CN102741247A - 抗寄生物的二氢吡咯化合物和包含它的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)二氢吡咯及其盐，其中R1、A1、A2、G、X和Y如说明书中所定义，及其组合物，用于制备它们的方法以及它们用来在动物中预防或治疗寄生物感染或侵扰的用途和作为农药的用途。

Description

抗寄生物的二氢吡咯化合物和包含它的组合物
发明领域
本发明涉及新的杀寄生物（paraciticial）的式(I)二氢吡咯（dihydroazole）化合物：
Figure BDA00001933337700011
其中，R1，A1，A2，G，X和Y如下文所定义，以及包含至少一种式(I)化合物和药学上可接受的或农业上可接受的载体的组合物。本发明也涉及化合物的用途和包括化合物用于治疗和预防寄生物感染或侵扰（infestation）以及用于防治作物、植物、植物繁殖材料和木制物品中害虫（pests）的方法。
与有关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月17日提交的U.S.临时申请No.61/287,545的优先权的权益，通过援引将其全部并入本文。
发明背景
各种专利出版物已描述具有农药（pesticidal）特性的异噁唑啉衍生物，包含这些化合物的组合物和所述化合物在农业和兽医学领域中的用途。国际专利出版物Nos.WO2009/072621,WO 2009/001942,WO2009/024541,WO 2009/035004,WO 2008/108448,WO 2005/085216,WO2007/075459,WO 2007/079162,WO 2008/150393,WO 2008/154528,WO2009/002809,WO 2009/003075,WO 2009/045999,WO 2009/051956,WO2009/02451,WO 2008/122375,WO 2007/125984,WO 2008/130651,WO2009/022746,JP 2008/133273,WO 2008/126665,WO 2009/049846和WO2008/019760描述农药用异噁唑啉衍生物，包含所述化合物的组合物和化合物对抗危害动物和植物的寄生物和害虫的用途。
最近，国际专利出版物Nos.WO 2009/141093,WO 2010/027051,WO2010/005048,WO 2009/049845,WO 2009/04946,WO 2010/020521,WO2010/020522,WO 2010/070068,WO 2010/084067,WO 2010/086225,WO2010/108733,WO2010/070068,WO2010/079077,WO 2010/072781,WO2010/112545,WO2009/025983,WO2009/126668和WO2010/090344和日本专利出版物Nos.JP2010/235590和JP2010/168367也已描述具有农药活性的异噁唑啉衍生物和包含这些化合物的组合物。
WO 2009/097992描述具有农药活性的芳基吡咯啉，而WO2008/128711和WO 2010/043315描述对害虫有活性的芳基吡咯烷。WO2009/112275描述具有农药活性的稠环芳基化合物。
尽管这些出版物中的某些描述了具有农药和杀寄生物特性的含有取代的异噁唑啉环的化合物，在先公开中均未描述式(I)化合物，其具有杀寄生物活性和农药活性，特别是用于防治动物体内或体表的内源寄生物（endoparasites）或外源寄生物（ectoparasites）。
前述文献和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请所引文献”)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本发明的实施中。
本申请中引用或指定任意文献并非承认该文献是本发明的现有技术。
发明内容
本发明提供新的和创造性的式(I)二氢吡咯化合物，其对危害动物的内源寄生物和外源寄生物以及对损害作物、植物、植物繁殖材料和木制物品的害虫具有生物学上活性。相应地，本申请提供杀寄生物和农药组合物，其包含与药学上可接受的载体或农业上可接受的载体组合的二氢吡咯化合物。本发明也提供用于在动物中治疗或预防寄生物感染或侵扰以及用于防治（controlling）危害植物、植物繁殖材料和木制物品的害虫的方法，其包括向所述动物或向所述植物、或受感染植物生长的土壤、或木制物品给予有效量的本发明化合物，以及农药有效量的式(I)化合物。
本发明的第一目的是，提供杀寄生物和农药用的新且创造性的式(I)二氢吡咯化合物：
Figure BDA00001933337700031
其中：
R1是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
X是芳基或杂芳基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
A1和A2独立地是氧，NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
Figure BDA00001933337700041
B1，B2，B3，B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢，卤素，-CN；或Y是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，芳基，杂环基或杂芳基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；或Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13；
Figure BDA00001933337700042
R2，R3独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基（thioalkyl），烷硫基烷基（alkylthioalkyl），羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，R10S(O)-，R10S(O)2-，R10C(O)-，R10C(S)-，R10R11NC(O)-，R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4，R5和R6独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
R9是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
R10，R11，R12和R13各独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；和
m是0、1或2。
此外，本发明提供用于在动物中治疗或预防寄生物感染和侵扰的抗寄生物组合物，其包含与药学上可接受的载体组合的杀寄生物有效量的式(I)化合物。组合物可以配制用于口服、皮下、肠胃外和局部给药，包括点滴（spot-on）和浇淋（pour-on）给药。
本发明的又一目的是，提供包含与农药有效的载体组合的式(I)化合物的农药组合物，用于抗击对植物、植物繁殖材料或木制物品有害的害虫。
本发明的又一目的是，提供用于抗击害虫和寄生物的兽医学和农业组合物，包含农药或杀寄生物有效量的本发明的化合物或其兽医上或农业上可接受的盐，与一种或多种其它活性剂和兽医上或农业上可接受的载体或稀释剂组合。
本发明的又一目的是提供植物繁殖材料(例如种子)，包括至少一种式(I)化合物或其农业上可接受的盐，和已用式(I)化合物或包含所述化合物的组合物处理的植物繁殖材料。
本发明的又一目的是提供治疗和预防动物体内或体表的寄生物感染或侵扰的方法，其包括用杀寄生物有效量的式(I)化合物治疗感染的动物。
本发明的又一目的是提供用于在作物、植物、植物繁殖材料或木制物品上抗击害虫的方法，其包括用农药有效量的式(I)化合物处理感染的植物、或感染的植物生长的土壤，或木制物品。
本发明的又一目的是提供用于在处所（locus）抗击或防治害虫的方法，包括向所述处所给予农药或杀寄生物有效量的式(I)化合物或其兽医上或农业上可接受的盐。
本发明的又一目的是提供式(I)化合物在治疗或预防在动物体内或体表的寄生物感染或侵扰的用途。本发明的又一目的是式(I)化合物在制备用于治疗或预防在动物体内或体表的寄生物侵扰或感染的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供制备式(I)二氢吡咯化合物的方法。
本发明不意在与本发明范围内涵盖任意在先公开的化合物、产品、制备产品的过程或使用产品的方法，其符合USPTO(35U.S.C.112，第一段)或EPO(EPC第83条)的书面描述和实施要求，从而申请人保留权利并于本文公开对任意在先描述产品、制备产品的方法或使用产品的方法的具体放弃。因此，本发明意图是不明确地涵盖现有技术明确公开或现有技术破坏其新颖性的化合物、产品、制备产品或化合物的方法或者使用产品或化合物的方法，所述现有技术包括但不限于本文提及的任意现有技术；并且申请人明确地保留在任意权利要求中引入对任意在先公开的化合物、产品、制备产品的方法或使用产品的方法的具体放弃的权利。特别是，本发明的化合物并不期望涵盖本领域中已在先公开的二氢吡咯化合物。
应注意，在本发明公开内容且特别在权利要求和/或各段落中，术语比如“包含”，“包括”，“含有”等可以具有美国专利法赋予其的含义；例如，它们可以表示“包括”，“含有”，“包含”等；和术语比如“基本上由……组成”和“基本上由……构成”具有美国专利法赋予其的含义，例如，它们允许包含并未明确说明的元素，但是排除现有技术中存在的或影响本发明的基础或新特征的元素。
这些和其它实施方式由下述详述部分公开或阐明并被其涵盖。
发明详述
已经发现，本发明的新的和创造性的二氢吡咯化合物具有对抗害虫的优异活性，所述害虫包括危害动物的寄生物，和损害植物、植物繁殖材料和含木制品或木制物品的害虫。令人惊讶地发现本发明的二氢吡咯化合物对害虫和寄生物高度有效。相应地，已经发现本发明的化合物用于预防和治疗动物中的寄生物侵扰/感染并且用于防治和根除损害植物、植物繁殖材料和木制物品的害虫。
本发明提供新的和创造性的二氢吡咯化合物和包含所述化合物的组合物。另外，本发明提供预防和/或治疗动物中的寄生物侵扰或感染的方法，和化合物用于治疗动物中的寄生物侵扰或感染的用途，或化合物在制备用于治疗动物中的寄生物侵扰或感染的药物中的用途。本发明的化合物已令人惊讶地发现对危害动物的外源寄生物和内源寄生物均具有有效活性。在一种实施方式中，本发明的化合物可以用于预防和/或治疗动物的内寄生物感染，包括寄生线虫的感染。在又一实施方式中，本发明的化合物用于预防和/或治疗犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)对动物的内寄生物感染。
在又一实施方式中，本发明提供化合物用于防治和根除导致植物、植物繁殖材料和木制物品损害的害虫的用途。
本发明的第一目的是，提供杀寄生物的和农药用的新的和创造性的式(I)二氢吡咯化合物：
Figure BDA00001933337700081
其中：
R1是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
X是芳基或杂芳基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
A1和A2独立地是氧，NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
Figure BDA00001933337700082
B1，B2，B3，B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢，卤素，-CN；或Y是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，芳基，或杂环基或杂芳基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；或Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13；
Figure BDA00001933337700091
R2，R3独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，R10S(O)-，R10S(O)2-，R10C(O)-，R10C(S)-，R10R11NC(O)-，R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4，R5和R6独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
R9是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
R10，R11，R12和R13各独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；或
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；和
m是0、1或2。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中G是G-1。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中G是G-2。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中R1是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中A1是氧而A2是CR7R8。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中A1是氧而A2是CR7R8，R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，并且X是芳基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中A1是氧而A2是NR2，R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，并且X是芳基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中A1是CR7R8而A2是氧，R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，并且X是芳基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中A1是氧而A2是CR7R8，R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，并且X是杂芳基。
在又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中R10和R11一起形成=O、=S或=NR2。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中R12和R13一起形成=O、=S或=NR2。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-1，Y-2或Y-3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-4，Y-5或Y-6。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-7，Y-8或Y-9。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-10，Y-11，Y-12或Y-13。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-1，Y-2或Y-3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-4，Y-5或Y-6。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-7，Y-8或Y-9。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-10，Y-11，Y-12或Y-13。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-1，Y-2或Y-3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-4，Y-5或Y-6。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-7，Y-8或Y-9。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-10，Y-11，Y-12或Y-13。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-1，Y-2或Y-3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-4，Y-5或Y-6。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-7，Y-8或Y-9。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-10，Y-11，Y-12或Y-13。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基或杂芳基；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；和
Y是Y-1，Y-2或Y-3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基或杂芳基；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；和
Y是Y-4，Y-5或Y-6。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基或杂芳基；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；和
Y是Y-7，Y-8或Y-9。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基或杂芳基；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；和
Y是Y-10，Y-11，Y-12或Y-13。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基或杂芳基；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；和
Y是Y-1，Y-2或Y-3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基或杂芳基；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；和
Y是Y-4，Y-5或Y-6。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基或杂芳基；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；和
Y是Y-7，Y-8或Y-9。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基或杂芳基；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；和
Y是Y-10，Y-11，Y-12或Y-13。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是芳基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是芳基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是杂芳基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是杂芳基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是杂芳基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是杂芳基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是吡唑基或三唑基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是吡唑基或三唑基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是芳基或杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和Y是
Figure BDA00001933337700171
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是芳基或杂芳基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和Y是
Figure BDA00001933337700181
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A2是氧；
X是芳基；和
R1是氢，烷基或卤代烷基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A2是氧；
X是芳基；和
R1是氢，烷基或卤代烷基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A2是NR2；
X是芳基；和
R1是氢，烷基或卤代烷基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A2是NR2；
X是芳基；和
R1是氢，烷基或卤代烷基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是芳基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是芳基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是氢，卤素，烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R1是氢，烷基或卤代烷基；和
Y是氢，卤素，烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基。
在本发明的各种实施方式中，Y是具有1至4个杂原子的5元杂芳基环。在又一实施方式中，Y是具有1至4个杂原子的6元杂芳基环。在其它实施方式中，Y是杂环。在本发明的另一些实施方式中，Y是吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，三唑基，四唑基，噻吩，噁唑基，噁唑啉基，异噻唑基，噻二唑基（thiadazolyl），吡唑基，呋喃基或四氢呋喃基。在另一些实施方式中，Y是吡啶基，哌啶基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，四嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，异吲哚基，苯并噻吩，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，或酞嗪基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
Y是Y-1，Y-2或Y-3；和
R10和R11一起形成=O。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Y是Y-4，Y-5或Y-6；
R10和R11一起形成=O；和
R12和R13一起形成=O。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
Y是Y-7，Y-8或Y-9；
R10和R11一起形成=O；和
R12和R13一起形成=O。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
Y是Y-10，Y-11，Y-12或Y-13。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Y是Y-1，Y-2或Y-3；和
R10和R11一起形成=O。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Y是Y-4，Y-5或Y-6；
R10和R11一起形成=O；和
R12和R13一起形成=O。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Y是Y-7，Y-8或Y-9；
R10和R11一起形成=O；和
R12和R13一起形成=O。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
Y是Y-10，Y-11，Y-12或Y-13。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Y是Y-4，Y-5或Y-6；
R10和R11独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
R12和R13一起形成=O。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
Y是Y-7，Y-8或Y-9；
R10和R11独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
R12和R13一起形成=O。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Y是Y-4，Y-5或Y-6；
R10和R11独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
R12和R13一起形成=O。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Y是Y-7，Y-8或Y-9；
R10和R11独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
R12和R13一起形成=O。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Y是Y-4，Y-5或Y-6；
R10和R11一起形成=O；和
R12和R13独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
Y是Y-7，Y-8或Y-9；
R10和R11一起形成=O；和
R12和R13独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Y是Y-4，Y-5或Y-6；
R10和R11一起形成=O；和
R12和R13独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
R1是卤素，-CN，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
A1是氧；
X是苯基，其是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Y是Y-7，Y-8或Y-9；
R10和R11一起形成=O；和
R12和R13独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5或Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5或Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
