CN107915754A - 一种纳斯特试剂的催化合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种催化合成纳斯特试剂的方法及其应用，所述纳斯特试剂为式(1)所示结构的有机溶液：其催化合成方法为：惰性气体保护下，将如式(II)所示催化剂铜配合物和活性锌粉加到有机溶剂中，在一定温度下滴加二溴甲烷，然后升温反应直至锌粉反应完全，得到的乳白色的悬浊液即为纳斯特试剂。
Description
(一)技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及亚甲基化试剂及其应用。
(二)背景技术
羰基化合物的烷基化是有机合成中非常重要的反应，特别是羰基的亚甲基化反应在工业中有广泛应用。目前常用的合成方法还有很多缺陷，如Wittig反应，要求严格无水无氧，低温，非质子溶剂，反应条件比较苛刻。Tebbe试剂，不仅可以实现羰基的亚甲基化，而且还可以使酯基，内酯，酰胺，硫酯的碳氧双键被反应得到烯基，然而其缺点在于它是有机金属化合物，对水和空气非常敏感，其有关操作都要保证无水无氧条件。
纳斯特试剂是实现羰基甲基化的有机合成试剂，它是用活性锌粉和二溴甲烷在四氢呋喃中反应制得。而纳斯特试剂克服了Wittig试剂和Tebbe试剂的缺点，且一般制备成质量百分比为20％的四氢呋喃悬浮液，所以在亚甲基化的过程中不需要严格的无水无氧环境，室温就可以反应。纳斯特试剂的制备在US3865846和CN102603777中都做了详细描述，按照US3865846所述方法，纳斯特试剂产率低，且在亚甲基化过程中效果并不明显，CN102603777在此基础上进行了改进，并使用了一种商品用铜催化剂，1，3-双[5-(2-N-咪唑基)吡啶氧基]苯的高氯酸铜络合物，纳斯特试剂的产率虽然得到了大大提高，但是其制备繁琐，配体成本较高，具有一定的局限。我们在此研究的基础上，找到了一种价格低廉，制备简单的催化合成纳斯特试剂的方法。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种催化合成纳斯特试剂的方法及其应用，所述纳斯特试剂为式(1)所示结构的有机溶液：
其催化合成方法为：惰性气体保护下，将催化剂铜配合物和活性锌粉加到有机溶剂中，在一定温度下滴加二溴甲烷，然后升温反应直至锌粉反应完全，得到的乳白色的悬浊液即为纳斯特试剂。
所述的催化剂铜配合物为铜与氮配位或与氮磷杂配的配合物，结构通式如(II)所示：
所述的催化剂铜配合物，式(II)中配体L1分子结构式如下：
其中R1为苯基、卤代苯、卤素、咔唑、联苯或者C2-C6烷基。R2为羧酸、卤素、C1-C6烷基或苯基。
所述的催化剂铜配合物，式(II)中配体L2可与L1相同，或为磷配体，如三苯基磷、三叔丁基磷、二苯基环己基膦、十氟三苯基磷、2-二环己基磷-2’-甲基联苯、1，2-双(二甲基瞵)乙烷、1，2-双(二乙基磷)乙烷、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-双(联苯基膦)丁烷、1，5-双(二苯基膦基)戊烷、1，1′-双(二-苯基膦基)二茂铁、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽、4，6-二(二苯基膦)吩嗪、二[2-((氧代)二苯基膦基)苯基]醚。
所述的催化剂铜配合物，式(II)中X-为Cl-、Br-、I-、BF4 -、PF6 -、OAc-、OTf-、HSO4 -或NO3 -。
所述的催化剂铜配合物，其与锌粉的摩尔比是1∶10～1∶1000。
所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，优选四氢呋喃。
所述的二溴甲烷，其与锌粉的摩尔比是1∶10～10∶1，优选1∶2。
所述的二溴甲烷滴加温度是-20摄氏度至40摄氏度，优选0～10摄氏度。
所述的滴加完毕后反应温度是50摄氏度至150摄氏度，优选70～90摄氏度。
本发明与现有的技术相比，最大的优点在于：提供了一种纳斯特试剂的催化合成方法，形成的新型铜配合物作为催化剂在纳斯特试剂的合成中效果显著，并在羰基的亚甲基化中得到了应用。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1铜(I)(4，5-双二苯基膦-9，9二甲基氧杂蒽)(2，9-二溴-4，7-二苯基-1，10-菲咯啉)六氟磷酸络合物催化纳斯特试剂
