CN87103559A

CN87103559A - 大环内酯化合物及其制法和用途

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Publication number: CN87103559A
Application number: CN87103559.6A
Authority: CN
Inventors: 佐藤一雄; 矢内利明; 乙孝夫; 田中启司; 西田; 远山俊光; 布鲁诺·费赖; 安东尼·奥沙利文
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-03-25
Filing date: 1987-03-24
Publication date: 1988-01-27
Anticipated expiration: 2002-03-24
Also published as: EP0246739A3; ATE89560T1; GR3001548T3; BR8701302A; CA1317935C; FI871294A0; NZ219759A; EP0246739B1; DK149987A; ES2019932B3; ES2057027T3; DE3785936T2; IE870760L; DK170046B1; PT84549B; IE61347B1; HUT43846A; US5405867A; FI95707C; AU7060787A

Abstract

一种16节环的大环内酯化合物，属于密尔伯霉素和Avermectins，在位置5、13和25上带取代基，在位置23上也可以任意地被取代，且具有杀螨、杀虫和驱虫的性能。它用来医治植物和动物的各种各样的虫害和疾病。

Description

本发明是关于一系列新的大环内酯化合物，它们在化学上是属于包含密尔伯霉素（milbemycins）和avermectins一些已知类的大环内酯化合物。这些大环内酯化合物具有宝贵的杀螨、杀虫和驱虫效能。本发明也提供了制备这些化合物的方法，还提供了制备这些化合物和组合物的方法，以及使用它们的方法。

人们已经知道了几种具有16节环的结构的大环内酯化合物，它们是通过各种各种微生物的发酵作用或通过这样一些的自然的发酵产物的化学衍生作用半合成地得到的，并且显示出了杀螨、杀虫、驱虫和杀寄生虫的效能。密尔伯霉素和avermectins是这些类已知化合物的两个例子，但是，也还有各种各样其他的例子，并且通过不同的名称或代号来识别它们。这些各种各样的大环内酯化合物的名称一般都取自这些微生物的代号或名称，这些微生物生成了每一类自然中存在的成员，然后这些名称又扩展到包括同类的化学衍生物，其结果，一般地说对这些化合物就没有一个标准的系统的命名法。

为了避免混乱，在这里将采用一个标准系统的命名法，它允许使用用于有机化合物衍生物命名的通用的规则，并且它按照假定的母体化合物，由此定义为“密尔伯霉素”由下式（A）表示：

为了避免产生疑问，式（A）也示出了大环内酯化合物环系统的位置编号，而本发明的最有关的化合物就适合于这些位置。

自然产生的密尔伯霉素是一系列已知的具有驱虫、杀螨和杀虫效能的大环内酯化合物。密尔伯霉素D公开在美国专利No.4346171中，它被称为是“化合物B-41D”，而密尔伯霉素A₃和A₄公开在美国专利No.3950360中。这些化合物都可用上述的式（A）表示，其中位置25是被一个甲基、一个乙基或一个异丙基取代，这些化合物被分别指名为密尔伯霉素A、密尔伯霉素A₄和密尔伯霉素D。在位25用一个仲-丁基取代的密尔伯霉素的类似物已在美国专利4173571公开。

接着，制备了原始的密尔伯霉素的各种各样的衍生物，并对它们的效能进行了研究。例如，环氧密尔伯霉素已经公开在日本专利公开No.57-139079，57-139080，59-33288和59-36681及美国专利No.4530921中。5-酯化的密尔伯霉素已经公开在美国专利No.4201861、No.4206205、No.4173571、No.4171314、No.4203976、No.4289760、No.4457920、No.4579864和No.4547491中，在欧洲专利No.8184、No.102721、No.115930、No.180539和No.184989及日本专利公开No.57-120589和59-16894中。

13-羟基5-氧代密尔伯霉素衍生物已经在美国专利No.4423209中公开。密尔伯霉素5-肟的衍生物已经在美国专利No.4547520和欧洲专利No.203832中公开。

在位置13酯化的密尔伯霉素衍生物是与本发明的化合物特别相关的，并且已经在美国专利No.4093629和欧洲专利No.186403以及在公开的英国专利申请No.2168345中公开，在这些专利文献中公开的是在位置13具有一个羧基或一个酯化了的羧基取代物和在位置5具有一个羟基或一个酯化了的羟基取代物的密尔伯霉素衍生物。

