TW200300079A - Antimuscarinic aerosol - Google Patents

Description

200300079 ⑴ 玫、發明說明 内容、實施方式及圖式簡單說明） 請之美國臨時專利申 (發明說明應敘明：發明所屬 臂技術領域、先前技術、 本申請案係主張2〇〇1年i i月5曰申 清案第60/337,298號之權利，該臨時專利申請案之全部揭示 文併於本文供參考。 技術範圍

本發明屬於泌'尿科之領域。更明確地說，其通常係根據 該抗毒輩驗劑用於治療泌尿病之用途’該抗毒革驗劑係藉 由吸入法或吹入法投予。 發明背景 泌尿病及其症狀包括下述部份或全部：尿急，頻乐’失 禁，漏尿，遺尿，尿疼痛，排尿遲緩，膀胱排空之困難 汁生 更詳細地說，泌尿病包括經由，例如’不穩定或過 胱所引起之尿失禁。

成人人口中有多數（5-10%)罹患尿失禁，且流行率（特另J 為所謂急迫性尿失禁）隨年齡增長而增加。不穩疋5 L 性膀胱之症狀包含急迫性尿失禁’尿急及頻尿。已假疋 穩定或過動性膀胱係由於該膀胱之填充階段時形成3膀 胱之肌層之平滑肌纖維束（排尿肌）之收縮作用所引起。k 些收縮作用主要藉由膽鹼能的毒蕈驗受體控制’瓦該不穩 定或過動性膀胱之藥理治療一直以毒革驗受體桂机^二 基礎。 ^ :太 該膀胱肌為什麼會不適當地收縮在許多病例上尚未Μ 楚。就某些人而言，其原因可能是自腦傳至膀胱的神t仏 , 號有問題。有時候手術或分娩會引起小的神經損傷° 4 200300079

⑺ 肌肉擠壓或收縮經常超過正常並於不適當的時間下發生 。當尿液充滿該膀胱時，該迫肌不是保持靜止狀態，反而 進行收縮。因此使人有突然（且有時候無法抗拒）想排尿之 衝動，甚至該膀耽並未充滿尿液時，亦有此種感覺。 美國專利5,382,60Q揭示一種可用以治療尿失禁之2-[(iR)_ 3-(二異丙基胺基,）-1-苯基丙基）-4-甲基g分，其亦稱為二 異丙基-3-(2-#呈基-5-甲基苯基）-3-苯基丙基胺，其屬名為托 特羅啶（tolterodine)。H Postlind 等人，Drug Metabolism and

Disposition, 26(4): 289-293 (1998)揭示該托特羅淀是一種毒蕈 鹼受體拮抗劑。目前其係以治療尿失禁之藥物，品名為 Detrol® (由Pharmacia上市）在許多不同國家中販售。當使用 托特羅啶治療尿失禁時，其係以錠劑型式經口服用藥。該 托特羅啶之主要活性新陳代謝產物為該托特羅啶之5 -羥 基甲基衍生物。 美國專利 5,559,269 及 H Postlind 等人，Drug Metabolism and Disposition，26(4): 289-293 (1998)揭示羥基托特羅啶，美國專 利5,559,269揭示此種化合物可用以治療尿失禁。Pharmacol· Toxicol.，81: 169-172 (1997)揭示羥基托特羅啶具有抗毒蕈鹼 活性。國際專利申請案WO 02/34245揭示該托特羅啶用以治 療氣喘，COPD及過敏性鼻炎之用途。 國際專利申請案WO 98/43942揭示具治療活性之二芳基 丙基胺，其具有良好的抗膽素激性活性，且可使用以治療 與尿失禁有關之病症。 美國專利6，124,354揭示2-(二異丙基胺基）乙基-1-苯基環 200300079

(3) 戊烷羧酸酯及其在治療尿失禁及過敏性腸道疾病之用途 (見實例 99)。Can. J. Chem.，40: 1909-1916 (1962)係關於此種 化合物作為有效解毒劑以治療抗膽鹼脂酶中毒之用途。J. Am. Chem. Soc·，69: 2902-2906 (1947)雖未揭示二異丙基胺基 化合物，卻揭示二乙基胺基類似物具有可預防乙醯膽鹼之 抗解痙作用。/