B1，B2，B4和B5各自是C-R9；
B3是N；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5或Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基（akoxy）-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
B1是N；
B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5或Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7和R8独立地是氢或C1-4烷基；和
n是1，2或3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7和R8独立地是氢或C1-4烷基；和
n是1，2或3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
B3是N；
B1，B2，B4和B5各自是C-R9；
R1是C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7和R8独立地是氢或C1-4烷基；和
n是1，2或3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
B1是N；
B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7和R8独立地是氢或C1-4烷基；和
n是1，2或3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是CF3；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：氯，氟，甲基或三氟甲基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7和R8独立地是氢或C1-4烷基；和
n是1，2或3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是CF3；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：氯，氟，甲基或三氟甲基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7和R8独立地是氢或C1-4烷基；和
n是1，2或3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
B3是N；
B1，B2，B4和B5各自是C-R9；
R1是CF3；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：氯，氟，甲基或三氟甲基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7和R8独立地是氢或C1-4烷基；和
n是1，2或3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
B1是N；
B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是CF3；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：氯，氟，甲基或三氟甲基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；
R3和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7和R8独立地是氢或C1-4烷基；和
n是1，2或3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-H；
R1是CF3；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：氯，氟，甲基或三氟甲基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢或甲基；
R3是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7’和R8’是氢；和
n是1，2或3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-H；
R1是CF3；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：氯，氟，甲基或三氟甲基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢或甲基；
R3是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7和R8是氢；和
n是1，2或3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-1；
B3是N；
B1，B2，B4和B5各自是C-H；
R1是CF3；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：氯，氟，甲基或三氟甲基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢或甲基；
R3是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7和R8是氢；和
n是1，2或3。
在本发明的又一实施方式中，提供式(I)化合物，其中：
G是G-2；
B1是N；
B2，B3，B4和B5各自是C-H；
R1是CF3；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：氯，氟，甲基或三氟甲基；
A1是氧；
A2是CH2；
Y是Y-4或Y-6；
R10和R11一起形成=O；
R12和R13一起形成=O；
R2是氢或甲基；
R3是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7和R8是氢；和
n是1，2或3。
立体异构体和多晶型形式
本领域技术人员应认识到本发明化合物可以作为光学活性和外消旋形式存在和分离。具有一个或多个手性中心(包括硫原子处)的化合物可以作为单个对映体或非对映体存在或者作为对映体和/或非对映体的混合物存在。例如，本领域熟知的是亚砜化合物可以是光学活性的且可以作为单个对映体或外消旋混合物存在。此外，本发明化合物可以包括一个或多个手性中心，其引起理论数目的光学活性异构体。在本发明化合物包括n个手性中心的情况下，该化合物可以包含多至2n个旋光异构体。本发明涵盖各化合物的特定对映体或非对映体以及本发明化合物的不同对映体和/或非对映体的混合物，其具有本文描述的有用特性。光学活性形式能够这样制备：例如，通过选择性结晶技术、通过自光学活性前体合成、通过手性合成、通过用手性固定相色谱分离或者通过酶促拆分来拆分外消旋形式。
本发明化合物还可以以不同的固体形式存在比如不同的晶型或无定形固体形式。本发明涵盖本发明化合物的不同的晶型以及无定形形式。
此外，本发明化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中在晶型中一定化学计量量的水或溶剂与分子相结合。式(I)或(II)化合物的水合物和溶剂化物是本发明主题。
盐
除中性式(I)化合物外，化合物的盐形式也对动物害虫有活性。术语"兽医上可接受的盐"和"农业上可接受的盐"在说明书通篇中描述兽医学和农业应用给药可接受的且在给药时提供活性化合物的化合物的任意盐。
在化合物充分碱性或酸性以形成稳定非毒性酸或碱盐的情况下，所述化合物可以是兽医上或农业上可接受的盐形式。兽医上或农业上可接受的盐包括衍生自兽医上或农业上可接受的无机碱和酸或者有机碱和酸的那些。适宜的盐包括包含碱金属比如锂、钠或钾，碱土金属比如钙、镁和钡的那些。还适宜的是包含过渡金属包括但不限于锰、铜、锌和铁的盐。此外，本发明涵盖包含铵阳离子(NH4 +)以及取代铵阳离子的盐，其中氢原子中的一个或多个用烷基或芳基替换。
特别适宜的是衍生自无机酸包括但不限于卤化氢酸(HCl，HBr，HF，HI)，硫酸，硝酸，磷酸，等的盐。适宜的无机盐也包括，但不限于，碳酸氢盐和碳酸盐。在某些实施方式中，兽医上和农业上可接受的盐的实例是与有机酸形成的有机酸加成盐，包括但不限于，马来酸盐，二马来酸盐，富马酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，丙二酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸，抗坏血酸盐，α-酮戊二酸盐，和α-甘油磷酸盐。当然，可以使用其它可接受的有机酸。
化合物的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐还能够这样制备：将化合物上充分酸性的残基与碱金属或碱土金属氢氧化物反应。
兽医上和农业上可接受的盐可以用本领域熟知的标准程序获得，例如通过将充分碱性的化合物比如胺与化合物中存在的适宜酸官能团反应，或者通过将适宜的酸与本发明化合物上适宜碱性官能团反应。
定义
对于本申请的意图，除非说明书中另有说明，下述术语具有下文所述的定义：
(1)烷基是指直链、支化的碳链和环状烃基团。在烷基的一种实施方式中，碳原子数是1-20个碳原子，在烷基的其它实施方式中，碳原子数是1-12，1-10或1-8个碳原子。在烷基的又一实施方式中，碳原子数是1-6或1-4个碳原子。取决于烷基部分在分子上的位置，碳数的其它范围也是预期的；
C1-C10烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基，辛基，2-乙基己基，壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基意指例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
环状烷基，涵盖于术语"烷基"内，可以称为"环烷基"且包括具有3至10个碳原子的具有单个或多个稠环的那些。环烷基的非限制性实例包括金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
本文描述的烷基和环烷基可以是未经取代的或用选自下述的一个或多个部分取代：烷基，卤代，卤代烷基，羟基，羧基，酰基，酰氧基，氨基，烷基-或二烷基氨基，酰胺基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，叠氮基，硫醇，亚氨基，磺酸，硫酸酯，磺酰基，硫烷基（sulfanyl），亚磺酰基，氨磺酰基，酯，膦酰基，氧膦基，磷酰基，膦，硫代酸酯，硫醚，酰卤，酸酐，肟，肼，氨基甲酸酯，膦酸，磷酸酯，膦酸酯，或任意不抑制本发明化合物生物学活性的其它可能官能团，可以是未保护的或视需要保护的，它们是本领域技术人员已知的，例如Greene,等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,FourthEdition,2007的教导，通过援引并入本文。
(2)烯基是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳双键。在烯基的一种实施方式中，双键数是1-3，在烯基的又一实施方式中，双键数是1。在烯基的一种实施方式中，碳原子数是2-20，在烯基的其它实施方式中，碳原子数是2-12，2-10，2-8或2-6。在烯基的又一实施方式中，碳原子数是2-4。取决于分子中烯基部分的位置，也考虑碳-碳双键和碳数的其它范围。
“C2-C10-烯基”基团可以在链中包括多于一个双键。实例包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-乙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1,1-二甲基-2-丙烯基，1,2-二甲基-1-丙烯基，1,2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基，1,2-二甲基-2-丁烯基，1,2-二甲基-3-丁烯基，1,3-二甲基-1-丁烯基，1,3-二甲基-2-丁烯基，1,3-二甲基-3-丁烯基，2,2-二甲基-3-丁烯基，2,3-二甲基-1-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，3,3-二甲基-1-丁烯基，3,3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1,1,2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
(3)炔基是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳三键。在炔基的一种实施方式中，三键数是1-3；在炔基的又一实施方式中，三键数是1。在炔基的一种实施方式中，碳原子数是2-20，在炔基的其它实施方式中，碳原子数是2-12，2-10，2-8或2-6。在炔基的又一实施方式中，碳原子数是2-4。取决于分子中烯基部分的位置也考虑碳-碳双键和碳数的其它范围；
例如，术语“C2-C10-炔基”如本文所用是指具有2至10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支化的不饱和烃基团，比如乙炔基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，正-丁-1-炔-1-基，正-丁-1-炔-3-基，正-丁-1-炔-4-基，正-丁-2-炔-1-基，正-戊-1-炔-1-基，正-戊-1-炔-3-基，正-戊-1-炔-4-基，正-戊-1-炔-5-基，正-戊-2-炔-1-基，正-戊-2-炔-4-基，正-戊-2-炔-5-基，3-甲基丁-1-炔-3-基，3-甲基丁-1-炔-4-基，正-己-1-炔-1-基，正-己-1-炔-3-基，正-己-1-炔-4-基，正-己-1-炔-5-基，正-己-1-炔-6-基，正-己-2-炔-1-基，正-己-2-炔-4-基，正-己-2-炔-5-基，正-己-2-炔-6-基，正-己-3-炔-1-基，正-己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-1-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-1-炔-1-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
(4)芳基是指具有单环或多个稠环的C6-C14芳族碳环结构。在某些实施方式中，芳族环可以稠合至非芳族环，只要连接至核心结构的连接点是经过芳族环。芳基包括，但不限于，苯基，联苯，和萘基。在某些实施方式中，芳基包括四氢萘基和茚满基。芳基可以是未经取代的或被选自下述的一个或多个部分取代：卤素，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，卤代环烷基，卤代环烯基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代炔氧基，环烷氧基，环烯基氧基，卤代环烷氧基，卤代环烯基氧基，烷硫基，卤代烷硫基，芳硫基，环烷硫基，卤代环烷硫基，烷基亚磺酰基，烯基亚磺酰基，炔基-亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，卤代烯基亚磺酰基，卤代炔基亚磺酰基，烷基磺酰基，烯基磺酰基，炔基磺酰基，卤代烷基-磺酰基，卤代烯基磺酰基，卤代炔基磺酰基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷基氨基，烯基氨基，炔基氨基，二(烷基)氨基，二(烯基)-氨基，二(炔基)氨基，或SF5。在芳基的一种实施方式中，所述部分是苯基，萘基，四氢萘基，苯基环丙基和茚满基；在芳基的又一实施方式中，所述部分是苯基。
(5)烷氧基是指-O-烷基，其中烷基如(1)中所定义；
(6)烷氧羰基是指-C(=O)-O-烷基，其中烷氧基如(5)中所定义；
(7)环作为前缀(例如环烷基，环烯基，环炔基)是指饱和的或不饱和的在环中具有三至八个碳原子的环状环结构，其范围期望区别并不同于上述芳基定义。在环的一种实施方式中，环大小的范围是4-7个碳原子；在环的又一实施方式中环大小的范围是3-4。取决于环部分在分子上的位置，碳数的其它范围也是预期的；
(8)卤素意指原子氟，氯，溴和碘。“卤代”命名(例如术语卤代烷基中的指称)是指单取代至全卤代取代的全部取代度(例如，对于甲基则是指氯甲基(-CH2Cl)，二氯甲基(-CHCl2)，三氯甲基(-CCl3))；
(9)杂环，杂环或杂环是指完全饱和的或不饱和的环状基团，例如4至7元单环，7至11元双环，或10至15元三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的各环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子可以任选是氧化的而氮杂原子可以任选是季铵化的。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子处连接。
(10)杂芳基是指1至15个碳原子，优选1至10个碳原子的一价芳族基团，其具有一个或多个环中的氧、氮和硫杂原子，优选1至4杂原子，或1至3杂原子。氮和硫杂原子可以任选被氧化。所述杂芳基能够具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点经由杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，呋喃基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，苯并呋喃基，和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未经取代的或被对上述芳基所描述的一个或多个部分取代。
示范性单环杂环或杂芳基也包括但不限于吡咯烷基，氧杂环丁烷基，吡唑啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑啉基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑烷基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂
Figure BDA00001933337700391
基，氮杂
Figure BDA00001933337700392
基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基砜，硫杂吗啉基亚砜，1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基，三唑基，等。
示范性双环杂环基包括但不限于吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，奎宁环基，四氢异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，四氢喹啉基等。
示范性三环杂环基团包括，但不限于，咔唑基，苯并吲哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基等。
除非另外特别指出或通过上下文明显可见，"活性剂"或"活性成分"或"治疗剂"如本说明书中所用，意指本发明的二氢吡咯化合物。
术语"处所"期望意指生境、繁殖场、区域、物质或环境，其中寄生物生长或可以生长于其中，包括动物体内或体表。
化合物的合成
式(I)二氢吡咯化合物可以通过本文描述的方法或通过调整这些方法或制备具有不同取代形式的化合物的本领域已知方法进行制备。
例如，下述方案1描述式(I)化合物的制备，其中G是G-2，B1和B2是C-H，B3是C-H或C-R9，A1是氧，A2是CH2，R1是CF3，X是任选经取代的苯基，而Y可以是Y-1，Y-2，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8或Y-9，其中R10和R11一起形成C=O，和R2，R3，R4，R7，R8，R12，R13和n如前文所定义。对本领域技术人员明显的是，合成中所用的化合物中存在的某些官能团可以(如果必需)通过适宜保护基团比如烷基酯保护，如"Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)",eds.Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,Wiley-IntersciencePublishers,(2007)中的描述。另外，对本领域技术人员明显的是，取决于反应条件，所描述的反应可以在适宜溶剂中进行。反应时间和温度可以优化，以良好的收率和纯度产生所希望的产品。另外，如果适宜，可以分离和纯化最终的产品和中间体，或者在可能时不加分离和/或纯化带至后续步骤。中间体和产品的纯化可以由适宜方法包括色谱方法比如快速柱色谱法、HPLC等来进行。中间体和产品的纯化还可以这样实现：自适宜溶剂或溶剂混合物结晶中间体和产品，或者结晶和色谱法的组合。
方案1
Figure BDA00001933337700411
将式(IIa)的2-卤代-6-甲基烟酸衍生物，其中R"是H或羟基保护基团(PG)，包括但不限于2-氯-6-甲基烟酸化合物，与二烷基甲酰胺二烷基缩醛，包括二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，产生式(IIIa)的2-卤代-6-(2-二烷基氨基乙烯基)-烟酸衍生物。对于羟基可以使用的其它适宜保护基团描述于"Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)",eds.Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,Wiley-IntersciencePublishers,(2007)。上述转化的实例可见于文献中比如TetrahedronLetters,1994,35,219-222("A mild method for the conversion ofactivated aryl methyl groups to carboxaldehydes via the uncatalyzedperiodate cleavage of enamines"by M.G.Vetelino and J.W.Coe)。如果必需，烟酸衍生物的羧基可以在反应之前保护，包括但不限于作为酯比如2-氯-6-甲基-烟酸甲酯保护。
式(IVa)醛能够这样制备：氧化裂解式(IIIa)化合物的烯烃部分。上述转化是本领域技术人员熟知的且能够例如用臭氧、高锰酸钾和偏高碘酸钠来实现。所述过程可以任选在溶剂比如二氯甲烷、二乙醚、氯仿中，其一般在约-100℃至约100℃的温度进行。所述方法的概要参见"Comprehensive Organic Transformations",VCH Publishers,(1989),R.C.Larock,pp.595-596。
将式(IVa)的甲酰基烟酸衍生物与羟胺反应，提供式(Va)的2-卤代-6-羟基亚氨基甲基吡啶衍生物。
将式(Va)的2-卤代-6-羟基亚氨基甲基吡啶衍生物用卤化剂处理，产生式(Vb)氯肟中间体，随后用式(VII)乙烯基苯衍生物包括但不限于1,3-双氟甲基-5-(1-三氟甲基乙烯基)-苯或1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)-苯处理，提供式(VIa)中的异噁唑啉环化合物。反应经由式(VII)乙烯基苯衍生物与式(Vc)中间体腈氧化物的1,3-偶极[3+2]-环加成反应进行，后者产生自式(Vb)氯肟中间体的脱氢卤化。在某些实施方式中，所述反应可以在适宜碱，包括胺碱比如三乙胺、二异丙基乙胺、N-乙基吗啉、吡啶等存在下进行，以促进式(Vc)腈氧化物化合物形成。适宜的卤化剂包括，但不限于，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，次氯酸钠，氯胺-T，等。
所述1,3-偶极[3+2]-环加成反应的概览可参见"March’s AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(SixthEdition)",Michael B.Smith and Jerry March,Wiley-IntersciencePublishers,(2007),pp 1187-1192及其中引用的参考文献。
式(Ia-d)化合物中双环基团G-2的形成，可以这样实现：在适宜溶剂中，将式(VIb)2-炔基-取代的吡啶衍生物用过渡金属催化剂，比如但不限于铜(I)、铂(II)、银或金处理。所述过渡金属催化的环异构化以形成杂环框架的实例是描述于文献中(V.Gevorgyan等人,Organic Letters,2008,10,2307-2310;2007,9,pages 3433-3436;J.Am.Chem.Soc.,2001,123,2074-2075;J.Am.Chem.Soc.,2006,128,12050-12051;J.Am.Chem.Soc.,2007,129,9868-9878;Y.Liu等人,Organic Letters,2007,9,409-412&4323-4326;J.Org.Chem.,2007,72,7783-7786;A.Hayford等人,Organic Letters,2005,7,4305-4308;R.Sarpong等人,Organic Letters,2007,9,1169-1171&4547-4550;2007,9,1169-1171M-M.Cid等人,Organic Letters,2009,11,4802-4805;L.Sun等人,Organic ProcessResearch&Development,2007,11,1246-250)。
式(VIb)2-炔基-取代的化合物可以这样制备：将式(VIa)2-卤代-烟酸衍生物与式(VIIIa-c)任选经取代的炔化合物和钯催化剂进行偶联反应。在取代的炔是式(VIIIa)化合物的情况下，本领域技术人员将认识到该偶联反应是Sonogashira偶联反应。参见例如K.Sonogashira,Y.Tohda,N.Hagihara,"A convenient synthesis of acetylenes:catalytic substitutionsof acetylenic hydrogen with bromoalkenes,iodoarenes andbromopyridines".Tetrahedron Letters，1975，16，4467-4470。在取代的炔是式(VIIIb)化合物，包括炔基锡烷（alkynyl stannane）化合物的情况下，该偶联反应称为Stille偶联反应。参见例如D.Milstein,J.K.Stille,J.Am.Chem.Soc.,1978,100,3636and J.K.Stille,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986,25,508-524。对所述方法的描述也参见"March’sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(Sixth Edition)",Michael B.Smith and Jerry March,Wiley-Interscience Publishers,(2007)pp.792-795。在取代的炔是式(VIIIc)化合物，包括但不限于取代硼酸炔基酯或取代硼酸化合物的情况下，该偶联反应称为Suzuki-Miyaura偶联反应。所述反应的实例可以参见A.Coehlo等人,Synlett,2002,12,2062-2064.而Suzuki-Miyaura偶联反应的概览描述于N.Miyaura,A.Suzuki,Chem.Rev.,1995,95,2457-2483。反应中所用的溶剂包括，例如但不限于，醚比如四氢呋喃，二噁烷等，卤化烃比如1,2-二氯乙烷等，芳族溶剂比如苯，甲苯，二甲苯等。反应温度通常是0℃至200℃，优选20℃至120℃；和反应时间通常是约0.5至72小时。