和密尔伯霉素一样，avermectins也是16一节环的大环内酯化合物。例如，avermectins公开在J.Antimicrob.Agents chemother.，15（3），361-367（1979）中。这些化合物都可以用上述的式（A）代表，但是，其中的碳-碳双键在位置22和23，且位置13被一个4′-（α-L-齐墩果糖基）-α-L-齐墩果糖氧代基取代。位置25可以被一个异丙基或仲-丁基取代，这些化合物分别被指名为avermectins B_1b和avermectin B_1a。22，23-二氢avermectins B_1a和B_1b可以通过位置22和23之间的双键的还原来得到，并且已经公开在美国专利4199569中。avermectins的糖甙配基衍生物是密尔伯霉素的类似物，在文献中有时被称为是C-076化合物，而这些化合物的各种各样衍生物都是已知的。例如，在美国专利NO.4201861中公开了在位置13用一个较低的链烷酰基取代的这些衍生物。

公开的欧洲专利申请NO.170006公开了通过发酵生产的一族有生物活性的化合物，由代号LL-F28249表示。它们中的一些化合物具有相应于上述式（A）的一个16一节环的大环内酯化合物的结构。在位置23可以被羟基取代，而在位置25可以被1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基或1，3-二甲基-1-丁烯基取代。在这些化合物中，在位置5的羟基也可被甲氧基取代。

在公开的英国专利申请NO.2176182中公开了另一类大环内酯抗菌素，它们也具有相应于式（A）的结构，在位置5可被一个羟基或一个被取代了的羟基取代，在位置23可以被一个羟基或一个取代了的羟基或一个酮基取代，而在位置25可以被一个带α-支链的链烯基取代。

在日本专利公开NO.62-29590中公开了另一类有关的大环内酯衍生物。这些化合物也具有相应于上述式（A）的结构，在位置5可以被一个羟基或甲氧基取代，环的位置13可以被一个4′-（α-L-齐墩果糖基）-α-L-齐墩果糖氧基取代，如同在avermectins中一样，而在位置22和23之间的碳-碳双键，或是在位置23可以被一个羟基取代。在自然产生的avermectins和密尔伯霉素中，还没有发现在位置25的取代物。该取代物包括各种α-支链烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基和环烷基烷基，或环烷基、环链烯基或杂环基。把这种25-取代物，通过加入相应的羧酸及其衍生物，引入到能产生avermectin微生物的发酵培养基中。

在上述那些文献中公开的属于密尔伯霉素的各种各类的大环内酯化合物，都具有诸如抗菌剂、驱虫剂、抗外寄生物剂、杀螨剂或其它的杀虫剂的一种或多种的效能。然而，还需要继续提供具有改进性的抗各种各样虫害的这样一些杀虫剂。

人们已经发现，在大环内酯化合物的环系统上，特别是在位置5和13，通过取代物的适当的选择组合，就可以改进属于这类密尔伯霉素的各种衍生物的性能。更具体地说，人们已经发现，在上述的已有技术中，13-酯化的衍生物通过在这个位置的某些酯基适当的选择就可以改进性能，详细如下。

因此，本发明的目的是提供这些改性的大环内酯化合物。本发明的另一个目的是提供制备这些化合物的方法。本发明的还有一个目的是提供一些包含上述化合物的杀虫剂组合物及其制备方法。

根据本发明的这些目的，本发明提供具有如下式（Ⅰ）的化合物和其盐及酯类。

其中：虚线表示碳-碳单键或在位置22和23的原子之间的一个双键;

X表示一个氢原子或一个羟基，或把它连接到碳原子上用C＝O基表示;当虚线表示在位置22和23的碳原子之间的一个双键时，X表示一个氢原子;Y表示＝N-OR³基或-OR⁴基，其中R³表示一个氢原子，一个有1-6个碳原子的烷基，并且至少可以被一个羧基、一个有3-10个环碳原子的环烷基或其芳基的那部分有6-10个环碳原子而其烷基的那部分有1-6个碳原子的芳烷基任意地取代;而R⁴表示一个氢原子或一个生成酯的羧酸基或碳酸基;

