DE2035657A1

DE2035657A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinazohn Derivaten

Info

Publication number: DE2035657A1
Application number: DE19702035657
Authority: DE
Inventors: Shimchi Yamamoto Hisao Nishinomiya Nagata Shoji Takarazuka Kaneko, (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-07-22
Filing date: 1970-07-17
Publication date: 1971-02-11
Also published as: NL7010773A; BE753677A; DE2035657B2; FR2059543A1; GB1313217A; FR2059543B1; CH539055A

Description

¹¹ Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten "

Priorität: 22. Juli 1969, Japan, Hr. 58 259/69

25. Februar 1970, Japan, Nr. 16 491/70 und

27. März ' 1970, Japan, Nr. 26 217/70

Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxoohinazolin-Derivaten.

Es ist bereits bekannt, l,2,3,4-Tetrahydro-4-oxoehinazolin·- Derivate z.B. durch Reduktion der entsprechenden 3,4-Dihydro-

* .-■■■■.

4-oxochinazolin-Derivate mit Natriumborhydrid und in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid herzustellen. Dieses Verfahren ist im allgemeinen umständlich; und es verläuft nur in niedrigen Ausbeuten,

Aufgabe der Erfindung war es, ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxochinazolin-Derivaten zu schaffen, das von leicht zugänglichen Ausgangsverbindun- gen ausgeht und sich in technischem Maßstab einfach furohfuhren

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fc

lässt. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Hersteilung von l^^^-Tetrahydro-A-oxochinazolin-Derivaten der allgemeinen Formel I- "

* in der R₁ ein Halogenatom, R₂ ein Wasserstof-fatom oder ein C-j^-Alkylrest, R^ 'ein Wasserstoffatom, ein C₁ c-Alkylrest, ein Halogen-C-^-alkylrest, ein Dihalogen-C-, ,-alkylrest,' eine Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine C, 7-cycloalkylsubstituierte Methylgruppe ist, und R. und R,- ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C-jc-Alkyl- oder C-, c-r Alkoxy rest oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Anthranilanilid der allgemeinen Formel II

(ID R₂HNSO₂

in der R₁, R₂, R^, und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III

R₃-CHO (Hi) .

in der R, die vorstehende Bedeutung hat,oder dessen Alkylacetal zur Umsetzung bringt.

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Nach aem Verfahren der Erfindung lassen sich nicht nur "bekannte sondern auch neue Chinazolin-Derivate herstellen, die ebenfalls wertvolle Arzneimittel sind, da sie eine ausgezeichnete diuretische Aktivität besitzen.

Die verfahrensgemäss eingesetzten Anthranilanilid-Derivate der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung einer Anthranilsäure der allgemeinen Formel IV

R₂HHBO₂ <^.^^->OOOH (IV)

in der R-, und R« die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Aminobenzol der allgemeinen Formel V

(V)

in der R, und Rc die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart von Phosphortrichlorid hergestellt werden.

Sämtliche genannten Halogenatome bedeuten Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Als Alkylacetal-Derivate des Aldehyds der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise die Alkylacetal-Derivate mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verwendet. Die Zahl der Kohlenstoffatome ist jedoch nicht begrenzt..

Vorzugsweise wird das Anthranilanilid der .allgemeinen Formel II

.1
mit einer äquimolaren Menge des Aldehyds der allgemeinen Formel

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III oder dessen Alkylacetal zur Umsetzung gebracht. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, Methanol, Äthanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in • . Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, als Katalysator durchgeführt. Das Verfahren der Erfindung verläuft glatt bei Temperaturen von 30 bis HO⁰C, vorzugsweise von 60 bis 80 C. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemiseh in üblicher Weise aufgearbeitet, z.B. in Eiswasser eingegossen, und ^ das ausgefüllte Produkt abfiltriert.

