ZMAA[10]之四氫呋喃溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

[實施例22]RS-ZMOO(化合物[11])之製造

在氮環境下，將四氫呋喃(633L)添加至RS-ZMAA[10]之四氫呋喃溶液(相當於297mol)，並以-5℃至5℃滴下三氟化硼二乙醚錯合物(50.6kg)。接著將1.7%硼烷-四氫呋喃錯合物(486kg)以-5℃至5℃滴下，以-5℃至5℃攪拌約30分鐘，並進一步在室溫徹夜攪拌。將以0℃至15℃滴下水(575L)，進一步以0℃至15℃添加碳酸氫鈉(62.4kg)，並在室溫攪拌約2小時。在反應混合液中以室溫添加甲苯(575L)且攪拌，分取有機層。將所得之有機層依序以10%食鹽水(248kg)洗淨1次、合併有碳酸氫鈉(11.8kg)及食鹽(24.8kg)之水溶液(485.3kg)3次、合併有硫酸氫鉀(5.9kg)及食鹽(12.4kg)之水溶液(242.7g)洗淨1次、10%食鹽水(248.4kg) 洗淨2次。使有機層通過裝填有硫酸鎂(58kg)之過濾器及裝填有硫酸鎂(30kg)之過濾器，接著以甲苯(230L)洗淨各過濾器。將此洗淨液添加至濾液後，在減壓下蒸餾去除濾液之溶劑。添加甲苯(920L)至濃縮殘渣且進行減壓濃縮後，進一步添加甲苯(621L)，得到RS-ZMOO[11]之甲苯溶液。將所得之RS-ZMOO[11]之甲苯溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

[實施例23]RS-ZMSS(化合物[12])之製造

在氮環境下，將三乙基胺(66.1kg)以-10℃至10℃滴下至RS-ZMOO[11]之甲苯溶液(相當於297mol)。在前述所得反應混合液中以-10℃至10℃滴下甲磺醯氯(71.4kg)至，並以0℃至10℃攪拌約4小時。將水(345L)以0℃至20℃滴下至前述所得反應混合液，以0℃至20℃攪拌約30分鐘後，分取有機層。以10%食鹽水(248kg)洗淨所得之有機層2次。使所得之有機層通過裝填有硫酸鎂(35kg)之過濾器，接著以甲苯(230L)洗淨過濾器。將前述所得之洗淨液添加至濾液後，在減壓下蒸餾去除濾液的溶劑。在前述所得之濃縮殘渣中添加甲苯(690L)，得到RS-ZMSS[12]之甲苯溶液。將所得之RS-ZMSS[12]之甲苯溶液設為產率100%且使 用於下一步驟。

[實施例24]SR-ZMDB(化合物[13])之製造

在氮環境下，將苄基胺(222.7kg)以室溫滴下至RS-ZMSS[12]之甲苯溶液(相當於297mol)。將前述所得反應溶液以室溫攪拌約1小時20分鐘、以55℃至65℃攪拌約3小時、接著以70℃至80℃攪拌約8小時。將反應混合液冷卻至室溫後，滴下10%食鹽水(373kg)，進一步添加甲苯(460L)且攪拌後，分取有機層。將所得之有機層依序以10%食鹽水(248kg)與乙酸(32.1kg)之溶液洗淨2次、10%食鹽水(149kg)洗淨1次。在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑至殘渣成為約一半量後，將乙酸酐(18.2kg)以室溫添加且攪拌約2小時。將硫酸氫鉀(48.5kg)及水(1150kg)之水溶液以室溫滴下至反應混合液，且攪拌後，分取水層。以甲苯(230L)洗淨所得之水層後，在室溫依序添加甲苯(920L)及碳酸氫鈉(82.3kg)且進行攪拌。分取有機層，將所得之有機層以10%食鹽水(149kg)洗淨。使所得之有機層通過裝填有硫酸鎂(35kg)之過濾器，接著以甲苯(230L)洗淨過濾器。添加濾液至洗淨液後，在減壓下蒸餾去除溶劑。添加甲苯(460L)至所得之濃縮殘渣，得到SR-ZMDB[13]之甲苯溶液。將所得之SR-ZMDB[13]之甲苯溶液設為產率100%且使用於下一 步驟。