R¹表示一个烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷基硫代烷基，每一个都有1-8个碳原子;一个被取代的环烷基烷基，其中环烷基的那部分有3-6个环碳原子，而烷基的那部分有1-5个碳原子;一个有3-8个环碳原子的环烷基或环链烯基，而且至少可以从卤原子和有1-4个碳原子的烷基中选择的一个取代基任意地取代;一个有3-6个环原子的杂环基，其中环上至少有一个是氧原子或硫原子，并且至少可以被从卤原子和有1-4个碳原子的烷基中选择的取代基任意地取代;

R²表示R⁵-（O）_n-基（当Y表示上述的＝N-OR³基时）或A-（W）_n-C（R⁶R⁷）-基（当Y表示上述的-OR⁴基时）其中n＝0或1;

R⁵表示一个氢原子，一个有1-22个碳原子的烷基，一个有2-6个碳原子的一个链烯基或炔基，一个有3-10个碳原子的环烷基、一个有6-10个环碳原子的芳基、一个在芳基那部分有6-10个环碳原子而在烷基那部分有1-6个碳原子的芳烷基或一个有4-14个环碳原子的杂环基，其中环上至少有一个氧原子、硫原子或氮原子;上述的R⁵烷基至少可以被从如下的取代基中选择的一个取代基任意取代。这些取代基是：

（a）有3-10个碳原子的环烷基;1-6个碳原子的烷氧基;2-7个碳原子的烷氧基羰基;卤原子;有6-10环碳原子的芳氧基和芳硫基，其本身至少可以被一个卤原子任意地取代;保护的或未保护的羟基;羧基;氨基;在烷基的那部分有1-6个碳原子的单烷基氨基和在每个烷基的那部分都有1-6个碳原子的二烷基氨基;有1-6个碳原子的脂肪族酰氨基;芳族酰氨基;氰基;氨基甲酰基;在烷基的那部分有1-6个碳原子的单烷基氨基甲酰基和在每个烷基的那部分有1-6个碳原子的二烷基氨基甲酰基;氢硫基;烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基，在这每种情况下，都有1-6个碳原子，硝基，和有4-14个环碳原子的杂环基，其中环上至少有一个是氧原子、硫原子和氮原子;R⁵的上述的链烯基和炔基也至少可被从组成（b）组的上述的取代基（a）和有6-10个环碳原子芳基中选择的一个取代基任意取代;R⁵的上述的环烷基、芳基、芳烷基和杂环基至少可以被从组成（c）组的上述的取代基（a）;在烷氧基和烷基的那部分都有1-6个碳原子的烷基;有1-6个碳原子的卤代烷基和有2-6个碳原子的卤代链烯基中选择的一个取代基任意取代;R⁶表示一个有1-6个碳原子的烷基、一个有1-4个碳原子的卤代烷基、一个有1-4个碳原子的烷氧基、一个有1-4个碳原子的烷氧基烷基、一个苯基或一个氰基;R⁷表示一个氢原子或一个有1-4个碳原子的烷基;或R⁶和R⁷与碳原子连在一起，共同地表示一个有3-6个环碳原子的环烷基;W表示一个亚甲基或一个氧原子或一个硫原子;A表示一个苯基，一个萘基或一个有5-10个环原子的杂环基，其中环上至少有一个是氮原子、氧原子或硫原子;而上述的苯基、萘基或杂环基都至少可以被从烷基、烷氧基和烷硫基（每个都有1-4个碳原子）、卤原子、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、酮基、苯氧基（其本身至少可以被从卤原子和三氟甲基中选择的一个取代基任意取代），和有5-10个环碳原子杂环氧基（其中环上至少有一个是氮原子、氧原子或硫原子）中选择的一个取代基任意地取代。

本发明还提供了驱虫、杀螨和杀虫的组合物，包括：驱虫、杀螨和杀虫化合物与在药学上、农业上、园艺上或兽医上可接受的载剂或稀释剂的混合物。其中上述的化合物是选自组成式（Ⅰ）化合物的那组化合物。

本发明还进一步提供了用式（Ⅰ）的至少一种化合物制备药物，以便用该药物治疗动物（人类或动物）由肠虫、螨和昆虫的寄生物的寄生所产生的疾痛。

本发明还进一步提供了使动物或植物不受螨、肠虫和昆虫的寄生物伤害的一种防护方法，这个方法包括把活性化合物施用于受伤害的动物、植物或植物的种子或者动物、植物及种子的一个部位，其中的活性化合物至少是式（Ⅰ）化合物的一种。