雖然上述購自公司之化合物能有效舒緩已患病者之尿 失禁，但是一旦投予至該患者時，其並不能使患者得到立 即療效。由於泌尿病症通常會快速發病，所以較佳立即舒 緩該病症。 目前已上市的托特羅啶用藥型式為含1毫克，2毫克或4 毫克托特羅啶L -酒石酸酯之覆膜錠劑，其可釋放在胃腸道 内。使用者時常需要其它傳遞型式，尤其當迫切需要該藥 物治療時及/或當該患者具有動態生活形態時。 因此，對於需要更彈性的治療法才能符合其動態的生活 方式之某些病患群而言，已知治療法並不能勝任。

有需要一種可治療泌尿病之新傳遞型式之抗毒蕈驗劑 ，該傳遞型式具有可克服上述問題之性質。 發明簡述 就這些及其它目的而言，本發明一項目的為提供一種治 療哺乳動物（包括人類）之泌尿病之方法，該方法可立即舒 緩該泌尿病之症狀。 本發明另一項目的為提供一種治療哺乳動物（包括人類） 之泌尿病之方法，該方法包括特別適於迫切或急性治療病 200300079 (4)

症之其它傳遞型式。 本發明一項目的為提供一種治療哺乳動物（包括人類） 之泌尿病之方法，該方法與動態生活形態相容。 本發明另一項目的為提供可治療哺乳動物（包括人類） 之泌尿病之醫藥組合物，其可以立即舒緩該泌尿病之症狀。 本發明另一項目的為提供一種可治療哺乳動物（包括人 類）之泌尿病之醫藥組合物，其適用於特別適合迫切或治 療病症之其它傳遞型式。

本發明另一項目的為提供一種可治療哺乳動物（包括人 類）之泌尿病之醫藥組合物，其用途與動態生活形態相容。 本發明另一項目的為提供可製備治療泌尿病之藥物之 活性劑之新穎用途，該藥物可立即舒緩該泌尿病之症狀。 本發明另一項目的為提供可製備治療泌尿病之藥物之 活性劑之新穎用途，該藥物適於特別適合迫切或急性治療 病狀之其它傳遞型式。

本發明又另一項目的為提供可製備治療泌尿病之藥物 之活性劑之新穎用途，該藥物與動態生活形態相容。 就自以下揭示文可知之這些及其它目的而言，本發明提 供一種治療哺乳動物（包括人類）之泌尿病之方法，其包括 對需要此種療法之該哺乳動物投予治療上有效量之抗毒 蕈鹼劑，或其媒合物或前藥，該用藥方法係經由吸入法或 吹入法進行。 本發明係以下述創見為基礎··一旦經由吸入法或吹入法 傳遞該抗毒蕈鹼劑時，其可快速散佈至全身循環，因此， 200300079 (5) 可以於目標器官（例如，調節該膀胱之尿液排空之平滑肌） 處得到三即效果。 在根據本發明方法之一項較佳具體實例中，該病症為不 穩定或過動性膀胱。 在根據本發明方法之一項較佳具體實例中，該病症為尿 失禁。 /

在根據本發明方法之另一項較佳具體實例中，該抗毒蕈 鹼劑或其媒合物或前藥係呈氣溶膠調配物型式投予。 在根據本發明方法之又另一項較佳具體實例中，該抗毒 蕈鹼劑或其媒合物或前藥係呈散劑調配物型式投予。 在根據本發明方法之一項較佳具體實例中，該抗毒蕈鹼 劑或其媒合物或前藥係選自以下所組成之群組：3,3-二苯 基丙基胺與芳基環烷烴羧酸酯，及其吸入或吹入性上可接 受鹽。

在根據本發明方法之一項更佳具體實例中，該抗毒蕈鹼 劑係選自以下所組成之群組：托特羅啶，羥基托特羅啶， 與2 -(二異丙基胺基）乙基-1 -苯基環戊烷羧酸酯，及其吸入 性或吹入性上可接受鹽。 在根據本發明方法之一項更佳具體實例中，該抗毒蕈鹼 劑係選自以下所組成之群組：托特羅啶及其吸入或吹入性 上可接受鹽。 在根據本發明方法之最佳具體實例中，該抗毒蕈鹼劑係 選自以下所組成之群組：托特羅啶及托特羅啶L -酒石酸酯。 在根據本發明方法之較佳具體實例中，該抗毒蕈鹼劑之 -10- 200300079

