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Technisches
Gebiet
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Die
Erfindung betrifft Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung
von Imidazopyridinen. Diese werden als Zwischenprodukte bei der
Herstellung von Arzneimitteln für
die Behandlung von Ulcuserkrankungen benötigt.
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Stand der
Technik
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In
der Internationalen Patentanmeldung WO98/42707 werden 2,3-Dimethyl-8-hydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one
sowie verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
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Beschreibung
der Erfindung
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Gegenstand
der Erfindung sind Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen, die zur Herstellung der in der Internationalen
Patentanmeldung WO98/42707 beschriebenen Wirkstoffe eingesetzt werden
können.
Insbesondere kann die Erfindung zur Herstellung von Verbindungen
der Formel 1 eingesetzt werden,
worin A
1 und
A
2 jeweils für Wasserstoff stehen oder gemeinsam
einen Bindungsstrich bedeuten und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl
bedeutet, und sie bezieht sich auf deren Vor- und Zwischenprodukte
sowie Verfahren zu deren Herstellung.
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Gegenstand
der Erfindung sind in einem ersten Aspekt Verbindungen der Formel
2,
worin
R1 und R2 gemeinsam
für O (Sauerstoff)
stehen,
R3 Cyan (CN) bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl
oder Trifluormethyl bedeutet
und ihre Salze.
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Als
Salze kommen für
Verbindungen der Formel 2 vor allem alle Säureadditionssalze in Betracht.
Besonders erwähnt
seien die Salze der üblicherweise
verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich
wasserlösliche
und wasserunlösliche
Säureadditionssalze
mit Säuren
wie beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure,
Salpetersäure,
Schwefelsäure,
Essigsäure
oder Zitronensäure,
wobei die Säuren
bei der Salzherstellung – je
nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt
und je nachdem, welches Salz gewünscht
wird – im äquimolaren
oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
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Verbindungen
der Formel 2, in denen R1 und R2 für einen Ethylendioxyrest (-O-CH2-CH2-O-) stehen, R3
Wasserstoff und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,
können
in Form ihrer N-Oxide beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema
(Schema 1) hergestellt werden:
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Ausgehend
von den gemäß Schema
1 erhaltenen Verbindungen der Formel 2, in denen R1 und R2 für einen
Ethylendioxyrest (-O-CH2-CH2-O-)
stehen, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl
bedeutet, können
Verbindungen der Formel 2, in denen R3 Cyan (CN) bedeutet, gemäß dem im
Schema 2 skizzierten erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden:
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Gegenstand
der Erfindung ist somit in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindung der Formel 2, worin R1 und R2 gemeinsam
für O (Sauerstoff)
stehen, R3 Cyan (CN) und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl
bedeutet, und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man das N-Oxid der Verbindung der Formel 2, worin R1 und R2
gemeinsam für
einen Ethylendioxyrest (-O-CH2-CH2-O-) stehen, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff,
Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, zunächst alkyliert, danach mit
einem Cyanid umsetzt und schließlich
in geeigneter Weise aufarbeitet.
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Welche
Alkylierungsmittel eingesetzt werden können und unter welchen Bedingungen
alkyliert werden muss, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens
geläufig.
Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise Dialkylsulfate (insbesondere
Dimethylsulfat), Alkylhalogenide (insbesondere Methyliodid) oder
Alkyltosylate (wie etwa p-Toluolsulfonsäuremethylester) in Frage. Die
Alkylierung wird in inerten Lösungsmitteln
(z. B. Toluol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan,
oder Ethern, wie Diethylether) unter üblichen Bedingungen durchgeführt.
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Als
Cyanide eignen sich vorzugsweise Alkalimetallcyanide, insbesondere
Natrium- oder Kaliumcyanid. Vorteilhafterweise wird die Einführung der
Cyangruppe unter katalytischen Bedingungen, insbesondere in Gegenwart
von Tetrabutylammoniumcyanid (TBACN) vorgenommen. Die Reaktion wird
vorzugsweise in Zweiphasensystemen oder in polaren Lösungsmitteln,
wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF) durchgeführt.
