MXPA04003806A - Aerosol antimuscarinico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de agentes antimuscarinicos para el tratamiento de las enfermedades urinarias. La invencion proporciona un metodo para tratar la enfermedad urinaria en un mamifero, incluyendo el hombre, comprendiendo la administracion a dicho mamifero, en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapeuticamente efectiva de un agente antimuscarinico o solvato o prodroga del mismo, dicha administracion siendo realizada por inhalacion o insuflacion.

Description

AEROSOL ANTIMUSCARÍNICO ARTE PREVIO La presente invención está dentro del campo de la urología. Más específicamente, se basa generalmente en el uso de agentes antimuscarínicos para el tratamiento de las enfermedades urinarias, dicho agente anfimuscarínico siendo administrado mediante inhalación o insuflación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades urinarias y los síntomas de los mismos incluyen algunos o todos de los siguientes: urgencia, frecuencia, incontinencia, pérdida urinaria, enuresis, disuria, vacilación y dificultad para vaciar la vejiga. En particular, las enfermedades urinarias incluyen la Incontinencia urinaria, causada por ejemplo, por una vejiga urinaria inestable o sobre activa.

Una parte sustancial (5-10%) de la población adulta sufre de incontinencia urinaria y la prevalencla, particularmente del así llamado impulso de incontinencia, se incrementa con la edad. Los síntomas de una vejiga sobre activa o inestable comprenden la incontinencia de urgencia, la frecuencia urinaria y la emergencia. Se asume que la vejiga sobre activa o inestable es causada por las contracciones no controladas de los paquetes de las fibras del músculo liso que forman la cubierta muscular de la vejiga urinaria (el músculo detrusor) durante la fase de llenado de la vejiga. Estas contracciones se controlan principalmente por los receptores muscarlnicos colinérgicos y el tratamiento farmacológico de la vejiga sobre activa o inestable que tradicionalmente se ha basado en los antagonistas receptores muscarínicos.

La razón por la cual el músculo de la vejiga se contrae ¡napropiadamente es incierta en muchos casos. En algunas personas puede ser debido a un problema con las señales nerviosas que corren desde el cerebro a la vejiga. Algunas veces se ocasiona un daño menor al nervio por cirugía o parto. Este músculo se oprime o se contrae más frecuentemente que lo normal y en tiempos inapropiados. En lugar de permanecer en descanso a medida que la orina llena la vejiga, el detrusor se contrae mientras la vejiga se llena con la orina. Esto causa que una persona sienta una repentina y algunas veces abrumadora urgencia para orinar cuanto la vejiga no esta llena.

La Patente Norteamericana 5,382,600 describe el 2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil)-4-metilfenol, también conocido como N,N-düsopropil-3-(2-hidroxi-5-met¡lfenil)-3-fenilpropilamina, con el nombre genérico de tolterodina, así como otras 3,3-difenilpropilaminas, siendo útiles para tratar la incontinencia urinaria. H. Postlind et al, Drug Metabolism and Disposition, 26 (4): 289-293 (1998) describe que la tolterodina es un antagonista receptor muscarínlco. Actualmente se vende en un gran número de diferentes países para el tratamiento de la incontinencia urinaria bajo el nombre Detrol®, registrado por Pharmacia. Cuando la tolterodina se usa para tratar la incontinencia urinaria, se administra peroralmente como una tableta. El metabolito activo principal de tolterodina es el derivado 5-hidroximetil de tolteradina.

La Patente Norteamericana No. 5,559,269 y Postlind et al, Drug Metabolism and Disposition, 26 (4): 289-293 (1998) describe la hidroxitolterodina. La Patente Norteamericana No. 5,559,269 describe este compuesto como siendo útil para tratar la incontinencia urinaria. Pharmacol. Toxicol., 169-172 (1997) describe que la hidroxitolterodina tiene actividad antimuscarínica. La Solicitud de Patente Internacional WO 02/34245 describe el uso de la tolteradina para tratar el asma, COPD y la rinitis alérgica.

La solicitud internacional de Patente WO 98/43942 describe las diarilpropilaminas terapéuticamente activas que tienen propiedades anticolinérgicas favorables que pueden usarse para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la incontinencia urinaria.