如果希望，式(Ia)化合物中存在的羧基可以用熟知偶联条件脱保护并与适宜的胺偶联，提供所希望的式(Id)化合物。有许多程序可以适用于用偶联剂形成在式(Ib)羧酸衍生物与胺之间的酰胺键。已开发出各程序，其使用试剂比如碳二亚胺作为酰胺偶联剂。这些碳二亚胺包括例如二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)等。本领域已知的其它酰胺偶联剂比如1-乙氧基羰基-2-二氢喹啉(EEDQ)，鏻(例如六氟磷酸鏻(BOP)等)或脲鎓类试剂(例如TBTU、HATU等)也可以用来形成酰胺键。此外，还可以运用酸酐来形成所希望的酰胺键。还使用催化剂比如1-羟基苯并三唑(HOBT)及其衍生物。所述方法的概要参见"Comprehensive OrganicTransformations",R.C.Larock,VCH Publishers(1989)pp.972-972。所述转化的概览还参见"March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(Sixth Edition)",Michael B.Smith and JerryMarch,Wiley-Interscience Publishers,(2007),pp 1431-1434。
用于制备酰胺衍生物比如式(Id)化合物的又一常规反应是将酰卤比如式(Ic)化合物用胺处理。上述转化是本领域技术人员所熟知的，并且所述转化的概览可见于"March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(Sixth Edition)",Michael B.Smith and J erryMarch,Wiley-Interscience Publishers,(2007),pp.1427-1429。
式(I)化合物，其中G是G-2，B1是N，B3是C-H，B2是C-H或C-R17，A1是氧，A2是CH2，R1是CF3，X是任选经取代的苯基，而Y可以是Y-1，Y-2，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8或Y-9，其中R10和R11一起形成C=O，且R2，R3，R4，R7，R8，R12，R13和n如前文所定义，可以通过示于下述方案2的过程来制备。
方案2
Figure BDA00001933337700461
在适宜溶剂中，将式(IIb)2,6-二卤代烟酸衍生物，其中R"是H或羟基保护基团(PG)，包括但不限于2,6-二氯烟酸，如果必需其可以是保护的，与氢氧化铵或其它适宜胺等价物反应，提供式(IIc)2-氨基-6-卤代烟酸衍生物比如2-氨基-6-氯烟酸，其中R’是H或其经保护的衍生物。可以使用的羟基的适宜保护基团描述于"Protective Groups in OrganicSynthesis(Fourth Edition)",eds.Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,Wiley-Interscience Publishers,(2007)。所述转化的实例参见Y.Wensheng等人,Schering Corp.and Pharmacopeia Drug Discovery,WO2006088836。
在适宜的催化剂比如钯催化剂存在下，将式(IIc)产品与乙烯基的金属试剂偶联，产生式(IIIb)化合物比如2-氨基-6-乙烯基烟酸，其中R’和R"是H或其经保护的衍生物，其中R’和/或R"是PG。在使用乙烯基锡烷试剂的情况下，该偶联反应称为Stille反应，其参考文献如上文所引。如果需要2-氨基可以是经保护的，其中R’是氨基保护基团(PG)，如"Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)",eds.Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,Wiley-Interscience Publishers,(2007),pp.696-926中所定义。式(IVb)醛能够如方案1通过氧化裂解式(IIIb)化合物的烯烃部分而制备。
将式(IVb)甲酰基烟酸衍生物与羟胺或羟胺等价物反应，提供式(Vd)的羟基亚氨基甲基吡啶衍生物。如方案1，将式(Vd)羟基亚氨基甲基吡啶衍生物用卤化剂进行相似处理，产生式(Ve)氯肟中间体，随后用式(VII)乙烯基苯衍生物处理，经由式(VII)乙烯基苯衍生物与式(Vf)中间体腈氧化物的1,3-偶极[3+2]-环加成反应，提供式(VIc)化合物中的异噁唑啉环。
任意胺保护基团的除去，如果需要，能够通过本领域技术人员已知的标准方法来实现，如"Protective Groups in Organic Synthesis(FourthEdition)",eds.Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,Wiley-Interscience Publishers,(2007),pp.696-926中的描述。将式(VId)氨基吡啶化合物用α-卤代羰基化合物，包括但不限于α-氯乙醛处理，提供双环芳族基团G-2，其中B1是式(Ie-g)化合物中存在的氮。脱保护碳环酸性基团，如果需要，随后类似于方案1描述的方法与希望的氨基偶联，产生式(Ih)化合物。
式(I)化合物，其中G是G-1，B1是C-H或C-R14，B2和B3是C-H，A1是氧，A2是CH2，R1是CF3，X是任选经取代的苯基，而Y可以是Y-1，Y-2，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8或Y-9，其中R10和R11一起形成C=O，且R2，R3，R4，R7，R8，R12，R13和n如前文所定义，可以通过示于下述方案3的过程制备。
方案3
式(IVa)醛能够按描述于方案1的相似方法来制备。式(IVa)醛的选择性还原能够这样实现：用还原剂比如但不限于氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、
Figure BDA00001933337700501
(三仲丁基(氢化)硼酸锂)，十硼烷等处理，产生式(IXa)醇衍生物。所述方法的概要参见于"Comprehensive Organic Transformations",VCH Publishers,(1989),R.C.Larock,pp.527-536。反应中所用的溶剂包括例如但不限于醚比如二乙醚、四氢呋喃等，卤化烃比如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等。反应温度通常是-78℃至150℃，优选0℃至80℃；和反应时间通常是1至72小时。
式(IXa)醇衍生物中存在的羟基能够被适当的保护基团(PG)比如但不限于甲硅烷基醚，比如叔丁基二甲基甲硅烷(tBDMS)等保护，产生式(IXb)化合物。可用于保护羟基的方法的概览见于"Protective Groups inOrganic Synthesis(Fourth Edition)",eds.Peter G.M.Wuts andTheodora W.Greene,Wiley-Interscience Publishers,(2007),pp.16-299。
式(IXb)化合物中存在的酸或酯基团能够这样还原：用还原剂比如但不限于氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠等处理，产生式(IXc)醇衍生物；或者用还原剂比如但不限于二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，直接产生式(IXd)醛衍生物。反应通常这样进行的：在溶剂比如二烷基醚(例如二乙醚)、四氢呋喃(THF)中，一般在约-100℃至约40℃的温度。所述方法的概要参见于"Comprehensive Organic Transformations",VCHPublishers,(1989),R.C.Larock,pp.548-552。
式(IXc)衍生物中存在的羟基能够通过用氧化剂处理氧化，产生式(IXd)醛，所述氧化试剂是比如但不限于二甲亚砜(DMSO)类试剂，硝酰基残基试剂比如2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)，超化合价碘试剂比如1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3(1H)-酮(所谓的Dess-Martin高碘试剂(periodinane)试剂)等。所述转化的概览见于"March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(Sixth Edition)",Michael B.Smith and Jerry March,Wiley-Interscience Publishers,(2007),section 19-3"Oxidation orDehydrogenation of Alcohols to Aldehydes and Ketones"pp.1715-1728。
将式(IXd)醛衍生物与羟胺或羟胺等价物反应，提供式(Vf)羟基亚氨基甲基吡啶衍生物。如方案1所述，将式(Vf)羟基亚氨基甲基吡啶衍生物用卤化剂进行相似处理，产生式(Vg)氯肟中间体，随后用式(VII)乙烯基苯衍生物处理，经由式(VII)乙烯基苯衍生物与式(Vh)中间体腈氧化物的1,3-偶极[3+2]-环加成反应，提供式(VIe)化合物中的异噁唑啉环。
式(VIf)炔基取代化合物可以这样制备：用与方案1描述相似的方法，将式(VIe)卤代衍生物与式(VIIIa-c)任选经取代的炔化合物和钯催化剂进行偶联反应。
式(Ii-j)化合物中双环基团G-1的形成可以这样实现：用与方案1描述相似的方法，在适宜的溶剂中，将式(VIf)炔基取代的吡啶衍生物用过渡金属催化剂比如但不限于铜(I)、铂(II)、银或金处理。
除去式(Ii)化合物中存在的羟基保护基团，产生式(Ij)醇衍生物能够通过本领域技术人员已知的标准方法来实现。所述方法的概要可参见"Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)",eds.Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,Wiley-Interscience Publishers,(2007),pp.16-299。
式(Ij)衍生物中存在的羟基能够通过用氧化剂比如但不限于上文描述产生式(IXd)化合物的那些处理来氧化，产生式(Ik)醛衍生物。式(Ij)衍生物或式(Ik)醛衍生物中存在的羟基能够通过用氧化剂比如但不限于高锰酸钾、铬酸、四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)和亚氯酸钠的组合处理来氧化，产生式(In)酸。所述转化的概览可参见"March’s Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(Sixth Edition)",Michael B.Smith and Jerry March,Wiley-Interscience Publishers,(2007),section 19-22"Oxidation of Primary Alcohols to Carboxylic Acids orCarboxylic Esters"pp.1768-1769and section 19-23"Oxidation ofAldehydes to Carboxylic Acids"pp.1769-1773。
类似于方案1描述的方法，将式(In)或式(Ip)酰基衍生物的酸衍生物与希望的氨基偶联，产生式(Iq)化合物。
本领域技术人员将认识到可以使用替代试剂和条件来产生具有不同取代形式的化合物。
本发明还预期分离本发明的全部或部分对映体或者合成对映体富集的本发明化合物。组合物可以这样制备：通过标准方法完全或部分分离对映体，所述标准方法是例如用光学活性酸化学拆分或者用基本光学活性的(或"手性")固定相进行柱色谱法或反相柱色谱法，如本领域技术人员所已知。化合物的特定对映体的形成和/或分离并不是常规手段，且不存在可以用来获得全部化合物的特定对映体的一般方法。用来获得化合物的特定对映体的方法和条件必须依各特定化合物而定。本发明的对映体富集化合物还可得自对映体富集前体。
兽医学组合物
本发明的又一方面是形成杀寄生物组合物，其包含本发明的二氢吡咯化合物。本发明组合物还能够呈现包括但不限于口服配制剂，可注射配制剂，和局部、皮肤或皮下配制剂的各种形式。配制剂期望给予至动物，其包括但不限于哺乳动物、禽类和鱼类。哺乳动物的实例包括但不限于人类，牛，绵羊，山羊，美洲驼，羊驼，猪，马，驴，狗，猫和其它牲畜或家养哺乳动物。禽类的实例包括火鸡，鸡，鸵鸟和其它牲畜或家养禽类。
本发明组合物可以呈适于口服用途的形式，例如作为饵剂(参见例如美国专利号4,564,631，通过援引并入本文)，膳食补充剂，含锭，糖锭，咀嚼剂，片剂，硬或软胶囊，乳液，含水或含油悬浮液，水溶液或油溶液，口服兽药顿服剂（oral drench formulation），可分散粉剂或颗粒剂，预混物、糖浆剂或酏剂，肠衣配制剂或糊剂。期望用于口服用途的组合物可以根据本领域用于制备药物组合物已知的任意方法来制备并且所述组合物可以含有选自甜味剂，苦味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供药学上美观和适口的制剂。
片剂可以含有活性成分，其与无毒的药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；结合试剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石，所述片剂可以是未经包覆的或它们可以通过已知技术包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供在更长时间段内的持续作用。例如，可以使用延时物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们还可以通过美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874(通过援引并入本文)中描述的技术进行包覆以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。
口服用途的配制剂可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。胶囊还可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或可与水混合的溶剂比如丙二醇、聚丙二醇(PEGs)和乙醇，或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
本发明组合物还可以是水包油或油包水乳液形式。油相可以是植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物质油，例如，液状石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然磷脂，例如，大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳液还可以含有甜味剂，苦味剂，矫味剂，和/或防腐剂。
在配制剂的一种实施方式中，本发明组合物是微乳剂形式。微乳剂良好地适于用作液体载体媒介物。微乳剂是包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元系统。它们是半透明的和各向同性的液体。
微乳剂构成如下：水相在油相中的微滴的稳定分散液，或相反地油相在水相中的微滴的稳定分散液。这些微滴的尺寸小于200nm(而对乳液为1000至100000nm)。界面膜由表面活性(SA)和共表面活性(Co-SA)分子交替构成，其通过降低界面张力使得微乳剂自发形成。
在油相的一种实施方式中，油相能够形成自矿物或植物油，形成自不饱和的多糖基化甘油酯或形成自甘油三酯，或另选地形成自所述化合物的混合物。在油相的一种实施方式中，油相包含甘油三酯；在油相的又一实施方式中，甘油三酯是中链甘油三酯，例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯。在又一实施方式中，油相将占的%v/v范围选自约2至约15%；约7至约10%；和约8至约9%v/v微乳剂。
水相包括，例如水或二醇衍生物，比如丙二醇，乙二醇醚，聚乙二醇或甘油。在二醇衍生物的一种实施方式中，二醇选自丙二醇，二甘醇单乙醚，双丙二醇单乙醚及其混合物。一般地，水相在微乳剂中将占的比例为约1至约4%v/v。
用于微乳剂的表面活性剂包括二甘醇单乙醚，二丙二醇单甲醚，聚乙二醇化的C8-C10甘油酯或聚甘油-6二油酸酯。除了这些表面活性剂之外，助表面活性剂还包括短链醇，比如乙醇和丙醇。
对于上文讨论的三种组分，即水相、表面活性剂和助表面活性剂来说某些化合物是普通的。然而，从业者的技术水平足以良好地将不同化合物用于相同配制剂的各组分。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一种实施方式中，助表面活性剂与表面活性剂的比率为约1/7至约1/2。在助表面活性剂的量的又一实施方式中，微乳剂中存在约25至约75%v/v表面活性剂和约10至约55%v/v助表面活性剂。
含油悬浮液可以这样配制：将活性成分悬浮于植物油，例如花生油（atachis oil）、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或矿物质油比如液状石蜡中。含油悬浮液可以含有增稠剂，例如，蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如蔗糖，糖精或阿司帕坦，苦味剂，和矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂比如抗坏血酸或其它已知防腐剂得以保藏。
含水悬浮液可以含有活性物质，其与适于制备含水悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂是助悬剂，例如，羧甲纤维素钠，甲基纤维素，羟基-丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯乙酯，或对-羟基苯甲酸酯正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂和/或苦味剂，比如上文描述的那些。
适于通过加水制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散或润湿剂，助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和助悬剂诸如上文已经提及的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂，苦味剂，矫味剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。所述配制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在本发明的又一实施方式中，所述组合物能够是糊剂形式。糊剂形式实施方式的实例包括但不限于美国专利号6,787,342和7,001,889(将其各自通过援引并入本文)中描述的那些。除了本发明二氢吡咯类化合物之外，糊剂还能够含有蒸气沉积二氧化硅；粘度调节剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂，稳定剂，表面活性剂，或防腐剂。
制备糊剂配制剂的过程包含下述步骤：
(a)通过混合将二氢吡咯化合物溶解或分散入载体中；
(b)将蒸气沉积二氧化硅加入含有溶解的二氢吡咯类化合物的载体并混合直至二氧化硅分散于载体中；
(c)使得(b)中形成的中间体沉降足以允许在步骤(b)期间截留的空气逸出的时间；并且
(d)在搅拌下将粘度调节剂加入至中间体以产生均匀的糊剂。
上述步骤是示例性，并非意在限制。例如，步骤(a)可以是最终步骤。
在配制剂的一种实施方式中，所述配制剂是糊剂，其含有二氢吡咯化合物、蒸气沉积二氧化硅、粘度调节剂、吸收剂、着色剂；和亲水载体，其是三醋汀、甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。
糊剂还可以包括但不限于粘度调节剂，包括PEG 200，PEG 300，PEG 400，PEG 600，一乙醇胺，三乙醇胺，甘油，丙二醇，聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇一油酸酯(聚山梨酸酯80或吐温80)，和泊洛沙姆(例如，普流罗尼克L 81)；吸收剂包括碳酸镁、碳酸钙、淀粉和纤维素及其衍生物；以及着色剂，选自二氧化钛、氧化铁和FD&C蓝#1铝色淀。
组合物可以是无菌的可注射含水或含油悬浮液或者可注射溶液形式。该悬浮液可以根据已知技术用上文提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的经肠胃外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如是1,3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受的媒介物和溶剂中尤其提及水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂比如乙醇，丙二醇甘油缩甲醛（propylene glycol glycerol formal）或聚乙二醇。可以使用防腐剂，比如苯酚或苯甲醇。
此外，通常将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于该意图，可以使用任意温和非挥发油，包括合成的一-或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸可用于制备可注射剂。
局部、皮肤和皮下配制剂能够包括乳液，霜剂，软膏剂，凝胶，糊剂，粉末，香波，浇淋剂配制剂，点滴剂溶液和悬浮液，滴剂和喷雾剂。将本发明化合物或在其各活性剂包括至少一种本发明化合物的组合物以点滴剂或浇淋剂组合物形式局部施用，能够允许本发明化合物通过皮肤吸收以实现全身性水平，通过皮脂腺或在皮肤表面分布，实现遍及被毛上的各水平。在化合物经过皮脂腺分布的情况下，它们可以充当储库，而此时可以具有长期持续效果(多至数月)。点滴剂配制剂一般施用于局部区域，这是指动物体表相对小的面积而不是动物体表的大部分。在局部区域的一种实施方式中，该局部是肩部之间。在又一实施方式中，局部区域是条带，例如从动物头部至尾部的条带。
浇淋配制剂描述于美国专利号6,010,710，通过援引并入本文。在某些实施方式中，浇淋剂配制剂可以是油性的，并且一般包含稀释剂或媒介物，如果活性成分不可溶于稀释剂中，则还包括其溶剂(例如有机溶剂)。在其它实施方式中，浇淋剂配制剂可以是非油性的，包括醇类配制剂。
能够用于本发明中的有机溶剂包括但不限于：乙酰基柠檬酸三丁酯，脂肪酸酯比如二甲基酯，丙酮，乙腈，苄醇，丁基二甘醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二丙二醇正丁基醚，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，一甲基乙酰胺，二丙二醇一甲基醚，液体聚氧化亚乙基二醇，丙二醇，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，乙二醇，己二酸二异丁酯，己二酸二异丙酯(也称为CERAPHYL 230)，三醋汀，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁基酯，二甲亚砜，有机酰胺包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和邻苯二甲酸二乙酯，或者这些溶剂中至少两种的混合物。
在本发明的一种实施方式中，配制剂的药学上或兽医上可接受的载体包含C1-C10醇或其酯(包括乙酸酯比如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，C10-C18饱和的脂肪酸或其酯，C10-C18单不饱和的脂肪酸或其酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯(例如单酸甘油酯)，甘油二酯(例如二酸甘油酯)，甘油三酯(例如三酸甘油酯比如三醋汀)，二醇，乙二醇醚（glycol ethers），乙二醇酯（glycol esters）或乙二醇碳酸酯，各种等级的聚乙二醇(PEGs)或其一醚、二醚、单酯或二酯(例如二甘醇一乙基醚)，或者其混合物。
作为媒介物或稀释剂，可以提及植物油比如，但不限于大豆油，花生油，蓖麻油，玉米油，棉花油，橄榄油，葡萄籽油，向日葵油，椰子油等；矿物质油比如，但不限于，矿脂，石蜡，有机硅，等；脂族或环状烃或另选地例如中链(比如C8至C12)甘油三酯。
在本发明的又一实施方式中，可以加入软化剂和/或铺展（spreading）和/或成膜剂。在一种实施方式中，软化剂和/或铺展和/或成膜剂选自下述的那些试剂：
(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苄醇，2-吡咯烷酮包括，但不限于N-甲基吡咯烷酮，甘露醇，甘油，山梨糖醇，聚氧乙烯化的去水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲基纤维素钠，硅油，聚二有机硅氧烷油(比如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)，例如含有硅烷醇官能度（functionalities）的那些，或45V2油，
(b)阴离子表面活性剂比如碱性硬脂酸盐，硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙，硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；烷基硫酸盐(例如月桂基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠)；十二烷基苯磺酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，
(c)阳离子表面活性剂比如水可溶的式N+R'R"R″′R″″，Y-季铵盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基而Y-是强酸的阴离子比如卤化物、硫酸根和磺酸根阴离子；十六烷基三甲基溴化铵属于可以使用的阳离子表面活性剂，
(d)式N+HR'R"R'"胺盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐属于可以使用的阳离子表面活性剂，
(e)非离子表面活性剂比如去水山梨糖醇酯，其是任选地聚氧乙烯化的(例如聚山梨酯80)，聚氧乙烯化的烷基醚；聚氧基丙基化的脂肪醇比如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物，聚甘油酯，聚氧乙烯化的脂肪醇，聚氧乙烯化的脂肪酸，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，
(f)两性表面活性剂比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或
(g)这些试剂中至少两种的混合物。
溶剂与二氢吡咯化合物浓度及其在该溶剂中的溶解度成比例地使用。应努力实现尽可能小的体积。用媒介物将差异补足至100%。
在软化剂的量的一种实施方式中，软化剂以0.1至50%和0.25至5%体积的比例使用。
在本发明的又一实施方式中，组合物可以是区域化局部施用的即用溶液，包括点滴剂配制剂，如U.S.专利号6,395,765的描述，通过援引并入本文。除了二氢吡咯化合物之外，溶液还可以含有结晶抑制剂、有机溶剂和有机共溶剂。
