CN102229604A

CN102229604A - 一种手性噁唑啉的制备及合成方法

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Publication number: CN102229604A
Application number: CN2011101026876A
Authority: CN
Inventors: 罗梅
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-04-22
Filing date: 2011-04-22
Publication date: 2011-11-02
Anticipated expiration: 2031-04-22
Also published as: CN102229604B

Abstract

一种手性噁唑啉1-[2-(4-苄基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基]-乙基-2-吡咯烷酮，有以下化学结构式：

该手性化合物的合成方法，包括反应、分离和纯化，其特征是由3-[1-(2-羰基)吡咯烷基]-丙腈和D-苯丙氨醇在无水无氧条件下和催化剂无水ZnCl₂存在时于氯苯溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去氯苯，加水溶解后用氯仿萃取，萃取相脱溶后用柱层析纯化。该手性噁唑啉在苯甲醛的亨利反应显示了一定的催化效果。

Description

一种手性噁唑啉的制备及合成方法

一、技术领域

本发明涉及一种手性化合物及用途，具体地说是一种手性噁唑啉的制备及合成方法。

二、背景技术

不对称催化是有机合成，尤其是药物合成中获得纯单一旋光活性物质最重要的方法之一^[1]。旋光纯化合物因其具有特殊性质和非凡功能，如D-扁桃酸，L-扁桃酸等，通过不对称催化将工业有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方向之一，各国政府和各大医药公司纷纷投入巨资，而手性催化剂的研究开发是手性药物开发的关键技术之一，因此倍受重视。21世纪是手性合成化学大发展的世纪，2001年诺贝尔化学奖授予了三位在不对称催化合成领域作出重要贡献的科学家，证明了该研究领域的重要性。尽管有许多不对称催化反应应用于工业生产，但寻找价廉易得、高效、选择性好的催化剂和有利于生产和环境保护的催化合成方法，仍然是需要我们研究和解决的重要问题。

近年来，国内外最新报道了种类繁多的双齿，三齿及四齿噁唑啉配体等及金属配合物催化剂^[2]对氢化反应^[3-5]、Heck反应^[6-8]、烯丙基烷基化反应^[9-11]、Diels-Alder反应^[12-13]，二乙基锌对醛^[14-15]的加成反应等具有非常好的催化活性。许多研究表明，噁唑啉可用作杀菌剂，是重要的药物和精细化工产品。

1.张生勇，郭建权，不对称催化反应，科学出版社.2002，1.

2.Cozzi，P.G.；Menges，F.；Kaiser，S.Synlet.t 2003，833.

3.Tang，W.；Wang，W.；Zhang，X.Angew.Chem，Int.Ed.Engl.2003，42，943.

4.Xu，G.；Gilbertson，S.R.Tetrahedron Lett.2002，44，953.

5.Hilgraf，R.；Pfaltz，A.Synlett.1999，1814.

6.(a)Powell，M.T.；Hou，D.-R.；Perry，M.C.；Cui，X.；Burgess，K.J.Am.Chem.Soc.2001，123，8878.(b)Perry，M.C.；Cui，X.；Powell，M.T.；Hou，D.-R.；Reibenspies，J.H.；Burgess，K.J.Am.Chem.Soc 2003，125，113.

7.Gilbertson，S.R.；Xie，D.；Fu，Z.Tetrahedron Lett.2001，42，368.

8.Hashimoto，Y.；Horie，Y.；Hayashi，M.；Saigo，K.Tetrahedron：Asymmetry 2000，11，2205.

9.Tu，T.；Deng，W.-P.；Hou，X.-L.；Dai，L.-X.；Dong，X.-C.Chem.Eur.J.2003，9，3073.

10.Gilbertson，S.R.；Xie，D.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1999，38，2750.

11.Burgess，K.；Porte，A.M.Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2465.

12.Bolm，C.；Xiao，L.；Kesselgruber，M.Org.Biomol.Chem 2003，1，145.

13.Watanabe，K.；Hirasawa，T.；Hiroi，K.Chem.Pharm.Bull.2002，50，372.

14.Wipf，P.；Wang，X.Org.Lett.2002，4，1197.

15.Schinneri，M.；Seitz，M.；Kaiser，A.；Reiser，O.Org.Lett.2001，3，4259.

三、发明内容

本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物化合物提供一种高效手性催化剂，所要解决的技术问题是遴选并合成手性配体以制备配合物催化剂。

本发明所称的手性噁唑啉是化学名称为1-[2-(4-苄基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基]-乙基-2-吡咯烷铜，是以下化学式(I)所示的化合物(I)：

该手性噁唑啉化合物(I)在苯甲醛的亨利反应显示了一定的催化效果。

本手性化合物的合成方法，以3-[1-(2-羰基)吡咯烷基]-丙腈为原料制备1-[2-(4-苄基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基]-乙基-2-吡咯烷铜，流程示意如下：

本手性噁唑啉的合成方法，包括反应、分离和纯化，其特征是由3-[1-(2-羰基)吡咯烷基]-丙腈和D-苯丙氨醇在无水无氧条件下和催化剂无水ZnCl₂存在时于氯苯溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去氯苯，加水溶解后用氯仿萃取，萃取相脱溶后用柱层析纯化。

四、附图说明

图1、图2分别是手性噁唑啉化合物I的¹HNMR图和¹³CNMR图。

五、具体实施方式

(一)手性噁唑啉化合物I的制备

在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水ZnCl₂ 1.1g(8.08mmol)，40mL氯苯，3-(1-六氢吡啶基)-丙腈6.3g，D-苯甘氨醇10g，将混合物在高温下回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl₃(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷(4∶1)柱层析，得无色油状液体产率72％；[a]⁵ _D＝+31.5°(c＝0.285，CH₂Cl₂)：¹HNMR(300MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝7.16～7.26(m，5H)，4，32～4.36(m，1H)，4.14(t，J＝0.5Hz，1H)，3.91～3.95(m，1H)，3.50～3.57(m，2H)，3.36～3.40(m，3H)，3.06～3.08(m，1H)，2.51～2.63(m，3H)，2.31～2.33(m，2H)，1.97(t，J＝1Hz，2H)；¹³CNMR，22.59，22.81，25.34，45.47，64.87，72.89，114.34，117.71，118.12，128.64，129.11，146.38，163.33..IR(KBr压片)：3436，3029，2932，1733，1682，1494，1454，1385，1425，1378，1288，1226，1172，986，924，849，762，702，655，563，532，494。HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₁₆H₂₀N₂O₂：272.1525；found：258.1533。

(二)、亨利反应应用

(E)-β-硝基苯乙烯的制备

取0.15mmol配合物(I)(催化用量为15％)于25mL的小烧瓶中，加入2毫升的四氢呋哺溶液，然后，向上述溶液中加入0.1mL的苯甲醛与0.5mL的硝基甲烷，常温搅拌，反应72小时，用石油醚/二氯甲烷淋洗，进行柱层析，产率40.8％.¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，8.00(d，J＝23Hz，1H)，7.47～7.63(m，6H)。

Claims

1.一种手性噁唑啉，其特征在于：由以下化学式表示的、其化学名称是1-[2-(4-苄基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基]-乙基-2-吡咯烷酮，有以下化学结构式：

2.一种由权利要求1所述的手性噁唑啉的合成方法，包括反应、分离和纯化，其特征是3-[1-(2-羰基)吡咯烷基]-丙腈和D-苯丙氨醇在无水无氧条件下和催化剂无水ZnCl₂存在时于氯苯溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去氯苯，加水溶解后用氯仿萃取，萃取相脱溶后用柱层析纯化。催化剂用量为原料量的10～30wt％。