La Patente Norteamericana 6,124,354 describe el 2-(diisopropilamino)etil-1-fenilciclopentanocarboxilato y s u u so e n I a i ncontinencia u rinaria y el síndrome de colon irritable (ver el Ejemplo 99). Can. J. Chem. 40: 1909-1916 (1962) se refiere a este compuesto como un antidoto potencial para el tratamiento del envenenamiento anticolinesterasa. J. Am. Chem. Soc. 69: 2902-2906 (1947)), mientras que no se menciona el compuesto diisopropllamlno pero un análogo dietilamino, describe q ue e I c ompuesto d íetilamino t iene a cción a ntiespamolítica e n e ontra d é l a acetilcolina.

Mientras que alivia eficientemente la incontinencia urinaria en los pacientes afectados, los compuestos comercialmente disponibles anteriormente mencionados no proporcionan sus efectos instantáneamente bajo la administración de los mismos al paciente. Dado que los síntomas de la enfermedad urinaria comúnmente tienen un periodo de latencia, es deseable aliviar los síntomas instantáneamente.

La forma de administración actualmente comercializada de tolterodina son tabletas con capa entérica que contienen 1 mg, 2 mg ó 4 mg de L tartrato de tolteradina para su liberación en el tracto gastrointestinal. Los consumidores constantemente requieren formas de liberación alternas, especialmente cuando la necesidad para el tratamiento con medicamentos es urgente y/o cuando el paciente tiene un estilo de vida activo.

Por consiguiente, los tratamientos conocidos son insuficientes para ciertos grupos de pacientes, que requieren un tratamiento más flexible para cubrir su estilo de vida activo.

Existe una necesidad de nuevas formas de liberación de los agentes antimuscarlnlcos para el tratamiento de las enfermedades urinarias, cuyas formas de liberación poseen propiedades de manera que los problemas mencionados anteriormente pueden superarse.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Para estos y otros propósitos, es un objeto de la presente invención proporcionar un método para tratar I a e nfermedad u rinaria e n u n m amifero, i ncluyendo e I h ombre, c uyo m étodo proporciona alivio instantáneo de los síntomas que surgen de dicha enfermedad urinaria.

También es un objeto de la presente invención proporcionar un método para el tratamiento de la enfermedad urinaria en un mamífero, incluyendo el hombre, cuyo método involucra formas de liberación alternas que son particularmente apropiadas para el tratamiento agudo o urgente de los síntomas.

Es u n o bjeto de la presente invención proporcionar un método para el tratamiento de la enfermedad u rinaria en un mamífero, incluyendo el hombre, cuyo método es compatible con un estilo de vida activo.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad urinaria en un mamífero, incluyendo el hombre, que puede proporcionar alivio instantáneo de los síntomas que surgen de dicha enfermedad urinaria.

También es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad urinaria en un mamífero, incluyendo el hombre que es apropiada para las formas de liberación alternas que son particularmente apropiadas para el tratamiento agudo o urgente de los síntomas.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad urinaria en un mamífero, incluyendo el hombre, el uso del cual es compatible con un estilo de vida activo.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un uso novedoso de un agente activo en contra d e I a e nfermedad u rinaria p ara I a f abrlcación d e u n m edicamento p ara e 1 1 ratamiento terapéutico de las enfermedades urinarias, cuyo medicamento puede proporcionar alivio instantáneo de los síntomas que surgen de dicha enfermedad urinaria.

En una modalidad preferida del método de conformidad con la invención, dicha enfermedad es vejiga urinaria sobreactiva o inestable.

En una modalidad preferida del método de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo se administra como una formulación en aerosol.

En aún otra modalidad preferida del método de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, se administra como una formulación en polvo.

En una modalidad preferida del método de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, se selecciona del grupo que consiste de 3,3-difenilpropilaminas y ésteres de arilcicloalcano carboxílico y sales inhalable o insuflablemente aceptables.

En una modalidad más preferida del método de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina, hidroxitolterodina y 2-(diisopropilamino)etil-1-fenilciclopentabocarbox¡lato, así como sales inhalable o insuflablemente aceptables del mismo.

En una modalidad más preferida del método de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y sales inhalable o insuflablemente aceptables del mismo.

En la modalidad más preferida del método de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y L-tartrato de tolterodina.

En una modalidad preferida del método de conformidad con la invención, la cantidad administrada de dicho agente antimuscarínico es desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 12 mg.

En una modalidad más preferida del método de conformidad con la invención, la cantidad administrada de dicho agente antimuscarínico es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6 mg.