(6) 用藥量為約0.05毫克至約12毫克。 在根據本發明方法之一項更佳具體實例中，該抗毒蕈鹼 劑之用藥量為約0.1至約6毫克。 在根據本發明方法之最佳具體實例中，該抗毒蕈鹼劑之 用藥量為約0.2至約.5毫克。

而且，本發嗯係提供一種可治療哺乳動物（包括人類） 之泌尿病之醫藥組合物，其係呈可吸入或可吹入製劑之型 式，且其含有治療上有效量之抗毒蕈驗劑或其媒合物或前 藥及其吸入或吹入性上可接受媒劑。 在根據本發明該組合物之一項較佳具體實例中，該病症 為不穩定或過動性膀胱症。 在根據本發明該組合物之一項較佳具體實例中，該病症 為尿失禁。 在根據本發明該組合物之另一項較佳具體實例中，該組 合物為一種氣溶膠調配物。

在根據本發明該組合物之又另一項較佳具體實例中，該 組合物為一種散劑調配物。 在根據本發明該組合物之一項較佳具體實例中，該抗毒 蕈鹼劑或其媒合物或前藥係選自以下所組成之群組：3,3-二苯基丙基胺與芳基環烷烴羧酸酯及其吸入性或吹入性 上可接受鹽。 在根據本發明該組合物之一項更佳具體實例中，該抗毒 蕈鹼劑係選自以下所組成之群組：托特羅啶，羥基托特羅 啶與2-(二異丙基胺基）乙基-1-苯基環戊烷羧酸酯及其吸 -11 - 200300079

⑺ 入性或吹入性上可接受鹽。 在根據本發明該組合物之一項更佳具體實例中，該抗毒 蕈鹼劑係選自以下所組成之群組··托特羅啶及其吸入性或 吹入性上可接受鹽。 在根據本發明該組合物之最佳具體實例中，該抗毒蕈鹼 劑係選自以下所，組成之群組：托特羅啶及托特羅啶L -酒石 酸酉旨。

在根據本發明該組合物之一項較佳具體實例中，該抗毒 蕈鹼劑之存在量為約0.05毫克至約1 2毫克，較佳約0.1至約 6毫克，更佳約0.2至約5毫克。 本發明亦提供抗毒蕈鹼劑或其媒合物或前藥用於製備 可治療泌尿病之可吸入或可吹入藥物之新穎用途。 在根據本發明該用途之一項較佳具體實例中，該病症為 不穩定或過動性膀胱症。

在根據本發明該用途之一項較佳具體實例中，該病症為 尿失禁。 在根據本發明該用途之另一項較佳具體實例中，該藥物 為一種氣溶膠調配物。 在根據本發明該用途之又另一項較佳具體實例中，該藥 物為一種散劑調配物。 在根據本發明該用途之一項較佳具體實例中，該抗毒蕈 鹼劑或其媒合物或前藥係選自以下所組成之群組：3,3-二 苯基丙基胺與芳基環烷烴羧酸酯及其吸入或吹入性上可 接受鹽。 -12- 200300079

⑻ 在根據本發明該用途之一項更佳具體實例中，該抗毒蕈 鹼劑係選自以下所組成之群組：托特羅啶，羥基托特羅啶 與2-(二異丙基胺基）乙基-1-苯基環戊烷羧酸酯及其吸入 或吹入性上可接受鹽。 在根據本發明該用途之一項更佳具體實例中，該抗毒蕈 驗劑係選自以下/所組成之群組：托特羅淀及其吸入或吹入 性上可接受鹽。

在根據本發明該用途之最佳具體實例中，該抗毒蕈鹼劑 係選自以下所組成之群組：托特羅啶及托特羅啶L -酒石酸 酯。 P付圖簡述 圖1表示一旦對小鼠全身性及局部投藥（氣溶膠）時，隨 時間（小時）變化之該托特羅啶之血漿濃度（毫微克/毫升） 之圖解。

