CZ298293B6

CZ298293B6 - Léčivo pro léčení poruch spánku

Info

Publication number: CZ298293B6
Application number: CZ20013280A
Authority: CZ
Inventors: Crawford Cheetham@Sharon; John Heal@David; M. Mendel@Carl; B. Seaton@Timothy; P. Weinstein@Steve; Safer@Anton
Original assignee: Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2007-08-15
Also published as: EP1169029B1; CZ20013280A3; AU3896800A; HK1044462B; NO20014475L; NO20014475D0; SK13382001A3; BR0009080A; KR20010113847A; KR100682291B1; AU773489B2; ES2244420T3; CA2367022A1; ZA200107678B; EP1169029A1; SK285308B6; ATE294573T1; IL145244A0; SI1169029T1; JP2003521469A

Abstract

Použití sloučeniny vzorce I včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. znamenají nezávisle H nebo methyl, případně ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, na výrobu léčiva pro léčení poruch spánku, včetně spánkové apnoe a chrápání.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití účinné látky pro léčení poruch spánku, včetně spánkové apnoe a chrápání.

io Dosavadní stav techniky

Pacienti se spánkovou apnoe mohou mít přechodné epizody dechového útlumu ve spánku. Když je tato porucha respirace spojena s obstrukcí horních cest dýchacích, tak se jedná o obstrukční spánkovou apnoe. Když je příčinou dechového útlumu nějaký neurogenní mechanizmus, tak se 15 jedná o centrální spánkovou apnoe (viz Martindale, The Extra Pharmacopeia, 31. vydání, str. 1545). Ačkoliv se některé léky používají při léčbě tohoto onemocnění, existuje potřeba účinnější léčby s menším počtem nežádoucích účinků.

Příprava a použití sloučenin vzorce I, jako je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-320 methylbutylamin a jeho soli při léčbě deprese je popsána v patentu GB 2 098 602. Použití sloučenin vzorce l. jako je Ν,Ν-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-mcthylbuty lamin a jeho soli, při léčbě Parkinsonovi nemoci je popsáno v publikované přihlášce PCT WO 88/06444. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminu a jeho solí při léčbě poruch funkcí mozku je popsáno v patentu US 4 939 175. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlor25 fenyl)cyklobutyl]-3-methyIbutylaminu hydrochloridu, při léčbě obezity, je popsáno v publikované přihlášce PCT WO 90/06110. Zejména výhodnou formou této sloučeniny je N,N-dimethyl-l[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin hydrochlorid monohydrát (sibutramin-hydrochlorid), který je popsán v evropském patentu EP 230 742. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbuty laminu a jeho solí pro zlepšení glukózové tolerance u lidí s poru30 chou glukózové tolerance nebo diabetes mellitus nezávislým na inzulínu je popsáno v publikované přihlášce PCT WO 95/20949.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití sloučeniny vzorce I

CFL r

HjCCHCHjCHNRjR,

včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Rj a R₂ znamenají nezávisle H nebo methyl, případně ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, na výrobu 40 léčiva pro léčení poruch spánku, včetně spánkové apnoe a chrápání.

Termín „poruchy spánku“ označuje spánkovou apnoe, chrápání, denní spavost vznikající v důsledku špatného spánku v noci, o které je známo, že je významnou příčinou nehod, zejména dopravních nehod, a jiné poruchy spánku známé odborníkům v oboru. Ve výhodném aspektu 45 vynález poskytuje způsob pro léčbu spánkové apnoe.

Sloučeniny vzorce 1 jsou výhodné v tom, že mohou být použity pro dosažení vyšší účinnosti s menšími nežádoucími účinky, ve srovnání s běžnými typy léčby.

Výhodnou sloučeninou vzorce 1 je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin nebo jeho sůl, například hydrochloridová sůl. Výhodnou formou tohoto hydrochloridu je jeho monohydrát.