在结晶抑制剂的量的一种实施方式中，结晶抑制剂可以在组合物中以约1至约30%(w/v)的比例存在。在其它实施方式中，结晶抑制剂可以以约1至约20%(w/v)和约5至约15%的比例存在。可接受的抑制剂是在施用配制剂时加入配制剂中抑制晶体形成的那些。在某些实施方式中，配制剂可以包括充当结晶抑制剂的除本文所列那些的化合物。在这些实施方式中，结晶抑制剂的适用性可以通过试验来确定，其中于20℃将在液体载体中包含10%(w/v)二氢吡咯化合物和10%抑制剂的0.3ml溶液沉积在载玻片上，让其放置24小时。然后肉眼观察载玻片。可接受的抑制剂是其加入几乎不提供(例如小于十片晶体)或没有晶体的那些。
在一种实施方式中，有机溶剂具有约2至约35，约10至约35或者约20至约30的介电常数。在其它实施方式中，溶剂具有约2至约20，或约2至约10的介电常数。该有机溶剂在整个组合物中的含量补足至组合物的100%。
如上文所讨论，溶剂可以包含溶剂的混合物，包括有机溶剂和有机共溶剂的混合物。在一种实施方式中，有机共溶剂具有小于约300℃或小于约250℃的沸点。在其它实施方式中，共溶剂具有小于约200℃，或小于约130℃的沸点。在本发明的又一实施方式中，有机共溶剂具有小于约100℃，或小于约80℃的沸点。在其它实施方式中，有机共溶剂具有选自约2至约40，约10至约40，或一般约20至约30的介电常数。在本发明的某些实施方式中，共溶剂可以在组合物中以约1/15至约1/2的有机共溶剂/有机溶剂的重量/重量(W/W)比存在。在某些实施方式中，共溶剂是挥发性的以便充当干燥促进剂，并且可与水和/或与有机溶剂混合。
配制剂还能够包含期望抑制在空气中氧化的抗氧化剂，该试剂的存在比例选自由约0.005至约1%(w/v)和约0.01至约0.05%组成的范围。
可用于本发明的结晶抑制剂包括但不限于：
(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，各种等级的聚乙二醇，苄醇，2-吡咯烷酮包括但不限于N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，甘露醇，甘油，山梨糖醇或去水山梨糖醇的聚氧乙烯化的酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；如本文描述的能够抑制结晶形成的溶剂；丙烯酸衍生物，比如丙烯酸类和甲基丙烯酸类或衍生自丙烯酸单体的其它聚合物，等；
(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、钾或铵)；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；烷基硫酸盐，其包括但不限于月桂基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；
(c)阳离子表面活性剂，比如水可溶的式N+R'R″R'"R″″Y-季铵盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基而Y-是强酸的阴离子，比如卤化物，硫酸根和磺酸根阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
(d)式N+HR'R″R'"胺盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
(e)非离子表面活性剂，比如去水山梨糖醇的任选聚氧乙烯化的酯，例如聚山梨酯80，或聚氧乙烯化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物，聚甘油酯，聚氧乙烯化的脂肪醇，聚氧乙烯化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；
(f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或者
(g)上述(a)-(f)所列的化合物中至少两种的混合物。
在结晶抑制剂的一种实施方式中，将使用结晶抑制剂对。上述对包括，例如高分子类型成膜剂和表面活性剂的组合。这些试剂将选自上文作为结晶抑制剂提及的化合物。
在成膜剂的一种实施方式中，所述试剂是高分子类型，其包括但不限于各种等级的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在表面活性剂的一种实施方式中，所述试剂包括但不限于由非离子表面活性剂构成的那些；在表面活性剂的又一实施方式中，所述试剂是聚氧乙烯化的去水山梨糖醇酯，而在表面活性剂的又一实施方式中，所述试剂包括各种等级的聚山梨醇，例如聚山梨酯80。
在本发明的又一实施方式中，成膜剂和表面活性剂能够在别处提及的结晶抑制剂总量的限制范围内以相似或相同量加入。
在抗氧化剂的一种实施方式中，所述试剂本领域中常规的那些并且包括但不限于丁羟茴醚，丁羟甲苯，抗坏血酸，焦亚硫酸钠，没食子酸丙酯，硫代硫酸钠或者它们中不超过两种的混合物。
上文讨论的非活性配制剂组分是本领域技术人员熟知的并且可以商购或通过已知技术获得。这些浓缩组合物一般通过简单混合如前文所定义的组分来制备；有利地，起始点是将活性物质混入主要溶剂中，然后加入其它成分。
所施用的局部配制剂的体积不受限制，只要给予的物质的量显示出是安全和有效。一般地，施用的体积取决于动物的体型和体重，以及活性剂的浓度，寄生物侵扰的程度和给药类型。在某些实施方式中，施用的体积可以是约0.3至约5ml或约0.3ml至约1ml的量级。在体积的一种实施方式中，所述体积对猫为约0.5ml量级，而对狗为约0.3至约3ml量级，取决于动物重量。在其它实施方式中，施用的体积可以是约5ml至约10ml，约5ml至约15ml，约10ml至约20ml，或约20ml至约30ml，取决于处理的动物的体型和配制剂中活性剂的浓度，以及其它次要因素。
在本发明的又一实施方式中，在将溶液施用至哺乳动物或禽类的情况下，施用根据本发明的点滴配制剂还能够提供长期持续的和广谱的效力。点滴配制剂提供将浓缩溶液、悬浮液、微乳剂或乳液局部给药用于间歇施用至动物上的位点，一般在两肩之间(点滴剂类型溶液)。
对于点滴剂配制剂，载体可以是液体载体媒介物，如U.S.专利号6,426,333(通过援引并入本文)的描述。在一种实施方式中，点滴剂配制剂包含溶剂和共溶剂，其中所述溶剂可以是丙酮，乙腈，苄醇，丁基二甘醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二丙二醇正丁基醚，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，己二酸二异丁酯，己二酸二异丙酯(也称为CERAPHYL 230)，三醋汀，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁酯，二甲亚砜，有机酰胺包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，一甲基乙酰胺，二丙二醇一甲基醚，液体聚氧化亚乙基二醇，丙二醇，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，乙二醇，邻苯二甲酸二乙酯，脂肪酸酯比如二乙酯或己二酸二异丁酯，和这些溶剂中至少两种的混合物。在又一实施方式中，点滴剂配制剂包括共溶剂，其是无水乙醇、异丙醇或甲醇，或其混合物。在又一实施方式中，组合物包括作为共溶剂的苄醇。
在本发明的一种实施方式中，配制剂的药学上或兽医上可接受的载体包含C1-C10醇或其酯(包括乙酸酯比如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，C10-C18饱和的脂肪酸或其酯，C10-C18单不饱和的脂肪酸或其酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯(例如单酸甘油酯)，甘油二酯(例如二酸甘油酯)，甘油三酯(例如三酸甘油酯比如三醋汀)，二醇，乙二醇醚，乙二醇酯或乙二醇碳酸酯，各种等级的聚乙二醇(PEGs)或其一醚、二醚、单酯或二酯(例如二甘醇一乙基醚)，或者其混合物。
液体载体媒介物能够任选含有结晶抑制剂，包括阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂，胺盐，两性表面活性剂或聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲亚砜，聚乙二醇，苄醇，甘露醇，甘油，山梨糖醇，聚氧乙烯化的去水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲基纤维素钠，如本文所定义的能够抑制晶体形成的溶剂，和丙烯酸衍生物比如丙烯酸类或甲基丙烯酸类以及衍生自丙烯酸单体的其它聚合物，或者这些结晶抑制剂的混合物。
点滴配制剂可以通过将活性成分溶于药学上或兽医学可接受的媒介物来制备。另选地，点滴配制剂能够通过将活性成分包囊来制备从而将治疗剂的残余物遗留在动物表面。取决于待治疗的宿主动物的种类，感染的严重性和类型和宿主的体重，这些配制剂将随组合中的治疗剂重量而变化。
各剂型可以含有约0.5mg至约5g的活性剂。在剂型的一种实施方式中，剂量是约1mg至约500mg活性剂。更一般地，剂量是约1mg至约25mg，1mg至约50mg，10mg至约100mg，或20mg至约200mg。在其它实施方式中，剂量是约50mg至约300mg，50mg至约400mg，50mg至约500mg，50mg至约600mg，50mg至约800mg，或100mg至约1000mg。
在本发明的一种实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约0.05至约50%重量/体积。在其它实施方式中，活性剂可以在配制剂中以约0.1%至约30%，约0.5%至约20%(w/v)或约1%至约10%(w/v)的浓度存在。在本发明的又一实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约0.1至2%重量/体积。在本发明的又一实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约0.25至约1.5%重量/体积。在本发明的又一实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约1%重量/体积。
在本发明的特别有利的实施方式中，本发明化合物的剂量是约0.01mg/kg至约100mg/kg动物体重。在又一实施方式中，剂量是约0.1mg/kg至约100mg/kg动物体重。在其它实施方式中，本发明化合物的剂量是约0.5mg/kg至约70mg/kg，约0.5mg/kg至约50mg/kg或约0.5mg/kg至约30mg/kg。在其它优选实施方式中，剂量是0.5mg/kg至约30mg/kg，0.5mg/kg至约20mg/kg或0.5mg/kg至约10mg/kg。更一般地，某些实施方式中，活性化合物的剂量是约0.01mg/kg至5mg/kg，0.1mg/kg至约5mg/kg，约0.1mg/kg至约3mg/kg，或约0.1mg/kg至1.5mg/kg。在本发明的其它实施方式中，剂量可以低至0.1mg/kg(0.02mg/ml)，约0.2mg/kg(0.04mg/ml)，约0.3mg/kg(0.06mg/ml)，约0.4mg/kg(0.08mg/ml)，约0.5mg/kg(0.1mg/ml)，约0.6mg/kg(0.12mg/ml)，约0.7mg/kg(0.14mg/ml)，约0.8mg/kg(0.16mg/ml)，约0.9mg/kg(0.18mg/ml)，约1.0mg/kg(0.2mg/ml)。
农业组合物
式(I)化合物能够以各种方式配制，取决于主要的生物学和/或理化参数。可能的适宜配制剂的实例是：可湿性粉剂(WP)，水溶性粉剂(SP)，水溶性浓缩物，乳油(EC)，乳液(EW)比如水包油和油包水乳液，喷雾溶液，浓悬浮剂(SC)，油基或水基分散液，可与油混合的溶液，微囊悬浮剂(CS)，粉剂(DP)，拌种产品，撒施和土壤施用的颗粒剂，微粒形式的颗粒剂(GR)，喷雾颗粒剂，包衣颗粒剂和吸附颗粒剂，水可分散性粒剂(WG)，水溶性颗粒剂(SG)，ULV配制剂，微胶囊和蜡。
式(I)化合物的固态形式能够通过本领域已知方法制备，例如Byrn等人.,"Solid-State Chemistry of Drugs",2nd Edition,SSCI Inc.,(1999);Glusker等人.,"Crystal Structure Analysis-A Primer",2nd Edition,Oxford University Press,(1985)。
所述配制剂能够以本身已知的方式制备，例如通过将活性化合物与下述混合：至少一种溶剂或稀释剂，乳化剂，分散剂和/或粘合剂或固定剂，防水剂和任选地干燥剂，UV稳定剂，着色剂，颜料和其它处理助剂中的一种或多种。
这些单独的配制剂类型是原则上已知的并描述于例如：Winnacker-Küchler,"Chemische Technologie"[Chemical Technology],Volume 7,C.Hauser Verlag,Munich,4th Edition 1986;Wade vanValkenburg,"Pesticide Formulations",Marcel Dekker,N.Y.,1973;K.Martens,"Spray Drying Handbook",3rd Ed.1979,G.Goodwin Ltd.London。
必需的配制助剂比如惰性物质，表面活性剂，溶剂和其它添加剂也是已知的并描述于例如：Watkins,"Handbook of Insecticide DustDiluents and Carriers",2nd Ed.,Darland Books,Caldwell N.J.;H.v.Olphen,"Introduction to Clay Colloid Chemistry",2nd Ed.,J.Wiley&Sons,N.Y.;C.Marsden,"Solvents Guide",2nd Ed.,Interscience,N.Y.1963;McCutcheon's"Detergents and Emulsifiers Annual",MC Publ.Corp.,Ridgewood N.J.;Sisley and Wood,"Encyclopedia of SurfaceActive Agents",Chem.Publ.Co.Inc.,N.Y.1964;
Figure BDA00001933337700641
Figure BDA00001933337700642
[Surface-active ethyleneoxide adducts],Wiss.Verlagsgesell.,Stuttgart 1976;Winnacker-Küchler,"Chemische Technologie"[Chemical Technology],Volume 7,C.HauserVerlag,Munich,4th Ed.1986。
可湿性粉剂是可均匀分散于水中的制剂，而除式(I)化合物之外其还包含离子和/或非离子表面活性剂(湿润剂、分散剂)，例如，聚氧基乙基化的烷基酚类，聚氧基乙基化的脂肪醇，聚氧基乙基化的脂肪胺，脂肪醇聚乙二醇醚硫酸盐，烷烃磺酸盐或烷基苯磺酸盐，木质素磺酸钠，2,2'-二萘基甲烷-6,6'-二磺酸钠，二丁基萘磺酸钠或者油酰基甲基牛磺酸钠，以及稀释剂或惰性物质。为了制备可湿性粉剂，将式(I)化合物例如在常规设备比如锤式研磨机、鼓风研磨机和喷气研磨机中细磨并同时或此后与配制助剂混合。
乳油这样制备：例如，将式(I)化合物溶于有机溶剂，例如丁醇，环己酮，二甲基甲酰胺，二甲苯或者较高沸点的芳族化合物或烃或这些的混合物，并加入一种或多种离子和/或非离子表面活性剂(乳化剂)。可以使用的乳化剂是例如：烷基芳基磺酸钙盐，比如十二烷基苯磺酸钙或非离子型乳化剂，比如脂肪酸聚乙二醇酯，烷基芳基聚乙二醇醚，脂肪醇聚乙二醇醚，环氧丙烷/环氧乙烷缩合物，烷基聚醚，去水山梨糖醇酯比如山梨坦脂肪酸酯，或者聚氧乙烯去水山梨糖醇酯比如聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯。
粉剂这样获得：将活性物质与细分的固体物质例如滑石或天然粘土，比如高岭土，膨润土或叶蜡石，或硅藻土，一起研磨。
浓悬浮剂可以是基于水基或基于油基的。它们能够这样制备：例如通过可商购球磨机湿磨，如果适当则加入表面活性剂，如上文例如在其它配制剂类型的情况中已提及它们。
乳液，例如水包油乳液(EW)，能够这样制备：例如借助搅拌器、胶体研磨机和/或静止混合器用含水有机溶剂，和如果适当，如上文例如在其它配制剂类型的情况中已提及的表面活性剂来制备。
颗粒剂能够这样制备：将式(I)化合物喷雾至吸附性粒化惰性物质或者通过粘合剂例如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠或另选地矿物质油将活性物质浓缩物施用至载体比如细砂、高岭土的表面或粒化惰性物质的表面。适宜的活性物质还能够以制备肥料颗粒剂的常规方式造粒，如果希望与肥料混合。
水可分散性粒剂通常通过常规过程比如喷雾-干燥，流化床造粒，圆盘式造粒，在高速搅拌器中混合和不含固体惰性物质地挤出来制备。为了制备圆盘式、流化床、挤出机和喷雾的颗粒剂，参见例如"Spray-DryingHandbook"3rd ed.1979,G.Goodwin Ltd.,London;J.E.Browning,"Agglomeration",Chemical and Engineering 1967,pages 147et seq.;"Perry's Chemical Engineer's Handbook",5th Ed.,McGraw-Hill,NewYork 1973,p.8-57的过程。通常，农业化学制剂包含选自约0.1至约99%重量和约0.1至约95%重量的式(I)化合物。
式(I)化合物在可湿性粉剂中的浓度是例如约10至约90%重量，至100%重量的其余部分由常规配制剂组分构成。在乳油的情况下，式(I)化合物的浓度可以选自约1%至约90%和约5%至约80%重量。粉剂形式的配制剂通常包含选自约1%至约30%重量的式(I)化合物和约5%至约20%重量的式(I)化合物。对于喷雾溶液包含选自约0.05%至约80%重量的式(I)化合物和约2%至约50%重量的式(I)化合物。在水可分散性粒剂的情况下，式(I)化合物的含量部分取决于式(I)化合物呈液体还是固体形式以及使用何种造粒助剂、填料等。水可分散性粒剂，例如包含选自约1至约95%和约10%至约80%重量的范围。
此外，所述式(I)化合物的配制剂包含，如果适当，粘合剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，穿透剂，防腐剂，防冻剂，溶剂，填料，载体，着色剂，消泡剂，蒸发抑制剂，pH调节剂和粘度调节剂，其在各情况下是常规的。
下述是农业组合物的实例：
1．用于用水稀释的产品。为种子处理目的，这种产品可以稀释地或未稀释地施用至种子。
A)水溶性浓缩物
将10份重量的活性化合物溶于90份重量的水或水-溶性溶剂。作为替代，加入润湿剂或其它助剂。所述活性化合物在用水稀释时溶解，这样获得含10%(w/w)活性化合物的配制剂。
B)可分散液剂(DC)
将20份重量的活性化合物溶于70份重量的环己酮，加入10份重量的分散剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。用水稀释提供分散液，这样获得含20%(w/w)活性化合物的配制剂。
C)乳油(EC)
将15份重量的活性化合物溶于7份重量的二甲苯，加入十二烷基苯磺酸钙和蓖麻油乙氧基化物(在各情况下为5份重量)。用水稀释提供乳液，这样获得含15%(w/w)活性化合物的配制剂。
D)乳液
将25份重量的活性化合物溶于35份重量的二甲苯，加入十二烷基苯磺酸钙和蓖麻油乙氧基化物(在各情况下5份重量)。借助乳化机(例如Ultraturrax)将此混合物引入30份重量的水并制成均质乳液。用水稀释提供乳液，这样获得含25%(w/w)活性化合物的配制剂。
E)悬浮液
在搅动的球磨机中，研细20份重量的活性化合物，加入10份重量的分散剂、润湿剂和70份重量的水或有机溶剂，提供细分的活性化合物悬浮液。用水稀释提供活性化合物的稳定悬浮液，这样获得含20%(w/w)活性化合物的配制剂。
F)水可分散性粒剂和水溶性颗粒剂(WG，SG)
细磨50份重量的活性化合物，加入50份重量的分散剂和润湿剂，并且借助技术设备(例如挤出，喷雾塔，流化床)制成水-可分散性或水-可溶性颗粒剂。用水稀释提供活性化合物的稳定分散液或溶液，这样获得含50%(w/w)活性化合物的配制剂。
G)水可分散粉剂和水溶性粉剂
在转子-定子磨中研磨75份重量的活性化合物，加入25份重量的分散剂、润湿剂和硅胶。用水稀释提供活性化合物的稳定分散液或溶液，这样获得含75%(w/w)活性化合物的配制剂。
H)凝胶-配制剂(GF)
在搅动的球磨机中，研细20份重量的活性化合物，加入10份重量的分散剂，1份重量的胶凝剂润湿剂和70份重量的水或有机溶剂，提供细分的活性化合物悬浮液。用水稀释提供活性化合物的稳定悬浮液，这样获得含20%(w/w)活性化合物的配制剂。
2．用于叶面施用的未稀释地施用的产品。为种子处理目的，这种产品可以稀释地或未稀释地施用至种子。
I)粉剂
细磨5份重量的活性化合物并与95份重量细分的高岭土密切混合。这提供具有5%(w/w)活性化合物的粉末产品。
J)颗粒剂
细磨0.5份重量的活性化合物并与95.5份重量的载体联合，这样获得含0.5%(w/w)活性化合物的配制剂。当前的方法是挤出，喷雾干燥或流化床。这提供用于叶面的未稀释地施用的颗粒剂。
K)ULV溶液(UL)
将10份重量的活性化合物溶于90份重量的有机溶剂，例如二甲苯。这提供具有10%(w/w)活性化合物的产品，未稀释地将其施用用于叶面用途。
处理方法
在又一实施方式中，本发明提供治疗或预防动物(例如哺乳动物或禽类)中的寄生物侵扰或感染的方法，包括向动物给予有效量的式(I)二氢吡咯化合物或包含所述化合物的组合物。可以治疗的哺乳动物包括但不限于人、猫、狗、牛、鸡、鹿、山羊、马、美洲驼、猪、绵羊和牦牛。在本发明的一种实施方式中，治疗的哺乳动物是人类、猫或狗。在又一实施方式中，治疗的动物是牛、马、绵羊、山羊或猪。
在一种实施方式中，本发明提供治疗或预防动物中的外寄生物侵扰的方法。在各种实施方式中，外源寄生物是一种或多种昆虫或蛛形动物，包括下述属的那些：栉首蚤属(Ctenocephalides)，扇头蜱属(Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)，牛蜱属(Boophilus)，花蜱属(Ambylomma)，血蜱属(Haemaphysalis)，璃眼蜱属(Hyalomma)，疥螨属(Sarcoptes)，瘙螨属(Psoroptes)，耳螨属(Otodectes)，痒螨属(Chorioptes)，皮蝇属(Hypoderma)，畜虱属(Damalinia)，长颚虱属(Linognathus)，血虱属(Haematopinus)，Solenoptes，嚼虱属(Trichodectes)，和猫羽虱属(Felicola)。
在治疗对抗外源寄生物的又一实施方式中，所述外源寄生物来自下述属：栉首蚤属(Ctenocephalides)，扇头蜱属(Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)和/或牛蜱属(Boophilus)。外源寄生物包括但不限于蚤，蜱，螨，蚊，蝇，虱，丽蝇及其组合。特定的实例包括但不限于猫和狗蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)，栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等)，蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)，硬蜱属(Ixodes sp.)，革蜱属(Dermacentor sp.)，Amblyoma sp.等)，和螨(蠕形螨属(Demodex sp.)，疥螨属(Sarcoptes sp.)，耳螨属(Otodectes sp.)等)，虱(嚼虱属(Trichodectes sp.)，姬螯螨属(Cheyletiella sp.)，Lignonathussp.，等)，蚊(伊蚊属(Aedes sp.)，库蚊属(Culex sp.)，按蚊属(Anophelessp.)，等)和蝇(Hematobia sp.，家蝇属(Musca sp.)，螫蝇属(Stomoxys sp.)，Dematobia sp.，锥蝇属(Cochliomyia sp.)，等)。
外源寄生物的额外实例包括但不限于牛蜱属(Boophilus)，特别是微小（microplus）牛蜱(具环牛蜱)、消色牛蜱（decoloratus）和具环牛蜱种（annulatus）的那些；蝇蛆病比如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和Cochliomyia hominivorax(绿蝇)；绵羊蝇蛆病比如丝光绿蝇(Lucilia sericata)，铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚，新西兰和南非称为绿蝇蛆症)。双翅蝇，亦即成虫是寄生物的那些，比如西方角蝇(Haematobia irritans)；虱比如绵羊颚虱(Linognathus vitulorum)等；和螨比如Sarcoptes scabici和绵羊瘙螨(Psoroptes ovis)。上述列表并非穷举而在本领域熟知其它外源寄生物对动物和人类有害。这些包括，例如迁移的双翅目幼虫。
在又一实施方式中，本发明提供治疗或预防动物中的内寄生物感染的方法，包括向动物给予有效量的本发明二氢吡咯化合物。在某些实施方式中，本发明的化合物可以用来对抗内源寄生物包括裸头绦虫属(Anaplocephala)，钩口线虫属(Ancylostoma)，Anecator，蛔虫属(Ascaris)，毛细线虫属(Capillaria)，古柏线虫属(Cooperia)，复孔属(Dipylidium)，恶丝虫属(Dirofilaria)，棘球属(Echinococcus)，蛲虫属(Enterobius)，吸虫属(Fasciola)，血矛线虫(Haemonchus)，Oesophagostumum，奥斯特线虫属(Ostertagia)，弓蛔虫属(Toxocara)，类圆线虫属(Strongyloides)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，毛线虫属(Trichinella)，鞭虫属(Trichuris)，和毛圆线虫属(Trichostrongylus)。
在特别优选的实施方式中，本发明提供预防和/或治疗犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)的感染的方法，包括向动物给予杀寄生物有效量的式(I)化合物。已令人惊讶地发现，本发明的化合物对危害动物的外源寄生物和内源寄生物均有活性。
在本发明的又一实施方式中，本发明的化合物和组合物适于在处所防治害虫。因此，本发明的额外实施方式是在处所防治害虫的方法，包含向所述处所施用农药有效量的式(I)化合物或包含所述化合物的组合物。可以用本发明的化合物防治的害虫包括昆虫比如德国小蠊(Blatellagermanica)，烟芽夜蛾(Heliothis virescens)，马铃薯叶甲(Leptinotarsadecemlineata)，铺道蚁(Tetramorium caespitum)及其组合。
在又一实施方式中，本发明的化合物和组合物有效地用于保护作物、植物和木制物品免受害虫侵扰。从而，本发明提供保护作物、植物、植物繁殖材料和木制物品免受危害这些物质的害虫侵扰的方法，包括将本发明的化合物或包含所述化合物的组合物施用至作物、植物、植物繁殖材料和木制物品。
在其它实施方式中，本发明的化合物和组合物可以用来对抗植物寄生性线虫，包括例如瘿线虫属(Anguina spp.)，滑刃线虫属(Aphelenchoides spp.)，刺线虫属(Belonoaimus spp.)，伞滑刃线虫属(Bursaphelenchus spp.)，起绒草茎线虫(Ditylenchus dipsaci)，球异皮线虫属(Globodera spp.)，螺旋线虫属(Heliocotylenchus spp.)，异皮线虫属(Heterodera spp.)，长针线虫属(Longidorus spp.)，根结线虫属(Meloidogyne spp.)，短体线虫属(Pratylenchus spp.)，相似穿孔线虫(Radopholus similis)，盘旋线虫属(Rotylenchus spp.)，毛刺线虫属(Trichodorus spp.)，矮化线虫属(Tylenchorhynchus spp.)，小垫刃线虫属(Tylenchulus spp.)，半穿刺线虫(Tylenchulus semipenetrans)，剑线虫属(Xiphinema spp.)