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Die
nach Einführung
der Cyangruppe gegebenenfalls noch erforderliche vollständige Umwandlung des
Ketals in das Keton erfolgt vorzugsweise unter milden sauren Bedingungen,
beispielsweise in Ameisensäure.
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Weiterer
Gegenstand der Erfindung ist die weitere Umsetzung der Verbindungen
der Formel 2, worin R1 und R2 gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, R3
Cyan (CN) und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,
zu Verbindungen der Formel 1.
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Die
weitere Umsetzung besteht in einem Cyclisierungsschritt zu Verbindungen
der Formel 1, worin A1 und A2 jeweils
für Wasserstoff
stehen, an den sich gewünschtenfalls
ein Oxidationsschritt zu Verbindungen der Formel 1, worin A1 und A2 gemeinsam
einen Bindungsstrich bedeuten, anschließt. Der Cylisierungs- und Oxidationsschritt
kann durch folgendes Schema 3 verdeutlicht werden:
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Zur
Cyclisierung wird die Verbindung der Formel 2, worin R1 und R2 gemeinsam
für O (Sauerstoff) stehen,
R3 Cyan (CN) und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet,
mit einem geeigneten Deprotonierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel
umgesetzt. Als geeignete Deprotonierungsmittel seien beispielsweise
Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat oder insbesondere Kalium-tert.-butylat, genannt.
Die Oxidation (Dehydrierung) erfolgt auf eine dem Fachmann an sich
ebenfalls bekannte Weise unter Einsatz bekannter Dehyrierungsmittel
(wie Schwefel oder Selen) oder insbesondere unter Verwendung bekannter
Oxidationsmittel, bevorzugt unter Verwendung von Mangandioxid.
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Die
nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne
sie einzuschränken. Ebenso
können
weitere Verbindungen der Formeln 1 und 2, deren Herstellung nicht
explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann
an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken
hergestellt werden.
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Die
Abkürzung
RT steht für
Raumtemperatur, HV für
Hochvakuum, h für
Stunde(n) und min für
Minuten.
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Beispiele
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1. 5-Nitro-pentan-2-on
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- a) Kaliumfluorid (30,9 g) wird in H2O (200 ml) gelöst. Anschließend wird
basisches Aluminiumoxid (ICN Alumina B, Super 1; 150 g) vorsichtig
portionsweise zugegeben. Unter kräftigem Rühren wird die erhaltene Suspension
homogenisiert und anschließend
im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand
wird 14 h bei 100°C
im HV getrocknet, wobei aktiviertes KF/Al2O3 als weißes Pulver (180 g) anfällt, das
unter trockenem N2 aufbewahrt wird.
- b) Nitromethan (2800 ml) und Methylvinylketon (219 ml) werden
vorgelegt und im Eisbad auf 0°C
gekühlt. Anschließend gibt
man portionsweise aktiviertes KF/Al2O3 (30,8 g) zu und entfernt das Eisbad, so
dass sich die Reaktions-Suspension langsam auf RT erwärmt. Nach
ca. 15 min erhält
man eine schwach gelbe Suspension, die weitere 18 h kräftig gerührt wird.
Zur Aufarbeitung wird über
neutralem Aluminiumoxid (ICN Alumina N, Super 1) abgesaugt und mit
wenig Dichlormethan nachgewaschen, wobei ein farbloses Filtrat erhalten
wird. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Dabei fällt ein
farbloses Öl
an (345 g), das im Verhältnis
8:1 aus der Titelverbindung (306 g, 89%) und dessen Dimeren (38
g) besteht.