[實施例25]SR-MODZ(化合物[14])之製造

在氮環境下，將氯甲酸1-氯乙酯(46.7kg)以甲苯(345L)溶解，將SR-ZMDB[13]之甲苯溶液(相當於297mol)以0℃至10℃滴下。將曾置入SR-ZMDB之甲苯溶液的容器以甲苯(58L)洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將三乙基胺(9.0kg)以0℃至10℃添加至反應混合液，且以15℃至25℃攪拌約3小時後，添加甲醇(454kg)，以50℃至60℃攪拌約2小時。減壓濃縮此反應液至殘渣成為約460L為止，將2mol/L鹽酸(621kg)以15℃至30℃滴下至所得之濃縮殘渣且攪拌後，分取水層。以甲苯(345L)洗淨所得之水層2次。將20%食鹽水(661kg)及四氫呋喃(1150L)添加至此水層後，將8mol/L氫氧化鈉水溶液(292kg)以0℃至15℃滴下。分取反應混合液之有機層，以20%食鹽水(265kg)洗淨所得之有機層2次後，在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑。將添加四氫呋喃(1150L)至濃縮殘渣且減壓濃縮之操作進行2次。添加四氫呋喃(1150L)至所得之濃縮殘渣後，使其通過裝填有硫酸鎂(35kg)之過濾器。以四氫呋喃(345L)洗淨過濾器，並將洗淨液添加至濾液。在減壓下蒸餾去除濾液之溶劑，至殘渣成為230L以下為止。添加四氫呋喃(30L)至所 得之濃縮殘渣，以產率67.0%得到SR-MDOZ[14]之四氫呋喃溶液(淨重51.9kg，199mol)。

[實施例26]SR-MDOZ-OX(化合物[15])之製造

在氮環境下，將草酸(19.7kg)以四氫呋喃(1038L)溶解，以室溫將SR-MDOZ[14]之四氫呋喃(99.5mol)滴下。在前述所得溶液添加以室溫將以與本法相同方法事先調製之SR-MDOZ-OX的結晶(26g)，且以室溫攪拌約2.5小時，使結晶析出。將SR-MDOZ之四氫呋喃溶液(99.5mol)滴下至所得之漿液。將曾置入SR-MDOZ之四氫呋喃溶液之容器以四氫呋喃(52L)洗淨後，將洗淨液添加至漿液，以室溫攪拌約1小時。將此漿液加熱，以50℃至60℃攪拌約2小時後，以室溫徹夜攪拌。過濾此漿液，以四氫呋喃(350L)洗淨濕結晶，藉由減壓乾燥，以產率88.4%得到SR-MDOZ-OX[15]的結晶(61.8kg，176mol)。

[實施例27]SR-MDPZ(化合物[16])之製造

在氮環境下，將乙醇(77kg)添加至SR-MDOZ-OX[15](32.0kg，91.3mol)，接著依序添加水(190L)、CPPY[20](14.3kg，93.1mol)及K₃PO₄(58.2kg，274mol)。將反應混合液以75℃至80℃攪拌3.5小時後，冷卻至30℃至40℃，以30℃至40℃添加甲苯(280kg)，分取有機層。將所得之有機層以20%碳酸鉀水溶液(126kg)洗淨後，再以水(130L)洗淨2次。接著在減壓下蒸餾去除所得之有機層之溶劑。將於前述所得之濃縮殘渣添加第3丁醇(120kg)並濃縮之操作重複3次。添加第3丁醇(67kg)及水(16L)至濃縮殘渣，得到SR-MDPZ[16]之含水第3丁醇溶液(210kg，相當於1.3mol)。將所得之SR-MDPZ之含水第3丁醇溶液設為產率100%且使用於下一步驟。

[實施例28]SR-MDOP(化合物[17])之製造

在氮環境下，將甲酸銨(28.9kg，458mol)、水(147L)及10%鈀碳(川研Fine Chemical公司製之M型，含水52.6%，3.20kg)添加至SR-MDPZ[16]之含水第3丁醇溶液(相當於91.3mol)。將前述所得反應混合液以35℃至45℃攪拌12小時後，冷卻至15℃至30℃，以過濾去除不溶物。以第3丁醇(48kg)洗淨反應容器與不溶物，將8M氫氧化鈉水溶液 (88.0kg，547mol)及氯化鈉(35.0kg)添加至洗淨液及濾液。將反應混合液以40℃至50℃攪拌2小時後，將甲苯(190kg)以室溫添加，分取有機層。所得之有機層以20%食鹽水(162kg)洗淨，接著添加無水硫酸鈉(48.0kg)且攪拌後，過濾硫酸鈉。以甲苯：第3丁醇=1：1混合溶液(103kg)洗淨過濾殘渣，將濾液與洗淨液合併，在減壓下蒸餾去除溶劑。添加甲苯(140kg)至濃縮殘渣，以40℃至50℃攪拌1小時後，在減壓下蒸餾去除溶劑。再次添加甲苯(140kg)至濃縮殘渣且進行濃縮。添加甲苯(133kg)至濃縮殘渣，在15℃至30℃攪拌1小時，接著以0℃至10℃攪拌1小時。過濾取出析出之固體，以甲苯(55kg)洗淨所得之固體。藉由在減壓下乾燥所得之濕固體，以產率85.9%得到SR-MDOP[17](19.1kg，78.5mol)。