在式（Ⅰ）的化合物中，R¹表示有1-8个碳原子的烷基，它可以是直链的或带支链的烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、庚基和辛基。根据本发明的一个较好的实施例，这种烷基可以是甲基、乙基、异丙基或仲-丁基。根据本发明的另一个实施例，较好的是有3-8个碳原子的α-支链烷基。

R¹表示一个链烯基，它可以是直链的或支链的、含2-8个碳原子，且至少有一个双键的链烯基，例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基和1，3-二甲基-1-丁烯基。α-支链的链烯基是特别好的。

R¹表示一个有2-8个碳原子的炔基，它可以是直链或是支链的炔基，例如：乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。

R¹表示一个烷氧基烷基或烷基硫代烷基，它可以总共有2-8个碳原子且可以是直链或支链的烷氧基烷基或烷基硫代烷基。例如：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、异丙氧基甲基和这些基中的各个硫基类似物。较好的分别是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、甲基硫代甲基和1-（甲基硫代）乙基。

R¹表示一个环烷基或一个环链烯基，它可以是由3-8个环碳原子组成的单环系统或稠环系统（较好的是双环系统）。例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环〔2，2，1〕庚基和降冰片烷基，以及含一个或几个双键的这些基的类似物。大家应当明白，这些说明也包括部分地芳族稠多环系统。例如：四氢萘基和三亚甲基苯基。

R¹表示一个取代的环烷基烷基，环烷基的那部分可以是上述的有3-6个环碳原子的那些环烷基中的任一个，而烷基的那部分可以是上述的有1-5个碳原子的直链或支链烷基中的任一个烷基。

R¹表示杂环基，它可以有3-6个环原子，其中，环上至少有一个是氧原子或硫杂原子。环系统可以是未饱和的或部分饱和的或完全饱和的。例如：环氧乙烷基、氧杂环癸烷基、硫杂环己烷基（thiranyl），硫杂环癸烷基（thietanyl）、（2，2-二甲基）-1，3-二氧戊环基〔（2，2 dimetyl）1-3-dioxoranyl〕、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基和吡喃基。

R¹表示一个环烷基、环链烯基或杂环基，它可以至少被一个卤原子（即氟原子、氯原子、溴原子或碘原子）和/或至少被一个有1-4个碳原子的烷基（即这些上述的1-4个碳原子的直链或支链烷基中的任一个）任意地取代。

最好的R¹基是：甲基、乙基、异丙基、仲-丁基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基和1，3-二甲基-1-丁烯基。

在上述的式（Ⅰ）中，R³表示一个有1-6个碳原子的烷基，它可以是直链或支链烷基，且可以是上述的R¹烷基中的任一个，且有1-6个碳原子。R³烷基也可以被一个或多个的羧基任意取代。

R³表示一个有3-10个环碳原子的烷基，它可以是单环或稠多环（较好的是双环）系统，例如：上述的R¹基中的那些环烷基以及环壬基、环癸基和金刚烷基。

R³表示一个芳烷基，在芳基那部分它可以有6-10个环碳原子，而在烷基那部分它可以有1-6个碳原子。烷基那部分可以是直链或支链，例如，它可以是上述的有1-6个碳原子的R¹烷基中的任一个。芳烷基较好的是总碳原子数是7-12，例如：苄基、α-甲基苄基、α，α-二甲基苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基和萘乙基。

在式（Ⅰ）的化合物，R³是氢原子的式（Ⅰ）的那些化合物是肟，因此，可以生成酯的衍生物。本发明的化合物的生物活性是由式（Ⅰ）所示的结构产生的，且基本上不由某一酯类的特性决定，因此，对生成这些酯的酸的选择没有特别的限制，而是以生成化合物的生物活性可以接受作为条件。这些酯的例子是：羧酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磺酸酯和磷酸酯。

这些肟酯较好的是有式（Ⅹ）结构的化合物

其中R¹、R⁵、x和n的意义如前述，R¹³表示（a）-（e）的基中的一个。

（a）-COR¹⁴基，其中R¹⁴表示一个可以被任意取代的烷基、一个环烷基、一个在芳环上可以被任意取代的芳烷基、或一个在芳环上可以被任意取代的芳基;