惰性气体保护下，在50mL Schlenk反应管中加入1，4-二氧六环(10mL)，六氟磷酸四乙腈铜(0.075g，0.2mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9二甲基氧杂蒽(0.23g，0.4mmol)，35℃搅拌2.5h，再加入2，9-二溴-4，7-二苯基-1，10-菲咯啉(0.25g，0.52mmol)25℃反应6h，反应结束后，然后加入活化的锌粉(2.5g，40mmol)，0℃左右滴加二溴甲烷(13.6g，80mmol)，加热至65℃，反应15h，直至锌粉反应完毕，冷至室温，得到乳白色悬浮液。
实施例2铜(I)(三苯基膦)(2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲咯啉)六氟磷酸络合物催化纳斯特试剂
惰性气体保护下，在50mL Schlenk反应管中加入甲苯(5mL)，六氟磷酸四乙腈铜(0.030g，0.08mmol)，三苯基膦(0.031g，0.12mmol)，25℃搅拌2h，再加入2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲咯啉(0.071g，0.2mmol)30℃搅拌7h，减压蒸馏除去甲苯，再加入活化的锌粉(1.5g，23mmol)，降至15℃滴加二溴甲烷(3.91g，23mmol)，升至80℃反应14h，待锌粉反应完毕，冷至室温，得到乳白色悬浮液。
实施例3铜(I)(1，10-菲咯啉)2碘络合物催化纳斯特试剂
惰性气体保护下，在50mL Schlenk反应管中加入除水的THF(5mL)，碘化亚铜(0.013g，0.07mmol)，再加入1，10-菲咯啉(0.027g，0.14mmol)40℃搅拌5h，降至20℃加入活化的锌粉(1.25g，20mmol)，滴加二溴甲烷(6.8g，40mmol)，升至60℃反应16h，直至锌粉反应完毕，冷至室温，得到乳白色悬浮液。
实施例4铜(I)(4，5-双二苯基膦-9，9二甲基氧杂蒽)(3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉)溴络合物催化纳斯特试剂
惰性气体保护下，在50mL Schlenk反应管中加入二甲苯(10mL)，溴化亚铜(0.036g，0.25mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9二甲基氧杂蒽(0.36g，0.625mmol)，室温搅拌3h，再加入3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉(0.11g，0.5mmol)室温搅拌5h，加入活化的锌粉(3.0g，48mmol)，-15℃左右滴加二溴甲烷(8.1g，48mmol)，加热回流16h，直至锌粉反应完毕，冷至室温，得到乳白色悬浮液。
实施例5铜(I)(三苯基膦)(2，9-二甲基4，7-二氯-1，10-菲咯啉)六氟磷酸络合物催化纳斯特试剂
惰性气体保护下，在50mL Schlenk反应管中加入甲苯(5mL)，六氟磷酸四乙腈铜(0.037g，0.1mmol)，三苯基膦(0.039g，0.15mmol)，40℃反应2h，再加入2，9-二甲基4，7-二氯-1，10-菲咯啉(0.054g，0.2mmol)室温搅拌4h，减压蒸馏除去有机溶剂，加入除水的THF(5mL)，加入活化的锌粉(1.25g，20mmol)，控制温度在20℃以下滴加二溴甲烷(3.4g，20mmol)，升至70℃反应14h，冷至室温，搅拌，直至锌粉反应完毕，得到乳白色悬浮液。
实施例6铜(I)(三苯基膦)(4，7-二氯-1，10-菲咯啉)四氟硼酸络合物催化纳斯特试剂
惰性气体保护下，在50mL Schlenk反应管中加入DMF(10mL)，四氟硼酸四乙腈铜(0.16g，0.5mmol)，三苯基膦(0.13g，0.5mmol)，室温搅拌4h，再加入4，7-二氯-1，10-菲咯啉(0.09g，0.35mmol)40℃搅拌6h，加入活化的锌粉(10g，160mmol)，20℃左右滴加二溴甲烷(40.8g，240mmol)，60℃反应18h，直至锌粉反应完毕，得到乳白色悬浮液。
实施例7铜(I)(4，5-双二苯基膦-9，9二甲基氧杂蒽)(4，7-二溴苯基-1，10-菲咯啉)六氟磷酸络合物催化纳斯特试剂
惰性气体保护下，在50mL Schlenk反应管中加入除水的THF(5mL)，六氟磷酸四乙腈铜(0.075g，0.2mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9二甲基氧杂蒽(0.29g，0.5mmol)，40℃搅拌3h，再加入4，7-二溴苯基-1，10-菲咯啉(0.29g，0.6mmol)40℃搅拌9h，不经处理，降至25℃，加入活化的锌粉(5g，80mmol)，15℃左右滴加二溴甲烷(23.12g，136mmol)，加热回流10h，冷至室温，搅拌，直至锌粉反应完毕得到乳白色悬浮液。
