Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenderivate der Formel I, worin Rl für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht und R2 niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze zum Gegenstand.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Thiophenderivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R, obige Bedeutung besitzt, nieder-alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Stellt R, einen niederen Alkoxyrest dar, so enthält er insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Auch der (nieder) Alkylrest R2 enthält insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die Alkylierung der Verbindungen der Formel II kann nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung mit Alkylhalogeniden, insbesondere -Chloriden, -Bromiden oder -Jodiden, mit Estern von organischen Sulfonsäuren wie z. B. Methan-, Benzol-, p-Toluolsulfonsäure u. a. mit Dialkylsulfaten usw. in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels erfolgen.
Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu. Man kann sie z. B. durch Dealkylierung nach bekannten Methoden der Verbindungen der Formel III, worin Rl obige Bedeutung besitzt und R3 niederes Alkyl, insbesondere die Methylgruppe bedeutet, erhalten.
Beispielsweise behandelt man Verbindungen der Formel III mit Halogencyan, insbesondere Bromcyan, oder Halogenameisensäureester. Bei dieser Reaktion wird der Rest R3 zuerst durch die Cyan- bzw. Alkoxycarbonylgruppe ersetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, einem chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid und bei einer Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Anschliessend wird die Cyanbzw. Alkoxycarbonylgruppe nach bekannten Methoden z. B.
durch saure Hydrolyse abgespalten.
Zu den Verbindungen der Formel III kann man z. B. gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Ru obige Bedeutung besitzt, bromiert und die so entstandenen 9,10 Dibromverbindungen durch Erhitzen unter alkalischen Bedingungen in die entsprechende Monobrom-Verbindung überführt, diese Keto-Verbindungen nach Grignard zu den Verbindungen der Formel V, worin Rt und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die erhaltenen tert. Alkohole dehydratisiert zu den entsprechenden 4-Piperidyliden-Verbindungen, welche z. B. nach Behandlung mit Piperidin in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels die 9(10)-Piperidino-Verbindungen liefern, die durch Hydrolyse in die Verbindungen der Formel III übergeführt werden. Die Isolierung der Verbindungen der Formel III kann nach bekannten Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So zeichnen sich die Verbindungen der Formel Ia, worin R2 für die Methylgruppe steht, wie u. a.
4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-1O(9H)-on durch spezifische histaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitäts-Test am Meerschweinchen hervorgeht. Diese Verbindungen können aufgrund dieser
Eigenschaften als spezifische Histaminolytika bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von
0,004 bis 0,05 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 5 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die anderen Verbindungen der Formel I zeigen neben den histaminolytischen Eigenschaften, auch mehr oder weniger ausgeprägte serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften, wie aus den Resultaten beim Serotonin-Toxizitätstest und im Acetylcholin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Sie können aufgrund dieser Eigenschaften als Antaminika bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1 4-(1-Isopropyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 1 0(9H)-on
Ein Gemisch von 25 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4, 5]cyclo- hepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base, 375 ccm Toluol, 28,8 g Isopropyljodid und 45 g Natriumcarbonat wird während 30 Stunden bei 95o Ölbadtemperatur gerührt. Anschliessend wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 50 ccm Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 3% Methanol enthält. Die ersten 3 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 4 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand erhält man eine ölige Base.
Zur Herstellung des Hydrogenfumarates werden 10 g dieser Base mit 3,6 g Fumarsäure in 50 ccm Äthanol abs. kochend gelöst, filtriert und über Nacht bei 0-5 kristallisieren gelassen. Das Salz wird darauf abfiltriert und aus der 16-fachen Menge Äthanol 95% umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 4-(1 -Isopropyl-4-piperidyliden)-4H-benzol[4,Sjcyclo- hepta[1 ,2-bathiophen-1 O(9H)-on-hydrogenfumarat erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von 225 bis 226 hat. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C2lH23NOS C4H404. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on erhält man z. B. wie folgt:
Zu einem auf 80 vorgewärmten Gemisch von 31,6 g Chlorameisensäureäthylester und 100 ccm Toluol wird unter Rühren innert 5 Minuten eine Lösung von 30 g 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on (Case 100-3254) in 200 ccm Toluol zugetropft. Dabei entweicht gasförmiges Methylchlorid. Nun wird während 4 Stunden bei 140 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht, wonach die Gasentwicklung beendet ist. Anschliessend wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Den festen Rückstand kristallisiert man zweimal aus der 10-fachen Menge absolutem Äthanol um.