圖2表示一旦對小鼠局部投予含各種含量之托特羅啶之 氣溶膠時，隨時間（小時）變化之該托特羅啶之血漿濃度（毫 微克/毫升）之圖解。 圖3表示一旦使人類患者口服含托特羅啶之2毫克錠劑 時，在9小時内隨時間（小時）變化之托特羅淀及其活性新 陳代謝產物之血清濃度（毫微莫耳/升）變化之圖解。 發明詳述 本發明係關於該抗毒蕈鹼劑用以治療泌尿病（例如，不 穩定或過動性膀胱）之用途。 膀胱過動症包含各種泌尿病，其包括過動性膀胱迫肌不 -13 - 200300079 (9) 戀Ml 穩定性，迫肌性反射過強，急迫性尿失禁，尿急及頻尿與 LUTS (會產生阻塞性泌尿病（例如，排尿緩慢，於排尿結 束時滴尿，排尿困難及/或需要很用力才能以可接受速率 排尿）或刺激症狀（例如，頻率及/或尿急）之下尿道症狀）。

亦包括會產生頻尿，尿急及/或急迫性尿失禁之其它病 症。膀胱過動症，包括夜頻尿症及混合型尿失禁。雖然膀 胱過動症通常與迫肌不穩定性有關，但是膀胱功能之障礙 亦可起因於中樞神經系（迫肌性反射過強）之神經病變，其 包括脊椎及腦損傷，例如，多發性硬化症及中風。膀胱過 動症亦可起因於，例如，雄性膀胱出口梗塞（通常起因於 前列腺肥大），間質膀胱炎，局部水腫及局部性膀胱癌所致 之刺激，骨盆之放射療法所致之輕射性膀胱炎及膀胱炎。 可使用本發明方法治療哺乳動物（其包括人類）。該哺乳 動物較佳為人類。

當使用傳統的抗毒蕈鹼劑錠劑型式以治療泌尿病時，其 血漿濃度很慢增加，並在用藥1 - 2小時後達至高峰。口服 後，該抗毒蕈鹼劑通常可經由肝臟代謝。根據本發明，最 好藉由吸入法或吹入法對患者投予抗毒蕈鹼劑以治療其 泌尿病。因此，該抗毒蕈鹼劑可立即接近該全身循環，並 可影響目標組織，例如，包圍尿道之平滑肌系統。 可以以固體或液體型式組成根據本發明該組合物，例如 ，散劑，無菌溶液，懸浮液或乳液，及諸如此類。 可藉由吸入法或吹入法投予本發明該抗毒蕈鹼劑。較佳 依據氣落膠或散劑進行吸入法或吹入法。 -14- 200300079

(ίο) 本發明該方法及抗毒蕈鹼劑與組合物可用以治療不穩 定或過動性膀胱，例如，尿失禁。

該特定抗毒蕈鹼劑之劑量可根據以下因素而異：其效力 ，用藥模式，患者之年齡與體重及欲治療病症之嚴重性。 該每日劑量範圍為，例如，每公斤體重之約0.01毫克至約 4毫克，單一或多次投予之劑量各為，例如，約0 · 0 5毫克 至約200毫克。抗毒蕈鹼劑之臨床上有效量為約0.05毫克 至約1 2毫克。該有效量較佳為約0.1至約6毫克；該有效量 更佳為約0.2至約5毫克。 吸入用之該劑型可以是氣溶膠。氣溶膠傳遞之最低量為 約0.2毫升，且氣溶膠最大傳遞量為約5毫升。只要該所傳 遞的噴藥總量在約0.2至約5毫升數量範圍内，且其可傳遞 有效量，則該抗毒蕈鹼劑之濃度可不同。熟悉本技藝者熟 知若該濃度較高，則使用者可提供較小劑量即可傳遞相同 有效量。

該非活性成份或媒劑可以僅為（無菌）水，其pH值已調整 至該活性藥劑能夠很快溶解於其中之程度。該pH值較佳 為（或接近）7。或且較佳，該非活性媒劑應該為生理食鹽 水，其p Η值已經過適當調整。適於各種藥劑之吸入法之 氣溶膠為熟悉本技藝者所熟知，其包括許多用以治療氣喘 之氣溶膠。 或者，適於吸入法之該劑型可以是散劑。適於各種藥劑 之吸入法之散劑為熟悉本技藝者所熟知，其包括許多用以 治療氣喘之散劑。當該劑型為散劑時，可以以純型式或經 -15 - 200300079 (11)