此外，本发明的化合物和组合物还能够用来对抗各种害虫，其包括但不限于下述害虫：
(1)等足目(Isopoda)，例如潮虫(Oniscus asellus)，Armadillidiumvulgare和鼠妇(Porcellio scaber)；
(2)倍足纲(Diplopoda)，例如Blaniulus guttulatus；
(3)唇足目(Chilopoda)，例如Geophilus carpophagus和蚰蜒属(Scutigera spp.)；
(4)综合纲(Symphyla)，例如白松虫(Scutigerella immaculata)；
(5)缨尾目(Thysanura)，例如西洋衣鱼(Lepisma saccharina)；
(6)弹尾目(Collembola)，例如武装棘跳虫(Onychiurus armatus)；
(7)蜚蠊目(Blattaria)，例如东方蜚蠊(Blatta orientalis)，美洲大蠊(Periplaneta americana)，马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)和德国小蠊(Blattella germanica)；
(8)膜翅目(Hymenoptera)，例如松叶蜂属(Diprion spp.)，实叶蜂属(Hoplocampa spp.)，毛蚁属(Lasius spp.)，小家蚁(Monomoriumpharaonis)和胡蜂属(Vespa spp.)；
(9)蚤目(Siphonaptera)，例如印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)和角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)；
(10)虱目(Anoplura)(Phthiraptera)，例如，畜虱属(Damaliniaspp.)，血虱属(Haematopinus spp.)，长颚虱属(Linognathus spp.)，人虱属(Pediculus spp.)，嚼虱属(Trichodectes spp.)；
(11)蛛形纲(Arachnida)，例如，粗脚粉螨(Acarus siro)，柑橘瘤瘿螨(Aceria sheldoni)，刺皮瘿螨属(Aculops spp.)，针刺瘿螨属(Aculusspp.)，花蜱属(Amblyomma spp.)，锐缘蜱属(Argas spp.)，牛蜱属(Boophilus spp.)，短须螨属(Brevipalpus spp.)，苜蓿苔螨(Bryobiapraetiosa)，痒螨属(Chorioptes spp.)，鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)，始叶螨属(Eotetranychus spp.)，梨上瘿螨(Epitrimerus pyri)，真叶螨属(Eutetranychus spp.)，瘿螨属(Eriophyes spp.)，半跗线螨属(Hemitarsonemus spp.)，璃眼蜱属(Hyalomma spp.)，硬蜱属(Ixodesspp.)，红斑蛛(Latrodectus mactans)，Metatetranychus spp.，小爪螨属(Oligonychus spp.)，钝缘蜱属(Ornithodoros spp.)，全爪螨属(Panonychusspp.)，柑橘皱叶刺瘿螨(Phyllocoptruta oleivora)，侧多食跗线螨(Polyphagotarsonemus latus)，瘙螨属(Psoroptes spp.)，扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)，根嗜螨属(Rhizoglyphus spp.)，疥螨属(Sarcoptesspp.)，中东金蝎(Scorpio maurus)，Stenotarsonemus spp.，跗线螨属(Tarsonemus spp.)，叶螨属(Tetranychus spp.)，番茄斜背瘤瘿螨(Vasateslycopersici)；
(12)Bivalva，例如，饰贝属(Dreissena spp.)；
(13)鞘翅目(Coleoptera)，例如，菜豆象(Acanthoscelides obtectus)，喙丽金龟属(Adoretus spp.)，蓝毛臀萤叶甲(Agelastica alni)，叩甲属(Agriotes spp.)，马铃薯鳃金龟(Amphimallon solstitialis)，家具窃蠹(Anobium punctatum)，星天牛属(Anoplophora spp.)，花象属(Anthonomus spp.)，圆皮蠹属(Anthrenus spp.)，阿鳃金龟属(Apogoniaspp.)，隐食甲属(Atomaria spp.)，毛皮蠹属(Attagenus spp.)，Bruchidiusobtectus，豆象属(Bruchus spp.)，龟象属(Ceuthorhynchus spp.)，卑微楤象虫(Cleonus mendicus)，宽胸叩甲属(Conoderus spp.)，根颈象属(Cosmopolites spp.)，褐新西兰肋翅鳃角金龟(Costelytra zealandica)，象虫属(Curculio spp.)，杨干隐喙象(Cryptorhynchus lapathi)，皮蠹属(Dermestes spp.)，叶甲属(Diabrotica spp.)，食植瓢虫属(Epilachna spp.)，Faustinus cubae，裸蛛甲(Gibbium psylloides)，黑异爪蔗金龟(Heteronychus arator)，Hylamorpha elegans，北美家天牛(Hylotrupesbajulus)，紫苜蓿叶象(Hypera postica)，褐小蠹属(Hypothenemus spp.)，甘蔗大褐齿爪鳃金龟(Lachnosterna consanguinea)，马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata)，稻水象(Lissorhoptrus oryzophilus)，筒喙象属(Lixus spp.)，粉蠹属(Lyctus spp.)，菜花露尾甲属(Meligethes)aeneus，五月鳃金龟(Melolontha melolontha)，Migdolus spp.，墨天牛属(Monochamus spp.)，Naupactus xanthographus，黄蛛甲(Niptushololeucus)，椰蛀犀金龟(Oryctes rhinoceros)，锯谷盗(Oryzaephilussurinamensis)，黑葡萄耳象(Otiorrhynchus sulcatus)，小青花金龟(Oxycetonia jucunda)，辣根猿叶甲(Phaedon cochleariae)，食叶鳃金龟属(Phyllophaga spp.)，日本弧丽金龟(Popillia japonica)，Premnotrypesspp.，蚤跳甲属(Psylliodes)chrysocephala，蛛甲属(Ptinus spp.)，暗色瓢虫(Rhizobius ventralis)，谷蠹(Rhizopertha dominica)，米象属(Sitophilusspp.)，尖隐喙象属(Sphenophorus spp.)，茎干象属(Sternechus spp.)，综合目(Symphyletes spp.)，黄粉甲(Tenebrio molitor)，拟谷盗属(Triboliumspp.)，斑皮蠹属(Trogoderma spp.)，籽象属(Tychius spp.)，脊虎天牛属(Xylotrechus spp.)，距步甲属(Zabrus spp.)；
(14)双翅目(Diptera)，例如，伊蚊属(Aedes spp.)，按蚊属(Anopheles spp.)，花园毛蚊(Bibio hortulanus)，丽蝇属(Calliphoraerythrocephala)，地中海实蝇(Ceratitis capitata)，金蝇属(Chrysomyiaspp.)，锥蝇属(Cochliomyia spp.)，噬人瘤蝇(Cordylobia anthropophaga)，库蚊属(Culex spp.)，黄蝇属(Cuterebra spp.)，油橄榄果实蝇(Dacusoleae)，人肤蝇(Dermatobia hominis)，果蝇属(Drosophila spp.)，厕蝇属(Fannia spp.)，胃蝇属(Gastrophilus spp.)，黑蝇属(Hylemyia spp.)，虱蝇属(Hyppobosca spp.)，皮蝇属(Hypoderma spp.)，斑潜蝇属(Liriomyzaspp.)，绿蝇属(Lucilia spp.)，家蝇属(Musca spp.)，绿蝽属(Nezara spp.)，狂蝇属(Oestrus spp.)，瑞典麦秆蝇(Oscinella frit)，菠菜泉蝇(Pegomyiahyoscyami)，草种蝇属(Phorbia spp.)，螫蝇属(Stomoxys spp.)，虻属(Tabanus spp.)，Tannia spp.，欧洲大蚊(Tipula paludosa)，污蝇属(Wohlfahrtia spp.)；
(15)腹足纲(Gastropoda)，例如，阿勇蛞蝓属(Arion spp.)，双脐螺属(Biomphalaria spp.)，泡螺属(Bulinus spp.)，灰蛞蝓属(Derocerasspp.)，土蜗属(Galba spp.)，椎实螺属(Lymnaea spp.)，钉螺属(Oncomelania spp.)，琥珀螺属(Succinea spp.)；
(16)蠕虫，例如，十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)，Ancylostoma ceylanicum，Acylostoma braziliensis，钩口线虫属(Ancylostoma spp.)，蛔虫属(Ascaris)lubricoides，蛔虫属(Ascaris spp.)，马来布鲁线虫(Brugia malayi)，Brugia timori，仰口线虫属(Bunostomumspp.)，夏伯特线虫属(Chabertia spp.)，支睾吸虫属(Clonorchis spp.)，古柏线虫属(Cooperia spp.)，双腔吸虫属(Dicrocoelium spp)，丝状网尾线虫(Dictyocaulus filaria)，心形裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)，Dracunculus medinensis，细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)，Echinococcus multilocularis，蛲虫(Enterobius vermicularis)，Faciolaspp.，血矛线虫(Haemonchus spp.)，异刺属(Heterakis spp.)，微小膜壳绦虫(Hymenolepis nana)，Hyostrongulus spp.，罗阿丝虫属(Loa)罗阿丝虫属(Loa)，细颈线虫属(Nematodirus spp.)，结节线虫属(Oesophagostomum spp.)，后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)，盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)，奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)，并殖吸虫属(Paragonimus spp.)，Schistosomen spp.，Strongyloides fuelleborni，粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)，Stronyloides spp.，牛带绦虫(Taeniasaginata)，猪带绦虫(Taenia solium)，旋毛形线虫(Trichinella spiralis)，Trichinella nativa，Trichinella britovi，Trichinella nelsoni，Trichinellapseudopsiralis，Trichostrongulus spp.，鞭虫(Trichuris trichuria)，班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)；
(17)半翅目(Heteroptera)，例如，南瓜缘蝽(Anasa tristis)，Antestiopsis spp.，土长蝽属(Blissus spp.)，俊盲蝽属(Calocoris spp.)，Campylomma livida，异背长蝽属(Cavelerius spp.)，臭虫属(Cimex spp.)，Creontiades dilutus，Dasynus piperis，Dichelops furcatus，胡椒网蝽(Diconocoris hewetti)，棉红蝽属(Dysdercus spp.)，美洲蝽属(Euschistusspp.)，扁盾蝽属(Eurygaster spp.)，Heliopeltis spp.，Horcias nobilellus，稻缘蝽属(Leptocorisa spp.)，Leptoglossus phyllopus，草盲蝽属(Lygusspp.)，Macropes excavatus，盲蝽科(Miridae)，绿蝽属(Nezara spp.)，Oebalus spp.，Pentomidae，方背皮蝽(Piesma quadrata)，壁蝽属(Piezodorus spp.)，棉跳盲蝽(Psallus seriatus)，Pseudacysta persea，红猎蝽属(Rhodnius spp.)，可可褐盲蝽(Sahlbergella singularis)，Scotinophora spp.，梨冠网蝽(Stephanitis nashi)，Tibraca spp.，椎猎蝽属(Triatoma spp.)；
(18)同翅目(Homoptera)，例如，Acyrthosipon spp.，Aeneolamiaspp.，Agonoscena spp.，粉虱属(Aleurodes spp.)，蔗裂粉虱(Aleurolobusbarodensis)，粉虱属(Aleurothrixus spp.)，杧果叶蝉属(Amrasca spp.)，飞廉短尾蚜(Anuraphis cardui)，肾圆盾蚧属(Aonidiella spp.)，梨矮蚜(Aphanostigma piri)，蚜属(Aphis spp.)，葡萄叶蝉(Arboridia apicalis)，小圆盾蚧属(Aspidiella spp.)，圆盾蚧属(Aspidiotus spp.)，Atanus spp.，土豆沟无网蚜(Aulacorthum solani)，粉虱属(Bemisia spp.)，李短尾蚜(Brachycaudus helichrysii)，Brachycolus spp.，甘蓝蚜(Brevicorynebrassicae)，小褐稻虱(Calligypona marginata)，Carneocephala fulgida，甘蔗粉角蚜(Ceratovacuna lanigera)，沫蝉科(Cercopidae)，蜡蚧属(Ceroplastes spp.)，草莓中瘤钉毛蚜(Chaetosiphon fragaefolii)，Chionaspis tegalensis，茶绿叶蝉(Chlorita onukii)，核桃黑斑蚜(Chromaphis juglandicola)，褐圆盾蚧属(Chrysomphalus ficus)，玉米叶蝉(Cicadulina mbila)，Coccomytilus halli，软蚧属(Coccus spp.)，茶藨隐瘤蚜(Cryptomyzus ribis)，Dalbulus spp.，粉虱属(Dialeurodes spp.)，桔木虱属(Diaphorina spp.)，白背盾蚧属(Diaspis spp.)，Doralis spp.，履绵蚧属(Drosicha spp.)，西圆尾蚜属(Dysaphis spp.)，灰粉蚧属(Dysmicoccus spp.)，绿小叶蝉属(Empoasca spp.)，绵蚜属(Eriosomaspp.)，斑叶蝉属(Erythroneura spp.)，Euscelis bilobatus，咖啡地粉蚧(Geococcus coffeae)，假桃病毒叶蝉(Homalodisca coagulata)，桃大尾蚜(Hyalopterus arundinis)，吹绵蚧属(Icerya spp.)，片角叶蝉属(Idiocerusspp.)，扁喙叶蝉属(Idioscopus spp.)，灰飞虱(Laodelphax striatellus)，球蚧属(Lecanium spp.)，蛎盾蚧属(Lepidosaphes spp.)，萝卜蚜(Lipaphiserysimi)，长管蚜属(Macrosiphum spp.)，Mahanarva fimbriolata，高梁蚜森林型(Melanaphis sacchari)，Metcalfiella spp.，麦无网蚜(Metopolophium dirhodum)，黑缘平翅斑蚜(Monellia costalis)，Monelliopsis pecanis，瘤蚜属(Myzus spp.)，莴苣衲长管蚜(Nasonoviaribisnigri)，黑尾叶蝉属(Nephotettix spp.)，褐飞虱(Nilaparvata lugens)，Oncometopia spp.，Orthezia praelonga，杨梅缘粉虱(Parabemisiamyricae)，薯个木虱属(Paratrioza spp.)，片盾蚧属(Parlatoria spp.)，瘿绵蚜属(Pemphigus spp.)，玉米花翅飞虱(Peregrinus maidis)，绵粉蚧属(Phenacoccus spp.)，杨平翅绵蚜(Phloeomyzus passerinii)，忽布疣蚜(Phorodon humuli)，倭蚜属(Phylloxera spp.)，百合并盾蚧(Pinnaspisaspidistrae)，臀纹粉蚧属(Planococcus spp.)，梨形原绵蚧(Protopulvinaria pyriformis)，桑白盾蚧(Pseudaulacaspis pentagona)，粉蚧属(Pseudococcus spp.)，木虱属(Psylla spp.)，金小蜂属(Pteromalusspp.)，Pyrilla spp.，笠圆盾蚧属(Quadraspidiotus spp.)，Quesada gigas，平刺粉蚧属(Rastrococcus spp.)，缢管蚜属(Rhopalosiphum spp.)，黑盔蚧属(Saissetia spp.)，Scaphoides titanus，麦二叉蚜(Schizaphisgraminum)，苏铁刺圆盾蚧(Selenaspidus articulatus)，长唇基飞虱属(Sogata spp.)，白背飞虱(Sogatella furcifera)，稻飞虱属(Sogatodes spp.)，三角蝉(Stictocephala festina)，Tenalaphara malayensis，美国核桃黑蚜(Tinocallis caryaefoliae)，广胸沫蝉属(Tomaspis spp.)，声蚜属(Toxopteraspp.)，温室粉虱(Trialeurodes vaporariorum)，个木虱属(Trioza spp.)，小叶蝉属(Typhlocyba spp.)，尖盾蚧属(Unaspis spp.)，葡萄根瘤蚜(Viteusvitifolii.)；
(19)等翅目(Isoptera)，例如，散白蚁属(Reticulitermes spp.)，土白蚁属(Odontotermes spp.)；
(20)鳞翅目(Lepidoptera)，例如，桑剑纹夜蛾(Acronicta maj or)，烦夜蛾(Aedia leucomelas)，地夜蛾属(Agrotis spp.)，Alabama argillacea，干煞夜蛾属(Anticarsia spp.)，甘蓝夜蛾(Barathra brassicae)，Bucculatrixthurberiella，松粉蝶尺蛾(Bupalus piniarius)，黄尾卷叶蛾(Cacoeciapodana)，Capua reticulana，苹果小卷蛾(Carpocapsa pomonella)，果园秋尺蛾(Cheimatobia brumata)，禾草螟属(Chilo spp.)，云杉色卷蛾(Choristoneura fumiferana)，葡萄果蠹蛾(Clysia ambiguella)，Cnaphalocerus spp.，埃及钻夜蛾(Earias insulana)，地中海粉斑螟(Ephestia kuehniella)，黄毒蛾(Euproctis chrysorrhoea)，切夜蛾属(Euxoaspp.)，Feltia spp.，蜡螟(Galleria mellonella)，Helicoverpa spp.，实夜蛾属(Heliothis spp.)，褐织蛾(Hofmannophila pseudospretella)，茶长卷蛾(Homona magnanima)，苹果巢蛾(Hyponomeuta padella)，贪夜蛾属(Laphygma spp.)，细蛾属(Lithocolletis)blancardella，绿果冬夜蛾(Lithophane antennata)，Loxagrotis albicosta，毒蛾属(Lymantria spp.)，黄褐天幕毛虫(Malacosoma neustria)，甘蓝夜蛾(Mamestra brassicae)，Mocis repanda，Mythimna separata，Oria spp.，水稻负泥虫(Oulemaoryzae)，小眼夜蛾(Panolis flammea)，棉红铃虫(Pectinophoragossypiella)，柑橘叶潜蛾(Phyllocnistis citrella)，粉蝶属(Pieris spp.)，小菜蛾(Plutella xylostella)，斜纹夜蛾属(Prodenia spp.)，伪碾夜蛾属(Pseudaletia spp.)，大豆尺夜蛾(Pseudoplusia includens)，玉米螟(Pyrausta nubilalis)，贪夜蛾属(Spodoptera spp.)，Thermesiagemmatalis，袋谷蛾(Tinea pellionella)，幕谷蛾(Tineola bisselliella)，栎绿卷蛾(Tortrix viridana)，粉夜蛾属(Trichoplusia spp.)；
(21)直翅目(Orthoptera)，例如，居屋艾蟋(Acheta domesticus)，东方蜚蠊(Blatta orientalis)，德国小蠊(Blattella germanica)，蝼蛄属(Gryllotalpa spp.)，马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)，飞蝗属(Locustaspp.)，黑蝗属(Melanoplus spp.)，美洲大蠊(Periplaneta americana)，沙漠蝗(Schistocerca gregaria)；
(22)缨翅目(Thysanoptera)，例如，稻蓟马(Baliothrips biformis)，Enneothrips flavens，花蓟马属(Frankliniella spp.)，实夜蛾属(Heliothripsspp.)，温室条蓟马(Hercinothrips femoralis)，卡蓟马属(Kakothripsspp.)，葡萄蓟马(Rhipiphorothrips cruentatus)，硬蓟马属(Scirtothripsspp.)，带蓟马属(Taeniothrips)cardamoni，蓟马属(Thrips spp.)；
(23)原生动物，例如，艾美球虫属(Eimeria spp.)。
活性剂组合
式(I)化合物或其盐能够原样使用或以其与其它活性物质组合的制剂(配制剂)形式使用。为了农业用途，式(I)化合物可以与例如杀昆虫剂、吸引剂、杀细菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、除草剂、杀真菌剂以及安全剂、肥料和/或生长调节剂组合使用，例如作为预混物/同混物（readymix）。
杀真菌剂的分类是本领域熟知的并且包括FRAC(杀真菌剂抗性作用委员会)的分类。可以任选与式(I)化合物混合的杀真菌剂包括，但不限于，甲基苯并咪唑氨基甲酸酯类，比如苯并咪唑和硫菌灵；二甲酰亚胺；脱甲基化抑制剂，比如咪唑、哌嗪、吡啶、嘧啶和三唑类；苯基酰胺，比如酰基丙氨酸、噁唑烷酮和丁内酯；胺，比如吗啉、哌啶和螺缩酮胺；硫醇代磷酸盐/酯；二硫杂环戊烷；甲酰胺；羟基-(2-氨基-)嘧啶；苯胺基-嘧啶类；N-苯基氨基甲酸酯类；醌外部抑制剂（quinone outsideinhibitor）；苯基吡咯；喹啉；芳烃；杂芳族；黑色素生物合成抑制剂-还原酶；黑色素生物合成抑制剂-脱水酶；羟基酰基苯胺(SBI III类)，比如环酰菌胺；SBI IV类，比如硫代氨基甲酸盐/酯和烯丙基胺；多抗霉素；苯脲；醌内部抑制剂；苯甲酰胺；烯醇吡喃糖醛酸抗生素（enopyranuronicacid antibiotic）；己糖吡喃羰基抗生素；葡萄糖吡喃糖基抗生素；葡萄糖吡喃糖基抗生素；氰基乙酰胺肟；氨基甲酸酯类；氧化磷酸化的解偶联剂；有机锡化合物；羧酸；杂芳族；膦酸盐/酯；邻氨羰基苯甲酸；苯并三嗪；苯磺酰胺；哒嗪酮；羧酸酰胺；四环素抗生素；硫代氨基甲酸盐/酯；苯并-噻二唑BTH；苯并异噻唑；噻二唑甲酰胺；噻唑甲酰胺；苯甲酰氨基肟；喹唑啉酮；二苯甲酮；酰基皮考啉；无机化合物，比如铜盐和硫磺；二硫代氨基甲酸盐/酯及其有关物质；邻苯二甲酰亚胺；氯腈；磺酰胺；胍；三嗪；醌。
可以任选与式(I)化合物混合的其它杀真菌剂还可以来自描述于U.S.专利号7,001,903和7,420,062的化合物类别，各自通过援引并入本文。
已知自文献且由HRAC除草剂抗性作用委员会(HerbicideResistance Action Committee)分类并且可以与本发明的化合物相组合的除草剂是，例如：芳氧基苯氧基-丙酸酯；环己烷二酮；苯基吡唑啉；磺酰脲；咪唑啉酮，比如甲咪唑烟酸和咪唑乙烟酸；三唑并嘧啶；嘧啶基(硫代)苯甲酸；磺酰基氨基羰基-三唑啉酮；三嗪，比如莠去津；三嗪酮；三唑啉酮；尿嘧啶；哒嗪酮；苯基-氨基甲酸酯；脲；酰胺；腈；苯并噻二嗪酮；苯基-哒嗪；联吡啶鎓，比如百草枯；二苯基醚；苯基吡唑；N-苯基邻苯二甲酰亚胺；噻二唑；噻二唑；三唑啉酮；噁唑烷二酮；嘧啶二酮；哒嗪酮；吡啶甲酰胺；三酮；异噁唑；吡唑；三唑；异噁唑烷酮；脲，比如利谷隆；二苯基醚；甘氨酸，比如草甘膦；次膦酸，比如草铵膦；氨基甲酸酯；二硝基苯胺，比如二甲戊灵；氨基磷酸盐/酯；吡啶；苯甲酰胺；苯甲酸；氯乙酰胺；异丙甲草胺；乙酰胺；氧基乙酰胺；四唑啉酮；腈；苯甲酰胺；三唑并甲酰胺；喹啉羧酸；二硝基酚；硫代氨基甲酸盐/酯；二硫代磷酸盐/酯；苯并呋喃；氯-碳酸；苯氧基-羧酸，比如2,4-D；苯甲酸，比如麦草畏；吡啶羧酸，比如二氯吡啶酸，三氯吡氧乙酸，氯氟吡氧乙酸和氨氯吡啶酸；喹啉羧酸；邻氨羰基苯甲酸盐/酯缩氨脲；芳基氨基丙酸（qrylaminopropionic acid）；芳基氨基丙酸（qrylaminopropionic acid）；有机砷。
可以任选地混合的其它除草剂是描述于U.S.专利号7,432,226，7,012,041，和7,365,082的化合物，全部通过援引并入本文。
适当的除草安全剂包括但不限于解草嗪，解草酸(cloquintocet)，解草胺腈，环丙磺草胺(cyprosulfamide)，烯丙酰草胺，dicyclonon，增效磷，解草唑，解草啶，解草胺，氟草肟，解草噁唑，双苯噁唑酸，吡唑解草酸(mefenpyr)，mephenate，萘酐（naphthalic anyhydride）和解草腈。
杀细菌剂包括，但不限于，溴硝醇，双氯酚，三氯甲基吡啶，二甲基二硫代氨基甲酸镍，春雷霉素，辛噻酮，呋喃羧酸，土霉素，烯丙苯噻唑，链霉素，叶枯酞，硫酸铜和其它铜制剂。
杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂包括U.S.专利号7,420,062和7,001,903，U.S.专利出版物2008/0234331中提及的那些化合物，各自通过援引并入本文，以及由IRAC杀昆虫剂抗性作用委员会(Insecticide ResistanceAction Committee)分类的化合物。杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂的实例包括，但不限于，氨基甲酸酯类；唑蚜威；有机磷酸酯类；环二烯有机氯；苯基吡唑；滴滴涕；甲氧滴滴涕；拟除虫菊酯；除虫菊素；新烟碱类；烟碱；杀虫磺；杀螟丹盐酸盐；沙蚕毒素类似物；多杀霉素类(spinosyns)；阿佛菌素类(avermectins)和米尔倍霉素类(milbemycins)；保幼激素类似物；苯氧威；苯氧威；烷基卤化物；氯化苦；硫酰氟；冰晶石；吡蚜酮；氟啶虫酰胺；四螨嗪；噻螨酮；乙螨唑；球形芽孢杆菌(Bacillussphaericus)；丁醚脲；有机锡杀螨剂；炔螨特；三氯杀螨砜；虫螨腈；二硝酚；苯甲酰脲；噻嗪酮；灭蝇胺；二酰基肼类；印楝素；双甲脒；氟蚁腙；灭螨醌；嘧螨酯；METI杀螨剂；鱼藤酮；茚虫威；氰氟虫腙；特窗酸衍生物；磷化铝；氰化物；膦；联苯肼酯；氟乙酸盐/酯；P450-依赖性单加氧酶抑制剂；酯酶抑制剂；二酰胺类；苯螨特；灭螨猛；三氯杀螨醇；三氟甲吡醚；硼砂；吐酒石；烟熏剂，比如溴甲烷；ditera；甲壳素(clandosan)；sincocin。
兽医学组合物可以包括与另外的药学上或兽医上活性剂组合的式(I)化合物。在某些实施方式中，额外活性剂可以是一种或多种杀寄生物化合物包括杀螨剂、抗蠕虫药、杀内外寄生物剂(endectocide)和杀昆虫剂。抗寄生剂能够包括杀外寄生和杀内寄生试剂。