Auf diese Weise wird das reine 4-(1 -Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-4H benzo [4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen- 1 0(9H)-on erhalten, welches bei 174 bis 175 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C2,H21NO3S. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und UV-Spektren ermittelt.
Ein Gemisch von 27,4 g 4- (1 -Äthoxycarbonyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on, 280 ccm 50%iger Schwefelsäure und 280 ccm n-Butanol wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Butanol im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende saure, wässrige Lösung wird mit 500 ccm Wasser verdünnt und unter Kühlen mit 500 ccm konzentrierter Natronlauge alkalich gestellt. Die ausgeschiedene Base wird portionenweise mit insgesamt 600 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform auszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man eine feste Base, welche aus der 6-fachen Menge Äthanol abs. umkristallisiert wird.
Auf diese Weise wird die reine 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 164 bis 1660 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel ClsHl7NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
Beispiel 2 4-1-n-Butyl-4-i eridyliden)-4H-benzo- (4,lcyclohepta[l ,2-blthlophen-l 0(9H)-on
Ein Gemisch von 12 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo4 ,5]cyclo- hepta[1 ,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base, 180 ccm Toluol, 11,1 g n-Butylbromid und 21,5 g Natriumcarbonat wird 20 Stunden bei 100 Ölbadtemperatur gerührt.
Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat in Vacuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 30 ccm Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel adsorbiert. Eluiert wird mit Chloroform, das 1% Methanol enthält. Die ersten 4,5 1 Eluat werden verworfen, die folgenden 3,2 1 zusammen eingeengt. Als Rückstand wird eine kristalline Base erhalten. 8,2 g dieser Base werden kochend in 30 ccm Isopropanol gelöst und über Nacht bie 0-5' kristallisieren gelassen. Auf diese Weise wird die reine 4-(1-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 104 bis 1050 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C22H2sNOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
The invention relates to a process for the preparation of new thiophene derivatives of the formula I, in which R1 is hydrogen, halogen or a lower alkoxy group and R2 is lower alkyl, and its acid addition salts.
According to the invention, the thiophene derivatives of the formula I and their acid addition salts are obtained by lower-alkylating compounds of the formula II in which R has the above meaning and the resulting compounds of the formula I are obtained in the form of the free base or an acid addition salt.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
If R, represents a lower alkoxy radical, it contains in particular 1 to 4 carbon atoms.
The (lower) alkyl radical R2 also contains in particular 1 to 4 carbon atoms.
The alkylation of the compounds of the formula II can be carried out by known methods, e.g. B. by treatment with alkyl halides, especially chlorides, bromides or iodides, with esters of organic sulfonic acids such as. B. methane, benzene, p-toluenesulfonic acid u. a. with dialkyl sulfates, etc. in an inert solvent and in the presence of a basic condensing agent.
The compounds of the formula II are also new. You can z. B. by dealkylation according to known methods of the compounds of formula III, in which Rl has the above meaning and R3 is lower alkyl, in particular the methyl group, obtained.
For example, compounds of the formula III are treated with cyanogen halide, in particular cyanogen bromide, or haloformic acid ester. In this reaction, the radical R3 is first replaced by the cyano or alkoxycarbonyl group. The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, for. B. an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, an aromatic hydrocarbon such as benzene, a chlorinated, aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride and at a reaction temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture. Then the cyan or Alkoxycarbonyl group according to known methods, for. B.
split off by acid hydrolysis.
The compounds of formula III can be, for. B. achieved by brominating compounds of the formula IV, in which Ru has the above meaning, and converting the 9, 10 dibromo compounds thus formed into the corresponding monobromo compound by heating under alkaline conditions, these keto compounds according to Grignard to the compounds of the formula V, in which Rt and R3 have the above meaning, converts the tert obtained. Alcohols dehydrated to the corresponding 4-piperidylidene compounds, which z. B. after treatment with piperidine in the presence of an alkaline condensing agent to provide the 9 (10) -piperidino compounds, which are converted into the compounds of formula III by hydrolysis. The compounds of the formula III can be isolated by known methods.
The compounds of the formula I and their acid addition salts are distinguished in pharmacological testing by diverse and highly pronounced effects and can therefore be used as medicinal products.