Odborníkům v oboru bude jasné, že sloučeniny vzorce I obsahují chirální centrum. Když obsahuje sloučenina vzorce I jediné chirální centrum, tak může existovat ve dvou enantiomerních formách. Předkládaný vynález zahrnuje použití jednotlivých enantiomerů a směsí enantiomerů. Enantiomery mohou být rozštěpeny způsoby známými v oboru, jako je například tvorba diastereomerických solí nebo komplexů, které mohou být separovány například krystal i žací; tvorba diastereomerických derivátů, které mohou být separovány například krystalizací, plynovou-kapalinovou nebo kapalinovou chromatografií; selektivní reakce jednoho enantiomerů s činidlem specifickým pro enantiomer, jako je například enzymová oxidace nebo redukce, po které následuje separace modifikovaných nebo nemodifikovaných enantiomerů; nebo plynová-kapalinová nebo kapalinová chromatografie v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, jako je například oxid křemičitý s navázaným chirálním ligandem nebo za přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je třeba si uvědomit, že když je požadovaný enantiomer přeměněn na jinou chemickou entitu jedním ze separačních postupů uvedených výše, tak je dalším nutným stupněm uvolnění požadované enantiomerické formy. Alternativně, specifické enantiomery mohou být syntetizovány asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo přeměnou jednoho enantiomerů na jiný asymetrickou transformací.

Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3methylbutylamin, N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin, a 1—[1 — (4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin, včetně racemátů, jednotlivých enantiomerů a jejich směsí a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Jednotlivé enantiomery mohou být připraveny enantioselektivní syntézou z opticky aktivních prekurzorů, nebo rozštěpením racemické sloučeniny, která může být připravena způsobem popsaným výše. Enantiomery sekundárních aminů vzorce I mohou být také připraveny přípravou racemátu příslušného primárního aminu, rozštěpením racemátu na jednotlivé enantiomery a potom přeměnou opticky čistého enantiomerů primárního aminu na požadovaný sekundární amin způsobem popsaným v patentu GB 2 098 602.

Specifickými příklady sloučenin vzorce I jsou: (+)-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin; (-)-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin;

(+)-!-[ l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbuty lamin;

(-)-1-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin; (+)-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin;

(-)-N-{ l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-diniethy lamin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Hydrochloridové soli jsou výhodné v každém případě, ale volné báze a jiné farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné.

Sloučeniny vzorce I mohou být podány v jakékoliv známé farmaceutické dávkové formě. Podaná dávka sloučeniny závisí na mnoha faktorech, včetně věku pacienta, závažnosti onemocnění a osobní anamnese pacienta, a ačkoliv vždy závisí na rozhodnutí lékaře, měla by být v rozmezí od 0,1 do 50 mg, lépe 1 až 30 mg na den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

-2CZ 298293 B6

Orální dávkové formy jsou výhodnými prostředky pro použití v předkládaném vynálezu a mezi známé farmaceutické formy pro tento způsob podání patří, například, tablety, kapsle, granule, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Přísady použité při přípravě těchto prostředků jsou přísady známé ve farmacii. Tablety mohou být připraveny ze směsi aktivní sloučeniny s plnivy, jako je například fosforečnan vápenatý; činidly podporujícími rozpadavost, jako je například kukuřičný škrob; kluznými činidly, jako je například stearan horečnatý; pojivý, jako je například mikrokrystalická celulóza nebo polyvínylpyrrolidon, a s jinými volitelnými činidly známými v oboru, která umožní tabletován směsi za použití známých metod. Tablety mohou být, pokud je to žádoucí, potažené známými metodami a za použití známých přísad, mezi které patří enterální potah využívající například ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety mohou být připraveny způsoby známými v oboru tak, aby bylo dosaženo prodlouženého uvolňování sloučenin podle předkládaného vynálezu. Takové tablety mohou být, pokud je to žádoucí, opatřeny enterálním potahem za použití známých metod, například za použití acetátftalát celulózy. Obdobně mohou být známými způsoby připraveny kapsle, například kapsle z tuhé nebo měkké želatiny, obsahující aktivní složku s nebo bez dalších přísad, a pokud je to žádoucí, tak mohou být kapsle opatřeny enterálními potahy za použití známých metod. Obsah kapslí může být připraven známými způsoby tak, aby bylo dosaženo zpomaleného uvolňování aktivní sloučeniny. Tablety a kapsle výhodně každá obsahují 1 až 50 mg aktivní sloučeniny, lépe 1.0 nebo 15 mg.