[實施例29]化合物A之1-乙醇合物(化合物[18])之製造

在氮環境下，將乙腈(170kg)及三乙基胺(1.55kg，15.3mol)添加至SR-MDOP[17](18.6kg，76.4mol)後，將DPCN[21](13.7kg，83.9mol)之乙腈(100kg)溶液以40℃至50℃滴下。以乙腈(15kg)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液在40℃至50℃攪拌20 小時後，冷卻至15℃至30℃。將5%碳酸氫鈉水(93.7kg)、10%食鹽水(93.3kg)及乙酸乙酯(170kg)添加至反應後混合液且攪拌後，分取有機層。在減壓下蒸餾去除有機層之溶劑。將四氫呋喃(170kg)添加至濃縮殘渣且進行濃縮之操作重複3次。將四氫呋喃(170kg)添加至濃縮殘渣，以過濾去除析出之不溶物。以四氫呋喃(50kg)洗淨反應容器與過濾殘渣，將洗淨液添加至濾液後，在減壓下蒸餾去除濾液之溶劑。將乙醇(150kg)添加至濃縮殘渣，在15℃至30℃攪拌1小時後，在減壓下蒸餾去除溶劑，添加乙醇(150kg)並再度濃縮。添加乙醇(50kg)至濃縮殘渣，在0℃至10℃攪拌1小時。過濾取出析出之固體，藉由在減壓下乾燥所得之濕固體，以產率88.8%得到化合物A之1-乙醇合物[18](24.2kg，67.9mol)。

[實施例30]化合物A(化合物[19])之精製

在氮環境下，將化合物A之1-乙醇合物[18](24.0kg，67.3mol)及正丁醇(146kg)混合，使其在100℃至110℃溶解。將前述所得溶液在95℃至110℃過濾，以正丁醇(9.8kg)洗淨溶解容器及過濾殘渣，將洗淨液添加至濾液。將濾液冷卻至80℃至85℃後，添加以與本法相同的方法事先調製 之化合物A的結晶(24g)。將此混合液在80℃至85℃攪拌2小時、70℃至75℃攪拌1小時後，花費5小時冷卻至20℃至25℃，在15℃至25℃攪拌13小時。過濾取出析出之固體，所得之固體依序以正丁醇(38kg)及乙酸乙酯(44kg)洗淨。藉由將所得之濕固體在減壓下乾燥，以產率91.3%得到化合物A[19](19.1kg，61.5mol)。將所得之化合物藉由粉末X射線分析及紅外線分光法等分析，確認為化合物A。

[實施例31]化合物A(化合物[19])之製造

在氮環境下，將乙腈(900mL)添加至SR-MDOP[17](90.0g，370mmol)後，將DPCN[21](63.5g，389mmol)之乙腈(540mL)溶液以70℃至80℃滴下。以乙腈(90mL)將使用過之滴液漏斗洗淨，並將洗淨液添加至反應混合液。將反應混合液在70℃至80℃攪拌1.5小時後，添加正丁醇(900mL)，在減壓下蒸餾去除溶劑。添加正丁醇(900mL)至濃縮殘渣並再度進行濃縮。添加正丁醇至濃縮殘渣，使總量成為2.1L，使其在90℃至100℃溶解。將前述所得溶液冷卻至60℃至70℃後，添加以與本法相同方法事先調製之化合物A的結晶(90mg)。將前述所得混合液以60℃至70℃攪拌2小時後，花費4小時冷卻至30℃。在20℃至30 ℃攪拌1小時後，在0℃至5℃攪拌4小時。過濾取出析出之固體，所得之固體依序以正丁醇(180mL)及乙酸乙酯(180mL)洗淨。藉由在減壓下乾燥所得之濕固體，以產率90.5%得到化合物A[19](104g，335mmol)。

測定以相同方法合成之化合物A的NMR及MS。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.60(s,1H),8.09(s,1H),7.12(dd,1H,J=3.0,2.7Hz),6.58(br s,1H),4.16(t,1H,J=8.4Hz),4.11-3.91(m,3H),3.88-3.72(m,1H),3.68(d,2H,J=2.1Hz),3.57(dd,1H,J=8.4,6.0Hz),2.70-2.56(m,2H),2.24-2.10(m,1H),1.12(d,3H,J=7.2Hz).