可以包括在本发明组合物中的兽医学药剂是本领域熟知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook,5thEdition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9thEdition,(January 2005))并且包括但不限于阿卡波糖，乙酰丙嗪马来酸酯，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰唑胺钠，乙酸，醋羟胺酸，乙酰半胱氨酸，阿维A，阿昔洛韦，丙硫多菌灵，沙丁胺醇硫酸酯，阿芬太尼，别嘌醇，阿普唑仑，烯丙孕素，金刚烷胺，阿米卡星硫酸盐，氨基己酸，氨戊酰胺氢硫酸盐，氨茶碱/茶碱，胺碘酮，双甲脒，阿米替林，苯磺酸氨氯地平，氯化铵，钼酸铵，阿莫西林，克拉维酸钾，两性霉素B脱氧胆酸盐，基于脂质的两性霉素B，氨苄西林，安普罗铵，抗酸剂(口服)，抗蛇毒血清，阿扑吗啡，安普霉素硫酸盐，抗坏血酸，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿替洛尔，阿替美唑，苯磺阿曲库铵，阿托品硫酸盐，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎哌隆，硫唑嘌呤，阿奇霉素，巴氯芬，巴比妥酸盐，贝那普利，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可啶，碱式水杨酸，博来霉素硫酸盐，十一烯酸勃地酮，溴化物，甲磺酸溴隐亭，budenoside，盐酸丁丙诺啡，盐酸丁螺环酮，白消安，酒石酸布托啡诺，卡麦角林，鲑鱼降钙素，骨化三醇，钙盐，卡托普利，卡茚西林钠，卡比马唑，卡铂，卡尼汀，卡洛芬，卡维地洛，头孢羟氨苄，头孢唑林钠，头孢克肟，chlorsulon，头孢哌酮钠，头孢噻肟钠，头孢替坦二钠，头孢西丁钠，头孢泊肟酯，头孢他啶，头孢噻呋钠，头孢噻呋，头孢三嗪钠，头孢氨苄，头孢菌素，头孢匹林，炭(活性炭)，苯丁酸氮芥，氯霉素，氯氮
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氯氮
Figure BDA00001933337700812
+/-克利溴铵，氯噻嗪，马来酸氯苯那敏，盐酸氯丙嗪，氯磺丙脲，金霉素，绒促性素(HCG)，铬，西咪替丁，环丙沙星，西沙必利，顺铂，柠檬酸盐，克拉霉素，氯马斯汀富马酸盐，克仑特罗，克林霉素，氯法齐明，盐酸氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，氯前列醇钠，氯氮
Figure BDA00001933337700813
二钾，氯舒隆，氯唑西林，可待因磷酸盐，秋水仙碱，促皮质激素(ACTH)，替可克肽，环磷酰胺，环胞素，赛庚啶，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D/放线菌素D，达肝素钠，达那唑，丹曲林钠，氨苯砜，地考喹酯，去铁胺甲磺酸盐，地拉考昔，地洛瑞林乙酸盐，去氨加压素乙酸盐，去氧皮质酮特戊酸盐，地托咪定，地塞米松，右泛醇，右雷佐生，右旋糖酐，地西泮，二氮嗪(口服)，双氯非那胺，双氯芬酸钠，双氯西林，枸橼酸乙胺嗪，己烯雌酚(DES)，二氟沙星，地高辛，双氢速甾醇(DHT)，地尔硫
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茶苯海明，二巯丙醇/BAL，二甲亚砜，地诺前列素氨丁三醇，二苯基羟基胺，丙吡胺磷酸盐，盐酸多巴酚丁胺，多库酯/DSS，甲磺酸多拉司琼，多潘立酮，盐酸多巴胺，多拉克丁，盐酸多沙普仑，盐酸多塞平，盐酸多柔比星，多西环素，依地酸盐钙二钠，乙二胺四乙酸钙，依酚氯铵，依那普利/依那普利拉，依诺肝素钠，恩氟沙星，硫酸麻黄碱，肾上腺素，依泊汀/红细胞生成素，依立诺克丁，依西太尔，红霉素，盐酸艾司洛尔，环戊丙酸雌二醇，依他尼酸/依他尼酸钠，乙醇(酒精)，依替膦酸钠，依托度酸，依托咪酯，安乐死剂w/戊巴比妥，法莫替丁，脂肪酸(必需/ω)，非尔氨酯，芬太尼，硫酸亚铁，非格司亭，非那雄胺，氟虫腈，氟苯尼考，氟康唑，氟胞嘧啶，氟氢可的松乙酸盐，氟马西尼，氟米松，氟尼辛葡甲胺，氟尿嘧啶(5-FU)，氟西汀，丙醋氟替卡松，氟伏沙明马来酸盐，甲吡唑(4-MP)，呋喃唑酮，呋塞米，加巴喷丁，盐酸吉西他滨，庆大霉素硫酸盐，格列美脲，格列吡嗪，高血糖素，糖皮质类固醇试剂，氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐，谷氨酰胺，格列本脲，甘油(口服)，格隆溴铵，戈那瑞林，灰黄霉素，愈创甘油醚，氟烷，谷他血红蛋白-200肝素，羟乙基淀粉，透明质酸钠，肼苯哒嗪，氢氯噻嗪，氢可酮二酒石酸盐，氢化可的松，氢吗啡酮，羟基脲，羟嗪，异环磷酰胺，吡虫啉，咪多卡二丙酸盐，亚胺硫霉素-西司他丁钠，丙米嗪，氨力农乳酸盐，胰岛素，干扰素α-2a(人类重组)，碘化物(钠/钾)，吐根(糖浆)，碘泊酸钠，右旋糖酐铁，异氟烷，异丙肾上腺素，异维A酸，异克舒令，伊曲康唑，依维菌素，高岭土/果胶，氯胺酮，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，乳果糖，亮丙立德，保松噻，左乙拉西坦，左甲状腺素钠，利多卡因，林可霉素，碘塞罗宁钠，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，虱螨脲，赖氨酸，镁，甘露醇，马波沙星，氮芥，美克洛嗪，甲氯芬那酸，美托咪定，中链甘油三酯，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮乙酸盐，美拉索明，褪黑激素，美洛昔康，美法仑，麦啶，巯嘌呤，美罗培南，二甲双胍，美沙酮，醋甲唑胺，乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐，甲巯咪唑，甲硫氨酸，美索巴莫，美索比妥钠，甲氨蝶呤，甲氧氟烷，亚甲蓝，哌甲酯，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，metronidaxole，美西律，米勃酮，咪达唑仑米尔倍霉素(milbemycin)肟，矿物质油，米诺环素，米索前列醇，米托坦，米托蒽醌，吗啡硫酸盐，莫昔克丁(moxidectin)，纳洛酮，癸酸诺龙，萘普生，麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药，新霉素硫酸盐，新斯的明，烟酰胺，硝唑尼特，烯啶虫胺，呋喃妥因，硝酸甘油，硝普钠，尼扎替丁，新生霉素钠，制霉菌素，奥曲肽乙酸盐，奥沙拉秦钠，奥美拉唑，昂丹司琼，鸦片止泻药，奥比沙星，苯唑西林钠，奥沙西泮，奥昔布宁氯化物，羟吗啡酮，氧四环素，缩宫素，帕米膦酸二钠，胰脂肪酶(pancreplipase)，泮库溴铵，巴龙霉素硫酸盐，帕罗西汀（parozetine），青霉胺，青霉素类包括青霉素、青霉素V钾，喷他佐辛，戊巴比妥钠，木聚硫钠，己酮可可碱，培高利特甲磺酸酯，苯巴比妥，酚苄明，保泰松，去氧肾上腺素，苯基丙醇胺，苯妥英钠，信息素类，非经肠道磷酸，维生素K1/维生素K-1，匹莫苯，哌嗪，吡利霉素，吡罗昔康，聚硫酸化的糖胺聚糖，泊那珠利，氯化钾，氯解磷定，哌唑嗪，泼尼松龙/泼尼松，扑米酮，普鲁卡因胺，丙卡巴肼，丙氯拉嗪，溴丙胺太林，疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)注射剂，丙泊酚，普萘洛尔，硫酸鱼精蛋白，伪麻黄碱，欧车前亲水胶，溴吡斯的明，美吡拉敏马来酸盐，乙胺嘧啶，米帕林，奎尼丁，雷尼替丁，利福平，s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)，盐水/高渗性泻药，司拉克丁(selamectin)，司来吉兰/l-得普尼林，舍曲林，司维拉姆，七氟烷，水飞蓟素/水飞蓟，碳酸氢钠，聚磺苯乙烯钠，葡萄糖酸锑钠，硫酸钠，硫代硫酸钠，垂体生长激素，索他洛尔，大观霉素，螺内酯，司坦唑醇，链激酶，链佐星，二巯丁二酸，琥珀酰氯化胆碱，硫糖铝，舒芬太尼柠檬酸盐，磺胺氯达嗪钠，磺胺嘧啶/甲氧苄啶（trimethroprim），磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，磺胺地索辛(sulfadimentoxine)，磺胺地索辛/奥美普林，柳氮磺吡啶，牛磺酸，替泊沙林，特比萘芬（terbinafline），特布他林硫酸盐，睾酮，四环素，硫胂胺钠，维生素B1，硫鸟嘌呤，硫喷妥钠，塞替派（thiotepa），促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钠，替来他明/唑拉西泮，替米考星（tilmocsin），硫普罗宁，妥布霉素硫酸盐，妥卡尼，妥拉唑林，托芬那酸，托吡酯，曲马多，曲安奈德，曲恩汀，曲洛司坦，阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙，曲吡那敏，泰洛星，熊去氧胆酸(urdosiol)，丙戊酸，钒，万古霉素，加压素，维库溴铵，维拉帕米，长春碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，维生素E/硒，杀鼠灵钠，赛拉嗪，育亨宾，扎鲁司特，齐多夫定(AZT)，乙酸锌/硫酸锌，唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的一种实施方式中，芳基吡唑化合物比如苯基吡唑(例如氟虫腈，pyriprole)，可以适于与本发明的二氢吡咯化合物组合。所述芳基吡唑化合物的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954和6,998,131的那些，全部通过援引并入本文，各自授予Merial,Ltd.,Duluth,GA。
在本发明的又一实施方式中，能将球孢子酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类已知杀螨剂，抗蠕虫药，抗寄生剂和杀昆虫剂)加入本发明组合物。这些化合物用来治疗或预防人类和动物中的感染，并且描述于例如U.S.专利号5,399,582，5,962,499，6,221,894和6,399,786，全部通过援引并入本文。
在又一实施方式中，可将氨基乙腈类(AAD)化合物的驱虫化合物比如monepantel(ZOLVIX)等加入本发明组合物。这些化合物描述于例如WO 2004/024704;Sager等人,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54;Kaminsky等人,Nature vol.452,13March 2008,176-181。
在又一实施方式中，本发明的组合物可以有利地包括一种或多种具有与本发明的化合物不同的结构的异噁唑啉化合物。具有异噁唑啉环系的各种活性剂描述于WO 2007/079162，WO 2007/075459和US2009/0133319，WO 2007/070606和US 2009/0143410，WO 2009/003075，WO 2009/002809，WO 2009/024541，WO 2005/085216和US2007/0066617和WO 2008/122375，通过援引将其全部并入本文。
本发明组合物还可以与对郝青酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物相组合，包括德奎太尔（derquantel）(参见Ostlind等人,Research in Veterinary Science,1990,48,260-61;和Ostlind等人,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。对郝青酰胺类化合物是已知类别的具有对抗某些寄生物的活性的化合物，其包括螺环二氧杂
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并（dioxepino）并吲哚核心(参见Tet.Lett.1981,22,135;J.Antibiotics 1990,43,1380,和J.Antibiotics 1991,44,492)。此外，结构上有关的马可福胺（marcfortine）类化合物，比如马可福胺A-C，也是已知的并且可以与本发明配制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。对郝青酰胺衍生物的其他描述可以参见例如WO 91/09961，WO 92/22555，WO 97/03988，WO01/076370，WO 09/004432，美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，通过援引将其全部并入本文。
在又一实施方式中，本发明组合物可以与环缩肽驱蠕虫剂化合物，包括emodepside相组合(参见Willson等人,Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1):79-86)。
在某些实施方式中，本发明的组合物可以包括一种或多种抗线虫剂（antinematodalagent），包括但不限于下述类别的活性剂：苯并咪唑类的化合物，咪唑并噻唑类、四氢嘧啶类或有机磷酸酯类的化合物。在某些实施方式中，组合物中可以包括苯并咪唑，包括但不限于，噻菌灵，噻苯咪唑酯，丁苯咪酯，丙氧苯唑，甲苯咪唑，氟苯哒唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，环苯达唑，非班太尔，硫菌灵及其o,o-二甲基类似物。
在其它实施方式中，组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括但不限于，驱虫净，保松噻和丁咪唑。在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括但不限于，噻嘧啶，间酚嘧啶，和噻烯氢嘧啶。适宜的有机磷酸酯活性剂包括但不限于，蝇毒磷，敌百虫，皮虫磷，萘肽磷和敌敌畏。
在其它实施方式中，组合物可以包括抗线虫化合物，吩噻嗪，作为中性化合物的哌嗪及其各种盐形式，乙胺嗪，酚类比如二碘硝基酚，含砷制剂比如硫乙胂氨酸，乙醇胺比如苄酚宁，氯苯磺酸噻苯氧铵，和甲氧乙吡啶；菁类染料包括氯化扑蛲灵，双羟萘酸扑蛲灵和碘二噻宁；异硫氰酸酯包括对双异硫氰基苯，苏拉明钠，酞己炔酯，和各种天然产品包括，但不限于，潮霉素B，α-茴蒿素和红藻氨酸。
在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括抗吸虫剂。适宜的抗吸虫剂包括，但不限于，米来西类比如米来西D和mirasan；吡喹酮，氯硝安定及其3-甲基衍生物，吡噻硫酮，胺甲硫蒽酮，羟胺硫蒽酮，羟氨喹，硝硫氰胺，硝噻哒唑，硝羟碘苄腈，本领域已知的各种双酚化合物包括毒菌酚，硫氯酚，硫氯酚亚砜和联硝氯酚；各种防霉胺(salicylanilide)化合物包括三溴柳苯胺，羟氯柳苯胺，氯碘酰胺，雷复沙奈(rafoxanide)，溴硫柳酰胺，溴氟硝柳胺和氯生太尔；三氯苯咪唑，双地芬尼泰，氯舒隆，海妥林和依米丁。
也可以有利地用于本发明组合物中的驱绦虫化合物包括但不限于，各种盐形式的槟榔碱，丁萘脒，氯硝柳胺，硝硫氰酯，巴龙霉素和巴龙霉素II。
在其它实施方式中，本发明的组合物可以包括有效对抗节肢动物（artropod）寄生物的其它活性剂。适宜的活性剂包括，但不限于，溴西克林，氯丹，DDT，硫丹，林丹，甲氧滴滴涕，毒杀芬，溴硫磷，乙基溴硫磷，三硫磷，毒虫畏，毒死蜱，巴毒磷，畜蜱磷，二嗪磷，除线磷，乐果，敌噁磷，乙硫磷，伐灭磷，杀螟硫磷，倍硫磷，磷吡酯(fospirate)，碘硫磷，马拉硫磷，二溴磷，伏杀硫磷，亚胺硫磷，辛硫磷，胺丙畏，皮蝇磷，司替罗磷(stirofos)，甲萘威，蜱虱威，残杀威，烯丙菊酯，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯，氟氰戊菊酯，氯菊酯，苯醚菊酯，除虫菊素，苄呋菊酯，双甲脒，苯甲酸苄酯，二硫化碳，克罗米通，除虫脲，二苯胺，双硫仑，异冰片基氰硫基乙酸酯，烯虫酯(methroprene)，舒非仑，增效醚(pirenonylbutoxide)，鱼藤酮，乙酸三苯基锡，氢氧化三苯基锡，避蚊胺，避蚊酯，和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)，2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)，二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。
在本发明的又一实施方式中，可将充当杀螨剂、抗蠕虫药和杀昆虫剂的一种或多种大环内酯加入本发明组合物。大环内酯也包括，但不限于，阿佛菌素类(avermectins)，比如阿巴克丁，地马待克丁，多拉克丁，依马菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替待克丁，lepimectin，司拉克丁(selamectin)和米尔倍霉素类(milbemycins)，比如弥拜菌素（milbemectin），米尔倍霉素(milbemycin)D，莫昔克丁(moxidectin)和奈马克丁。还包括的是所述阿佛菌素类和米尔倍霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。大环内酯与其它活性剂的组合的实例描述于U.S.专利号6,426,333；6,482,425；6,962,713和6,998,131-各自授予Merial，Ltd.，Duluth，GA，全部通过援引并入本文。
大环内酯化合物是本领域已知的并且能够商购获得或通过本领域已知的合成技术获得。可参见广泛存在的技术和商业文献。对于阿佛菌素类(avermectins)、依维菌素和阿巴克丁，可以参见例如"Ivermectin andAbamectin",1989,M.H.Fischer和H.Mrozik,William C.Campbell,Springer Verlag.出版,"Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy",2002,J Vercruysse和RS Rew，CABI Publishing出版，或者Albers-
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等人.(1981),"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以查询"VeterinaryParasitology",vol.49,No.1,July 1993,5-15。对于米尔倍霉素类，可以尤其参见Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycinsfrom Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP 0677054。
大环内酯是天然产物或其半合成的衍生物。阿佛菌素类和米尔倍霉素类的结构密切相关，例如都具有复杂的16-元大环内酯环；米尔倍霉素类缺少阿佛菌素类的配糖部分。天然产物阿佛菌素类公开于Albers-
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等人的美国专利号4,310,519，而22,23-二氢阿佛菌素(avermectin)化合物公开于Chabala等人，美国专利号4,199,569。尤其可以提及Kitano，美国专利号4,468,390，Beuvry等人，美国专利号5,824,653，EP 0007812A1，英国专利说明书1390336，EP 0002916，和Ancare新西兰专利号237086。天然米尔倍霉素类描述于Aoki等人，美国专利号3,950,360以及“The Merck Index”第12版，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引用的各种参考文献。拉替待克丁描述于“International NonproprietaryNames for Pharmaceutical Substances(INN)”，WHO Drug Information，第17卷，第4期，263-286页，(2003)。这些类别化合物的半合成衍生物是本领域熟知的并且描述于例如美国专利号5,077,308，美国专利号4,859,657，美国专利号4,963,582，美国专利号4,855,317，美国专利号4,871,719，美国专利号4,874,749，美国专利号4,427,663，美国专利号4,310,519，美国专利号4,199,569，美国专利号5,055,596，美国专利号4,973,711，美国专利号4,978,677，美国专利号4,920,148和EP 0667054。
在本发明的又一实施方式中，称为昆虫生长调节剂(IGRs)的杀螨剂或杀昆虫剂类别还能够加入本发明组合物。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化学类别。这些化合物全都通过干扰昆虫害虫的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于例如U.S.专利号3,748,356；U.S.专利号3,818,047；U.S.专利号4,225,598；U.S.专利号4,798,837；U.S.专利号4,751,225，EP 0179022或U.K.2140010以及U.S.专利号6,096,329和6,685,954(全部通过援引并入本文)。适于使用的IGRs的实例包括但不限于烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺，啶蜱脲，虱螨脲，氟酰脲，拟除虫菊酯，甲脒和1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲。
能够与本发明化合物相组合以形成组合物的杀昆虫剂可以是多杀菌素(spinosyn)(例如多杀霉素)或取代的吡啶基甲基衍生物化合物比如吡虫啉。该类试剂在描述于上文中，并且例如于美国专利号4,742,060中或EP 0892060中，通过援引将两者并入本文。本领域技术人员的水平完全足以决定可以将哪种单独的化合物用于本发明配制剂中以治疗特别的寄生物感染/侵扰。对于外源寄生物，能够组合的活性剂还包括但不限于拟除虫菊酯类，有机磷酸酯类和新烟碱类比如吡虫啉，以及化合物比如氰氟虫腙、双甲脒和兰尼碱(ryanodine)受体拮抗剂。
在适当时，抗蠕虫药，杀寄生物剂和杀昆虫剂还可以选自上文描述适于农业化学用途的化合物类。
通常，所包括的额外活性剂的剂量为约0.1μg至约1000mg。更一般地，可以包括的额外活性剂的剂量是约10μg至约500mg，约1mg至约300mg，约10mg至约200mg或约10mg至约100mg。在本发明的一种实施方式中，所包括的额外活性剂的剂量是约1μg至约10mg。
在本发明的其它实施方式中，可以包括的额外活性剂的剂量是约5μg/kg至约50mg/kg动物体重。在其它实施方式中，额外活性剂可以以约0.01mg/kg至约30mg/kg，约0.1mg/kg至约20mg/kg，或约0.1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量存在。在其它实施方式中，额外活性剂可以以约5μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量存在。在本发明的又一实施方式中，包括的额外活性剂的剂量是约0.5mg/kg至约50mg/kg。
二氢吡咯化合物和额外活性剂的重量比是例如约5/1和约10000/1。然而，本领域普通技术人员将能够选择适当比率的二氢吡咯化合物和额外活性剂用于期望宿主及其用途。
本发明的又一方面是制备本发明二氢吡咯化合物的方法。
式(I)化合物可以根据本文描述的过程或通过实施或调整已知方法(也即迄今使用的或描述于化学文献的方法)来制备。
现通过下述非限制性实施例以举例方式进一步描述本发明。
实施例
全部温度表示摄氏度；室温意指20至25℃。试剂购自商业来源或按照文献程序制备。
DCM=       二氯甲烷
THF=       四氢呋喃
MeOH=      甲醇
EtOH=      乙醇
EA=        乙酸乙酯
DMF=       二甲基甲酰胺
DMA=       二甲基乙酰胺
DMFDMA=    二甲基甲酰胺二甲基缩醛
AcOH=      乙酸
TFA=       三氟乙酸
TEA=       三乙胺
DIEA=      二异丙基乙胺
在Varian INOVA NMR光谱仪[400MHz(1H)或500MHz(1H)和377MHz(19F)]上记录质子和氟的核磁共振(分别1H NMR和19F NMR)谱图。全部谱图在指出的溶剂中测定。化学位移按四甲基硅烷(TMS)的ppm低场报告，参照各自1H NMR溶剂峰的残余质子峰。质子间偶合常数按赫兹(Hz)报告。
LC-MS谱图用两种不同系统获得。对于LCMS方法1，LC-MS谱图用Agilent 1200SL HPLC获得，其配有运行电喷雾离子化的6130质谱；色谱数据用Shimadzu Shim-pack XR-ODS获得，其使用3.0x 30mm，2.2微米颗粒尺寸柱和2.2分钟内15%甲醇至95%甲醇的水：甲醇梯度，流速1.5mL/min；在梯度终点保持进行95%甲醇洗脱0.8分钟；并且水和甲醇流动相都含有0.1%甲酸。对于LCMS方法2，LCMS谱图用Waters ACQUITY UPLCTM获得，其配有电喷雾离子化操作的Thermofinnigan AQATM质谱；色谱数据用
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Analytical
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Express获得，其使用2.1x 50mm，2.7微米颗粒尺寸柱(C18)，而水:乙腈梯度为0.8分钟内5%乙腈至100%乙腈，流量1.5mL/min；在梯度结束时，使100%甲醇保持0.05分钟；和水流动相用乙酸铵(10毫摩尔)和0.1%v/v乙酸缓冲。在LCMS保留时间报告为RT的情况下，会指明LCMS方法1或2。
在进行半制备型HPLC以纯化反应混合物的情况下，使用修饰的Gilson HPLC系统，其应用离线再生；色谱数据用Varian PursuitTMXRS获得，其使用21.4x 50mm，10微米颗粒尺寸柱(C18)，而水:甲醇梯度为在5分钟内40%甲醇至100%甲醇，流量28mL/min；并且水流动相用乙酸铵(10毫摩尔)和0.1%v./v.氢氧化铵缓冲。
根据下述一般反应方案4制备实施例1的化合物编号1.008：
方案4
Figure BDA00001933337700911
根据类似上述的一般反应方案制备实施例2至4的化合物，除了在[3+2]环加成步骤中使用1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)-苯而不是1,3-双三氟甲基-5-(1-三氟甲基乙烯基)-苯；和/或在最终酰胺偶联步骤中使用2-甲硫基乙胺而不是2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺。
另外，对本领域技术人员明显的是可以使用方案4中描述的合成程序通过在最终步骤中用替代的具有所希望取代形式的苯乙烯衍生物和替代的胺或醇来制备具有不同取代形式的另外的化合物。
实施例1.5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-吲嗪-8-羧酸[(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)甲基]-酰胺(化合物编号1.008)
在室温下，将5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-吲嗪-8-羧酸(50mg)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC.HCl，22.5mg)，1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt.H2O，20mg)和N-甲基吗啉(22μL)在DMF-DCM(1/2，1mL)的混合物中搅拌20分钟，随后加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(50mg，Ukrorgsynthesis Ltd.Kiev，UKRAINE)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水和EA稀释。收集有机层，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，DCM/MeOH)纯化，提供标题化合物，是橙红色固体(11.1mg，17%)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝649。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：3.88-4.04(m，3H)，4.33(d，J=5.3Hz，2H)，4.39(d，J=16.6Hz，1H)，6.84(d，J=7.4Hz，1H)，7.05-7.08(m，1H)，7.08-7.21(m，3H)，7.33(t，J=4.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.13(s，2H)，8.72(d，J=1.8Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-80.0(s，3F)，-72.9(t，J=9.2Hz，3F)，-63.3(s，6F)。
原料，5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-吲嗪-8-羧酸，制备如下：
a.将草酰氯(9.3mL)加入2-氯-6-甲基-烟酸(9g)的DCM(500mL)溶液。在搅拌30分钟之后，将混合物减压浓缩，得到残余物，于0℃将其用MeOH(500mL)处理。在室温下搅拌过夜之后，混合物减压浓缩，得到残余物，将其用水和EA稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用EA萃取三次。收集有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供2-氯-6-甲基-烟酸甲酯(9.7g，99%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：2.60(s，3H)，3.95(s，3H)，7.17(d，J=7.8Hz，1H)，8.09(d，J=7.8Hz，1H)。
b.将2-氯-6-甲基-烟酸甲酯(2g)在DMF(10mL)和DMFDMA(3mL)中的混合物加热至110℃持续16小时，随后加入更多的DMFDMA(1mL)。于110℃经过3小时之后，将混合物冷却至室温，用水稀释，用EA萃取三次。收集有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA/MeOH)纯化，提供2-氯-6-(-2-二甲基氨基乙烯基)-烟酸甲酯(1.2g，46%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：2.96(s，6H)，3.87(s，3H)，5.09(d，J=12.9Hz，1H)，6.71(d，J=8.4Hz，1H)，7.68(d，J=12.9Hz，1H)，7.92(d，J=8.2Hz，1H)。
