CN102234240A - L-bmaa盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：（1）L-苄氧羰基天冬酰在二乙酰碘苯作用下发生霍夫曼降解得到少一个碳原子的2，3-二氨基丙酸；（2）将步骤（1）获得的产物与苯甲醛进行还原氨化得到苄基保护的化合物；（3）将步骤（2）获得的产物与甲醛水溶液进行还原氨化得到其甲基取代衍生物；（4）将步骤（3）获得的产物在钯碳催化剂的作用下催化氢化，同时脱去苄基保护基和苄氧羰基保护基，得到游离的氨基酸；（5）步骤（4）获得的产物经过盐酸酸化得到L-BMAA盐酸盐。本发明工艺流程操作简便，各步中间体及终产品都不需要额外的步骤进行纯化，五步反应总收率超过了50%，且原料来源广泛，价格低廉，适合大规模工业化生产。

Description

L-BMAA盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种L-BMAA盐酸盐的合成方法，属于生物医药领域。
背景技术
目前，关岛型肌萎缩性侧索硬化-帕金征群痴呆综合症(ALS/PDC)在全球范围内逐渐蔓延，发病率呈上升趋势，与此同时，蓝藻水华在世界范围内频繁爆发，对人类健康的威胁受到越来越多的关注。
L-BMAA·2HCl化学名称为(S)-2-氨基-3-(甲胺基)丙酸盐酸盐，结构式如下：
Figure BDA0000059469500000011
其为一种神经毒素，广泛存在于蓝藻中，可以用于研究ALS/PDC的形成机制以及水环境中BMAA对人类健康的影响。
已经公开的O.S.，9，58-63，1998，Organic Syntheses，Coll.Vol.9，p.58(1998)；Tetrahedron Lett.1994，35，7605-7608报道的L-BMAA的合成方法如下：
Figure BDA0000059469500000012
但收率较低，总收率为28％，而且由于其中内酯产物不稳定，且需要柱层析，收率会降低很多，这就导致不能中试放大及生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种LBMAA收率高，工艺简单且能够进行中试放大及大生产的L-BMAA盐酸盐的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：
L-BMAA盐酸盐的合成方法，原理如下：
Figure BDA0000059469500000021
具体步骤如下：
(1)、L-苄氧羰基天冬酰在二乙酰碘苯作用下发生霍夫曼降解得到少一个碳原子的产物2(2，3-二氨基丙酸)，其中二乙酰碘苯的摩尔量为L-苄氧羰基天冬酰的1-1.5倍，以1.3倍量为最佳；反应温度为20到30℃，优选25℃；反应时间为12小时。
(2)、将产物2(2，3-二氨基丙酸)与苯甲醛进行还原氨化得到苄基保护的化合物，还原剂为硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠，其中以硼氢化钠为最佳；反应溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃/甲醇混合溶剂，优选甲醇。
(3)、将步骤(2)中的产物与甲醛水溶液进行还原氨化得到其甲基取代衍生物，还原剂可以为硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠，其中以硼氢化钠为最佳；反应溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃/甲醇(V∶V＝1∶1)混合物，优选甲醇。
(4)、将步骤(3)中的产物在钯碳催化剂的作用下催化氢化，同时脱去苄基保护基和苄氧羰基保护基，得到游离的氨基酸，催化剂的用量为底物质量的5％-20％，优选10％；反应压力为1个大气压到5个大气压，优选1个大气压；反应温度为15℃-40℃，优选25℃。
(5)、将步骤(4)中的产物经过盐酸酸化得到其盐酸盐，盐酸的摩尔浓度为3mol/L-12mol/L，以6mol/L为最适宜。