MS：m/z=311[M+H]⁺

[實施例32]化合物A(化合物[19])之精製

在氮環境下，將上述實施例31所製造之化合物A[19](100g，322mmol)及正丁醇(1.8L)混合，使其在90℃至100℃溶解。將前述所得溶液在85℃至100℃過濾，以正丁醇(200mL)洗淨溶解容器及過濾殘渣，將洗淨液添加至濾液。將濾液冷卻至60℃至70℃，添加以與本法相同方法事先調製之化合物A的結晶(100mg)。將此混合液在60℃至70℃攪拌2小時後，花費3小時冷卻至30℃。在20℃至30℃攪拌1小時後，在0℃至5℃攪拌4小時。過濾取出析出之固體，將所得之固體依序以正丁醇(200mL)及乙酸乙酯(200mL)洗淨。藉由將所得之濕固體在減壓下乾燥，以產率91.7%得到化合物A[19](91.7g，295mmol)。將所得之化合 物以粉末X射線分析等分析，確認為化合物A。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：11.60(s,1H),8.09(s,1H),7.12(dd,1H,J=2.7,2.4Hz),6.59(br s,1H),4.16(t,1H,J=8.2Hz),4.11-3.91(m,3H),3.86-3.72(m,1H),3.68(d,2H,J=2.1Hz),3.58(dd,1H,J=8.1,6.0Hz),2.71-2.56(m,2H),2.27-2.09(m,1H),1.12(d,3H,J=6.9Hz).

MS：m/z=311[M+H]⁺

[產業上之可利用性]

本發明之化合物，係有用於作為用以製造化合物A之合成中間物。而且，本發明之製造方法，係提供一種安定地製造化學性及光學純度良好之化合物A的方法。進一步而言，本發明之製造方法，因可以良好產率安定地製造化合物A，而有用於作為工業上的大量合成法。本發明之化合物A之製造中間物的製造方法，係提供一種以良好的化學性及光學純度安定地製造為化合物A之製造中間物的RS-ZMAA-DNA及SR-MDOZ-OX。

本案無指定代表圖。本案之圖式皆為實驗數據之圖表，無法代表本案發明。

Claims (32)

1. 一種式[19]之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物之製造方法，其係使用式[14]之化合物或其與有機酸之鹽而製造式[19]之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物之方法，係包含下述步驟：

   

   

   (1)藉由使式[12]之化合物與苄基胺反應而得到式[13]之化合物的步驟，

   

   (2)藉由從式[13]之化合物去除苄基而得到式[14]之化合物的步驟，

   

   (3)藉由使式[14]之化合物或其與有機酸之鹽與式[20]之化合物或其鹽反應而得到式[16]之化合物或其鹽 之步驟，

   

   

   (4)藉由從式[16]之化合物或其鹽去除保護基而得到式[17]之化合物或其鹽之步驟，

   

   (5)藉由使式[17]之化合物或其鹽與式[21]之化合物反應而得到式[19]之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物之步驟，

   
2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其進一步含有藉由添加有機酸至式[14]之化合物而得到式[14]之化合物與有機酸之鹽之步驟。
3. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其進一步含有藉由使式[11]之化合物與甲磺醯化劑反應而得到式[12] 之化合物的步驟，

   
4. 如申請專利範圍第3項所述之製造方法，其進一步含有藉由還原式[10]之化合物而得到式[11]之化合物的步驟，

   
5. 如申請專利範圍第4項所述之製造方法，其中，還原係在三氟化硼二乙醚錯合物與硼烷-四氫呋喃錯合物之存在下進行。
6. 如申請專利範圍第4項或第5項所述之製造方法，其進一步含有藉由從式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物去除鹽及溶劑而得到式[10]之化合物的步驟，

   
7. 如申請專利範圍第6項所述之製造方法，其進一步含有從式[8]之化合物得到式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之步驟，