En la modalidad más preferida del método de conformidad con la Invención, la cantidad administrada de dicho agente antimuscarínico es desde aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5 mg.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar la enfermedad urinaria en un mamífero, incluyendo el hombre, la cual está en la forma de una preparación inhalable o insuflable y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, junto con un portador o diluyente inhalable o ¡nsuflablemente del mismo.

En una modalidad preferida de la composición de conformidad con la invención, dicha enfermedad es vejiga urinaria inestable o sobreactiva.

En una modalidad preferida de la composición de conformidad con la invención, dicha enfermedad es incontinencia urinaria.

En otra modalidad preferida de la composición de conformidad con la invención, dicha composición es una formulación en aerosol.

En otra modalidad preferida de la composición de conformidad con la invención, dicha composición es una formulación en polvo.

En una modalidad preferida de la composición de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, se selecciona del grupo que consiste de 3,3-difenilpropilamlnas y ésteres arilcicloalcano carboxílicos y sales inhalable o insumablemente del mismo.

En una modalidad más preferida de la composición de conformidad con la Invención, dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina, hidroxitolterodina y 2-(diisopropilamino)etil-l-fenilciclopentanocarboxilato, así como sales inhalable o insuflablemente del mismo.

En una modalidad más preferida de la composición de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y sales inhalable o insuflablemente de la misma.

En la modalidad más preferida de la composición de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y L-tartrato de tolterodina.

En una modalidad preferida de la composición de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico está presente en una cantidad de desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 12 mg, de preferencia desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6 mg y más preferiblemente desde aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5 mg.

La presente invención también proporciona un uso novedoso de un agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, para la fabricación de un medicamento inhalable o insuflable para el tratamiento terapéutico de las enfermedades urinarias.

En una modalidad más preferida del uso de conformidad con la invención, dicha enfermedad es vejiga inestable o sobreactiva.

En una modalidad preferida de I uso de conformidad con la invención, dicha enfermedad es incontinencia urinaria.

En otra modalidad preferida del uso de conformidad con la invención, dicho medicamento es una formulación en aerosol.

En aún otra modalidad preferida del uso de conformidad con la invención, dicho medicamento es una formulación en polvo.

En una modalidad preferida del uso de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, se selecciona del grupo que consiste de 3,3-difenilpropilaminas y ésteres arilcicloalcano carboxílicos y sales inhalable o insuflablemente aceptables del mismo.

En una modalidad más preferida del uso de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina, hidroxitolterodina y 2-(diisopropilamino)etil-l-fenilciclopentanocarboxilato, así como sales inhalable o insuflablemente aceptables del mismo.

En una modalidad más preferida del uso de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y sales inhalable o insumablemente aceptables del mismo.

En la modalidad más preferida del uso de conformidad con la invención, dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y L-tartrato de tolterodina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un diagrama que muestra la concentración de plasma (ng/ml) [A] de tolterodina con el tiempo (horas) [ B] bajo administración local y sistémica (aerosol) en ratones.

La Figura 2 es un diagrama que muestra la concentración de plasma (ng/ml) de tolterodina con el tiempo (horas) en la administración local (aerosol) de varias cantidades en ratones.

La Figura 3 es un diagrama que muestra la variación de la concentración de suero (nmol/l) de tolterodina y su metabolito activo con el tiempo (horas) durante 9 horas en la administración de tolterodina peroralmente a través de una tableta de 2 mg en pacientes humanos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención involucra el uso de agentes antimuscarínicos para tratar las enfermedades urinarias, tal como la vejiga urinaria sobreactiva o inestable.

La vejiga urinaria sobreactiva comprende varias enfermedades urinarias, incluyendo instabilidad del detrusor de la vejiga urinaria sobreactiva, hiperreflexia del detrusor, incontinencia de emergencia, frecuencia urinaria y de emergencia y LUTS (Síntomas del Tracto Urinario Inferior proporcionando síntomas urinarios obstructivos tales como micción lenta, goteo al final de la micción, inhabilidad para orinar y/o necesidad de forzarse para orinar en una proporción aceptable o síntomas de irritación tal como frecuencia y/o emergencia).