惰性媒劑稀釋之型式投予該抗毒蕈鹼劑。當使用惰性媒劑 時，可混合該抗毒蕈鹼劑，致使所傳遞該散劑之總量可傳 遞”有效量’’該藥劑。該藥劑之實際濃度可不同。若該濃度 較低時，則必須傳遞更多散劑；若該濃度較高時，則必須 傳遞較少總物質以提供有效量該藥劑。

該媒劑可以是/適於藉由吸入法或吹入法投藥之任何惰 性有機或無機物，例如：水，明膠，阿拉伯樹膠，乳糖， 微結晶狀纖維素，澱粉，澱粉乙醇酸鈉，磷酸氫鈣，硬脂 酸鎂，滑石，膠態二氧化矽及諸如此類。此種組合物亦可 含有其它具醫藥活性之藥劑，及習用添加物，例如，安定 劑，濕潤劑，乳化劑，香料，緩衝劑及諸如此類。 有上市各種用以投予治療氣喘病之吸入用散劑之裝置 ，且這些裝置適於投予本發明該抗毒蕈鹼劑。

醫藥上可接受鹽包括無機酸鹽及有機酸鹽。該醫藥上可 接受鹽較佳優於該對應游離態胺，因為其可產生更具水溶 性及結晶性之化合物。該較佳醫藥上可接受鹽包括下述酸 之鹽：酒石酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，檸檬 酸，甲基磺酸，CH3-(CH2)n-COOH (其中 η為 0 至 4)，HOOC-(CH2)n-CO〇H (其中 η如上述定義），HOOC-CH=CH-COOH， φ-COOH。就其它可接受鹽而言，見 Int· J· Pharm·，33: 201-217 (1986)。 可以作為本發明之活性成份之抗毒蕈鹼劑實例種類包 括美國專利US-6，124,354所揭示之該芳基環烷烴羧酸酯，該 專利之全部揭示文併於本文供參考。 -16- 200300079

(12) 特定抗毒蕈鹼劑之實例為2-[雙（1-甲基乙基）胺基]乙基 -1-苯基環戊烷羧酸酯（亦稱為2-(二異丙基胺基）乙基-1-苯基環戊烷羧酸酯）及其新陳代謝產物，前藥及醫藥上可 接受鹽。 可作為本發明之活性成份之另一類抗毒蕈鹼劑實例包 括 US-A-5,382,600，US-A-5,559,269及US-A-5,686,464 (這些專利 之全部揭示文皆併於本文供參考）所揭示之該3,3·二苯基 丙基胺，其具有生理上可接受酸之鹽，且其中該化合物可 以呈光學異構物，外消旋混合物及個別鏡像異構物之型式 ，且該3,3-二苯基丙基胺之通式如下··

其中心表示氫或甲基；R2，R3及R4獨立表示氫，甲基，甲 氧基，羥基，羥曱基，胺甲醯基，胺磺醯基或自素；且X 表示第三胺基-NR5，R6，其中R5及R6表示非芳香族烴基（其 可相同或不同），特別為CN6-烷基或金剛烷基，且其一起 含有至少3個（較佳至少4個）碳原子，且其可各帶有一個羥 基取代基，且其中心及R6與該胺之氮原子一起形成一種環 ，較佳為具有該胺之氮之雜原子之非芳香族環。 特定化合物之實例包括托特羅啶（亦即，（R)-N，N-二異丙 基-3-(2-羥基-5-甲基苯基）-3-苯基丙胺）及該對應（S)-鏡像 -17- 200300079 (13)

異構物，消旋物及活性5 -輕基甲基新陳代謝產物，媒合物 ，前藥型式及其醫藥上可接受鹽。 在WO 98/43942 (其完整揭示文併於本文供參考）中有揭 示上述化合物之有用類似物。

明確地說，已證明根據本發明之組合物很適於調配該上 述藥物”托特羅哮’’，而且亦適於調配其相關化合物，亦即 ，該托特羅啶之主要活性新陳代謝產物，亦即，（R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥甲基苯基）-3-苯基丙胺；托特羅啶 之對應（S)-鏡像異構物，亦即，（S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基 -5-甲基苯基）-3-苯基丙胺；該（S)-鏡像異構物之5-羥甲基 新陳代謝產物，亦即，（S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥甲 基苯基）-3-苯基丙胺；及該托特羅啶之對應消旋物，亦即 ，（R，S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-曱基苯基）-3-苯基丙胺； 及其前藥型式與藥理上接受鹽。