   
8. 如申請專利範圍第7項所述之製造方法，其進一步含有藉由使式[7]之化合物與鹵化乙酸第3丁基酯反應而得到式[8]之化合物的步驟，

   
9. 如申請專利範圍第8項所述之製造方法，其進一步含有藉由使式[6]之化合物或其鹽與鹵化甲酸苄基酯反應而得到式[7]之化合物的步驟，

   
10. 如申請專利範圍第9項所述之製造方法，其進一步含有藉由從式[4]之化合物或其鹽去除保護基而得到式[6]之化合物或其鹽的步驟，

    
11. 一種式[14]之化合物與有機酸之鹽，其中，與有機酸之鹽為單草酸鹽、單富馬酸鹽、單L-酒石酸鹽或單D-酒 石酸鹽

    
12. 一種結晶，係式[14]之化合物與單草酸鹽之結晶，其係使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於6.5°±0.2°、9.0°±0.2°、18.1°±0.2°、20.1°±0.2°或21.2°±0.2°中具有至少一個譜峰之粉末X射線繞射圖形所表示的結晶，

    
13. 如申請專利範圍第11項所述之鹽，其中，與有機酸之鹽為單草酸鹽。
14. 如申請專利範圍第11項所述之鹽，其中，與有機酸之鹽為單富馬酸鹽。
15. 如申請專利範圍第11項所述之鹽，其中，與有機酸之鹽為單L-酒石酸鹽。
16. 如申請專利範圍第11項所述之鹽，其中，與有機酸之鹽為單D-酒石酸鹽。
17. 一種式[14]之化合物或其鹽、或此等之溶劑合物之製造方法，其係含有下述步驟：藉由使式[12]之化合物與苄基胺反應而得到式[13]之化合物的步驟，

    

    藉由從式[13]之化合物去除苄基而得到式[14]之化合物的步驟，

    

    藉由添加有機酸至式[14]之化合物而得到式[14]之化合物與有機酸之鹽的步驟之製造方法，

    
18. 如申請專利範圍第17項所述之製造方法，其進一步含有藉由使式[11]之化合物與甲磺醯化劑反應而得到式[12]之化合物的步驟，

    
19. 如申請專利範圍第18項所述之製造方法，其進一步含有藉由還原式[10]之化合物而得到式[11]之化合物的步驟，

    
20. 如申請專利範圍第19項所述之製造方法，其中，還原為在三氟化硼二乙醚錯合物與硼烷-四氫呋喃錯合物之存在下進行。
21. 如申請專利範圍第19或20項所述之製造方法，其進一步含有藉由從式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物去除鹽及溶劑而得到式[10]之化合物的步驟。
22. 如申請專利範圍第21項所述之製造方法，其進一步含有從式[8]之化合物得到式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之步驟，

    
23. 如申請專利範圍第22項所述之製造方法，其進一步含有藉由使式[7]之化合物與鹵化乙酸第3丁基酯反應而得到式[8]之化合物的步驟，

    
24. 如申請專利範圍第23項所述之製造方法，其進一步含有藉由使式[6]之化合物或其鹽與鹵化甲酸苄基酯反應而得到式[7]之化合物的步驟，

    
25. 如申請專利範圍第24項所述之製造方法，其進一步含有藉由從式[4]之化合物或其鹽去除保護基而得到式[6]之化合物或其鹽的步驟，

    
26. 一種式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物，

    
27. 一種結晶，係式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之結晶，其係使用CuK α放射所測定之繞射角(2 θ)於4.9°±0.2°、12.3°±0.2°、15.0°±0.2°、19.2°±0.2°或22.7°±0.2°中具有至少一個譜峰之X射線繞射圖形所表示的結晶，

    
28. 一種式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之製造方法，其係含有從式[8]之化合物得到式[10]之化合物的二鈉鹽二水合物之步驟，

    

    
29. 如申請專利範圍第28項所述之製造方法，其進一步含有藉由使式[7]之化合物與鹵化乙酸第3丁基酯反應而得到式[8]之化合物的步驟，

    
30. 如申請專利範圍第29項所述之製造方法，其進一步含有藉由使式[6]之化合物或其鹽與鹵化甲酸苄基酯反應而得到式[7]之化合物的步驟，

    
31. 如申請專利範圍第30項所述之製造方法，其進一步含有藉由從式[4]之化合物或其鹽去除保護基而得到式[6]之化合物或其鹽的步驟，

    
32. 一種式[11]之化合物的製造方法，其係藉由在三氟化硼二乙醚錯合物與硼烷-四氫呋喃錯合物之存在下將式[10]之化合物還原而製造式[11]之化合物，

    

    

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