También se incluyen otras condiciones, que proporcionan elevación de la frecuencia urinaria, incontinencia de emergencia y/o de urgencia. Las enfermedades de la vejiga sobreactiva también incluyen incontinencia mezclada y nocturna. Mientras la vejiga sobreactiva comúnmente se asocia con la instabilidad d el m úsculo d etrusor, I as e nfermedades d é l a f unción d e I a v ejiga también pueden deberse a neuropatía del sistema nervioso central (hiperreflexia del detrusor) incluyendo las lesiones del cerebro o de la espina dorsal, tal como esclerosis múltiple y apoplejía. Los síntomas de la vejiga sobreactiva también pueden resultar de, por ejemplo, obstrucción de la salida de la vejiga masculina (usualmente debido a la hipertrofia prostética), cistitis intersticial, edema local e irritación debido al cáncer de vejiga focal, cistitis por radiación debido a radiación a la pelvis y cistitis.

El método de la presente invención se usa para tratar a los mamíferos, incluyendo el hombre. Se prefiere que el mamífero sea un humano.

En la administración de tabletas tradicionales de agentes antimuscarínicos para tratar las enfermedades urinarias, la concentración del plasma del mismo incrementa más lentamente, levantándose después de 1-2 horas. Los agentes antimuscarínicos comúnmente son metabolizados por el hígado siguiendo a la dosis oral. De conformidad con la presente invención, la administración de los agentes antimuscarínicos a los pacientes para el tratamiento de las enfermedades urinarias puede realizarse ventajosamente vía inhalación o insuflación. Por lo tanto, los agentes antimuscarínicos instantáneamente ganan el acceso a la circulación sistémica y pueden afectar los tejidos blanco, tal como la musculatura lisa alrededor del tracto urinario.

Las composiciones de conformidad con la invención pueden fabricarse en forma sólida o liquida, tal como polvos, soluciones estériles, suspensiones o emulsiones y los similares.

Los agentes antimuscarínicos de la presente invención se administran mediante inhalación o insuflación. La inhalación y la Insuflación de preferencia es por un aerosol o un polvo.

El método y los a gentes a ntimuscarinicos y I as c omposiciones d e I a p resente ¡ nvención son útiles para el tratamiento de la vejiga urinaria sobreactiva o inestable, es decir incontinencia urinaria.

La dosis del agente antimuscarinico específico variará dependiendo de su potencia, el modo de administración, la edad y el peso del paciente y la severidad de la condición a tratarse. La dosis diaria puede, por ejemplo, oscilar desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 4 mg por kilogramo de peso corporal, administrada sola o en forma múltiple en dosis, es decir desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 200 mg cada una. Una cantidad clínicamente efectiva de lo agentes antimuscarínicos es desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 12 mg. Se prefiere que la cantidad efectiva sea de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6 mg; es más preferible que la cantidad efectiva sea desde aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5 mg.

La f orma d e d osis ara I a i nhalación p uede s er u n aerosol. La cantidad mínima de una liberación en aerosol es de aproximadamente 0.2 mi y la liberación en aerosol máxima es de aproximadamente 5 mi. La concentración de los agentes antimuscarínicos pueden variar tanto como la cantidad total del spray liberado está dentro de aproximadamente 0.2 a aproximadamente la cantidad de 5 mi y libera una cantidad efectiva. Es bien conocido por aquellos expertos en la técnica que si la concentración es mayor, se proporciona una dosis más pequeña para liberar la misma cantidad efectiva.

El ingrediente no activo o portado puede ser justo agua (estéril) con el pH ajustado en donde el agente farmacéutico activo es muy soluble. Se prefiere que el pH sea o esté cerca de 7.0 Alternativamente y de preferencia, el agente portador no activo debe ser solución fisiológicamente salina con el pH ajustado apropiadamente. Los aerosoles para inhalación de varios agentes farmacéuticos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo muchos aerosoles para el tratamiento del asma.

Alternativamente, la forma de dosis para inhalación puede ser un polvo. Los polvos para inhalación de varios agentes farmacéuticos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo muchos polvos para tratar el asma. Cuando la forma de dosis es un polvo, el agente antimuscarinico p uede administrarse en forma pura o diluida con un portador inerte. Cuando se usa un portador inerte, el agente antimuscarínico se compone de manera que la cantidad total del polvo I iberado I ibera una "cantidad efectiva" del agente. La concentración real del agente puede variar. Si la concentración es menor, entonces debe liberarse más polvo, si la concentración es mayor, menos material total debe liberarse para proporcionar una cantidad efectiva del agente.