Thus, the compounds of the formula Ia are distinguished, in which R2 stands for the methyl group, such as u. a.
4- (1-Methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-1O (9H) -one due to specific histaminolytic properties, as from the results in the histamine toxicity -Test shows on guinea pigs. These connections can be due to this
Properties as specific histaminolytics are used in allergic affections of various origins.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of
Receiving 0.004 to 0.05 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 0.5 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.15 to 5 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In addition to the histaminolytic properties, the other compounds of the formula I also show more or less pronounced serotonin-antagonistic and anticholinergic properties, as can be seen from the results of the serotonin toxicity test and the acetylcholine toxicity test on guinea pigs. Because of these properties, they can be used as antamines for allergic diseases of various origins.
The compounds of the formula I or
their physiologically tolerable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
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Example 1 4- (1-Isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-1 0 (9H) -one
A mixture of 25 g of 4- (4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base, 375 cc of toluene, 28.8 g Isopropyl iodide and 45 g of sodium carbonate are stirred for 30 hours at an oil bath temperature of 95 °. It is then filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in 50 cc of chloroform and adsorbed on 500 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 3% methanol. The first 3 liters of eluate are discarded, the following 4 liters are concentrated together. An oily base is obtained as the residue.
To produce the hydrogen fumarate, 10 g of this base are mixed with 3.6 g of fumaric acid in 50 ccm of abs. Dissolved at the boil, filtered and left to crystallize at 0-5 overnight. The salt is then filtered off and recrystallized from 16 times the amount of 95% ethanol. In this way, pure 4- (1-isopropyl-4-piperidylidene) -4H-benzene [4, Sjcyclohepta [1,2-bathiophene-1 O (9H) -one hydrogen fumarate, which has a decomposition point of 225 to 226 has. The microanalysis agrees with the formula C2lH23NOS C4H404. The structure was determined with the aid of the IR and NMR spectra.
The 4- (4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one required as the starting product is obtained, for example, from US Pat. B. as follows:
To a mixture, preheated to 80, of 31.6 g of ethyl chloroformate and 100 cc of toluene, a solution of 30 g of 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclo-hepta is added with stirring within 5 minutes [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one (Case 100-3254) in 200 cc of toluene was added dropwise. Gaseous methyl chloride escapes. The mixture is then refluxed for 4 hours at an oil bath temperature of 140, after which the evolution of gas has ended. The reaction mixture is then concentrated in vacuo. The solid residue is recrystallized twice from 10 times the amount of absolute ethanol.
In this way the pure 4- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-1 0 (9H) -one, which melts at 174-175, is obtained . The microanalysis agrees with the formula C2, H21NO3S. The structure was determined with the help of the IR and UV spectra.
A mixture of 27.4 g of 4- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidylidene) -4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one, 280 cc of 50% sulfuric acid and 280 cc of n-butanol is refluxed for 16 hours. The butanol is then distilled off in vacuo. The acidic, aqueous solution that remains is diluted with 500 cc of water and made alkaline with 500 cc of concentrated sodium hydroxide solution while cooling. The base which has separated out is extracted in portions with a total of 600 cc of chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue obtained is a solid base, which is composed of 6 times the amount of abs. is recrystallized.
In this way, the pure 4- (4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base, which melts from 164 to 1660, is obtained . The microanalysis agrees with the formula ClsHl7NOS. The structure was determined with the aid of the NMR spectrum.
Example 2 4-1-n-Butyl-4-ieridylidene) -4H-benzo- (4,1-cyclohepta [1,2-blthlophen-10 (9H) -one
A mixture of 12 g of 4- (4-piperidylidene) -4H-benzo4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-10 (9H) -one base, 180 ccm of toluene, 11.1 g of n- Butyl bromide and 21.5 g of sodium carbonate are stirred at 100 oil bath temperature for 20 hours.
It is then cooled, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in 30 cc of chloroform and adsorbed on 500 g of silica gel. It is eluted with chloroform which contains 1% methanol. The first 4.5 liters of eluate are discarded, the following 3.2 liters are concentrated together. A crystalline base is obtained as residue. 8.2 g of this base are dissolved at the boil in 30 cc of isopropanol and left to crystallize at 0-5 'overnight. In this way, the pure 4- (1-n-butyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H) -one base is obtained, which in 104 to 1050 melts. The microanalysis agrees with the formula C22H2sNOS. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.