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Es wurde gefunden, dass man zu neuen, mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituierten Pyrido-benzthiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R. eine niedere Alkylgruppe, oder R und R zusammen eine Alkylenkette mit drei oder vier Kohlenstoffatomen in gerader Kette, und X und Y eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe bedeuten, gelangen kann, indem man 8-Methylmercapto- - 10-pyrido[3. 2-b] [1. 4]benzthiazin der Formel II :
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mit einem Halogen-alkyl-amin der allgemeinen Formel III :
EMI1.3
wobei R. R, X und Y obige Bedeutung besitzen, und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, kondensiert.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Pyrido-benzthiazins obiger Formel II erfolgt durch Behandlung von 2- (3-Methylmercapto-anilino)-pyridin mit Schwefelungsmitteln.
Verfahren zur Herstellung von neuen, mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituierten Pyrido-benzthiazin-Derivaten
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Die Nomenklatur und Numerierung des Pyrido-benzthiazin-Systems erfolgt nach Patterson"Ring Index", New York 1940, analog Nr. 1837.
Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass 8-Methylmercapto-10-pyrido- - [3. 2- b] [1. 4]benzthiazin der Formel II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid. Natriummetall, Lithiumhydrid, Natrium- - tert.-butylat, d. h. also in Gegenwart von Alkalimetallen, oder von Verbindungen derselben wie Hydroxyden, Amiden, Hydriden oder Alkanolaten, mit einer Verbindung der Formel III bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.
Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner durchgeführt werden, wobei, allerdings unter Herabsetzung der Ausbeute, auch auf die Anwesenheit eines Kondensationsmittels verzichtet werden kann.
Während die Kondensation von8-Methylmercapto-10-pyrido [3. 2-b] [1. 4] benzthiazinderFormelII mit Halogen-alkyl-aminen der Formel III, worin R Wasserstoff, R. ein niederes Alkyl und X und Y eine direkte Bindung bedeuten, einheitlich verläuft, vollziehen sich bei der Verwendung von Halogen-alkyl- - aminen der Formel III, worin R und 1) ein niederes Alkyl und X und Y eine direkte Bindung bedeuten, Nebenreaktionen. Offenbar kann sich intermediär die labile Zwischenstufe IV bilden, von der aus die Rückbildung der tertiären Base in zwei Richtungen verlaufen kann, d. h. nach III oder nach V.
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EMI2.2
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L einBadtemperatur von 1800 zum Sieden am Rückfluss erhitzt.
Darauf lässt man, ohne das Erhitzen zu unter- brechen, innerhalb von l 1/2 Stunden 8,1 g 2- (N-Methyl-piperidyl-2') -I-chloräthan (Sdp. 840/10 mm
Hg), gelöst in 15 cm3 abs. Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiterer 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 7,3 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 30 cms Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 130 cms 150/01ger wässeriger Weinsäure ausgezogen. Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 40 cm
Benzol und macht ihn mit 48 cms konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch.
Die Lösung der ausge- schiedenen öligen Base in 135 cm* Benzol wird mit 80 ems Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche ge- trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum de- stilliert, wobei die unter 0, 01 mm Hg bei 232 - 2340 übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 8-Methylmercapto-10- [2'- (N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-l']-10-pyrido [3. 2-b] [1. 4] benz- thiazin hat den Sdp. 232 - 2340 bel 0,01 mm Hg.
Beim Versetzen einer Lösung von 10, 47 g der freien Base In 20 cms abs. Äthanol mit einer Lösung von 3, 60 g Fumarsäure, gelöst in 50 cm abs. Äthanol, kristallisiert das Fumarat aus, das aus 110 cm
90%igem siedenden Äthanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Fumarat des 8-Methylmercapto- -10-[2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-10-pyrido[3.2-b][1.4]benzthiazins hat den konstanten Smp.
169 - 1710 und ist leicht gelb gefärbt.
Beispiel2 :8-Methylmercapto-10-[(Nmethyl-piperidyl-3')-methyl]-10-pyrido[3.2-b][1,4]benz- thiazin.