EI-MS: m/z (%) = 149 (100) [MNH4 +]
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2. 5-Nitro-2,2-ethylendioxy-pentan
[2-Methyl-2-(3-nitro-1-propyl)-1,3-dioxolan]
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Das
gemäß Beispiel
1 erhaltene Rohprodukt (130 g) wird vorgelegt und in Isooctan (2,2-Dimethyl-4-methylpentan, 740
ml) unter einer N2-Inertgasatmosphäre gelöst. Anschließend fügt man Ethylenglycol (276
ml) zu, wobei ein Zwei-Phasen-System resultiert. Nach Zugabe von
p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (1,85
g) wird unter kräftigem
Rühren
bei einer Ölbadtemperatur
von 120°C
5 h am Wasserabscheider (ca. 18 g H2O) unter
Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf RT wird gesättigte
NaHCO3-Lösung
(250 ml) zugegeben. Nach Phasentrennung wird die organische Isooctanphase
zweimal mit gesättigter
NaCl-Lösung
(je 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und
im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die vereinigten wässrigen
Phasen werden zweimal mit CH2Cl2 (je
300 ml) extrahiert. Die organische CH2Cl2-Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur
Trockne eingeengt. Das verbleibende Öl wird mit dem Rückstand
der obigen Isooctanphase vereinigt und bei 92°C und 0,38 mbar destilliert.
Die Titelverbindung (130 g, 75%) fällt dabei als farbloses Öl an.
EI-MS:
m/z (%) = 193 (100) [MNH4 +],
176 (38) [MH+]
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3. 5-Amino-2,2-ethylendioxy-pentan
[2-(3-Amino-1-propyl)-2-methyl-1,3-dioxotan]
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5-Nitro-2,2-ethylendioxy-pentan
(103 g) wird in Methanol (2,0 l) gelöst und in einer Hydrierbirne
vorgelegt. Nach gründlichem
Spülen
der Apparatur mit N2 wird 10% Pd/C (10 g)
zugegeben. Anschließend
wird bei RT unter Normalbedingungen im H2-Strom
insgesamt 11 h unter kräftigem
Rühren
hydriert. Nach vollständiger Umsetzung
(DC Dichlormethan/Methanol = 9:1, Anfärbereagenz 1,0%ige ethanolische
Ninhydrin-Lösung)
wird mit N2 gespült und über Kieselgur abgesaugt. Das
farblose Filtrat wird bei T ≤ 40°C und p ≥ 30 mbar zur
Trockne eingeengt, wobei die Titelverbindung (85 g, quant.) zunächst als
farbloses Öl
anfällt,
das zu einem Wachs erstarrt. DC (Dichlormethan/Methanol = 9:1, Rf = 0,0 – 0,22).
TSP-MS:
m/z (%) = 146 (100) [MH+]
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4. 3-N-(2,2-Ethylendioxy-pent-5-yl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-N-oxid
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5-Amino-2,2-ethylendioxy-pentan
(138,5 g) wird in CH2Cl2 (790
ml) gelöst
und anschließend
wasserfreies Na2SO4 (90
g) zugegeben. Unter kräftigem
Rühren
setzt man der Suspension portionsweise Paraformaldehyd (33,5 g)
zu. Die Reaktionsmischung wird im Wasserbad (T = 45°C) für 1 h unter
Rückfluss
erwärmt. Anschließend wird
die Suspension abgesaugt, mit wenig CH2Cl2 gewaschen und das das Zwischenprodukt 5-Amino-2,2-ethylendioxy-N-methylen-pentan
enthaltende Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von ca. 200 ml eingeengt.
Einer Lösung
von Diacetylmonoxim (78,8 g) in CH2Cl2 (670 ml) werden Eisessig (44,5 ml) und
wasserfreies Na2SO4 (75
g) zugefügt.
Anschließend
wird die das Methylenimin enthaltende CH2Cl2-Lösung
unter Wasserbadkühlung
langsam dieser Suspension zugetropft (Wärmetönung). Die Reaktionsmischung
wird danach 14 h bei RT kräftig
gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion [DC Dichlormethan/Methanol = 9:1, Rf (Titelverbindung) = 0,42–0,63, ψ = 254 nm]
wird 9,0 M NaOH (86,4 ml) zugesetzt und 20 min bis zur vollständigen Neutralisation
gerührt.
Zur Trocknung wird weiteres wasserfreies Na2SO4 (120 g) zugegeben (klare Reaktionslösung). Die
Suspension wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne
eingeengt, wobei die Titelverbindung (insgesamt 221 g, ca. 90%)
als schwach gelbes Öl
anfällt.