Nach dem Verfahren der Erfindung können z.B. folgende Chinazolin-Derivate hergestellt werden: ·

2-Phenyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlör-l,2,3,4-tetrahydro-4~ oxochinazolin,

2-Benzyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin,

2-1thy1-3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-7~chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin,

2-Propyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin,

3-(o-Tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin,

2-Äthyl-3-(o-chlorphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin,

2-Chlormethyl-3-(o-chlorphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin,

2-Cyclopentylmethyl-3-(o-chlorphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin,

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2-Phenyl-3-(o-chlorpheny2)-b-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4~tetra-

hydro-4-oxochinazolin, . ' ·

2-Propyl-3^( o-trif luormethylphenyl)-6-sulf amoyl-7-chlor-l, 2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin,

2-Äthyl-3-(o-methoxyphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetra-

hydro-4-oxochinazolin, ' -

2-Chlormethyl-3-(o-methoxyphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin,

2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-methylsulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin,

2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-methylsulfamoyl-7-"brom-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin \ind

2-Methyl-3-(o-methoxyphenyl)-6-sulfamoyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxochInazolin.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E, ein Halogen-C2_3-alkylrest oder eine C, „-cycloalkylsuTDStituierte Methylgruppe ist, sind neue Verbindungen mit ausgezeichneter diuretischer Aktivität. ·

Bei der Herstellung des verfahrensgemäß "eingesetzten Anthranilanilid-Deri'vats der allgemeinen Formel II wird Phosphortrichlorid vorzugsweise in einer Menge von mindestens 0,5 Mol, insbesondere von etwa 1 Mol $e Mol des Aminobenzols der allgemeinen Formel V verwendet. Die Umsetzung verläuft glatt in einem inerten lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von 70 bis 140⁰C.

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— D —

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, z.B. in Eiswasser eingegossen, und die erhaltene Fällung abfiltriert und mit verdünnter wässriger natriumbicarbonatlösung gewaschen. Beispiele für Anthranilanilide, die auf diese Weise hergestellt v/erden können, sind 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-p-methylanilid, ^Chlor^-sulfamoylanthranil-m-methylanilid, 4-Chlor-5-8ulfamoylanthranil-m-methoxyanilid _t 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-m-chloranilid, fe 4-Fluor-5-sulfamoylanthranilanilid,

4-Fluor-5-methylsulfamoylanthranil-o-methylanilid, • 4-C!hlor-5-äthylsulfamoylanthranil-o--methylanilid, 4-Brom-5-sulfamoylanthranil~o-methy-lanilid, 4-Chlor-5-methylsulfamoylanthranil~o™trifluormethylanilid, 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil»o--äthylanilid und 4-Brom-5-butylsulfamoylanthranil»»o-chroranilid.

Die Beispiele erläutern die Erfindung«

Beispiel 1 1. Stufe:

Ein Gemisch aus 2,5 g o-Toluidin und 0,7 g Phosphortrichlorid in Toluol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 2 g 4-Chlor-5~sulfamoylanthranilsäure versetzt und weitere 4 Stunden auf 130⁰C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen v/ird das Reaktionsgemiseh in Wasser eingegossen und die ausgeschiedene Fällung abfiltriert und mit wässriger Natriumcarbonatlöanng gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2 g 4~^chlor-5~sulfamoyl·

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an-fchranil-o-methylanilia vom F. 289 bis 29O⁰O.

2. Stufe: -

Ein Gemisch aus 1,7 g ^-Chlor-S-sulfamoylanthranil-o-methylanilid und 0,05 ml konzentrierte Schwefelsäure in 20 ml Essigsäure wird auf 7Q⁰C erhitzt. Sodann wird das Gemisch mit Ig Cyclopentylacetaldehyddiäthylacetal versetzt und 30 Minuten auf 7O⁰C erhitzt. Es wird e.ine klare gelbe Lösung erhalten, die nach dem Abkühlen in 100 ml Wasser eingegossen wird. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylac^tat und Benzol (2 : 1) werden 1,8 g 2-Cyclopentylmethyl-3-o-tolyl-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin vom 3?. 156 bis 157°C erhalten. -

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 1,1 g 4-ChIOr-S-SuIfamoylanthranil-o-methylanilid (hergestellt gemäss 1. Stufe von Beispiel 1) und 0,05 ml konzentrierter Schwefelsäure in 150 ml Essigsäure wird auf 70 C erhitzt und mit 0,55 g Chloracetaldehyddiäthylacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird weitere 30 Minuten auf 70⁰C erhitzt, danach abgekühlt, die Lösung in Wasser gegossen und die ausgeschiedene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Es werden 0,8 g 2-Chlormethyl-3-(otolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,^tetrahydro-^-oxochinazolin vom P. 170 bis 174°C erhalten.