托特羅啶係指2-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4-甲基酚，亦稱為（R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基）-3· 苯基丙基胺，一種如以下通式之化合物：

(R)-立體異構物 羥基托特羅啶係指2-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙 基]-4-(羥甲基）酚，一種如以下通式之化合物： -18- 200300079

(14)

.(R)-立體異構物 2-[雙（1-甲基p基）胺基]乙基-1-苯基環戊燒叛酸g旨，亦 稱為2_(二異丙基胺基）乙基-1-苯基環戊燒複酸g旨，其係指 如以下通式化合物：

π抗毒蕈鹼劑’f係指毒蕈鹼受體拮抗劑。抗毒蕈鹼劑之實 例包括托特羅淀，經基托特羅咬，2 -(二異丙基胺基）乙基 -1 -苯基環戊燒叛酸酯，丙咬維林（propiverine)，奥昔布寧 (oxybutynin)，曲司铵（trospium)，達瑞芬辛（darifenacin)，替密 維林（temiverine)及異丙托铵（ipratropium)。 丙峰維林為1-甲基-4-喊淀基·α·，·α·-二苯基-·α·-(正-丙氧 基）醋酸酯，且其在東德專利第106,643號及CAS 82-15584Is (1975)中有揭示。奥昔布寧為4-(二乙基胺基）-2·丁炔基α-苯基環己烷丁醇酸鹽，且其在UK專利第940,540中有揭示 。曲司銨為3α-羥基螺[1αΗ，5αΗ-降托烷（nortropane)-8，l，吡咯 錠鑌]飯匙倩鹼，且其在美國專利第3,480,623號中有揭示。 達瑞芬辛為3-吡咯啶乙醯胺，1-[2-(2,3-二氫苯并呋喃基） -19 - 200300079

(15) 乙基]-α，α-二苯基且其在美國專利第5,〇96,89〇號中有揭 不。替密維林為苯醋酸，.α·_環己基··α._羥基_，4·(二乙基 胺基二甲基-2-丁块基酯，且其在美國專利第5,〇36,〇98 中有揭π。異丙托銨為8-異丙基降托品（n〇ratr〇pine)甲氧溴 化物’且其在美國專利第3,505,337號中有揭示。 ’’生理食鹽水，，通常係指〇·9%氯化鈉水溶液。

M醫藥上可接受”係指自藥理學/毒理學之觀點而言，該 患者所能接受之性質及/或物質，且係指自物理/化學觀點 而言，該製藥化學家所謂的組合物，調配物，安定性，患 者接受性及生體可用率。 類似的情況，”吸入性上可接受性”及，，吹入性上可接受 性”分別指醫藥上可接受之性質及/或物質，且其亦適於分 別藉由吸入法及吹入法使用。 f例

不需進一步說明，咸信熟悉本技藝的人可使用上述說明 充份實踐本發明。以下詳細實例說明如何製備各種抗毒蕈 鹼劑及/或進行本發明之各種方法，且應僅視為說明用， 且無論如何皆非對上述揭示文之限制。熟悉本技藝的人很 快瞭解反應物及反應條件與方法可以有適當變化。 f例1 . 托特羅啶之全_身或局部（氣溶膠）用蘿個別之藥物 動力犖比較 自 Charles River Laboratories (Kingston，NC)得到體重範圍為 1 9 - 2 2克之雌BALB/c小鼠。其可任意得到食物及水。這些 研究中所使用全部程序必須符合該Animal Welfare Act -20- 200300079

(16)

Regulation，9CFR Parts 1 及 2, Publication (NIH)，85-23，1985之規 定。 在無菌0.9% NaCl内製成適於腹膜内用藥之托特羅啶L-酒石酸酯，亦即L-酒石酸（R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲 基苯基）-3-苯基丙胺。 可以於無菌鱗酸鹽緩衝劑溶液中製成適於氣溶膠用藥 之托特羅啶L-酒石酸酯（濃度為1.0毫克/毫升）。