12, 3 g 8-Methylmercapto-10-pyrido [3. 2-bl [l. 4] benzthiazin (Smp. 140-142 ) werden in 50 cms abs. Xylol gelöst, mit 2,4 g fein pulverisiertem Natriumamid versetzt und während 3 Stunden bei einer
Badtemperatur von 1800 zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Darauf lässt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 11/2 Stunden 8,1 g 1-Methyl-3-chlor-methyl-piperidin (Sdp. 690/11 mm Hg). gelöst in 10 cm3 abs. Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch wäh- rend weiterer 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschUssige Natriumamid durch Zusatz von 8, 0 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 35cm Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 140 cm 15%iger wässeriger Weinsäure ausgezogen.
Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 50 cms Benzol und macht ihn mit 52 cm konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 150 cm Benzol wird mit 90 cm Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0, 01 mm Hg bei 218 - 2200 übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 8-Methylmercapto-10- [ (N-methyl-piperidyl-3')-methyl]-10-pyrido [3. 2-b] [1. 4] benzthiazin hat den Sdp. 218 - 2200 bei 0,01 mm Hg.
Beim Versetzen einer Lösung von 12, 60 g der freien Base in 30 cms abs. Äthanol mit einer Lösung von 4, 91 g Fumarsäure, gelöst in 90 en ? abs. Äthanol, kristallisiert das Fumarat aus, das aus 90 cm siedendem abs. Äthanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Fumarat des 8-Methylmercapto- -10-[(N-methyl-piperidyl-3')-methyl]-10-pyrido[3,2-b][1,4]benzthiazins hat den konstanten Smp.
200 - 2020 und ist gelb gefärbt.
Beispiel 3 : 8-Methylmercapto-10- [3'- (dimethylamino)-propyl-1']-10-pyrido[3.2-b][1.4]benzthiazin.
12,3 g 8-Methylmercapto-10-pyrido[3.2-b][1.4]benzthiazin (Smp. 140-1420) werden in 50 cms abs. Xylol gelöst, mit 2,4 g fein pulverisiertem Natriumamid versetzt und während 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 1800 zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Darauf lässt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 11/2 Stunden 7, 9 g 3-Dimethylaminopropylchlorid-1 (Sdp. 134-135 /760 mm Hg), gelöst in 10 cm* abs. Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiterer 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 8,0 g Ammoniumchlond zersetzt.
Die dreimal mit je 35 cm* Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 140 cm* 15% figer wässeriger Weinsäure ausgezogen. Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 50 cm* Benzol und macht ihn mit 52 cms konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die Lösung der ausge- schiedenen öligen Base in 150 cm Benzol wird mit 90 Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche ge- trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0,01 mm Hg bei 202 - 2040 übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 8-Methylmercapto-10-[3'-(dimethylamino)-propyl-1']-10-pyrido[3.2-b][1.4]benzthiazin hat den Sdp. 202 - 2040 bei 0,01 mm Hg.
Beim Versetzen einer Lösung von 10,90 g der freien Base in 20 cms Äthanol mit einer Lösung von
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4, 19 g Fumarsäure, gelöst in 100 cm3 abs. Äthanol, kristallisiert das Fumarat aus, das aus 90 cm' 90% igem siedenden Äthanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Fumarat des 8-Methylmercapto- - 10 - [3'- (dimethylamino) -propyl-l' ] -10 - pyrido[3. 2-b][1. 4]benzthiazins hat den konstanten Smp.
147-149 und ist zitronengelb gefärbt.
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4 : 8-Methylmercapto-10- [2'- (N-methyl-pyrrolidyl-2")-äthyl-1']-10-pyrido-- [3. 2- b] [1. 4]benzthiazin.
13, 1 g 8-Methylmercapto-10-pyrido [3. 2-b] [1. 4]benzthiazin (Smp. 140-142 ) werden in 50 cm abs. Xylol gelöst, mit 2,5 g fein pulverisiertem Natriumamid versetzt und während 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 1800 zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Darauf lässt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 1 1/2 Stunden 7, 9 g 2- (N-Methyl-pyrrolidyl-2')-l-chloräthan (Sdp. 65 /13 mm Hg), gelöst in 10 cm abs. Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiterer 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 8,0 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 30 cm ? Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 140 cm 15% luger wässeriger Weinsäure ausgezogen.
Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 40 cm Benzol aus und macht ihn mit 80 cm3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 135 cm* Benzol wird mit 80 cms Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0, 01 mm Hg bei 229 - 2310 übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 8-Methylmereapto-10- [T- (NLmethyl-pyrrolidyl-2")-äthyl-1'1-10-pyrido [3. 2-b1 [1. 4] benzthiazin hat den Sdp. 229 - 2310 bei 0. 01 mm Hg.
Beim Versetzen einer Lösung von 16,2 g der freien Base in 100 cm3 abs. Äthanol bei 60 mit 5, 7 g Fumarsäure kristallisiert beim Abkühlen das Fumarat aus, das aus 240 cm3 siedendem abs. Äthanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Fumarat des 8-Methylmercapto-l0-[2'- (N-methyl-pyrrolidyl-2") - - äthyl-l']-10-pyrido [3. 2-b] [1. 4] benzthiazins hat den konstanten Smp. 155 - 1570 und ist gelb gefärbt.
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thiazin.
15,0 g 8-Methylmercapto-10-pyrido[3.2][1.4]benzthiazin werden in 60 cm abs. Xylol gelöst, mit 2,9 g fein pulverisiertem Natriumamid versetzt und während 3 Stunden bei einer Badtemperatur. von 1800 zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Darauf lässt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 11/2 Stunden 7,7 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid (Sdp. 109-110 /760 mm Hg), gelöst in 10 cm' abs. Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiterer 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 8,5 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 40 ems Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 180 cm 15% niger wässeriger Weinsäure ausgezogen.
Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 60 cms Benzol aus
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filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0, 01 mm Hg bei 201 - 2030 Úbergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 8-Methylmercapto-10-[2'-(dimethylamino)-äthyl-1']-10-pyrido[3.2-b][1.4]benzthiazin hat den Sdp. 201 - 2030 bei 0,01 mm Hg.
Beim Versetzen einer Lösung von 13,9 g der freien Base in 45 cm* abs. Äthanol bei 600 mit 5,0 g Fumarsäure kristallisiert beim Abkühlen das Fumarat aus, das aus 177 cm* siedendem abs. Äthanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Fumarat des 8-Methylmercapto-10-[2'-(dimethylamino)-äthyl-l']-
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10-pyrido[3. 2-b] [1. 4]benzthiazinthiazin.
12, 0 g 8-Methylmercapto-10-pyrido[3.2][1.4]benzthiazin werden in 50 cm abs. Xylol gelöst, mit 2, 3 g fein pulverisiertem Natriumamid versetzt und während 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 180 zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Darauf lässt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 11/2 Stunden 7, 6 g 2-Chlor-l-dimethylaminopropan, gelöst in 10 cm* abs. Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiterer 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 6,0 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 35 cm3 Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 140 cm piger wässeriger Weinsäure ausgezogen. Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 50 cm* Benzol aus und macht ihn mit 50 cl konz.
Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 150 cm* Benzol
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wird mit 90 cms Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0, 02 mm Hg bei 195-1970 übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine 8-Methylmercapto-10-[2'-(dimethylamino)-propyl-l']-10-pyrido[3.2-b][1.4]benzthiazin hat den Sdp. 195 - 1970 bel 0,02 mm Hg.
13, 4 g der freien Base, gelöst in 100 cm3 abs. Äthanol, werden bei 600 mit 4. 8 g Fumarsäure versetzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Fumarat aus, welches aus 100 cms siedendem abs. Äthanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Fumarat des 8-Methylmercapto-10- [2'- (dimethylamino)- -propyl-1']-10-pyrido[3.2-b][1.4]benzthiazins hat den konstanten Smp. 151-1530 und ist gelb gefärbt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituierten Pyrido-benzthiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
EMI5.1
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R eine niedere Alkylgruppe, oder R1 und R zusammen eine Alkylenkette mit drei oder vier Kohlenstoffatomen in gerader Kette, und X und Y eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe bedeuten oder deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daB man 8-Methylmercapto-10-pyrido[3.2][1.4]benzthiazin der Formel II :
EMI5.2
mit einem Halogen-alkyl-amin der allgemeinen Formel III :
EMI5.3
wobei R , IL, X und Y obige Bedeutung besitzen, und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, kondensiert, worauf die Endprodukte mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze Ubergeführt werden können.