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Beispiel 3

' Ein Gemisch aus 4,9 g 4-Chlor:-5--öulfamoylanthranil-o-methyl- .· anilid (hergestellt gemäss 1. Stufe von Beispiel 1) und 2,1 g Acetaldehyddiäthylacetal in 50 ml Methoxyäthanol wird auf 10O⁰C erhitzt. Sodann wird eine Lösung aus 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml Methoxyäthanol zugegeben und das Gemisch 30 Minuten auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, die ausgeschiedene Fällung abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus Äthanol um- W kristallisiert. Es werden 4 g 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-

7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin vom F. 253 bis " 254,5°C erhalten.

Gemäss der 1. Stufe des Beispiels 1 werden folgende.Anilide erhalten:

4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-o-chloranilid; 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-o-trifluormethylanilid, 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-o-methoxyanilid; 4-Chlor-5-sulfamoylanthΓanil-o-fluoranilid, * 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-2,3-dichloranilid; 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-2,3-dimethylanilid; 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-2,6-dimethylanilid; 4-Chlor-5-sulfamoylanthranil-2-methoxy-5-trifluormethylanilid; 4-Chlor-5-sulfamoylanthxanil~2-chlor-5-trifluormethylanilid.

Gemäss Beispiel 3 werden die in Beispiel 4 bis 7 genannten Verbindungen hergestellt.

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B e is pi e 1 4 ·

2-Methyl-3-(2',3'-dichlorphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin, IV 268 bis 269°C.

Beispiel 5

2-Methyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin, F. 285 bis 286°σ.

Beispiel 6

2-Methyl-3- (m-trifluorme thy lphenyl )-6-sulf amoyl-7-chlor-l ,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin, F. 246 Ms 247 C·

Beispiel 7 .

2-Methyl-3-(2'-trifluormethyl-5'-methoxyphenyl)-6-suiramoyl-7-ehlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin, I¹, 240 Ms 244°G.

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Claims

Pat en ΰ ans prü ehe

fly Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten der allgemeinen Formel I

N R

Trr

R₂HNSO₂ /^^^f^

(I)

in der R^ ein Halogenatom, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein C-j^tj-Alkylrest, R« ein Wasserst off atom, ein C-jc-Alkylrest, ein Halogen—C-j^-alkylrest, ein Dihalogen-C-, ,-Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe _t oder eine G- «-cycloallcylsubstituierte Methylgruppe ist und R. und Rc ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein C, c-Alkyl- oder C-jc-Alkoxyrest oder eine Tr if luorme thy lgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anthranilanilid der all- _. gemeinen Formel II

NH,

COiJH

(II)

in der R-^, R₂, R^ und Rr die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III

R₃-CHO

(III)

in der R» die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Alkyl- ' acetal __.' . - zur Umsetzung bringt.

-η-
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurchgekennzeichnet, dass man die Reaktion "bei Temperaturen von 30 bis HO⁰C durchführt..
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer Säure durchführt.
4-. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst ein Anthranilsäure-Derivat der allgemeinen Formel IV .

COOH (!γ)

in der R^ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Aminobenzol der allgemeinen Formel V

(V)

in der R* und R₁. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Phosphortrichlorid zum Anthranilanilid-Derivat der allgemeinen Formel II umsetzt und dieses mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel III oder dessen Alkylacetalderivat zur Reaktion bringt. : .
6. Verfahren nach Anspruch ?, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 1 Mol Phosphortrichlorid je Mol des Aninobenzols verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst das Aminobenzol mit dem Phosphortrichlorid zur Umsetzung bringt und anschliessend den erhaltenen. Phosphortrichlorid-Komplex mit dem Anthranilsäure-Derivat bei Temperaturen von 70 bis 140 C zur Umsetzung bringt.
8. Chinazolin-Derivate der allgemeinen Formel VI

*3

in der R-, ein Halogenatom, R« ein Wasserstoffatom oder ein C_1-C-AIkJ¹Ir es t, R^ ein Halogen-C-j^-alkylrest oder eine ^_η-cycloalkylsubstituierte Kethylgruppe und R. und Rc ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein C_1-C-AIlCyI- oder C-jc-Alkoxyrest oder eine Tr if luorne.thylgruppe sind.
9. 2-Cyclopentylmethyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3, ^tetrahydra^-ox'ochinazolin.
10. 2-Chlormethyl-3-(o₇tolyl)-6-sulfamoyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxochinazolin.

0098877??3ß