（b）-CQ-NR¹⁵R¹⁶基，其中Q表示一个氧原子或一个硫原子;R¹⁵和R¹⁶可以相同也可以不同，都表示一个氢原子、一个烷基、一个链烯基或一个炔基，在每种情况下都有1-6个碳原子或一个在它的环上可以被任意取代的芳基;

（c）-CQ-QR¹⁷基，其中Q的意义如前述;R¹⁷表示一个有1-6个碳原子的烷基，一个在它的环上可以被任意取代的芳烷基、一个在它的环上可以被任意取代的芳基，或一个在实验条件下能够被水解的保护的羧基。

（d）-SO₂R¹⁸基，其中R¹⁸表示一个有1-6个碳原子的烷基，或在其环上可以被任意取代的芳基;或

（e）-PQ-（OR¹⁹）（OR²⁰）基，其中Q的意义如前述;R¹⁹和R²⁰可以相同也可以不同，每个都表示一个有1-6个碳原子的烷基。

R¹⁴或R¹⁷表示一个在其芳环上可以被取代的芳烷基，该取代基可以从C_1-6烷基、卤原子和硝基中适当地选择。较好的芳烷基是在烷基那部分有1-6个碳原子的被取代的烷基苄基、例如3-甲基苄基或4-甲基苄基;卤代苄基、例如4-氯代苄基、4-溴代苄基和4-氟代苄基;和4-硝基苄基。

R¹⁴-R¹⁸中的任一个表示在其环上可以被取代的芳基，该取代基可以从有1-6个碳原子的烷基、卤原子、硝基、羧基和2-7个碳原子的烷氧基羰基中选择。较好的芳基是在烷基那部分有1-6个碳原子的被取代的烷基苯基，例如2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基或2，4，6-三甲基苯基;卤代苯基，例如2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基或4-溴代苯基;硝基苯基，例如4-硝基苯基;羧基苯基，例如2-羧基苯基、3-羧基苯基或4-羧基苯基;和烷氧基羰基苯基，例如2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-乙氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基或4-乙氧基羰基苯基。

R¹⁵或R¹⁶表示一个链烯基或一个炔基，较好的是乙烯基、alyl、1-丙炔基、2-丙炔基或异丙烯基。

R¹⁷是一个在自然条件下能被水解保护的羧基，例如一个脂肪族的酰氧基甲基，诸如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基;一个在烷氧基那部分有C_1-6的1-（烷氧基羰氧基）乙基，例如1-甲氧基羰氧基乙基，1-乙氧基羰氧基乙基、1-丙氧基羰氧基乙基、1-异丙氧基羰氧基乙基，1-丁氧基羰氧基乙基或1-异丁氧基羰氧基乙基;一个酞基;一个（2-氧代-5-甲基-1，3-二氧戊环基-4-基）甲基;一个（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基-4-基）甲基或一个（3，4-二氢吡喃-2-羰氧基）甲基。（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基）甲基和（3，4-二氢吡喃-2-羰氧基）甲基是较好的。

式（Ⅰ）较好的一组化合物是其中的R³表示氢原子、C_1-6链烷酰基、C_1-6卤代链烷酰基或二（C_1-6）烷基氨基甲酰基的那些化合物。这些化合物中，更好的是R³表示氢原子和C_1-6链烷酰基酯类的那些化合物;最好的是R³表示氢原子和丙酰基酯类及新戊酰基酯类的那些化合物。

在式（Ⅰ）的化合物中，Y表示-OR⁴基，R⁴可以表示一个氢原子，因此在位置5的取代基是一个羟基。本专业的一般技术人员都十分清楚，这个羟基可以同各种各样的羧酸和碳酸生成相应的酯，并对5-羟基取代物衍生的化合物的生物活性没有明显的不利的影响。因此，本发明也包括这样一些酯，在这些酯中R⁴表示一个生成酯的羧酸基或碳酸基。