Mezi další dávkové formy pro orální podání patří, například, vodné suspenze obsahuj ící aktivní sloučeninu vě vodném médiu společně s netoxickým suspendačním činidlem, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, jako je například podzemnicový olej. Aktivní sloučenina může být připravena ve formě granulí s nebo bez dalších přísad. Granule mohou být použity přímo pacientem nebo mohou být před požitím přidány do vhodného kapalného nosiče (například do vody). Granule mohou obsahovat činidla podporující rozpadavost, jako je šumivý pár tvořený kyselinou a uhličitanovou nebo hydrogenuhličitanovou solí, pro usnadnění vzniku disperze v kapalném médiu.

Terapeuticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být připraveny v prostředku, který si pacient ponechá v ústech tak, že aktivní sloučenina je podána přes sliznicí dutiny ústní.

Dávkovými formami pro rektální podání jsou známé farmaceutické formy pro takový způsob podání, jako jsou například čípky s kakaovým máslem nebo polyethylenglykolovým základem.

Dávkovými formami pro parenterální podání jsou známé farmaceutické formy pro takový způsob podání, jako jsou například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Dávkové formy pro lokální podání mohou obsahovat matrici, ve které jsou farmakologicky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu dispergovány tak, že sloučeniny jsou udržovány v kontaktu s kůží a jsou podány transdermálně. Vhodné transdermální prostředky mohou být připraveny smísením farmaceuticky aktivní sloučeniny s vehikulem pro lokální podání, jako je anorganický olej, bílá vazelína a/nebo vosk, například parafínový vosk nebo včelí vosk, společně s činidlem podporujícím transdermální průnik sloučeniny, jako je dimethylsulfoxid nebo propylengíykol. Alternativně mohou být aktivní sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky přijatelném krémovém, gelovém nebo masťovém základu. Množství aktivní sloučeniny obsažené v lokálním prostředku by mělo být takové, aby bylo během doby, po kterou má být lokální prostředek aplikován na kůži, dodáno terapeuticky účinné množství sloučeniny.

Terapeuticky aktivní sloučenina vzorce I může být připravena v prostředku, který je dispergován ve formě aerosolu do ústní nebo nosní dutiny pacienta. Takové aerosoly mohou být podány z pumpy nebo ze zásobníku pod tlakem obsahujícího těkavý hnací plyn.

-3CZ 298293 B6

Terapeuticky aktivní sloučeniny vzorce I použité ve způsobu podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány kontinuální infuzí buď z externího zdroje, například intravenosní infuzí, nebo ze zdroje sloučeniny umístěného v těle. Mezi vnitřní zdroje patří implantovatelné zásobníky obsahující sloučeninu, která má být aplikována, které kontinuálně uvolňují sloučeninu například osmosou, a implantáty, které mohou být (a) kapalné, jako je například olejová suspenze sloučeniny, která má být aplikována, například ve formě derivátu velmi špatně rozpustného ve vodě, jako je dodekanoatová sůl nebo lipofílní ester, nebo (b) ve formě implantovaného nosiče, jako je například syntetická pryskyřice nebo voskový materiál, pro sloučeninu, která má být aplikována. Nosičem může být jedno těleso obsahující veškerou sloučeninu, nebo se může jednat o sérii několika tělísek, které každé obsahují část sloučeniny. Množství aktivní sloučeniny přítomné ve vnitřním zdroji by mělo být takové, aby bylo během dlouhého časového období dodáváno terapeuticky účinné množství sloučeniny.