將小鼠放在旋轉木馬型，只有鼻子曝露之室内，並使用 ICN SPAG-2霧化器使其吸入托特羅啶之氣溶膠，費時5分 鐘。該霧化器可以以每分鐘約0.25毫升之速率產生1.3微米 之平均氣溶膠顆粒大小。

因此，小鼠可藉由自1毫克/毫升溶液產生之氣溶膠得到 托特羅淀，費時5分鐘，或藉由腹膜内（i.p.)注射（劑量為3 毫克/公斤）得到托特羅啶。經i. p .處理後，分別於5，1 5， 30，60，120及240分鐘下利用異氟氯啉麻酸藉由心臟穿刺 採集血液試樣，並經氣溶膠藥物處理後，於2.5，5，1 5， 30，60及120分鐘下進行上述血液試樣採集之步驟。 在含EDTA之試管内收集該試樣，並經離心處理（12000 X 克重力），費時4分鐘。移除血漿，並貯存於-70°C下，直到 進行分析為止。 藉由液體/液體萃取方法萃取血漿試樣。藉由ESI-LC/MS/MS使用PE SCIEX API 3000質譜分析儀以正離子模式 測定托特羅症在血衆中之含量。以層式方法在Zorbax ACE Phenyl柱（2.1 X 50毫米）上使用梯度溶析分離該分析物及内 -21 - 200300079

標準物。總分析時間為4分鐘，且其定量限制為1 〇 ο微微克 /毫升。 經3毫克/公斤i.p·注射及1毫克/毫升氣溶膠曝露（吸入）後 ，托特羅啶在血漿中之濃度摘述在圖1中。 實例2 . 含不同量托特羅啶之氣溶膠用管_ 自 Charles Rive? Laboratories (Kingston，NC)得到雌 BALB/c小

鼠，體重範圍為19-22克。其可任意得到食物及水。這些 研究中所使用全部程序必需符合該Animal Welfare Act Regulation，9CFR Parts 1 及 2，Publication (NIH)，85-23，1985。 在無菌磷酸鹽緩衝劑溶液中製成氣溶膠用藥之托特羅 啶L-酒石酸酯，其濃度為0.1，0.5及1.0毫克/毫升。 如實例1所述，使小鼠曝露於自0.1，〇·5或1·〇毫克/毫升溶 液得到之托特羅啶之氣溶膠下。該氣溶膠處理法之持續時 間為5分鐘。於該藥物霧化期結束後，於2_5 ’ 5 ’ 1 5 ’ 3 0 ，6 0及1 2 0分鐘下藉由心臟穿刺法收集血液試樣。

在含EDTA之試管内收集該試樣，並經離心處理（12000 χ 克重力），費時4分鐘。移除血漿，並貯存於C下直到为 析為止。 萃取血樣試樣，並如實例1所述測定托特羅淀在血漿中 之含量。 圖2表示吸入Oj，〇.5或1.0毫克/毫升之霧化溶液後’托特 羅啶L-酒石酸酯在血漿中之濃度。該〇·1毫克/毫升濃度之 血漿含量為偵測極限或低於偵測極限。明顯可知’托特羅 啶很快被吸入該循環作用内。 實例3 . 口服托牿羅啶之比j性藥物勉 -22- 200300079 (18) mmmm 本實例係說明口服先前技藝之托特羅啶錠劑後，在人體 内之全身性分佈情形。 在3 0個罹患膀胱過動症之人類患者中，測定含2毫克托 特羅啶L -酒石酸酯之覆膜錠劑之該藥物動力學作用。經過 一段時間後，測定托特羅啶及其主要5 -羥甲基新陳代謝產 物（下文稱為5-HM)在血清中之濃度。

在餵食0.5，1，2，3，6及9小時之前及後，立即抽取血 液試樣，且藉由氣相層析法/質譜分析法測定托特羅啶及 其5-HM新陳代謝產物在該游離態（未結合態）血清中之濃 度。計算該非結合濃度，如同自對人類血清所進行之蛋白 質結合研究（Nilvebrant，L·，等人.，Life Sciences，Vol. 60，Nos· 13/14 (1997) 1 129-1 136)所得，假定托特羅啶之未結合溶離份 為3.7%，而5-HM之未結合溶離份為36%。 圖3表示投予2毫克錠劑後，該托特羅啶及5-HM之未結 合濃度總數隨時間變化之圖解。