c.将高碘酸钠(2.14g)加入2-氯-6-(-2-二甲基氨基乙烯基)-烟酸甲酯(1.2g)在THF(40mL)和水(10mL)混合物中的溶液。在室温下搅拌1小时之后，混合物用硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤通过C盐
Figure BDA00001933337700931
塞。滤液用更多的水稀释，用EA萃取三次。收集有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供2-氯-6-甲酰基-烟酸甲酯(1.02g)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
d.将50%的羟胺水(1mL)溶液加入2-氯-6-甲酰基-烟酸甲酯在THF(40mL)和水(10mL)混合物中的溶液。在室温下经过一小时之后，反应用硫代硫酸钠水溶液淬灭，用EA萃取三次。收集有机层，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，提供2-氯-6-(羟基亚氨基甲基)-烟酸甲酯，是固体残余物(1g)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
e.将N-氯代琥珀酰亚胺(667mg)加入2-氯-6-(羟基亚氨基甲基)-烟酸甲酯的DMF(5mL)溶液，将混合物加热至40℃持续20分钟。将混合物冷却至大约0℃(冰浴)，然后加入1,3-双三氟甲基-5-(1-三氟甲基乙烯基)-苯(2g，通过描述于J.Fluorine.Chem.1999，95，167-170的方法制备自可商购的2-溴-3,3,3-三氟丙烯和3,5-双三氟甲基苯基硼酸)和TEA(0.75mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水稀释，用EA萃取三次。收集有机层，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供6-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氯-烟酸甲酯(500mg，3步收率22%)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝521。RT=2.24分钟(LCMS方法1)。
f.将甲苯(10mL)中的6-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氯-烟酸甲酯(490mg)，三丁基(1-丙基)锡(426mg)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(39.5mg)搅拌加热至90℃过夜。混合物放置冷却至室温，然后与氟化钾饱和水溶液一起搅拌。混合物用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤通过C盐
Figure BDA00001933337700941
减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供6-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-丙-1-炔基-烟酸甲酯(360mg，64%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：2.21(s，3H)，3.87-4.04(m，4H)，4.43(d，J=18.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.01(d，J=8.2Hz，1H)，8.08(s，2H)，8.26(d，J=8.4Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-80.2(s，3F)，-63.3(s，6F)
g.将DMA(3mL)中的6-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-丙-1-炔基-烟酸甲酯(250mg)，氯化铜(I)(35mg)，TEA(0.3mL)搅拌加热至130℃过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释。混合物用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供5-[5-(3,5-二-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-吲嗪-8-羧酸甲酯，是橙红色固体(54mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]=525。RT=2.35分钟(LCMS方法1)。
h.在室温下，将5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-吲嗪-8-羧酸甲酯(94.5mg)和氢氧化锂(16mg)在THF/水(4mL)4:1混合物中搅拌6小时，随后用更多的水稀释。用10%盐酸水溶液将混合物酸化至pH约3并用EA萃取。收集有机层，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，提供橙红色残余物(88mg)，将其直接用于后续酰胺偶联步骤。
实施例2.5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-吲嗪-8-羧酸(2-甲硫基乙基)-酰胺(化合物编号1.009)
用类似实施例1中的描述的程序，除了用2-甲硫基乙胺，分离得到标题化合物，是橙红色固体(10.1mg，23%)。MS(ES)：M/Z[M+H]=584。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：2.18(s，3H)，2.83(t，J=6.2Hz，2H)，3.76(q，J=6.0Hz，2H)，3.98(d，J=16.6Hz，1H)，4.41(d，J=16.6Hz，1H)，6.79(t，J=4.8Hz，1H)，6.90(d，J=7.2Hz，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.13(d，J=3.1Hz，1H)，7.20(d，J=7.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.13(s，2H)，8.75(d，J=1.6Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-80.0(s，3F)，-63.3(s，6F)。
实施例3.5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-吲嗪-8-羧酸[(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)甲基]-酰胺(化合物编号1.011)
用类似实施例1中的描述的程序，除了用5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-吲嗪-8-羧酸(73mg)，分离得到标题化合物，是橙红色固体(25.2mg，26%)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝581。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：3.80-4.01(m，3H)，4.24(d，J=16.6Hz，1H)，4.29(d，J=5.1Hz，2H)，6.77(d，J=7.4Hz，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.09(d，J=3.3Hz，1H)，7.12(d，J=7.4Hz，1H)，7.22(br.s.，1H)，7.34(t，J=5.0Hz，1H)，7.43(t，J=1.6Hz，1H)，7.52(s，2H)，8.69(d，J=1.8Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-79.8(s，3F)，-72.8(s，6F)。
原料，5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-吲嗪-8-羧酸，用类似实施例1中的描述的程序制备，除了在e部分中用1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)-苯(制备自可商购的2-溴-3,3,3-三氟丙烯和3,5-二氯苯基硼酸)。
实施例4.5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-吲嗪-8-羧酸(2-甲硫基乙基)-酰胺(化合物编号1.013)
用类似实施例1中的描述的程序，除了用5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-吲嗪-8-羧酸(37mg，描述于上述实施例3)和2-甲硫基乙胺，分离得到标题化合物，是橙红色固体(21.2mg，49%)。MS(ES)：M/Z[M+H]=516。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：2.17(s，3H)，2.83(t，J=6.2Hz，2H)，3.75(q，J=6.0Hz，2H)，3.91(d，J=16.6Hz，1H)，4.28(d，J=16.6Hz，1H)，6.83(d，J=7.4Hz，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.17(d，J=7.2Hz，1H)，7.46(t，J=1.7Hz，1H)，7.55(s，2H)，8.73(d，J=1.6Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-79.8(s，3F)。
根据下述一般反应方案5制备实施例5的化合物编号1.006：
方案5
根据与上述类似的一般反应方案制备实施例6化合物编号1.007，除了在最终酰胺偶联步骤使用2-甲硫基乙胺而不是2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺。
此外，对本领域技术人员明显的是方案5中描述的合成程序可以用来制备具有不同取代基的额外化合物，其通过用具有所希望取代形式的替代的苯乙烯衍生物和替代的胺或醇，获得最终步骤的所希望的酰胺或酯。
实施例5.5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸[(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)甲基]-酰胺(化合物编号1.006)
用类似实施例1中的描述的程序，除了用5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸(45mg)，分离得到标题化合物，是橙红色固体(13.1mg，23%)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝650。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：3.85-4.08(m，3H)，4.33(d，J=6.1Hz，2H)，4.44(d，J=16.8Hz，1H)，6.86-7.04(m，1H)，7.22(d，J=7.6Hz，1H)，7.87(d，J=1.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.12(s，2H)，8.26(d，J=7.6Hz，1H)，8.92(d，J=1.0Hz，1H)，10.85-11.06(m，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-80.1(s，3F)，-72.9(t，J=9.2Hz，3F)，-63.3(s，6F)。
原料，5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸，制备如下：
a.将草酰氯(11.1mL)加入2,6-二氯烟酸(8g)在DCM(300mL)和DMF(0.2mL)的混合物中的溶液。在搅拌2小时之后，混合物减压浓缩，得到残余物，于0℃将其用MeOH(300mL)处理。混合物在室温搅拌，然后减压浓缩，得到残余物，将其用水和EA稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供2,6-二氯烟酸甲酯(8g，93%)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：3.96(s，3H)，7.36(d，J=8.2Hz，1H)，8.16(d，J=8.0Hz，1H)。
b.将氢氧化铵(2mL)浓溶液加入2-氯-6-甲基-烟酸甲酯(2g)的1,4-二噁烷(2mL)溶液。将10mL微波Pyrex管中的混合物加盖密封，用Discover CEM微波装置(CEM，Matthews，NC-USA)加热至100℃持续20分钟。用完全相同的条件将该反应再进行3次。将4份反应混合物合并，减压浓缩，提供残余物，将其用水稀释，用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供2-氨基-6-氯-烟酸甲酯(3.44g，47%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：3.89(s，3H)，6.63(d，J=8.0Hz，1H)，8.06(d，J=8.0Hz，1H)。
c.将二甲苯(200mL)中的2-氨基-6-氯-烟酸甲酯(3.44g)，三丁基(乙烯基)锡(5.4mL)和四(三苯基膦)钯(0)(6.5g)搅拌加热至130℃。在1.5小时之后，将混合物放置冷却至室温，然后用氟化钾饱和水溶液搅拌1.5小时，通过C盐塞过滤。滤液用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供2-氨基-6-乙烯基-烟酸甲酯(1.7g，52%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：3.89(s，3H)，5.54(dd，J=10.6，0.9Hz，1H)，6.27(d，J=17.4Hz，1H)，6.46(br.s.，2H)，6.59-6.74(m，2H)，8.10(d，J=8.0Hz，1H)。
d.将DCM(100mL)中的2-氨基-6-乙烯基-烟酸甲酯(1.7g)，二碳酸二叔丁酯(8.3g)和4-二甲基氨基吡啶(1.4g)加热至40℃过夜。混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA/MeOH)纯化，提供2-二(叔-丁氧基羰基)氨基-6-乙烯基-烟酸甲酯(2.85g，79%)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：1.40(s，18H)，3.90(s，3H)，5.63(d，J=10.9Hz，1H)，6.33(d，J=17.4Hz，1H)，6.83(dd，J=17.4，10.7Hz，1H)，7.37(d，J=8.0Hz，1H)，8.32(d，J=8.0Hz，1H)。
e.将溶于DCM(75mL)和甲醇(25mL)混合物的2-二(叔-丁氧基羰基)氨基-6-乙烯基-烟酸甲酯(2.85g)用臭氧气体处理10分钟。在-78℃搅拌15分钟之后，将混合物用氧吹扫，并用氮吹扫20分钟，然后用二甲基硫醚(0.5mL)，随后10%硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭，用DCM稀释。有机层在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供2-二(叔-丁氧基羰基)氨基-6-甲酰基-烟酸甲酯，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：1.42(s，18H)，3.95(s，3H)，8.01(d，J=7.8Hz，1H)，8.52(d，J=7.8Hz，1H)，10.07(s，1H)。
f.将50%的羟胺水(1.5mL)溶液加入2-二(叔-丁氧基羰基)氨基-6-甲酰基-烟酸甲酯的EtOH(50mL)溶液。在室温下经过一小时之后，反应用水稀释，减压浓缩以除去EtOH。残余的混合物用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，提供2-二(叔-丁氧基羰基)氨基-6-(羟基亚氨基甲基)-烟酸甲酯，是固体残余物(2.77g，2步收率93%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：1.40(s，18H)，3.92(s，3H)，7.87(d，J=8.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.37(d，J=8.0Hz，2H)。
g.将N-氯代琥珀酰亚胺(0.94g)加入2-二(叔-丁氧基羰基)氨基-6-(羟基亚氨基甲基)-烟酸甲酯(2.77g)的DMF(10mL)溶液，将混合物加热至40℃持续2小时。将混合物冷却至约0℃(冰浴)，然后加入1,3-双三氟甲基-5-(1-三氟甲基乙烯基)-苯(2.8g描述于实施例1)和TEA(1.05mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水稀释，用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供6-[5-(3,5-双三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-二(叔-丁氧基羰基)氨基-烟酸甲酯(2.14g，43%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：1.43(s，18H)，3.93(d，J=18.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.33(d，J=18.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.04-8.13(m，3H)，8.44(d，J=8.0Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-80.2(s，3F)，-63.3(s，6F)。
h.将TFA(5mL)加入6-[5-(3,5-双三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-二(叔-丁氧基羰基)氨基-烟酸甲酯(2.14g)的DCM(40mL)溶液。在室温下搅拌过夜之后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供2-氨基-6-[5-(3,5-双三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-烟酸甲酯(1.12g，73%)，是固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：3.84(d，J=18.2Hz，1H)，3.91(s，3H)，4.30(d，J=18.4Hz，1H)，6.44(br.s.，2H)，7.34(d，J=8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.08(s，2H)，8.19(d，J=8.0Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-80.1(s，3F)，-63.3(s，6F)。
i.将异丙醇(2mL)中的2-氨基-6-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-烟酸甲酯(200mg)和50%氯乙醛(0.4mL)水溶液搅拌加热至50℃经过周末。将混合物冷却至室温，用水和EA稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，DCM/MeOH)纯化，提供5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸甲酯，是固体(200mg)。
j.在室温下，将5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸甲酯(200mg)和氢氧化锂(45mg)在THF/水(2mL)4:1混合物中搅拌20分钟，随后用更多的水稀释。用10%盐酸水溶液将混合物酸化至pH约3，用EA萃取。收集有机层，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其直接用于后续酰胺偶联步骤。
实施例6.5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸(2-甲硫基乙基)-酰胺(化合物编号1.007)
用类似实施例1中的描述的程序，除了用5-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸(45mg)和2-甲硫基乙胺(0.016mL)，分离得到标题化合物，是橙红色固体(11.9mg，23%)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝585。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：2.22(s，3H)，2.85(t，J=6.8Hz，2H)，3.82(q，J=6.6Hz，2H)，4.01(d，J=17.0Hz，1H)，4.44(d，J=16.8Hz，1H)，7.21(d，J=7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.02(s，1H)，8.12(s，2H)，8.28(d，J=7.6Hz，1H)，8.90(d，J=1.0Hz，1H)，10.67(br.s.，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-80.0(s，3F)，-63.3(s，6F)。
根据下述一般反应方案6制备实施例7的化合物编号2.004：
方案6
对本领域技术人员明显的是，通过使用适当试剂，方案6中描述的合成程序可以用来制备具有不同取代基的额外化合物。例如，在苯基环上具有不同取代基的化合物可以通过用具有所希望的取代形式的替代的苯乙烯衍生物来制备。此外，明显的是可以使用各种胺或醇，以在最终步骤中获得所希望的酰胺或酯。
实施例7.8-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸[(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)甲基]-酰胺(化合物编号2.004)
用类似实施例1中的描述的程序，除了用8-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸，分离得到标题化合物，是固体(2.9mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝650。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：3.91-4.07(m，2H)，4.27(d，J=4.9Hz，2H)，4.33-4.47(m，1H)，4.76-4.89(m，1H)，6.20-6.38(m，1H)，7.10-7.22(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.77(s，1H)，7.84-7.92(m，1H)，7.97(s，1H)，8.15(s，2H)，8.62(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-80.1(s，3F)，-72.9(m，3F)，-63.3(s，6F)。
原料，8-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸，制备如下：
a.将硫酸加入6-氨基吡啶-2-羧酸(10g)的甲醇(300mL)溶液，将混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温，然后减压浓缩，得到残余物，将其用水和EA稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供6-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(8.5g，77%)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝153。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：3.96(s，3H)，4.77(br.s.，2H)，6.67(d，J=8.2Hz，1H)，7.50(d，J=7.0Hz，1H)和7.55(t，J=7.7Hz，1H)。
b.在30分钟内，将溴(2.57ml)的氯仿(40mL)溶液缓慢加入6-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(6.92g)的氯仿(300mL)溶液。在室温下混合物搅拌过夜，然后加载至二氧化硅并通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供6-氨基-5-溴吡啶-2-羧酸甲酯，是固体(2g，19%)，还含6-氨基-3-溴吡啶-2-羧酸甲酯(3g，29%)和6-氨基-3,5-二溴吡啶-2-羧酸甲酯(2.6g，18%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：3.97(s，3H)，5.22(br.s.，2H)，7.38(d，J=7.8Hz，1H)和7.79(d，J=7.8Hz，1H)
c.将异丙醇(100mL)中的6-氨基-5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(2g)和50%氯乙醛水溶液(2.8mL)搅拌加热至70℃过夜。在室温下加入更多的50%氯乙醛水溶液(0.35mL)，将混合物搅拌加热至80℃，持续另外的3小时。将混合物冷却至室温，加载至二氧化硅并通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供8-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸甲酯，是固体(2.3g)。MS(ES)：M/Z[M+H]=255。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：4.00(s，3H)，7.51(d，J=7.6Hz，1H)，7.63(d，J=7.8Hz，1H)，7.82(s，1H)和8.90(s，1H)
d.将甲苯(100mL)中的8-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸甲酯(2.03g)，三丁基(乙烯基)锡(2.7mL)和1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(323mg)搅拌加热至70℃过夜。在室温下加入更多的三丁基(乙烯基)锡(2.7mL)，将混合物搅拌加热至90℃过夜。将混合物放置冷却至室温，然后用氟化钾饱和水溶液搅拌1.5小时，通过C盐
Figure BDA00001933337701041
塞过滤。滤液用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供8-乙烯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸甲酯(753mg，42%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：4.02(s，3H)，5.75(d，J=11.3Hz，1H)，6.58(d，J=17.6Hz，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.71-7.85(m，2H)和8.89(s，1H)。
e.将高碘酸钠(216mg)加入8-乙烯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸甲酯(98mg)在THF(4mL)和水(1mL)混合物中的溶液。在室温下搅拌之后，加入四氧化锇水溶液(4%)，让混合物搅拌4小时。然后，混合物用硫代硫酸钠水溶液淬灭，过滤通过C盐
Figure BDA00001933337701042
塞。滤液用更多水稀释，用EA萃取三次。收集有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供8-甲酰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸甲酯(1.02g)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
f.将50%的羟胺水(1.5mL)溶液加入8-甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-羧酸甲酯(0.29毫摩尔)的EtOH(3mL)溶液。在室温下经过一小时之后，反应用水稀释，减压浓缩以除去EtOH。残余的混合物用EA萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供8-(羟基亚氨基-甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸甲酯，是固体残余物(12mg)。