V některých prostředcích může být výhodné použití sloučenin podle předkládaného vynálezu ve formě částic velmi malé velikosti, které jsou získané například mletím ve fluidní vrstvě.

V kompozicích může být aktivní sloučenina, pokud je to žádoucí, asociována s jinými kompatibilními farmakologicky aktivními složkami.

Vynález dále poskytuje použití sloučenin vzorce I při výrobě léčiva pro léčení poruch spánku, včetně spánkové apnoe a chrápání. Výhodně je poruchou spánku spánková apnoe.

Účinnost sloučenin vzorce I v léčbě spánkové apnoe byla prokázána daty uvedenými dále a v klinické studii provedené na relevantní populaci.

Inhibitory zpětného vychytávání monoaminú byly použity pro léčbu některých onemocnění zde popsaných. Nicméně, je známo, žc tyto sloučeniny mají mnoho nevýhod. Za prvé, tyto sloučeniny nejsou účinné u všech pacientů. Za druhé, pokud jsou tyto sloučeniny účinné, nemohou vést k úplnému vyléčení onemocnění. Za třetí, tento typ sloučenin má mnoho nežádoucích účinků. Mezi takové vedlejší účinky patří nauzea, sexuální dysfunkce, světloplachost, somnolence, pocení, třes, sucho v ústech, astenie, nespavost, průjem, bolesti hlavy, zvracení, úzkost, netečnost, závrať, horečka, vyrážka nebo alergická reakce, arthralgie, myalgie, křeče, hypománie a mánie.

Sibutramin (vzorec I, Ri = CH₃, R₂ = CH₃) má farmakologický profil, který je jedinečný mezi inhibitory zpětného vychytávání monoaminú. Prostřednictvím farmakologicky aktivních metabolitů (metabolit 1, R] - H, R₂ - CH₃ ve vzorci I, a metabolit, 2, Ri = H, R₂ = H ve vzorci I) inhibuje sibutramin zpětné vychytávání všech tří monoaminú, což ho odlišuje od selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (5-HT), jako je například fluoxetin, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu, jako je například desipramin, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání dopaminu, jako je například bupropion, a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu-noradrenalinu, jako je například venlafaxin (tabulka 1), Jedná se o jedinečnou kombinaci farmakologických účinků, která způsobuje, že sibutramin a jiné sloučeniny vzorce I jsou účinné v léčbě spánkové apnoe.

Příklady provedení vynálezu

Testy popsané dále byly provedeny podobným způsobem jako testy popsané ve WO 98/41528.

Tabulka 1: In vitro srovnání inhibičních profilů inhibitorů vychytávání monoaminú podle příkladů 1 a 2 a různých referenčních inhibitorů vychytávání monoaminú ve tkáni krysího mozku

-4CZ 298293 B6

	Kt(nM)
	pHj-noradrenalin	[³H]-5-HT	[³H]-dópamín
Přikladl	3	18	24
Příklad 2	5	26	31
Bupropion	2590-	18312	409
Desipramin	2	200	4853
Fluoxetin	320	ii	2025
Venlafaxin	196	26	2594

Výsledky jsou průměry z > 3 samostatných měření.

Příklad 1: Rj = H, R₂ ~ CH₃ ve vzorci I;

Příklad 2: R| = H, R₂ = H ve vzorci I.

Klinická studie

Design studie: Byla provedena otevřená studie s 5 dobrovolníky s klinicky významnou obezitou (BMI>30) a spánkovou apnoe. Všichni pacienti (3 ženy, 2 muži) byli léčeni síbutraminem v dávce 10 nebo 15 mg/kg a den po dobu 6 až 14 týdnů. Nebylo použito žádné kontrolní léčby.