Los portadores pueden ser de cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, apropiado para la administración vía inhalación o insuflación, tal como: agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, fosfato de hidrógeno de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicón coloidal y los similares. Dichas composiciones también pueden contener otros agentes farmacéuticamente activos y aditivos convencionales, tal como estabilizadores, agentes de humectación, emulsificadores, agentes saborizantes, estabilizadores y los similares.

Varios dispositivos están en el mercado para la administración de polvos para inhalación para el asma y estos dispositivos son apropiados para la administración de los agentes muscarinicos de la presente invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ambos ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables se prefieren sobre las aminas libres correspondientes, dado que ellas producen compuestos que son más solubles en agua y más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de los ácidos siguientes: tartárico, clorhídrico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, cítrico, metanosulfónico, CH3-(CH2)n-COOH en donde n es 0 hasta 4, HOOC-(CH2)„-COOH, en donde n es como se definió anteriormente, H OOC-CH=CH-COOH, f-COOH. Para otras sales aceptables, ver I nt. J . P harm., 33: 201-217 (1986).

Una clase ejemplarizadora de agentes antimuscarínicos que pueden usarse como ingredientes activos en la presente invención comprende los esteres arilcicloalcano carboxilicos descritos en la Patente Norteamericana 6,124,354 (las descripciones completas de la cual se incorporan en este documento como referencia).

Un agente antimuscarínico específico ejemplarizador es 2-[bis(1-metilet¡l)am¡no]etil-1-fenilciclopentanocarboxilato, también conocido como 2-(diisopropilam¡no)et¡l-1-fenllciclopentanocarboxilato, así como metabolitos, formas de prodrogas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra clase ejemplarizadora de agentes antimuscarínicos que pueden usarse como ingredientes a ctivos e n I a p resente i nvención c omprende I as 3,3-difenilpropilaminas descritas en las Patentes Norteamericanas US-A-5,382,600; US-A-5,559,269 y US-A-5,686,464 (las descripciones totales de las cuales se incorporan en este documento como referencia) y teniendo la fórmula general: en donde R, significa hidrógeno o metil; R2, R3 y R, independientemente significa hidrógeno, metil, metoxi, hidroxi, hidroximetil, carbamoil, sulfamoil o halógeno y X representa un grupo amino terciario -NR5, R5, en donde R5 y R9 significan grupos hidroxicarbilo no aromáticos, que pueden ser el mismo o diferentes, especialmente alquilo C,^ o adamantil y que juntos contienen al menos t res d e p referencia a I m enos c uatro á tomos d e c arbono y c ada u no d e I os cuales puede llevar un sustituyente hidroxi y en donde 5 y R6 pueden formar un anillo junto con el nitrógeno de amina, de preferencia un anillo no aromático que no tiene un heteroátomo u otro nitrógeno de la amina, sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables y cuando los compuestos pueden estar en la forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales.

Los compuestos ejemplarizadores específicos incluyen tolterodina, es decir, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-h¡droxl-5-met¡lfen¡l)-3-fenilpropanamina, así como el (s)-enantiómero correspondiente, el racemato y los metabolitos 5-hidroximetil activos, solvatos, formas de prodrogas y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Los análogos útiles para los compuestos anteriores se describen en la Publicación Internacional WO 98/43942 (la descripción total de la cual se Incorpora en este documento como referencia).

Específicamente, las composiciones de conformidad con la presente invención se prueban por ser muy apropiadas para la administración de la tolterodina de la droga anteriormente mencionada y por consiguiente será apropiada para sus compuestos relacionados, es decir, el metabolito activo principal de tolterodina, es decir (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina, el (S) enantiómero correspondiente para la tolterodina, es decir, (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina; el metabolito 5-hidroximetil del (S)-enantiómero; es decir (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina, así como el racemato correspondiente para la tolterodina, es decir, (R,S)-N,N-diisoprop¡l-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina y las formas prodrogas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

La tolterodina se refiere a 2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-metilfenol, también conocido como (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilam¡na, un compuesto de la fórmula: ( R)-estereoisómero Hidroxitolterodina se refiere a 2-[(1 R)-3-(di¡sopropilamino)-1 -fen¡lpropil]-4- (hidroximetil)fenol, un compuesto de la fórmula: (R)-estereoisómero 2-[bis(1-metiletil)amino]etll-1-fenilciclopsntanocarbox¡lato, también conocido como (diisopropilamino)etil-1-fenilc¡clopentanocarboxilato, se refiere a un compuesto de la fórmula: "Agentes antimuscarínicos" se refiere a antagonistas del receptor muscarínico. Los ejemplos de los agentes antimuscarínicos incluyen pero no se limitan a, tolterodina, hidroxitolterodina, 2-(diisopropilamino)etil-1-fenilciclopentanocarboxilato, propiverina, oxibutinin, trospio, darifenacin, temiverina e ipratropio.