在这些化合物中的R⁴表示一个氢原子或下式的一个基时，这些化合物是较好的，

-CO-（O）_n-R⁸

其中n＝0或1;和R⁸表示一个直链或支链的C_1-18烷基、一个C_3-7环烷基、一个C_7-9芳烷基、一个C_2-6链烯基或炔基、一个C_6-10芳基或一个有5-10个环碳原子单环或稠合的杂环基且在环上至少含有一个氧原子、硫原子或氮原子。R⁸可以被一个或多个取代基任意取代，这些取代基是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤原子、卤代烷基、烷氧基羰基、酰氧基、羟基、羧基、氨基一到三烷基-氨基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、氢硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基、苯氧基、卤代苯氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、氰硫基和5-或6-节环的至少含一个氧原子、硫原子或氮原子的杂环基。上述的取代基含有一个碳原子或多个碳原子，碳原子数从1-9。当R⁸本身是一个烷基，链烯基或炔基，上述的取代基就不能是一个烷基、烷氧基烷基或卤代烷基。

R⁸是一个C_1-18烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十五烷基、十六烷基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或二环〔2，2，1〕庚基。

R⁸是一个C_7-9芳烷基，例如苄基、苯乙基、苯丙基、α-甲基苄基或α，α-二甲基苄基。

R⁸是一个C_2-6链烯基或炔基，例如，乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基。

R⁸可以是一个C_6-10的芳基，例如一个苯基或萘基。

R⁸可以是一个杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡咯唑基，吡喃基、三唑基、三嗪基、喹唑啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基（P：perazyl），吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、喹宁环基或噻吩并呋喃基。

R⁸还可以被其它的取代基取代，这些取代基是甲基，乙基，异丙基、叔-丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-氯乙基、氟原子，氯原子、溴原子，碘原子、羟基、羧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、（二乙基）甲基氨基，乙酰基氨基、三氟乙酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基，氟乙酰氧基、三氯乙酰氧基、氢硫基、甲基硫基、氰硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、硝基、苯氧基、对-氯苯氧基，在前述的R⁸的说明中提出的5-或6-节环的杂环基和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基甲氧基、3，4-二氢-2H-吡喃-2-羰氧基和3，4，5，6-二异亚丙基-D-半乳糖氧基。

较好的化合物中的R⁴表示氢原子和其酯中的R⁴表示-COR⁸基。在这些酯类中，R⁸较好的是一个（C_2-7）链烷酰基）氧基甲基、一个氯甲基、一个碘甲基、一个一、二或三烷基氨基甲基（和特别是一个三烷基氨基甲基。其中氮原子是季胺化的），一个（杂环氨基）甲基（例如1-哌啶基甲基或1-吗啉基甲基）、2-羧基乙基或3-羧基丙基或2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基。特别好的是R⁸为（C_2-7链烷酰基）氧基甲基的那些化合物。R⁴是氢原子、乙酰氧基乙酰基和新戊酰氧基乙酰基的那些化合物最有意义。

R²表示R⁵-（O）n-基，R⁵表示一个烷基，它可以是1-22个碳原子的直链烷基或支链烷基。例如甲基、乙基、丙基异丙基、丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3，7-二甲基辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、1-甲基十五烷基、14-甲基十五烷基、13，13-二甲基十四烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、1-甲基十七烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基和二十二烷基。有1-18个碳原子的烷基是较好的。

R⁵表示一个环烷基，它可以是有3-10个环碳原子的单环系统或稠合的多环系统（较好的是双环系统），例如上述的R³中那些环系统。

R⁵表示一个链烯基或炔基，它可以是一个有2-6个碳原子的直链或支链，且分别有一个或多个双键或三键的链烯基或炔基。这些取代基已在上述的R¹中所包括，且有1-6个碳原子。

R⁵表示一个有6-10个碳原子的芳基，例如苯基、1-萘基和2-萘基。较好的是苯基。

R⁵表示一个芳烷基，在芳基那部分它可有6-10个环碳原子，而在烷基那部分它有1-6个碳原子，总碳原子数为7-12个是较好的。例如这些芳烷基已包括在上述的R³的芳烷基中。