Metody: Pacienti, kteří si přáli zhubnout a kteří dostaly předpis na Reductil®(Knoll) od svého lékaře byli dotázáni, zda se nechtějí zúčastnit této dobrovolné pozorovací studie. Všichni pacienti dobrovolně změnili své dietní zvyklosti během testu a prováděli alespoň středně cvičení (dvakrát týdně alespoň 1/2 hodiny). Pacienti byli dotazováni před a po léčbě a jejich partnerů jsme se dotazovali na změny v charakteru chrápání. Pacienti vyhodnocovali stupeň své ospalosti přes den a jejich partnerů jsme se ptali na frekvenci a sílu chrápání, stejně jako na pozorování příznaků apnoe.

Výsledky: Průměrný BMI byl 34 před léčbou a 29 na konci léčby. V každém případě došlo během léčby ke snížení hmotnosti, průměrně o 14 kg (= 14,6 %; rozptyl od -7 % do 22 %). Všichni pacienti před léčbou silně chrápali (průměrné skóre 2,2 ve stupni 0 až 3). Podle partnerů sdílejících lože měly všichni pacienti během noci zástavy dýchání. Všichni pacienti udávali středně silnou až silnou spavost přes den (průměrné skóre 2 při použití stupnice 0 až 3). Po léčbě se chrápání snížilo na průměrné skóre 1, podle partnerů. Pacienti udávali, že jejich spavost se snížila z 2,0 na 0,6. Subjektivně se všichni cítili lépe a 4 z 5 měli jasně sníženou denní spavost. Index buzení (AI) se zlepšil z průměrně 23,5 na 10,0. Toto je snížení o -57 % (rozptyl -25 % až 67 %). 3 z 5 pacientů udávali, že při léčbě síbutraminem se jim zlepšilo dýchání se zavřenými ústy, zatímco toto nebylo pozorováno u 2 pacientů.

Příznivé účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu v dávkách 15 mg a 20 mg mohou být také potvrzeny ve dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované klinické studii za použití dotazníků nebo pomocí zaznamenávání Holterových elektrokardiogramů pomocí Rozin/GeTeMed záznamníku po dobu 24 až 36 hodin před a po léčbě, s pásky IEC-I typu. EKG data mohou být zpracována počítačově pro analýzu buzení.

V klinické studii se 150 pacienty trpícími klinicky významnou obezitou a často také vážnou spánkovou apnoe byla vybrána podskupina pacientů pro počítačovou analýzu buzení/apnoe. Dvě

-5CZ 298293 B6 následující noci byly zaznamenávány v týdnu 1 (před léčbou) a v týdnu 12 léčby a hodnotil se počet probuzení na hodinu spánku. Výsledky potvrdily klinicky významný efekt v redukci počtu probuzení při léčbě sibutraminem v dávce 20 mg/den. Ve srovnání s placebem je tento efekt statisticky významný při hodnotě 5 % (p=0,0227). U některých pacientů s jasně excesivní denní spavostí došlo k snížení této spavosti.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny vzorce I

HjCCHCHjCHNR,^ včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri a R₂ znamenají nezávisle H nebo methyl, případně ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, na výrobu léčiva pro léčení poruch spánku, včetně spánkové apnoe a chrápání.
2. Použití podle nároku 1, ve kterém je poruchou spánku spánková apnoe.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je N,N-di methyl-1-[1-(4—chlorfenyl)cyklobutyl]-3~methylbutylamin hydrochlorid.
4. Použití podle nároku 3, kde sloučeninou vzorce I je N,N-dimethyi-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin hydrochlorid monohydrát.
5, Použití sloučeniny podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující: (+)~N-{ l-[l-(4-ch lorfeny l)cyklobuty l]-3-methvlbu tyl }-N-methv lamin;

(-)-N-{ l-[ l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-rnethylbuty]}-N-methy lamin;

(+)-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

(-)-l-[l-(4-chlorfenyI)cyklobutyl]-3-methylbutylamin; (+)-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-d imethy lamin;

(-)-N-{l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin;

ajejich farmaceuticky přijatelná sůl.