Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo- chinawii.nen der Formel
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in welcher R1 ein Halogenatom, Rz ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen, einen Dihalogenalkylrest mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen durch einen 3 bis 7 KohIen,stoffatome enthalten den Cycloalkylrest substituierten Methylrest und jedes der Symbole R4 und R5 Wasserstoffatome, Halogenatome,
Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen Alkoxy reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl- reste bedeuten.
Bekanntlich erzielt man durch orale Verabreichung von verschiedenen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxochinazolinen hervorragende ,diuretische Wirkungen, ohne dass diese Verbindungen toxisch wären. 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo- chinazoline wurden beispielsweise dadurch erhalten, dass man die entsprechenden 3,4-Dihydro-4-oxochintazoline mit Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid reduzierte.
Dieses Verfahren ist aber im allgemeinen kompliziert und gibt lediglich schlechte Ausbeuten an erwünschten Produkten.
Es wurde nun ein verbessertes Verfahren für die Her- stellung dieser wertvollen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxochin- azoline entwickelt Gemäss dem vorliegenden Verfahren lassen sich 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxochinazoline der Formel I in hoher Ausbeute und in einfacher Weise dadurch herstellen, dass man eine Anthranilsäure der Formel
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m welcher R1 und R, obige Bedeutung haben, mit einen gegebenenfalls substituierten Anilin der Formel
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in welcher R4 und R5 obige Bedeutung haben,
in Gegenwart von Phosphortrichlorid umsetzt und das gebildete Anthranilanilid der Formel
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mit einem Aldehyd der Formel RaCHO fV) in welcher R3 obige Bedeutung hat, oder mit einem Dialkylacetal davon umsetzt.
Gemäss diesem neuen Verfahren kann man nicht nur bekannte 4-Oxochinazoline erhalten, sondern ebenfalls neue 4-Oxochinazoline der Formel I.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxochinazolinen der Formel I, welche, wie erwähnt, eine hervorragende dinretische Wirkung ausüben.
Bei den obigen Definitionen kommen als Halogen- atome R1, R4 oder R5 tbzw. als Halogenatome in den Halogenalkyl- oder Dihalogenalkylresten insbesondere Fluoratome, Chloratome oder Bromatome in Frage. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe der besagten Alkylacetale ist nicht beschränkt; vorzugsweise wird man aber Alkylacetale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe verwenden.
Beim Arbeiten gemäss dem vorliegenden Verfahren wird man ein Anthranilanilid der Formel IV vorzugs- weise mit einer äquimolaren Menge eines Aldehyds der Formel V oder eines Alkylacetals davon in Berührung bringen. Die Umsetzung kann im emem Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, Methanol, Äthanol, Propanol, Te trahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol, und vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure oder dergleichen, durchgeführt wenden.
Die Reaktion verläuft glatt bei einer Temperatur im Bereiche von 30 bis 1 100C und vorzugsweise von 60 bis 800C.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in an sich üblicher Weise einer Nachbehandlung unterworfen. So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch in Eiswasser giessen und den Niederschlag, welcher aus dem gewünschten Chinazolinderivat besteht, durch Filtrieren sammeln.