La propiverina es 1 -metil-4-piperidil .alfa.,.alfa.-difenil-.alfa.-(n-propoxi) acetato y se describe en la Patente del Este de Alemania 106,643 y CAS 82-155841s (1975). El oxibutinin es 4-(etilamino)-2-butinilalfafenilciclohexanoglicolato y se describe en la Patente Británica 940,540. El trospio es bencilato del clorhidrato 3alfa-hidroxiespiro[1alfaH, 5alfaH-nortropano-8,1'pirrolidin¡o] y se describe en la Patente Norteamericana 3 ,480,623. D arifenacin es 3 -Pirrolidinacetamida, 1 -[2-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)etil]-alfa, alfa-difenil- y se describe en la Patente Norteamericana No. 5,096,890. La temiverina es ácido bencenoacético, éster .alfa.-ciclohexil-.alfa.-hidroxi-, 4-(dietilamino)-1 ,1-dimetil-2-butinil y se describe en la Patente Norteamericana No. 5,036,098. El ipratropio es metobromuro de 8-¡sopropilnoratropina y se describe en la Patente Norteamericana No. 3,505,337.

"Solución salina fisiológica" se refiere generalmente a una solución de cloruro de sodio acuoso al 0.9%.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista toxicológico/farmacológico y para la fabricación de la química farmacéutica desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, la formulación, la estabilidad, la aceptación del paciente y la biodisponibilidad.

Análogamente, "inhalablemente aceptable" e "insuflablemente aceptable", respectivamente, se refiere a las propiedades y/o sustancia que son farmacéuticamente aceptables y también apropiadas para usarse vía inhalación e insuflación, respectivamente.

Ejemplos Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, practicar la presente invención a su extensión más completa. Los siguientes ejemplos d etallados d escriben como preparar los varios agentes antimuscarínicos y/o realizar los varios métodos de la invención y se construyen como solamente ilustrativos y no limitan de ninguna manera la descripción precedente. Aquellos expertos en la técnica reconocerán rápidamente l as variaciones apropiadas d e los procedimientos anteriores así como los reactivos para las condiciones y técnicas de reacción.

Ejemplo 1. Comparación Farmacocinética de la administración sistémica y local (aerosol), respectivamente de tolterodina Se obtuvieron ratones hembra BALB/c, con un rango de peso de 19-22 g de Charles River Laboratories (Kingston, NC). Se I es d io c omida y a gua a ó iibhum. T odos I os p rocedimientos e n estos estudios fueron de conformidad con el Acta de Regulación para el Bienestar Animal, CFR 9 Partes 1 y 2, Publicación (NIH) 85-23, 1985.

El L-tartrato de tolterodina, es decir L-tartrato de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidrox¡-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina para administración intraperitoneal se preparó en solución estéril 0.9% de NaCI.

El L-tartrato de tolterodina para la administración en aerosol se preparó en solución de estabilizador de fosfato estéril en una concentración de 1.0 mg/ml.

Los ratones se colocaron en un estilo carrusel, solamente la nariz se expuso en la cámara y se permitió que inhalaran los aerosoles de tolterodina por cinco minutos usando un nebulizador ICN SPAG-2. Este nebulizador generó un tamaño de partícula del aerosol medio de .3 micrones en una proporción de aproximadamente 0.25 mi/minuto.

Además, los ratones recibieron tolterodina por el aerosol generado de una solución de 1 mg/ml por cinco minutos o por inyección intraperitoneal (i.p.) en una dosis de 3 mg/kg. Las muestras sanguíneas se tomaron vía punción cardiaca bajo anestesia de isoflurano en 5, 15, 30, 60, 120 y 240 minutos después del tratamiento y en 2.5, 5, 15, 30, 60 y 120 minutos después del tratamiento con la droga en aerosol.