TSP-MS:
m/z (%) = 241 (100) [MH+]
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5. 2-Cyano-4,5-dimethyi-1-N-(pentan-2-on-5-yl)-imidazol
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- a) 3-N-(2,2-Ethylendioxy-pent-5-yl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-N-oxid
aus Beispiel 4 (200 g) wird in Toluol (320 ml) gelöst. Anschließend wird
Dimethylsulfat (94 ml) unter Wasserbadkühlung (T = 10°C) zugetropft. Man
rührt 20
h über
Nacht bei RT. Im Verlauf der Reaktion entsteht ein Zwei-Phasen-System. Die obere, toluolhaltige
Phase enthält
kein Produkt und wird abdekantiert. Das verbleibende Öl wird zweimal
mit je 250 ml Toluol ausgerührt
und die Waschphasen werden anschließend abdekantiert. (DC-Kontrollen
mit Dichlormethan/Methanol = 9:1).
- b) Nach Zugabe von weiteren 320 ml Toluol wird dem Rückstand
aus a) unter Eisbadkühlung
portionsweise fein zermörsertes
Kaliumcyanid (59,6 g) zugefügt.
Unter kräftigem
Rühren
und weiterer Kühlung
tropft man langsam Wasser (200 ml) zu, wobei eine charakteristische
Aufhellung der Reaktionssuspension resultiert. Innerhalb von 3,5
h wird allmählich
auf RT erwärmt.
Nach Beendigung der Reaktion (DC Toluol/Aceton = 4:1) wird das Zwei-Phasen-System
getrennt. Die wässrige
Phase wird einmal mit Toluol (250 ml) extrahiert. Die vereinigten
Toluol-Phasen werden dreimal mit halbgesättigter NaNCO3-Lösung (je
200 ml) gewaschen. Die Waschphasen werden vereinigt und einmal mit
Toluol (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, abgesaugt und zur Trockne eingeengt.
2-Cyano-3-N-(2,2-thylendioxy-pent-5-yl)-4,5-dimethyl-imidazol und die Titelverbindung
werden im Verhältnis
von ca. 3:1 als Rohprodukte in Form eines Öls (115 g, ca. 58%) erhalten.
DC (Toluol/Aceton = 4:1, Rf = 0.33–0.39; ψ = 254 nm).
- c) Das Produktgemisch aus b) (115 g) wird mit conc. Ameisensäure (380
ml) unter Eisbadkühlung
6–7 h behandelt.
Nach Beendigung der Reaktion (DC Toluol/Aceton = 4:1, Rf =
0.33, ψ =
254 nm) wird im HV zur Trockne eingeengt und mit H2O,
anschließend
mit Toluol mehrfach koevaporiert. Der verbleibende Rückstand
wird in Dichlormethan gelöst
und dreimal mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
vorsichtig extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, abgesaugt und eingeengt, wobei
die Titelverbindung [102 g, quant. bzgl. b)] in Form eines Öls als Rohprodukt
anfällt.
TSP-MS:
m/z (%) = 206 (100) [MH+]
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6. 7-Acetyl-8-amino-5,6-dihydro-2,3-dimethyl-imidazo[1.2-a]pyridin
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102
g 2-Cyano-4,5-dimethyl-1-N-(pentan-2-on-5-yl)-imidazol aus Beispiel
5 werden in Tetrahydrofuran (1,2 l) unter einer trocknen N2-Atmosphäre
gelöst
und im Eisbad auf T = 0°C
gekühlt.
Anschließend
wird Kalium-tert-butanolat-Lösung
(1,0 M in THF, 640 ml) über
einen Zeitraum von ca. 15 min zugetropft. Nach weiteren 15 min wird
das Eisbad entfernt, so dass sich die beige Reaktions-Suspension langsam
auf RT erwärmt.