Gemäss vorliegendem Verfahren erhält man beispielsweise die folgenden 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxochinazoline: 2-Phenyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra lhydro-4-oxochinrazolin 2-Benzyl-3 -fo -tolyl) -6ulfamoyl-7-chlor- 1,2,3 ,4-tetra- hydro-4-oxochinazolin 2-Äthyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4-oxochinazolin 2-Propyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro -4-oxochinazolin 3-(o-Tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4 -oxochinazolin 2-Äthyl-3-(o-chlorphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4- oxochinazolin 2-Chlormethyl-3 - (o-chlorphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor- -1,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin
2-Cyclopentylmethyl-3-(o-chlorphenyl)-6-sulfamoyl-7 -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin 2-Phenyl-3-(o-chlorphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro -4-oxochinazolin 2-Propyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin 2-Äthyl-3-(o-methoxyphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-oxochinazolin 2-Chlormethyl-3-(o-methoxyphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor- -1 ,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-methylsulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-oxochiinazolin 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-methylsulfamoyl-7-brom-1,2,3,4 -tetrahydro-4-oxochinazolin 2-Methyl-3-(o-methoxyphenyl)-6-sulfamoyl-7-fluor -1,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin in den Fällen,
in denen das Symbol Ra. in der Formel I ein 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltendes Halogenalkyl oder eine durch ein 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltendes Cycloalkyl substituierte Methylgruppe bedeutet, handelt es sich bei den nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxochinazoli nen um neue Verbindungen, weiche ausgezeichnete diu- retische Wirkungen haben.
Man kann pharmazeutische Präparate herstellen, indem man die neuen l,2,3,4-Tetrahydro-4-oxochinazoline mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel vermischt, wobei man die Wirksubstanz in einer pharmazeutisch wirksamen Menge anwendet.
Die erste Reaktionsstufe des Verfahrens besteht aber darin, dass man eine Anthranilsäure der Formel II vorzugsweise mit einer äquimolaren Menge eines Anilins der Formel III in Gegenwart von Phosphortrichlorid behang delt.
Bei dieser Umsetzung ist es angezeigt, einen Über- schuss der Anthranilsäure zu verwenden. Die zu verwen- denke Menge an Phosphortrichlorid ist nicht von Bedeutung, doch wird man vorzugsweise 0,5 Mol oder mehr und vorzugsweise ungefähr 1 Mol Phosphortrichlorid pro Mol Anilin verwenden. Dlie Umsetzung kann glatt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Tolnol, Xylol oder dergleichen durchgeführt werden.
Bei dieser Reaktion wird das Anilin der Formel III praktisch in die entsprechende, aktivierte Anilinphosphortrichlorid Komplexverbindung übergeführt, welche man leicht ohne Isolierung mit der Anthranilsäure der Formel II bei einer Temperatur von 70 bis 1400C umsetzen kann.
Nach beendeter Umsetzung wird in an sich üblicher Weise aufgearbeitet, um die gewünschten Produkte zu erhalten. So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch in Eiswasser giessen und den entstandenen Niederschlag durch Filtrieren sammeln und mit einer verdünn- ten wässrigen Natriumbicarbonatlösung waschen.
So erhält man beispielsweise die folgenden Anthranilanilide: 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-p-methylanilid 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-m-methylanilid 4-Chlor-5-culfamoylanthraniul-m-methoxyanilid 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-m-chloranilid 4-Fluor-5-sulfamoylanthranilanilid 4-Fluor-5-methylsulfamoylanthranil-o-methylanilid 4-Chlor-5-äthylsulfamoylanthranil-o-methylanilid 4-Brom-5-sulfamoylanthranil-o-methylanilid 4-Chlor-5-methylsulfamoylanthranil-o-trifluormethylanilid 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-o-äthylanilid 4-Brom-5-butylsulfamoylanthranil-o-chloranilid.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Stufe 1
Eine Mischung von 2,5 g o-Toluidin und 0,7 g Phosphortrichlorid in Toluol wird unter Rückfluss während 2 ,Stunden n gerührt. Dann wird das Gemisch mit 2 g 4 -Chlor-5-sulfamoylanthranilsäure versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch während 4 Stunden unter Rühren auf 1300C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch in Wasser gegossen, worauf der erzeugte Niederchlag durch Filtrieren gesammelt und mit wässiger Natriumcarbonatlösung gewaschen wird. Der rohe Niederchlag wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2 g 4-Chlor-5-sulfa- moylanthranil-o-methylanilid. Smp. 289 bis 290 C, erhält.