Las muestras se colectaron en tubos que contienen EDTA y se centrifugaron en 12000 x g por cuatro minutos. El plasma se removió y se almacenó en -70° C hasta la prueba.

Las m uestras d e p lasma s e e xtrajeron v ¡a u na t écnica d e e xtracción líquido/líquido. Los niveles de plasma para la tolterodina se determinaron por ESI-LC/MS/ S usando un espectrómetro de masa PE SCIEX API 3000 en modo de iones positivos. Cromatográficamente, el estándar analito e integral fue resuelto en una columna Zorbax ACE Fenil (2.1 x 50 mm) usando una elusión de gradiente. El tiempo de análisis total fue de 4 minutos con un límite de cuantificación de 100 pg/ml.

Las concentraciones de plasma de tolterodina siguiendo 3 mg/kg de inyección i.p. y siguiendo 1 mg/ml de exposición en aerosol (inhalación) se resumen en la Figura 1.

Ejemplo 2. Administración en aerosol de diferentes cantidades de tolterodina Se obtuvieron ratones hembra BALB/c con un rango de 19-22 g de Charles River Laboratories (Kingston, NC). Se I es d io c omida y a gua a d libitum. T odos I os p rocedimientos e n estos estudios fueron de conformidad con el Acta de Regulación para el Bienestar Animal, CFR 9 Partes 1 y 2, Publicación )NIH) 85-23, 1985.

El L-tartrato de tolterodina, p ara I a a dministración e n a erosol s e p reparó e n s olución d e estabilizador de fosfato estéril en concentraciones de 0.1 , 0.5 y 1.0 mg/ml.

Como se describe en el Ejemplo 1, los ratones se expusieron a aerosoles de tolterodina generados de soluciones de 0.1, 0.5 ó 1.0 mg/ml. La duración del tratamiento con aerosol fue de cinco minutos. Las muestras de sangre se colectaron vía punción cardiaca en 2.5, 5, 15, 30, 60 y 120 minutos siguiendo el final del periodo de nebulización de la droga.

Las muestras se colectaron en tubos que contuvieron EDTA y se centrifugaron en 12000 x g por cuatro minutos. El plasma se removió y se almacenó en -70° C hasta la prueba.

Las muestras de plasma se extrajeron y los niveles de plasma para la tolterodina se determinaron como se describió en el Ejemplo 1.

La Figura 2 muestra las concentraciones de plasma del L-tartrato de tolterodina siguiendo la i nhalación d e s oluciones n ebulizadas en 0.1 , 0.5 ó 1.0 mg/ml. Los niveles de plasma para la concentración 0.1 mg/ml fueron en o debajo de los límites de detección. Claramente, la tolterodina se absorbió rápidamente en la circulación.

Ejemplo 3. Estudio farmacocinético comparativo de la administración oral de tolterodina. Este ejemplo ilustra la distribución sistémica en el hombre de las tabletas de tolterodina del arte previo administradas peroralmente.

En 30 pacientes humanos con vejiga sobreactiva, los efectos farmacocinéticos se determinaron de una tableta con capa entérica que contiene 2 mg de L-tartrato de tolterodina. Las concentraciones de suero de tolterodina y su metabolito 5-hidroximetil principal (posteriormente llamado 5-H ) se midieron después de tiempo.

Las muestras sanguíneas se agotaron inmediatamente antes de la dosis y después de 0.5, 1, 2, 3, 6 y horas y las concentraciones de suero libre (suelto) de tolterodina y su metabolito 5-HM se midieron mediante cromatografía de gas / espectrometría de masa. Las concentraciones sueltas se calcularon a sumiendo u na fracción libre de 3.7% de tolterodina y de 36% de 5-H como se obtuvo de los estudios de unión de proteínas en el suero humano (Nilvebrant, L. et al., Life Sciences, Vol. 60, Nos. 13/14 (1997) 1129-1136).

La Figura 3 muestra la variación obtenida con el tiempo de la suma de concentraciones libres de tolterodina y 5-HM para la administración de una tableta de 2 mg.