本发明有以下积极的效果：工艺流程操作简便，各步中间体及终产品都不需要额外的步骤进行纯化，五步反应总收率超过了50％，且原料来源广泛，价格低廉，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备得到的L-BMAA盐酸盐的CNMR图谱；(从图1可知：产品结构中含有四个碳原子，且其化学位移值与产品结构吻合，170.8ppm处的峰为-COOH的C峰，49.177ppm处的峰为-CH2-的C峰，47.776ppm处的峰为-NH2相连的C峰，33.560ppm处的峰为-CH3的C峰)
图2是实施例1制备得到的L-BMAA盐酸盐的HNMR图谱；(从图2可知：产品结构中含有三组氢原子，且其化学位移与产品结构吻合，2.756处的峰为-CH3的H的峰，3.366-3.455处的峰为-CH2-的H的峰，3.973-4.009处的峰为-CH-的H的峰)
图3是实施例1制备得到的L-BMAA盐酸盐的LCMS图谱。(从图3可知：产品的质谱信号在119，与产品的分子量吻合。)
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步的详细说明。
实施例1：
(1)、1kg L-苄氧羰基天冬酰胺(吉尔生化)分散在5L乙酸乙酯中，5L乙腈和2.5升水组成的混合溶剂中，保持体系温度5℃，加入1.452kg二乙酰碘苯(四川锐博科技)，加毕，加热保持反应温度25℃搅拌12小时，反应体系重新冷却至5℃，过滤得滤饼，滤饼用乙酸乙酯和二氯甲烷多次淋洗，在50℃下烘干，得到产物770克，收率86％。
(2)取步骤(1)得到的产物500克溶解在20L甲醇中，加入422克三乙胺和245克苯甲醛，反应体系呈混浊，保持25℃下搅拌至澄清，分批加入800克硼氢化钠，蒸除甲醇，加入10升水稀释，用10％盐酸调节pH值到6，过滤得滤饼，滤饼用水洗两次，烘干得产品500克，收率72％。
(3)取步骤(2)获得的产物600克溶解在12L甲醇中，加入465克三乙胺，降温至10℃以下，加入420毫升37％甲醛水溶液，在25℃下搅拌1小时，重新降温至0℃以下，分批加入220克硼氢化钠，控制反应温度不超过30℃，蒸除甲醇，加入5升水稀释，用10％盐酸调节pH值到6，过滤得滤饼，滤饼用水洗两次，烘干得产品600克，收率96％。
(4)、取步骤(3)获得的产物110克溶解在1L甲醇中，加入11克10％钯碳催化剂，一个大气压下于25℃下氢化10小时，过滤除去催化剂，滤液浓缩得到产品34克，收率99％。
(5)、取步骤(4)获得的产物100克溶于212毫升6摩尔/升的盐酸中，搅拌并降温至5℃，滴加1.2升异丙醇，搅拌有白色固体析出，过滤烘干得产品125克，收率95％。即为本发明的(S)-2-氨基-3-(甲胺基)丙酸盐酸盐，总收率为55.9％。
实施例2：
(1)、1kg L-苄氧羰基天冬酰胺分散在5L乙酸乙酯中，5L乙腈和2.5升水组成的混合溶剂中，保持体系温度5℃，加入1.117kg二乙酰碘苯，加毕，加热保持反应温度20℃搅拌12小时，反应体系重新冷却至5℃，过滤得滤饼，滤饼用乙酸乙酯和二氯甲烷多次淋洗，在50℃下烘干，得到产物671克，收率75％。
(2)取步骤(1)得到的产物500克溶解在20L乙醇中，加入422克三乙胺和245克苯甲醛，反应体系呈混浊，保持25℃下搅拌至澄清，分批加入800克醋酸硼氢化钠，蒸除乙醇，加入10升水稀释，用10％盐酸调节pH值到6，过滤得滤饼，滤饼用水洗两次，烘干得产品490克，收率70％。
(3)取步骤(2)获得的产物600克溶解在12L乙醇中，加入465克三乙胺，降温至10℃以下，加入420毫升37％甲醛水溶液，在25℃下搅拌1小时，重新降温至0℃以下，分批加入220克醋酸硼氢化钠，控制反应温度不超过30℃，蒸除乙醇，加入5升水稀释，用10％盐酸调节pH值到6，过滤得滤饼，滤饼用水洗两次，烘干得产品562克，收率90％。
(4)、取步骤(3)获得的产物110克溶解在1L乙醇中，加入5.5克10％钯碳催化剂，一个大气压下于25℃下氢化20小时，过滤除去催化剂，滤液浓缩得到产品32克，收率93％。
(5)、取步骤(4)获得的产物100克溶于212毫升3摩尔/升的盐酸中，搅拌并降温至5℃，滴加1.2升异丙醇，搅拌有白色固体析出，过滤烘干得产品120克，收率91％。即为本发明的(S)-2-氨基-3-(甲胺基)丙酸盐酸盐，总收率为40.0％。
