AT276339B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyloxy-N-acylaminoessigsäurehalogeniden und -anhydriden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyloxy-N-acylaminoessigsäurehalogeniden und -anhydridenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyloxy-N-acylaminoessigsäurehalogeniden und-anhydriden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyloxy-N-acylaminoessigsäurehalogeniden und-anhydriden, die als Acylierungsmittel verwendet werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man auf Hydroxyaminoessigsäure ein Acylierungsmittel einwirken lässt und die erhalteneN-Acyloxy-N-acylaminoessigsäure durch Einwirkung eines Kondensationsmittels oder des gleichen bzw. eines ändern Acylierungsmittels in das N-Acyloxy-N-acylaminoacetanhydrid bzw. ein gemischtes Anhydrid oder durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels,
EMI1.1
acetylhalogenid überführt.
Die Struktur der erfindungsgemäss erhaltenen Acylierungsreagentien wird durch ihr Infrarotspektrum bestätigt. Bei den Säuren wird die Amidcarbonylgruppe, die Estercarbonylgruppe und die Säurecarbonyl- gruppe angezeigt, bei den Säurechloriden zeigt das magnetische Kemresonanzspektrum das Fehlen von Säureprotonen an. Dieses in Verbindung mit der Art ihrer Herstellung und der verwendeten Ausgangsstoffe bestätigt eindeutig ihre Struktur.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Acylierungsreagentien können mit 2-Aminophenyl-arylketonen in 2 [ (N-Acyloxy-N-acylamido)-acetamido]-phenyl-arylketone umgewandelt werden, die selbst wieder Zwischenprodukte bei der Herstellung von 1, 3-Dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin- - 2-onen sind, von denen einige in der Humanmedizin wegen ihrer Wirksamkeit als krampflösende Mit-
EMI1.2
[ (N-Acetoxy-N-acetamido)-acet-- 2-one ist in einem andern eigenen Patent unter Schutz gestellt
Im einzelnen kann das Verfahren der Erfindung wie folgt durchgeführt werden ; eine Darstellung des Verfahrens der Erfindung zeigt das folgende Formelschema.
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EMI2.1
Warnung : Hydroxyaminoessigsäure und ihreniedermolekularen Derivate, z. B. N-Acetyl-N-acetoxyaminoessigsäure und N-Acetyl-N-acetoxyamino-acetylchlorid sind instabil und ihr Zerfall wird autokatalytisch beschleunigt. Im Hinblick auf ihre Feuergefährlichkeit sind sie vorsichtig zu handhaben.
DurchAcylierung von Hydroxyaminoessigsäure (I) mit einem Überschuss an Acylierungsreagens, wie z. B. Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Isopropenylacetat oder Keten, wobei die Acylierungsreagentien nicht auf die angeführten Verbindungen beschränkt sind, entsteht unter milden Bedingungen, d. h. bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 60 bis 70 C, eine Verbindung, in der der aktive Wasserstoff der an den Stickstoff gebundenen Hydroxylgruppe und der an den Stickstoff selbst gebundene aktive Wasserstoff selektiv durch Acylgruppen. ersetzt wird, wodurch diese reaktiven Zentren bis zu einer späterenstufe der Gesamtsynthese geschützt sind ; die erhaltene Verbindung ist eine N-Acyl-N-acyloxy- aminoessigsäure.
Der gleiche Erfolg kann unter härteren Bedingungen erreicht werden, wenn ein Überschuss einer dem Acylierungsreagens entsprechenden Säure vorhanden ist oder diese Säure als Lösungsmittel verwendet wird, da ein Säureüberschuss das Fortschreiten der Reaktion nach der Diacylierungsstufe verhindert. Die Acylierung kann auch in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder 1, 2-Dimethoxyäthan durchgeführt werden.
Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist es für den Fachmann selbstverständlich, dass nur ein solches verwendet werden darf, das selbst nicht mit dem Acylierungsreagens reagiert. Es ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, ein Lösungsmittel zu verwenden und die Reaktion kann unter milden Bedingungen in bezug auf die Temperatur durchgeführt werden, z. B. kann die Reaktionsmischung auf 500C erwärmt werden und etwa 15 min bei dieser Temperatur gehalten werden.
Wenn auch, wie gesagt, eine geringe Wärmezufuhr zur Erreichung optimaler Ausbeuten wünschenswerter ist. soll längeres, übermä- ssiges Erwärmen vermieden werden, weil sonst Zersetzung eintritt
Nicht umgesetztes Acylierungsreagens kann in dieser Stufe durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt werden und der verbleibende Rückstand in einem Lösungsmittel gelöst werden, das die nachfolgende Reaktionsstufe, den Ersatz der Hydroxylgruppe durch eine die Carbonylgruppe aktivierende Gruppe nicht stört, z. B. in Methylenchlorid, und die N, N-diacylierte Aminoessigsäure mit einem Ha- logenierungsmittel behandelt werden, wie z.
B. mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphor-
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pentabromid, wodurch die an der Carbonylgruppe hängende Hydroxylgruppe durch eine, diese Carbonyl- gruppe aktivierende Gruppe, wie z. B. das entsprechende Halogenid, ersetzt wird. Das Reaktionsge- misch kann anschliessend unter Stickstoffatmosphäre beim Siedepunkt des Lösungsmittels etwa 5 min lang unter Rückfluss gekocht werden. Das Lösungsmittel und noch vorhandener Überschuss an Acylie- rungsmittel werden im Vakuum entfernt. Wenn gewünscht kann der Rückstand, N-Acyloxy-N-acylamino acetylhalogenid (III), mit 2-Aminobenzophenon zu einem 2- [ (N-Acyl-N-acyloxyamino-acetamido]- benzophenon (IV) umgesetzt werden.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von geeignet substituierten Säureha- logeniden, wie schon vorher gesagt, durchgeführt.
Anderseits kann bei Anwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel und unter strengeren Be- dingungen dieHydroxyaminoessigsäure triacyliertwerden und gibt dabei ein gemischtes N, N-diacylier- tes Anhydrid, nämlich das gemischte Anhydrid (VI) entsprechend dem acylierenden Agens und der ein- gesetzten N-Acyloxy-N-acyl-aminoessigsäure. Auch solche gemischten Anhydride können mit 2-Ami- nophenyl-arylketonen umgesetzt werden, doch ist diese Reaktion weniger erwünscht, da sie einen un- nötigen Verbrauch an 2-Aminophenyl-arylketonen erfordert.
Die schützenden Acylgruppen, die den aktiven Wasserstoff der Hydroxylgruppe und den an den
Stickstoff gebundenen, aktiven Wasserstoff in der Hydroxyaminoessigsäure ersetzen, können alle Acyl- gruppen sein, die den Ablauf der nachfolgenden Reaktionsschritte nicht stören. Diese Acylgruppe kann eine Alkanoylgruppe, z. B. die Caproylgruppe, und besonders niedrige Alkanoylgruppen, wie die Ace- tyl-oder die Propionoylgruppe sein ; sie kann eine Aroylgruppe, wie Benzoyl-, Naphthoyl-odereine substituierte Benzylgruppe sein ; sie kann eine araliphatische Carbonylgruppe, wie Cinnamoyl, eine heterocyclische Carbonylgruppe, wie Furoyl oder Pyridinylcarbonyl, oder sie kann die Tosylgruppe oder die Carbobenzoxygruppe od. dgl. sein.
Es werden jedoch jene Gruppen vorgezogen, die leicht flüchtige Acylierungsreagentien, wie Ace- tylchlorid, geben, da jeder Überschuss an Reagens vor der Acylierungsreaktion mit 2-Aminophenyl- -arylketon leicht entfernt werden kann.
Die Gruppe im substituierten Acylierungsreagens, die die Carbonylgruppe der N-Acyloxy-N-acyl- -aminoessigsäure aktiviert, kann jede aktivierende Gruppe sein, die den weiteren Ablauf der nachfolgenden Acylierungsreaktion nicht stört. Unter Zusammenfassung des vorher Gesagten wird im Falle der gemischten Anhydride Chlor oder ein anderes Halogen, wie Brom, oder eine Acyloxygruppe. die aus den oben erwähnten Acylgruppen gebildet wird, vorgezogen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll Beispiel l : l g Hydroxyaminoessigsäure in 15ml Acetanhydrid werden in einer Stickstoffatmosphäre 15 min lang bei 150C gerührt. Die nicht umgesetzte Säure wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert. Es verbleibt ein gelbes Öl, das in einer kleinen Menge Toluol dispergiert wird. Das Toluol wird im Vakuum abdestilliert, wobei das nicht umgesetzte Acetanhydrid mit abdestilliert. Der Vorgang wird wiederholt, bis die N-Acetyl-N-acetoxy-aminoessigsäure auskristallisiert.
Diese Säure wird in 3 ml Thionylchlorid und 10 ml Methylenchlorid 5 min lang unter Stickstoffbespülung und unter Rückfluss erhitzt ; das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden im Vakuum abdestilliert, wobei N-Acetyl-N-acetoxy-amino-acetylchlorid als Rückstand erhalten wird.
Beispiel 2 : 200 mg Hydroxyaminoessigsäure und 10 ml Acetanhydrid werden 15 min lang auf einem Dampfbad erwärmt und die entstehende Lösung in einem Umlaufverdampfer unter vermindertem Druck konzentriert, wobei N-Acetoxy-N-acetyl-aminoessigsäureanhydrid erhalten wird.
Beispiel 3 : 2g Hydroxyaminoessigsäure werden in 30 ml Eisessig aufgeschlämmt und mit 5, 3 ml Acetanhydrid behandelt. Die Mischung wird unter Stickstoffspülung und Rühren 25 min lang auf 500C erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 75 ml heissem Äther extrahiert. Beim Abkühlen des filtrierten Extraktes kristallisiert N-Acetyl-N- - acetoxy-aminoessigsäure in farblosen Nadeln aus, die einen Schmelzpunkt von 110 bis 1130C haben.