Es a párente q ue I as c onf iguraciones d e c oncentraciones s anguíneas d e t olterodina y su metabolito activo se alteren en la administración en aerosol del mismo (ejemplos 1 y 2, fig. 1 y 2), cuando se comparan con la administración oral del arte previo (ejemplo 3, fig. 3). La administración en aerosol (Figura 1 y 2) produce dentro de pocos minutos una elevación instantánea y distinta en la concentración de plasma de tolterodina, similar a la configuración la cual se observa en la invección intraperitoneal (Figura 1 ). En contraste, la administración oral (Figura 3) resulta en la toma más lenta de tolterodina en la circulación, en donde una concentración máxima sanguínea se alcanza en e l rango d e u na h ora y u na p resencia p rolongada concomitante d e tolterodina e n la circulación.

Claims (33)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar la enfermedad urinaria en un mamífero Incluyendo el hombre, que comprende administrar a dicho mamífero, en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, dicha administración siendo realizada por inhalación o insuflación.

2. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es vejiga urinaria sobreactiva o inestable.

3. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es incontinencia urinaria.

4. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, se administra como una formulación en aerosol.

5. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, se administra como una formulación en polvo.

6. Un método de conformidad con cualesquiera de una de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, se selecciona del grupo que consiste de 3,3-difenilpropllamínas y ésteres arilcicloalcano carboxílicos y sales inhalable o insuflablemente aceptables del mismo.

7. Un método de conformidad con la reivindicación 6, en donde dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina, hidroxitolterodina y 2-(díisoprop¡lamino)etil-1-fenilciclopentanocarboxilato, así como sales inhalable o insuflablemente aceptables de los mismos.

8. Un método de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicho agente antimuscarinico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y sales inhalable o insuflablemente aceptables del mismo.

9. Un método de conformidad con la reivindicación 8, en donde dicho agente antimuscarinico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y L-tartrato de tolterodina.

10. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la cantidad administrada de dicho agente antimuscarinico es desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 12 mg.

11. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la cantidad administrada de dicho agente antimuscarinico es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6 mg.

12. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la cantidad administrada de dicho agente antimuscarinico es desde aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5 mg.

3. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad urinaria en un mamífero, incluyendo el hombre, que está en la forma de una preparación inhalable o insuflable y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antimuscarinico o solvato o prodroga del mismo, junto con un portador o diluyente inhalable o insuflablemente aceptable del mismo.

14. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad es vejiga urinaria sobreactiva o inestable.

15. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad es incontinencia urinaria.

16. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, la cual es una formulación en aerosol.

17. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, la cual es una formulación en polvo.

18. Una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 13-17, en donde dicho agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, se selecciona del grupo que consiste de 3,3-difenilpropilamínas y ásteres arilcicloalcano carboxllicos y sales inhalable o insufiablemente aceptables de los mismos.

19. Una composición de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina, hidroxitolterodina y 2-(díisopropilamino)etil-1-fen¡lciclopentanocarboxilato, así como sales inhalable o insufiablemente del mismo.

20. Una composición de conformidad con la reivindicación 19, en donde dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y sales inhalable o insufiablemente del mismo.

21. Una composición de conformidad con la reivindicación 20, en donde dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y L-tartrato de tolterodina.

22. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicho agente antimuscarínico está presente en una cantidad de desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 12 mg.

23. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicho agente antimuscarínico está presente en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6 mg.

24. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicho agente antimuscarínico está presente en una cantidad de desde aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5 mg.

25. El uso de un agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo, para la fabricación de un medicamento inhalable o insufiabie para el tratamiento terapéutico de las enfermedades urinarias.

26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde dicha enfermedad es vejiga urinaria sobreactiva o inestable.

27. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde dicha enfermedad es la incontinencia urinaria.

28. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde dicho medicamento es una formulación en aerosol.

29. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde dicho medicamento es una formulación en polvo.

30. El uso de conformidad con cualesquiera de una de las reivindicaciones 25-29, en donde dicho agente antimuscarínico o solvato o prodroga del mismo se selecciona del grupo que consiste de 3,3-difenilpropilaminas y ásteres arilcicloalcano carboxílicos y sales inhalable o insuflablemente aceptables del mismo.

31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina, hidroxitolterodina y 2-(düsopropilam¡no) etil-1 -fenilciclopentanocarboxilato, así como sales inhalable o insuflablemente aceptables del mismo.

32. El uso de conformidad con la reivindicación 31 , en donde dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y sales inhalable o insuflablemente aceptables del mismo.

33. El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde dicho agente antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tolterodina y L-tartrato de tolterodina.