AT218022B

AT218022B - Verfahren zur Herstellung von neuen Homopiperazinderivaten, ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten

Info

Publication number: AT218022B
Application number: AT703760A
Authority: AT
Original assignee: Degussa
Priority date: 1959-03-18
Filing date: 1960-02-12
Publication date: 1961-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Homopiperazinderivaten, ihren Salzen und quater- nären Ammoniumderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bisher nicht beschriebener, neuer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) :
EMI1.1
in der R1 Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl- oder eine Acetylgruppe bedeutet. Alk bedeutet eine gerade oder verzweigte niedere Alkylenkette und R2 eine Oxyalkylgruppe oder eine Acyloxyalkylgruppe. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch gute pharmakologische Wirkungen aus, u. a. durch einen stark antiemetischen und sedativen Effekt.

Es wurde gefunden, dass sich diese Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formel durch Kondensation erhalten lassen, wenn man ein sekundäres Phenthiazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) :
EMI1.2
in der Hal ein Halogenatom bedeutet und Alk sowie R die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, unter Anwendung eines basischen Kondensationsmittels, kondensiert bzw. wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) :

EMI1.3

worin Alk, Ri und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) :
EMI2.1
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur miteinander reagieren lässt, oder wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) :
EMI2.2
worin Alk und R die oben angegebene Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur mit einem Alkylester, vorzugsweise einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat oder aber einem Halogenalkohol (z. B.

Äthylenchlorhydrin) oder einem acylierten Halogenalkohol umsetzt. Die so gewonnenen neuen Verbindungen können in Salze bzw. quartäre Ammoniumderivate übergeführt werden.

Beispiel 1 : 10, 8 Teile 3-Chlorphenthiazin werden in 90 Teilen Benzol unter Rühren am Rückflusskühler mit 4, 4 Teilen 50%iger NaNH2-Benzol-Suspension 30 Minuten gekocht. Danach wird eine Lösung von 11 Teilen N-Methyl-N'-y-Brompropyl-homopiperazin in 40 Teilen Benzol innerhalb 30 Minuten zugetropft und anschliessend wird der Ansatz 4 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird in Wasser gegossen, die Benzolschicht mit verdünnter Salzsäure bei einem pH-Wert von 5 extrahiert und die salzsaure wässerige Schicht anschliessend mit konz. Natronlauge und Äther aufgearbeitet. Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen mit Pottasche destilliert. Bei Kip,. = 210 bis 220 C destillieren 9, 2 Teile Methyl-homopiperazino-n-propyl-chlorphenthiazin über.

In Isopropanol wird mit isopropanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 232 bis 234 C.

Beispiel 2 : 14 Teile Chlorphenthiazin werden in 100 Teilen Benzol mit 5, 6 Teilen 50%iger NaNH2- Benzol-Suspension umgesetzt. Innerhalb 30 Minuten werden danach 13, 5 Teile yBrompropyl-homo- piperazin, gelöst in 50 cm Benzol, zugetropft. Anschliessend wird der Ansatz 4 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler gekocht und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Bei Kpgmm = 245 bis 255 C destillieren 12, 2 Teile Homopiperazino-n-propyl-chlorphenthiazin über.

Von dieser Phase werden 7 Teile in 100 Teilen Butanol mit 1, 82 Teilen Äthylenchlorhydrin und 5, 2 Teilen fein gepulverter Pottasche 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Ansatz wird dann mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Salzsäure extrahiert und alkalisch mit Äther aufgearbeitet. Bei Kip,. = 265 bis 273 C destillieren 5, 3 Teile Oxyäthyl-homopiperazino-n-propylchlorphenthiazin über. Der Stickstoffgehalt der Base wird titrimetrisch mit 100, 5% d. Th. bestimmt.

Beispiel 3 : 27 Teile 3-Chlor-10- (3'-chlorpropyl)-phenthiazin werden mit 45 Teilen 1-Methylhomopiperazin 5 Stunden auf 180 C erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die salzsaure Lösung mit konz. Natronlauge und Äther aufgearbeitet. Als Ätherrückstand hinterbleiben 31, 5 Teile rohes Methylhomopiperazino-npropyl-chlorphenthiazin, das entsprechend Beispiel l in das Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 232 bis 234 C überführt wird.

Beispiel 4 : 35 Teile 3-Trifluormethyl-phenthiazin werden in 200 Teilen Toluol mit 6, 1 Teilen Natriumamid und anschliessend mit 28, 8 Teilen 3- Brompropyl-homopiperazin umgesetzt. Nach 2stündigem Rühren wird, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 20, 3 Teile 3-Trifluormethyl-10- (3'-homopiperazino)-propyl-phenthiazin vom Kip,. = 225 bis 230 C.

EMI3.1

Verdünnen mit 200 Teilen Äther, dreimaligem Waschen mit Wasser, Trocknen mit Kaliumcarbonat und
Verjagen des Lösungsmittels wird im Vakuum destilliert. Man erhält 17, 5 Teile 3-Trifluormethy1-10-[3'- ; (4"- (2'"-oxyäthyl)-homopiperazino)-propyl]-phenthiazin vom Kpimm == 230 bis 240 C.

Die Base ergibt ein hygroskopisches Difumarat vom Fp. = 148 C.

Beispiel6 :10Teile3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-(2'"-oxyäthyl)-homopiperazino)-propyl]-phenthiazin werden in 10 Teilen Benzol mit 10 Teilen Pyridin und 4, 3 Teilen Essigsäureanhydrid umgesetzt. Nach
24 Stunden verdünnt man mit 50 Teilen Benzol, schüttelt zunächst mit verdünnter Natronlauge und dann 0 zweimal mit Wasser aus. Die Benzollösung hinterlässt beim Abdampfen 3-Trifluor-mthyl-10-[3'-(4"- (2"'-acetoxyäthyl)-homopiperazino)-propyl]-phenthiazin. Difumarat Fp. = 165 bis 1670 C.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Beispiel 7 : 13, 4 Teile 3-Trifluormethyl-phenthiazin werden mit 2, 3 Teilen Natriumamid und 11, 7 Teilen N-Methyl-N'-(3-brompropyl)-homopiperazin in 100 Teilen Toluol, wie in Beispiel l beschrieben, EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5 EMI3.6 EMI3.7 <Desc/Clms Page number 4> worin Ri, Alk und Hai die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) : EMI4.1 EMI4.2 bindung der allgemeinen Formel (V) :

EMI4.3 worin R und Alk die oben angegebene Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur mit einem niederen Alkylester, vorzugsweise einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat, oder mit einem Halogenalkohol oder einem acyliertem Halogenalkohol umsetzt, und darauf gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in ihre Salze oder quartären Ammoniumderivate überführt.