明顯可知，與先前技藝口服用藥（實例3，圖3)比較，一 旦投予其氣溶膠（實例1及2，圖1及2)時，托特羅啶及其活 性新陳代謝產物之血液濃度之圖式改變。氣溶膠投藥（圖1 及2)在幾分鐘内可以使托特羅啶在血漿中之濃度產生明 顯且立即的上升，其圖示與使用腹膜内注射（圖1)所發現 之圖示類似。反之，口服用藥（圖3)會使托特羅啶較慢被 吸收至該循環作用内，其中在1小時範圍内可達最高血液 濃度且連帶使托特羅啶在該循環作用内之存在時間延長。 -23-

Claims (1)

1. 200300079 拾、申請專利範圍 1. 一種治療哺乳動物（包括人類）泌尿病之醫藥組合物，其 係呈可吸入或可吹入製劑之型式，且其含有治療上有效 量之抗毒蕈驗劑，或其媒合物或前藥，及其吸入或吹入 性上可接受媒劑或稀釋劑。 2. 根據申請專利'範圍第1項之組合物，其中該病症為不穩 定或過動性泌尿病。

   3. 根據申請專利範圍第1項之組合物’其中該病症為尿失 禁。 4. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其為一種氣溶膠調 配物。 5. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其為一種散劑調配 物0

   6. 根據申請專利範圍第1 - 5項中任一項之組合物，其中該 抗毒蕈鹼劑，或其媒合物或前藥係選自以下所組成之群 組：3,3-二苯基丙基胺與芳基環烷烴羧酸酯，及其吸入 或吹入性上可接受鹽。 7. 根據申請專利範圍第6項之組合物，其中該抗毒蕈鹼劑 係選自以下所組成之群組：托特羅啶，羥基托特羅啶， 與2 -(二異丙基胺基）乙基· 1 -苯基環戊烷羧酸酯，及其吸 入上或吹入上可接受鹽β 8. 根據申請專利範圍第7項之組合物，其中該抗毒蕈鹼劑 係選自以下所組成之群組：托特羅啶及其吸入或吹入性 上可接受鹽。 200300079

   9. 根據申請專利範圍第8項之組合物，其中該抗毒蕈鹼劑 係選自以下所組成之群組：托特羅啶及托特羅啶L -酒石 酸酯。 10. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該抗毒蕈鹼劑 之存在量為約0.05毫克至約1 2毫克。 11. 根據申請專利'範圍第1項之組合物，其中該抗毒蕈鹼劑 之存在量為約0.1至約6毫克。

   12. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該抗毒蕈鹼劑 之存在量為約0.2至約5毫克。 13. —種抗毒蕈鹼劑或其媒合物或前藥於製造可治療泌尿 病之可吸入或可吹入藥物之用途。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之用途，其中該病症為不穩定 或過動性泌尿病。 15. 根據申請專利範圍第1 3項之用途，其中該病症為尿失禁。

   16. 根據申請專利範圍第1 3項之用途，其中該藥物為氣溶膠 調配物。 17. 根據申請專利範圍第1 3項之用途，其中該藥物為一種散 劑調配物。 18. 根據申請專利範圍第1 3 -1 7項中任一項之用途，其中該 抗毒蕈鹼劑或其媒合劑或其前藥係選自以下所組成之 群組：3,3-二苯基丙基胺與芳基環烷烴羧酸酯，及其吸 入或吹入性上可接受鹽。 19.根據申請專利範圍第1 8項之用途，其中該抗毒蕈鹼劑係 選自以下所組成之群組：托特羅啶，羥基托特羅啶與2 - 200300079

   (二異丙基胺基）乙基-1 -苯基環戊烷羧酸酯，及其吸入或 吹入性上可接受鹽。 20. 根據申請專利範圍第1 9項之用途，其中該抗毒蕈鹼劑係 選自以下所組成之群組：托特羅啶及其吸入或吹入性上 可接受鹽。 21. 根據申請專利/範圍第20項之用途，其中該抗毒蕈鹼劑係 選自以下所組成之群組：托特羅啶及托特羅啶L -酒石酸 m ° #