实施例8铜(I)(4，7-二苯基-1，10-菲咯啉)2碘络合物催化纳斯特试剂
惰性气体保护下，在50mL Schlenk反应管中加入1，4-二氧六环(5mL)，碘化亚铜(0.013g，0.07mmol)，加入4，7-二苯基-1，10-菲咯啉(0.045g，0.14mmol)室温搅拌7h，减压蒸馏除去有机溶剂，加入除水的THF(5mL)，加入活化的锌粉(1.25g，20mmol)，20℃左右滴加二溴甲烷(5.1g，30mmol)，加热回流16h，冷至室温，补加二溴甲烷(1.7g，10mmol)搅拌，直至锌粉反应完毕，得到乳白色悬浮液。
实施例9铜(I)(4，7-二咔唑-1，10-菲咯啉)2六氟磷酸络合物催化纳斯特试剂
惰性气体保护下，在50mL Schlenk反应管中加入除水的THF(5mL)，六氟磷酸四乙腈铜(0.03g，0.08mmol)，加入4，7-二咔唑-1，10-菲咯啉(0.103g，0.14mmol)30℃搅拌5h，加入活化的锌粉(1.5g，24mmol)，降至20℃以下滴加二溴甲烷(8.16g，48mmol)，60℃反应10h，冷至室温，搅拌，直至锌粉反应完毕，得到乳白色悬浮液。
应用实施例1纳斯特试剂在羰基亚甲基化中的应用
惰性气体保护下，在50mL Schlenk反应管中加入除水的THF(5mL)，加入实施例7制得的纳斯特试剂1mL，冰浴条件下滴加四氯化钛(0.41g，2.2mmol)，搅拌30min，将苯甲醛(46mg，0.44mmol)溶于THF(1mL)中，缓慢滴加，滴加结束，恢复室温搅拌3h，将反应液倒入20ml冰水中，搅拌，20ml石油醚萃取，浓缩，通过硅胶柱色谱法(PE)纯化。得到苯乙烯19mg，收率94％.
应用实施例2纳斯特试剂在羰基亚甲基化中的应用
惰性气体保护下，在50mL Schlenk反应管中加入除水的THF(5mL)，加入实施例7制得的纳斯特试剂1mL，冰浴条件下滴加四氯化钛(0.41g，2.2mmol)，搅拌30min，将羰基化合物(0.44mmol)溶于THF(1mL)中，缓慢滴加，滴加结束，恢复室温搅拌3h，将反应液倒入20ml冰水中，搅拌，20ml石油醚萃取，浓缩，通过硅胶柱色谱法(PE)纯化，得到亚甲基产物。
Claims (10)
1.一种纳斯特试剂的催化合成方法，所述纳斯特试剂为式(1)所示结构的有机溶液：
其特征在于，其催化合成方法为：惰性气体保护下，将催化剂铜配合物和活性锌粉加到有机溶剂中，在一定温度下滴加二溴甲烷，然后升温反应直至锌粉反应完全，得到乳白色的悬浊液即为纳斯特试剂。
2.如权利要求1所述的纳斯特试剂的催化合成方法，其特征在于，催化剂铜配合物为铜与氮配位或与氮磷杂配的配合物，结构通式如(II)所示：
催化剂铜配合物与锌粉的摩尔比是1∶10～1∶1000。
3.如权利要求2所述的纳斯特试剂的催化合成方法，其特征在于，式(II)中配体L1分子结构式如下：
其中R1为苯基、卤代苯、卤素、咔唑、联苯或者C2-C6烷基，R2为羧酸、卤素、C1-C6烷基或苯基。
4.如权利要求2所述的纳斯特试剂的催化合成方法，其特征在于，式(II)中配体L2与L1相同，或为磷配体。
5.如权利要求4所述的纳斯特试剂的催化合成方法，其特征在于，所述磷配体选自三苯基磷、三叔丁基磷、二苯基环己基膦、十氟三苯基磷、2-二环己基磷-2’-甲基联苯、1，2-双(二甲基瞵)乙烷、1，2-双(二乙基磷)乙烷、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-双(联苯基膦)丁烷、1，5-双(二苯基膦基)戊烷、1，1′-双(二-苯基膦基)二茂铁、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽、4，6-二(二苯基膦)吩嗪和二[2-((氧代)二苯基膦基)苯基]醚中的任意一种。
6.如权利要求2所述的纳斯特试剂的催化合成方法，其特征在于，式(II)中X-为Cl-、Br-、I-、BF4 -、PF6 -、OAc-、OTf-、HSO4 -或NO3 -。
7.如权利要求1所述纳斯特试剂的催化合成方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
8.如权利要求1所述纳斯特试剂的催化合成方法，其特征在于，二溴甲烷与锌粉的摩尔比是1∶10～10∶1，二溴甲烷滴加温度为-20摄氏度至40摄氏度。
9.如权利要求1所述纳斯特试剂的催化合成方法，其特征在于，滴加完毕后反应温度为50摄氏度至150摄氏度。
10.权利要求1-9任意一项所述纳斯特试剂在催化亚甲基化反应中的应用。
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