Stufe 2
Eine Mischung von 1,7 g 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-o-methylanilid, erhalten gemäss der obigen Stufe 1, und 0,05 cm2 konzentrierter Schwefelsäure in 20 cm3 Essigsäure wird auf 70 C erwärmt. Dann wird das Gemisch mit 1 g Cycloptylacetaldehyd-diäthylacetal versetzt und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten auf 700C erhitzt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhält.
Nach Abkühlen wird die Lösung in 100 cm3 Wasser gegossen und der erzeugte Niederschlag durch Filtrieren gesam- met und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Benzol l(Mi- schungsverhältnis 2:1) erhält man 1,8 g 2-Cyclopentylmethyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro -4-oxochinazolin, Smp. 156 bis 1570C.
Beispiel 2
Eine Mischung von 1,1 g 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-o-methylanilid, erhalten in ähnilicher Weise wie in der Stufe 1 des Beispiels 1, und 0,05 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 150 cm3 Essigsäure wird auf 700C erhitzt, worauf man mit 0,55 g CbloracetalfdiehySdiäthyÅal- acetal versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten auf 700C weiter erwärmt. Nach Abkühlen wird die Lösung in Wasser gegossen und Ider erzeugte Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man 0,8 g 2-Chlormethyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor- 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin.
Smp. 170 bis 174 C
Beispiel 3
Eine Mischung von 4,9 g 4-CElor-5-sulfamoylanthra- nil-o-methylanilid, erhalten in ähnlicher Weise wie in Stufe 1 des Beispiels 1, und 2,1 g Acvetaldlehydldiiäthyl- acetal in 50 cm3 Methoxyäthanol wird auf 1000C erhitzt.
Dann wird eine Lösung von 0,5 cm3 konzentrierte Schwefelsäure in 5 cm3 Methoxyäthanol zum Gemisch hinzu gegeben und das Reaktionsgemisch während' 30 Minuten auf 100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch in Wasser gegossen und der erzeugte Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4 g 2-Methyl -3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo chinazolin, Smp. 253 bis 254,5 C.
Arbeitet man in ähnlicher Weise, wie in Stufe 1 von Beispiel 1 beschrieben worden ist, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen.
Beispiel 4 bis 12
4) 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-o-chloranilid
5) 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-o-trifluormethylanilid
6) 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-o-methoxyanilid
7) 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-o-fluoranilid
8) 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-2,3-dichloranilid
9) 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-2,3-dimethylanilid 10) 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-2,6-dimethylanilid 11) 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-2-methoxy-5-trifluor methylanilld 12) 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-2-chlor-5-trifluorme thylanilid
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 gelangt man zu den folgenden Verbindungen.
Beispiele 13 bis 16 13) 2-Methyl-3-(2',3'-dichlorphenyl)-6-sulfamoyl-7 -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin, Smp. 268 bis 269 C 14) 2-Methyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-6-sulfamoyl-7 -chlor-1,2,3,4-tetrabydro-4-oxochinazlin, Smp. 285 bis 2860C 15) 2-Methyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-6-sulfamoyl -7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin,
Smp.
246 bis 2470C 16) 2-Methyl-3-(2'-trifluormethyl-5'-methoxyphenyl) -6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo chinazolin, lSmp. 240 bis 2440C PATEl'lTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4- oxochinazolinen der Formel
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worin R1 ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R,3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlènstoff- atomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 3 Koblenstoff- atomen, einen Dihalogenalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest,
einen Benzylrest oder einen durch einen 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest substituierten Methylrest und die Symbole R4 und R5 jeweils Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy Yeste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl- reste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Anthranilsäure der Formel
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in welcher R1 und R,2 obige Bedeutung haben, mit einem gegebenenfalls substituierten Anilin der Formel
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in welcher R4 und R5 obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Phosphortrichorid umsetzt und das gebildete Anthranilanilid der Formel
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mit einem Aldehyd: der Formel R3CHO (V) in welcher R3 obige Bedeutung hat, oder mit einem Dialkylacetal davon umsetzt.