实施例3：
(1)、1kg L-苄氧羰基天冬酰胺分散在5L乙酸乙酯中，5L乙腈和2.5升水组成的混合溶剂中，保持体系温度5℃，加入1.676kg二乙酰碘苯，加毕，加热保持反应温度30℃搅拌12小时，反应体系重新冷却至5℃，过滤得滤饼，滤饼用乙酸乙酯和二氯甲烷多次淋洗，在50℃下烘干，得到产物750克，收率84％。
(2)取步骤(1)得到的产物500克溶解在20L四氢呋喃/甲醇(V∶V＝1∶1)中，加入422克三乙胺和245克苯甲醛，反应体系呈混浊，保持25℃下搅拌至澄清，分批加入800克氰基硼氢化钠，蒸除溶剂，加入10升水稀释，用10％盐酸调节pH值到6，过滤得滤饼，滤饼用水洗两次，烘干得产品495克，收率71％。
(3)取步骤(2)获得的产物600克溶解在12L四氢呋喃/甲醇(V∶V＝1∶1)中，加入465克三乙胺，降温至10℃以下，加入420毫升37％甲醛水溶液，在25℃下搅拌1小时，重新降温至0℃以下，分批加入220克氰基硼氢化钠，控制反应温度不超过30℃，蒸除溶剂，加入5升水稀释，用10％盐酸调节pH值到6，过滤得滤饼，滤饼用水洗两次，烘干得产品566克，收率91％。
(4)、取步骤(3)获得的产物110克溶解在1L四氢呋喃/甲醇(V∶V＝1∶1)中，加入22克10％钯碳催化剂，一个大气压下于25℃下氢化10小时，过滤除去催化剂，滤液浓缩得到产品34克，收率99％。
(5)、取步骤(4)获得的产物100克溶于212毫升12摩尔/升的盐酸中，搅拌并降温至5℃，滴加1.2升异丙醇，搅拌有白色固体析出，过滤烘干得产品124克，收率94％。即为本发明的(S)-2-氨基-3-(甲胺基)丙酸盐酸盐，总收率为50.5％。
上述具体实施方式不以任何形式限制本发明的技术方案，凡是采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案均落在本发明的保护范围。

Claims (9)

1.L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于按下式反应：
。
2.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）中二乙酰碘苯的摩尔量为L-苄氧羰基天冬酰的1-1.5倍；反应温度为20℃-30 ℃；反应时间为12小时。
3.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）中二乙酰碘苯的摩尔量为L-苄氧羰基天冬酰的1.3倍，反应温度为25℃；反应时间为12小时。
4.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（2）、（3）的还原反应中所用还原剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠之一；所用反应溶剂为甲醇、乙醇之一或者四氢呋喃与甲醇（V:V=1:1）的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（2）的还原剂为硼氢化钠；反应溶剂为甲醇。
6.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（4）中钯碳催化剂的质量为步骤（4）获得的产物的5wt%-20wt%；反应压力为1-5个大气压，反应温度为15-40℃。
7.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（4）中钯碳催化剂的质量为步骤（4）获得的产物的十分之一；反应压力为1个大气压；反应温度为25℃。
8.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的步骤（5）中盐酸的摩尔浓度为3mol/L-12mol/L。
9.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的步骤（5）中盐酸的摩尔浓度为6摩尔/升。
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