R⁵表示一个杂环基，环上可有4-14个环原子，其中环上至少有一个，较好的是有1-3个杂原子，这些杂原子是氮原子、氧原子和硫原子。环系统可以是单环，也可以是稠合的多环（较好的是双环系统），它可以是未饱和的、部分饱和的或完全饱和的。这些杂环基是例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁二烯基、硫杂环乙烷基（thiranyl）、硫杂环癸烷基（thietanyl）、（2，2-二甲基）-1，3-二氧戊环基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡咯唑基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呫吨基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、恶唑啉基、恶唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、四氢嘧啶基、二氢哒嗪基、吗啉基、吲哚满基和四氢喹啉基。较好的是环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、恶唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吗啉基、苯并呋喃基、（2，2-二甲基）-1，3-二氧戊环基和喹啉基。

R⁵可以随意地带一个或多个取代基，如在式（Ⅰ）中的说明中所提出的。以一个烷基作为取代基，它可以如前述的有1-6个碳原子的烷基中的任一个烷基，以一个有1-6个碳原子烷氧基作为取代基，它就相当于上述烷基中的任何一个烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。当以一个有2-7个碳原子的烷氧基羰基作取代基，其中烷氧基的那部分就相应于上述烷氧基中的任一个，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或叔-丁氧基羰基。当以一个卤原子为取代基，它可以是氟、氯、溴或碘。当以一个芳氧基或芳硫基作取代基，它可以被卤原子任意地取代，例如苯氧基、苯硫基、氯苯氧基、溴苯氧基、碘苯氧基、氟苯氧基、二氯苯氧基、氯苯硫基和溴苯硫基。

R⁵用被保护的羟基取代，为此目的，保护的羟基的基可以是通常采用的这些保护基中的任一个。例如保护基可以是一个较低的三-烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二-叔-丁基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基;一个较低的脂族酰基，例如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、丙炔酰基、正-丁酰基、（E）-2-甲基-2-丁酰基、异丁酰基、戊酰基或新戊酰基;或芳族酰基，例如苯甲酰基、邻-（二溴乙基）苯甲酰基、邻-（甲氧基羰基）苯甲酰基、对-苯基苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、对-甲苯甲酰基、对-甲氧苯甲酰基，对-氯苯甲酰基、对-硝基苯甲酰基、邻-硝基苯甲酰基或α-萘甲酰基。当这个基同时保护两个或多个羟基时，它可以是亚烷基，例如异亚丙烷基。

在R⁵上的取代基是一个单烷基氨基或二烷基氨基，该烷基的那部分可以是1-6个碳原子的已在前述中提到的那些烷基中的任一个，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基和甲基丁基氨基。取代基是一个酰氨基，酰基那部分可以是有1-6个碳原子的脂族酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或己酰基、或取代基可以是芳族酰基，如苯甲酰基，萘甲酰基;和而较好的取代基是有2-4个碳原子脂族酰氨基、例如乙酰氨基、丙酰氨基或丁酰氨基。取代基是一个单烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基时，该烷基的那部分可以是有1-6个碳原子的烷基中的任一个（如前述）例如甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基。R⁵上的取代基是一个有1-6个碳原子的烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基时，它的烷基那部分可以是如前述的有1-6个碳原子的烷基中的任一个，这些例子分别是甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基和仲-丁基硫基;甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基;和甲基磺酰基和乙基磺酰基。

R⁵有一个烷氧基烷基取代基，烷氧基和烷基那部分都如上述的那些取代基那样，有1-6个碳原子，较好的是烷氧基和烷基那部分各有1-4个碳原子，例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丁氧基乙基或3-丙氧基丙基。R⁵有一个有1-6个碳原子的卤代烷基取代基或一个有2-6个碳原子卤代链烯基，它可以是前述的相应的烷基或链烯基中的任一个，较好的是被1-4个卤原子取代的烷基或链烯基（供选择的卤原子取代基已如前述），例如氯代甲基，溴代甲基，碘化甲基、氟代甲基、二氯代甲基、三氟代甲基、三氯代甲基、2-氯乙基，2，3-二溴丙基、2，2，2-三氯代乙基、1，2，2，2-四溴代乙基、2，2-二溴代乙烯基或2，2-二氯代乙烯基。