g.将N-氯代琥珀酰亚胺(16.2mg)加入8-(羟基亚氨基-甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸甲酯(12mg)的DMF(0.5mL)溶液，将混合物加热至40℃持续20分钟。将混合物冷却至约0℃(冰浴)，然后加入1,3-双三氟甲基-5-(1-三氟甲基乙烯基)-苯(22mg描述于实施例1)和TEA(15μL)，将混合物在室温下搅拌。混合物通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供8-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸甲酯(11mg，39%)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝526。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-80.2(s，3F)和-63.3(s，6F)。
h.在室温下，将8-[5-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸甲酯(9mg)和氢氧化锂(3mg)在THF/水(0.6mL)5:1混合物中搅拌30分钟，随后用更多水稀释。用10%盐酸水溶液将混合物酸化至pH约3，用EA萃取。收集有机层，在硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其直接用于后续酰胺偶联步骤。
根据下述一般反应方案7制备实施例8的化合物编号1.018：
方案7
Figure BDA00001933337701061
对本领域技术人员明显的是，方案7中描述的合成程序可以通过使用适当试剂用来制备具有不同取代基的额外化合物。例如，在苯基环上具有不同取代基的化合物可以通过用具有所希望取代形式的替代的苯乙烯衍生物和替代的胺或醇制备，在最终步骤获得所希望的酰胺或酯。
实施例8.5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1,3-二甲基吲嗪-8-羧酸(2,2,2-三氟乙基)-酰胺(化合物编号1.018)
用类似实施例1中的描述的程序，除了用5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1,3-二甲基吲嗪-8-羧酸(90mg)和2,2,2-三氟乙基胺(38mg)，分离得到标题化合物，是固体(85mg，81%)。Rf=0.35(3:7EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]=552。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，4.11(qd，J=9.7，6.6Hz，2H)，4.48(d，J=18.7Hz，1H)，4.56(d，J=18.6Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.62(d，J=7.0Hz，1H)，7.04(d，J=7.0Hz，1H)，7.67(d，J=1.7Hz，2H)，7.84(t，J=1.9Hz，1H)，9.21(t，J=6.3Hz，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-78.8(s，3F)和-70.6(t，J=9.9Hz，3F)
原料，5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1,3-二甲基吲嗪-8-羧酸，制备如下：
a.将N-氯代琥珀酰亚胺(1.6g)加入2-氯-6-(羟基亚氨基甲基)-烟酸甲酯(2.49g，描述于实施例1a-d)的DMF(5mL)溶液，将混合物加热至40℃持续20分钟。将混合物冷却至约0℃(冰浴)，然后加入1,3-二氯-5-(1-三氟甲基乙烯基)-苯(3.1g，通过描述于J.Fluorine.Chem.1999，95，167-170的方法制备自可商购的2-溴-3,3,3-三氟丙烯和3,5-二氯苯基取代硼酸)和TEA(1.8mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水稀释，用EA萃取。收集有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供2-氯-6-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-烟酸甲酯，是白色固体(500mg，3步收率22%)。Rf=0.35(2:8EA/庚烷)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-80.1(s，3F)。
b.将TEA(20mL)中的2-氯-6-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-烟酸甲酯(1.75g)，丁-3-炔-2-醇(0.33g)，碘化铜(I)(40mg)和二(三苯基膦)氯化钯(0.13g)搅拌加热至50℃，持续大约40小时。将混合物放置冷却至室温，减压浓缩，得到残余物，将其用EA稀释。将混合物过滤通过C盐
Figure BDA00001933337701071
塞，减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供6-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-羟基-丁-1-炔基)-烟酸甲酯(0.5g，26%)，还含有回收的原料2-氯-6-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-烟酸甲酯(1.2g，69%)。Rf=0.55(1:1EA/庚烷)。
c.向于约-30℃冷却的6-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-羟基-丁-1-炔基)-烟酸甲酯(0.5g)的THF(15mL)溶液加入TEA(0.21mL)，随后加入甲磺酰氯(0.18g)。让混合物升至室温，搅拌一小时。将混合物过滤，滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供6-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-甲磺酰基氧基-丁-1-炔基)-烟酸甲酯(0.6g)。Rf=0.7(1:1EA/庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：1.83(d，J=6.7Hz，3H)，3.25(br.s.，3H)，3.88(d，J=18.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，4.27(d，J=18.3Hz，1H)，5.62(q，J=6.7Hz，1H)，7.44(t，J=1.8Hz，1H)，7.52(d，J=1.6Hz，2H)，8.08(d，J=8.3Hz，1H)和8.32(d，J=8.3Hz，1H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-80.0(s，3F)。
d.向于约-50℃冷却的氰化铜(0.14g)的THF(15mL)悬浮液逐滴加入甲基锂的二乙氧基甲烷溶液(0.5mL溶液，3摩尔，来自Aldrich)。让混合物搅拌30分钟，随后冷却至约-75℃。将6-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-甲磺酰基氧基-丁-1-炔基)-烟酸甲酯(0.54g)的THF(7mL)溶液滴加至在约-75℃预先搅拌2小时的混合物，然后让其升至室温过夜。混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用EA萃取。收集有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供丙二烯中间体(0.5g)。Rf=0.4(2:8EA/庚烷)。然后，将该残余物溶于DMA(10mL)，将氯化铜(II)(50mg)和TEA(0.75mL)加入混合物，随后在氮下加热至130℃持续5小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，提供5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1,3-二甲基吲嗪-8-羧酸甲酯(0.3g，60%)。Rf=0.35(2:8EA/庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：2.28(s，3H)，2.31(s，3H)，3.73(d，J=17.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.07(d，J=17.7Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.58(d，J=7.0Hz，1H)，6.89(d，J=7.0Hz，1H)，7.47(t，J=1.8Hz，1H)和7.51(d，J=1.6Hz，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-79.5(s，3F)。
e.向5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1,3-二甲基吲嗪-8-羧酸甲酯(280mg)在THF/MeOH(10mL)1:1混合物中的溶液加入1.5摩尔的氢氧化锂水溶液(1.5mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。用1摩尔的盐酸溶液，将混合物酸化至pH约3，用EA萃取。收集有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供固体(270mg)，将其直接用于后续酰胺偶联步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)2.29(s，3H)，2.40(s，3H)，3.75(d，J=17.8Hz，1H)，4.08(d，J=17.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.60(d，J=7.1Hz，1H)，7.12(d，J=7.1Hz，1H)，7.48(t，J=1.8Hz，1H)和7.52(d，J=1.5Hz，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-79.5(s，3F)。
下表1和2描述根据一般合成方案和上述实施例1-6制备的其它式(I)化合物。
表1
Figure BDA00001933337701102
将编号1.001至1.025赋予表1中的上述化合物，用于区分并在下文引用。
表2
Figure BDA00001933337701111
Figure BDA00001933337701112
将编号2.001至2.018赋予上述化合物，用于区分并在下文引用。
对抗寄生物的生物学活性
方法A：试验化合物对蜱的接触活性的筛选方法
用试验化合物的溶液来包覆玻璃小瓶的内壁并处理两张滤纸。一旦干燥，将一张滤纸置于小瓶盖中而将另一张置于小瓶底部。将各经处理的小瓶用10只成年血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)(褐色狗蜱)侵扰。通过将小瓶保持在受控环境(24℃，90-95%相对湿度)中使得蜱与残余物接触，在施用之后24、48小时进行评价（与未处理对照比较）。在48小时的评价中，化合物编号1.008、1.009，1.011和1.013于200ppm或更低的试验浓度提供对血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)至少80%的防治（control）。
方法B：试验化合物对蚤的接触活性的筛选方法
用移液管，将试验化合物的溶液分配至滤纸上，将滤纸置于玻璃小瓶中。让滤纸干燥，然后用10只成年猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)侵扰各小瓶。将经处理的猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)保持在受控环境(24℃，90-95%相对湿度)中，在施用之后24、48和72小时进行评价（与未处理对照比较）。在72小时评价中，化合物编号1.009于100ppm或更低的试验浓度提供至少80%的防治。
方法C：试验摄食之后化合物对蚤活性的筛选方法。
向圆柱形试验容器充入10只成年猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)。将圆柱形套管（well）的一端用自封式弹性膜封闭，并置于试验容器顶部，其位置使得蚤能穿透该膜并摄食量筒内含物。然后，将试验化合物溶液移取入血液中并加入该套管。将具有猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)的容器部分保持在20-22℃和40-60%相对湿度，将含有经处理血液的套管部分保持在37℃和40-60%相对湿度。在施用之后72小时进行评价（与未处理对照比较）。化合物编号1.001，1.003，1.005，1.006，1.007，1.008，1.009，1.011和1.013于50ppm或更低的试验浓度提供至少80%的防治。
方法D：试验化合物对厩蝇（stable flies）接触活性的筛选方法。
将试验化合物溶液用来处理培养皿内具有的滤纸，并让滤纸蒸发至干。将小片的经10%蔗糖润湿的脱脂棉和10只成年蝇(厩螫蝇(Stomoxyscalcitrans))加入各碟。将碟封盖并保持在室温下。在侵扰之后于24小时进行评价（与未处理对照比较）。化合物编号1.013于5μg/cm2或更低的试验浓度提供至少80%的防治。
方法E：试验化合物对犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)的微丝蚴（microfilaria）的活性的筛选方法。
将400至600只犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)的微丝蚴加入含有RPMI-1640培养基(Fisher Scientific)和试验化合物DMSO溶液的微滴定板的孔中。然后，将微滴定板保持在37℃的含有5%CO2的环境中。在第5天进行评价，以确定微丝蚴的生存。将微丝蚴暴露于无试验化合物的DMSO充当对照。化合物编号1.001和1.005于5ppm或更低的试验浓度提供至少60%的运动性抑制。
本发明进一步通过下述编号段落进行描述：
1.式(I)二氢吡咯化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00001933337701131
其中：
R1是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
X是芳基或杂芳基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
A1和A2独立地是氧，NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
Figure BDA00001933337701141
B1，B2，B3，B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢，卤素，-CN；或Y是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，芳基，或者杂环基或杂芳基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；或Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13；
Figure BDA00001933337701142
R2，R3独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，R10S(O)-，R10S(O)2-，R10C(O)-，R10C(S)-，R10R11NC(O)-，R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4，R5和R6独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
R9是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
R10，R11，R12和R13各独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；或
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；和
m是0、1或2。
2.段1的化合物，其中G是G-1。
3.段1的化合物，其中G是G-2。
4.段1的化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；和
X是任选经取代的芳基。
5.段1的化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；和
X是任选经取代的芳基。
6.段1的化合物，其中：
A1是氧；
X是任选经取代的芳基；
R1是氢，卤素，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13。
7.段1的化合物，其中：
A1是氧；
X是任选经取代的芳基；
R1是氢，卤素，烷基或卤代烷基；和
Y是吡唑基或三唑基。
8.段1的化合物，其中：
G是G-1；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5，Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3，和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
9.段1的化合物，其中：
G是G-2；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5，Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3，和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
10.段1的化合物，其中：
G是G-1；
B1，B2，B4和B5各自是C-R9；
B3是N；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5，Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3，和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
11.段1的化合物，其中：
G是G-2；
B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
B1是N；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5，Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3，和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
12.段8的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
13.段9的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
14.段8的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
15.段9的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
16.段8的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8是氢。
17.段10的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
18.段11的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
19.段10的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
20.段11的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
21.段10的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8是氢。
22.段11的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8是氢。
23.用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的组合物，包含有效量的段1化合物与药学上可接受的载体组合。
24.用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的方法，包括向动物给予有效量的段1化合物。
25.段1化合物在治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰中的用途。
26.段1的化合物在制备用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的药物中的用途。
虽然如上详细描述了本发明的优选实施方式，应理解上述段落定义的本发明并不局限于上述说明书中的具体细节，原因是其许多明显变化是可能的而并不背离本发明的主旨或范围。

Claims (29)

1.式(I)的二氢吡咯化合物，或其药学上或农业上可接受的盐：
Figure FDA00001933337600011
其中：
R1是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
X是芳基或杂芳基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
A1和A2独立地是氧，NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
Figure FDA00001933337600012
B1，B2，B3，B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢，卤素，-CN；或Y是烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，芳基，或杂环基或杂芳基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；或Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13；
Figure FDA00001933337600021
R2，R3独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，R10S(O)-，R10S(O)2-，R10C(O)-，R10C(S)-，R10R11NC(O)-，R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4，R5和R6独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；
R9是氢，卤素，-CN，或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，其各自是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，羟基，氨基，烷基-或二(烷基)氨基，烷基，环烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，R7S(O)-，R7S(O)2-，R7C(O)-，R7R8NC(O)-，R7OC(O)-，R7C(O)O-，R7C(O)NR8-，-CN或-NO2；
R10，R11，R12和R13各独立地是氢，烷基，卤代烷基，硫代烷基，烷硫基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烯基，卤代烯基，炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；或
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；和
m是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中G是G-1。
3.权利要求1的化合物，其中G是G-2。
4.权利要求1的化合物，其中：
G是G-1；
A1是氧；和
X是任选经取代的芳基。
5.权利要求1的化合物，其中：
G是G-2；
A1是氧；和
X是任选经取代的芳基。
6.权利要求1的化合物，其中：
A1是氧；
X是任选经取代的芳基；
R1是氢，卤素，烷基或卤代烷基；和
Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6，Y-7，Y-8，Y-9，Y-10，Y-11，Y-12或Y-13。
7.权利要求1的化合物，其中：
A1是氧；
X是任选经取代的芳基；
R1是氢，卤素，烷基或卤代烷基；和
Y是吡唑基或三唑基。
8.权利要求1的化合物，其中：
G是G-1；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5，Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3，和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
9.权利要求1的化合物，其中：
G是G-2；
B1，B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5，Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3，和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
10.权利要求1的化合物，其中：
G是G-1；
B1，B2，B4和B5各自是C-R9；
B3是N；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5，Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3，和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
11.权利要求1的化合物，其中：
G是G-2；
B2，B3，B4和B5各自是C-R9；
B1是N；
R1是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是苯基，其可以是未经取代的或用下述中一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
A1是氧；
A2是CR7R8；
Y是Y-1，Y-4，Y-5，Y-6；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷硫基-C1-C4烷基；和
R3，和R9独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
12.权利要求8的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
13.权利要求9的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
14.权利要求8的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
15.权利要求9的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
16.权利要求8的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8是氢。
17.权利要求10的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
18.权利要求11的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
19.权利要求10的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
20.权利要求11的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8各自是氢。
21.权利要求10的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8是氢。
22.权利要求11的化合物，其中：
A2是CH2；
R9是氢；
R10与R11一起形成=O、=S或=NR2；
R12与R13一起形成=O、=S或=NR2；
R2和R4独立地是氢，C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
R3，R7和R8是氢。
23.用于在动物中治疗或预防寄生物感染或侵扰的组合物，其包含与药学上可接受的载体组合的有效量的权利要求1的式(I)化合物。
24.用于保护作物、植物、植物繁殖材料或木制物品免受害虫侵扰的组合物，其包含与农业上可接受的载体或稀释剂组合的农药有效量的权利要求1的式(I)化合物。
25.用于在动物中治疗或预防寄生物感染或侵扰的方法，包括向所述动物给予杀寄生物有效量的权利要求1的式(I)化合物。
26.保护作物和生长中的植物免受动物害虫攻击或侵扰的方法，包括将植物、或植物在其中生长的土壤或水与权利要求1的式(I)化合物接触。
27.在处所预防或防治动物害虫侵扰的方法，包括向该处所给药农药有效量或杀寄生物有效量的权利要求1的式(I)化合物。
28.权利要求1的化合物在动物中治疗或预防寄生物感染或侵扰中的用途。
29.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在动物中治疗或预防寄生物感染或侵扰。
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