Anschließend
wird 2 h kräftig
gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion (DC Toluol/Aceton = 4:1 und CH2Cl2/MeOH = 9:1)
wird gesättigte
NH4Cl-Lösung
(ca. 140 ml) zum Reaktionsabbruch zugefügt und Tetrahydrofuran abdestilliert.
Anschließend
wird in Dichlormethan gelöst
und zweimal mit gesättigter
NH4Cl-Lösung
und einmal mit gesättigter
NaCl-Lösung extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4),
abgesaugt und im HV zur Trockne eingeengt. Dabei fällt die
Titelverbindung als Rohprodukt in Form eines amorphen Feststoffs
(86 g) an. Das Rohprodukt wird in Ethanol (90 ml) bei einer Temperatur
von ca. 85°C
in Lösung
gebracht. Anschließend
wird im Eisbad gekühlt
und Diethylether (180 ml) zugefügt.
Die Produktphase wird über
Nacht bei T = 4°C
belassen. Der Produktniederschlag wird abgesaugt, mit wenig kaltem
Diethylether gewaschen und der Filterkuchen im HV getrocknet. Die
Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt, anschließend im Lösungsmittelgemisch Toluol/Aceton
= 5:1 aufgenommen und mit der 5-fachen Menge Flashkieselgel (Mallinckrodt-Baker, 30–60 μm) versetzt.
Nach Filtration und Abdestillation des Lösungsmittels wird wie oben
beschrieben erneut gefällt.
Die Titelverbindung (55 g) wird als Reinsubstanz in Form eines gelb-orangen,
amorphen Feststoffs erhalten, der photooxidationsempfindlich ist
und unter N2 aufbewahrt wird. DC (CH2Cl2/MeOH = 9:1),
Rf = 0.59; FP: 204°C (Zersetzung).
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7. 7-Acetyl-8-amino-2,3-dimethyl-imidazo[1.2-a]pyridin
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- a) Aktivierter Braunstein (MnO2*):
Pulverisiertes MnO2 (250 g, Merck) wird
bei einer Temperatur von 75°C 14
h am HV belassen. Das Produkt wird unter trockenem N2 aufbewahrt
und wie erhalten zur oxidativen Aromatisierung eingesetzt.
- b) 7-Acetyl-8-amino-5,6-dihydro-2,3-dimethyl-imidazo[1.2-a]pyridin
(136 g) wird in Eisessig (450 ml) und Dichlormethan (110 ml) bei
RT in Lösung
gebracht. Anschließend
wird aktiviertes MnO2 (86 g, 1,5 Äquivalente)
portionsweise zugegeben und die erhaltene Suspension 16 h kräftig gerührt. Nach
Beendigung der Reaktion (DC Dichlormethan/Methanol = 9:1, Rf = 0.67, ψ = 254 nm, 366 nm) werden die
Lösungsmittel
durch mehrfache Koevaporation mit Toluol abdestilliert. Der Rückstand
wird in Aceton suspendiert, über
Kieselgur abgesaugt, mit Aceton gründlich nachgewaschen und das
Filtrat zur Trockne eingeengt. Dabei fallen 89 g Rohprodukt der
Titelverbindung an. Der Filterkuchen wird dann in Dichlormethan
resuspendiert und anschließend
abgesaugt. Durch Einengen des Filtrats werden dabei weitere 21 g
Rohprodukt als amorpher Feststoff erhalten. Die in Dichlormethan
gelösten,
vereinigten Rohprodukte werden zuerst mit gesättigter Na2CO3-Lösung,
dann mit wässriger
Ethylendiamintetraacetat-Lösung
(Dinatriumsalz, 250 mM) mehrfach extrahiert. Die wässrige Phase
wird einmal mit Dichlormethan nachextrahiert und die vereinigten
organischen Phasen über
MgSO4 getrocknet. Nach Zusatz von 10 Vol.-%
MeOH zur organischen Phase wird über Flashkieselgel
(100 g, Lösungsmittel-suspendiert)
abgesaugt und mit wenig Lösungsmittel
nachgewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, wobei die
Titelverbindung als beiger, amorpher Feststoff (84 g, 62%) anfällt; FP:
188°C.