Das Infrarotspektrum zeigt Absorption der Carbonylgruppen bei 5,59, 5,58 und 6, tolu, das magnetische Kernresonanzspektrum zeigt ein Methyl-Singulett bei 2, 10, ein Methyl-Singulett bei 2, 22 und ein Methylen-Singulett bei 4, 45.
Eine Lösung von 1 g N-Acetyl-N-acetoxy-aminoessigsäure in 40 ml Methylenchlorid wird auf 50C abgekühlt und mit 1, 5 g Phosphorpentachlorid behandelt. Nach beendigter Zugabe wird die Mischung 30 min lang bei 50C gerührt. Nach dem Absetzen der Mischung wird die überstehende Flüssigkeit, die
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N-Acetoxy-N-acetyl-aminoacetylchIorid enthält, durch Dekantieren entfernt.
Beispiel 4 : Ig Hydroxyaminoessigsäure und 15 ml Acetylchlorid werden 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Acetylchlorid wird durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt, wobei N-Acetoxy-N-acetyl-aminoacetanhydrid als Rückstand verbleibt.
Beispiel 5 : 9, 11 g Hydroxyaminoessigsäure (0, 10 Mol) werden bei 20 bis 300C einer Mischung aus 22,5 g Acetanhydrid (0, 22 Mol) und 30 ml Äthylendichlorid zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren 1 1/2 h lang auf 65 C erwärmt und anschliessend nach Abkühlen auf 250C die bernsteinfarbene Flüssigkeit tropfenweise mit 33 ml (53, 5 g) Thionylchlorid (0, 05 Mol) versetzt, wobei die Temperatur
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kuum wird das verbleibende Öl dreimal mitPetroläther gewaschen, mit Benzol behandelt und wieder im Vakuum eingedampft, wobei das gleiche Produkt, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten wird.
EMI4.2
festgestellt wird.
Nach etwa 15 min wird die Lösung klar, was anzeigt, dass die Hydroxyaminoessigsäure in Reaktion getreten ist ; weitere 63, 8 g Hydroxyaminoessigsäure (0, 70 Mol) werden bei 63 bis 65 C, gegebenenfalls unter Kühlung, in dem Masse zugegeben, wie die Reaktion eintritt (benötigter Zeitbedarf : etwa 15 min). Die klare rotbraune Reaktionsmischung wird noch 15 min lang bei 63 bis 650C gerührt, unter dauernder Stickstoffspülung auf 25 bis 300C abgekühlt und 300 ml Methylenchlorid zugesetzt.
Im Verlauf von 35 min werden 242 ml (394 g) Thionylchlorid (3, 3 Mol) tropfenweise der klaren Lösung zugesetzt ; während dieser Zugabe wird die Mischung durch den entstehenden Chlorwasserstoff so stark abgekühlt, dass eine beträchtliche Wärmezufuhr notwendig ist, um die Mischung auf einer Tempe-
EMI4.3
Die trübe rote Lösung wird unter Stickstoffspülung auf 300C abgekühlt und auf einem Wasserbad bei 500C im Vakuum eingedampft, u. zw. so lange, bis bei 120 mm Hg Druck kein Destillat mehr übergeht ; die Innentemperatur wird auf 450C ansteigen gelassen, um die letzten Spuren von Acetylchlorid, Thionylchlorid, Chlorwasserstoff. SO und Methylenchlorid zu entfernen. Der flüssige Rückstand wird zweimal mit je 250 ml Hexan unter Stickstoff gewaschen, wobei jedesmal kräftig gerührt wird, absetzen gelassen und die obere Hexanschichte abgesaugt. Der Rückstand ist das gleiche Produkt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Wenn gewünscht, könnten die Produkte gemäss den vorhergehenden Beispielen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Benzol, gelöst werden und mit 2-Amino-5-chlorbenzophenon, beispielsweise unter Rühren bei etwa 270C, umgesetzt werden, wobei 2-[ (N-Acetoxy-N-acetamido) - - acetamido]-5-chlorbenzophenon mit einem Fp. von 145 bis 1520C erhalten wird.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyloxy-N-acyl-aminoessigsäurehalogeniden und-anhydriden, dadurch gekennzeichnet, dass man auf Hydroxyaminoessigsäure ein Acylierungsmittel einwirken lässt und die erhaltene N-Acyloxy-N-acylaminoessigsäure durch Einwirkung eines Kondensationsmittels oder des gleichen bzw. eines andern Acylierungsmittels in das N-Acyloxy-N- acylaminoacetanhydrid bzw. ein gemischtes Anhydrid oder durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, in das N-Acyloxy-N- - acylaminoacetylhalogenid überführt 2.Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines N-Acyloxy-N-acylamino-acet-acylanhydrids, EMI4.4 rungsmittel ein Acetylierungsmittel, wie Acetanhydrid, Acetylchlorid, Isopropenylacetat oder Keten verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39580764A | 1964-09-11 | 1964-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT276339B true AT276339B (de) | 1969-11-25 |
Family
ID=23564611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT808665A AT276339B (de) | 1964-09-11 | 1965-09-03 | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyloxy-N-acylaminoessigsäurehalogeniden und -anhydriden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT276339B (de) |
-
1965
- 1965-09-03 AT AT808665A patent/AT276339B/de active
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