R⁵的较好的取代基包括：一个氢原子;一个有1-22个碳原子的烷基，如甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、戊基、己基或十五烷基;一个有3-12个碳原子的任意地稠合的环烷基。例如环丙基、环丁基、环己基、1-甲基环丙基、1-甲基环己基或金刚烷基;一个有1-6个碳原子的卤代烷基，例如三氟甲基、碘甲基、氯甲基、溴甲基、三氯甲基、三溴甲基、2-氯乙基、氟甲基、2-氟乙基、2-溴乙基、1，1-二氯乙基、1，1-2甲基-2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三溴乙基或2，2，2-三氟乙基;在各自的烷基和烷氧基的那部分有1-4个碳原子的烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或2-甲氧基乙基;一个在烷基那部分有1-6个碳原子的芳氧基烷基，其中环可以任意地被卤化，例如苯氧基甲基或4-氟苯氧基甲基;一个任意地保护的有1-6个碳原子的羟基烷基，例如2-羟基乙基羟基甲基、2，3-二羟基丙基、乙酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基;一个有1-6个碳原子的氢硫基烷基，例如2-氢硫基乙基;一个在烷基那部分有1-4个碳原子的烷硫基烷基，例如甲基硫基甲基;一个在每个烷基的部分有1-4个碳原子的二烷基氨基烷基，例如二甲基氨基甲基;一个带取代的链烯基的环烷基，例如2-异丁烯基-3，3-二甲基环丙基;一个在卤代烷基那部分有1-4个碳原子的取代的卤代烷基环烷基，例如2-（1，2，2，2-四溴乙基）-3，3-二甲基环丙基;一个取代的卤代链烯基环烷基，例如2-（2，2-二氯乙烯基）-3，3-二甲基环丙基;一个在烷基那部分有1-6个碳原子的杂环烷基，例如2-糠基、咪唑基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基或2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基;一个卤代链烯基，例如2，2-二氯乙烯基;一个有2-4个碳原子的链烯基，例如乙烯基;1-丙烯基或异1-丁烯基;一个有2-4个碳原子的炔基，例如1-丙炔基或乙炔基;一个有7-9个碳原子的芳烷基，例如苄基，苯乙基、α-甲基苄基或α，α-二甲基苄基;一个芳基，例如苯基;一个卤代的芳基，特别是一个卤代的苯基，例如2-溴苯基、3-溴苯基或4-溴苯基，2-氟苯基，3-氟苯基或4-氟苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯-6-甲氧基苯基，2，3，4，5，6-五氟苯基或2，6-二氟苯基;一个烷氧基芳基，特别是一个在烷氧基那部分有1-4个碳原子的烷氧基苯基，例如甲氧基苯基;一个硝基芳基，特别是一个硝基苯基，例如4-硝基苯基;一个烷基芳基，特别是一个在烷基那部分有1-4个碳原子的烷基苯基，例如2-甲苯基，3-甲苯基或4-甲苯基或4-叔-丁基苯基;一个取代卤代烷基芳基，特别是一个在卤代烷基那部分有1-4个碳原子的取代的卤代烷基苯基，例如2-、3-或4-三氟甲基苯基或2，5-二（三氟甲基）苯基;一个带取代羟基的芳基，特别是一个取代羟基的苯基，这个苯基可以任意地被保护，例如1-乙酰氧基苯基;和一个环上有一个或二个杂原子的5-或6-节环的杂环基，例如2-氧杂环丁烷基，2-氮杂环丁二烯基、2-呋喃基或3-呋喃基;2-噻吩基或3-噻吩基、1-异喹啉基、或2-吡啶基或4-吡啶基。

R⁵更好的是一个有α-支链烷基或有4-7个碳原子的卤代烷基;或一个可以用一个或二个取代基取代苯基或一个苄基，这些取代基是三氟甲基、卤原子（特别是氟原子或氯原子）、甲基和氨基。R⁵最好的是一个2，6-二氟苯基、邻-（三氟甲基）苯基、α-甲基苄基，α，α-二甲基苄基、叔-丁基或氟代-叔-丁基。

在式（Ⅰ）的化合物中，R²表示A-（W）_n-C（R⁶R⁷）-基，其中R⁶是一个C_1-6烷基，它可以是直链烷基，也可以是支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲-丁基，R⁶较好的是甲基或乙基。

R⁶是一个C_1-4的卤化烷基，它可以是一个直链或支链的被一个或几个卤原子取代的烷基，例如氯甲基、氟甲基、三氟甲基、溴甲基、2-氯乙基或3-氟丙基、较好的是氯甲基。

R⁶是一个C_1-4的烷氧基烷基，它可以是被一个或多个直链或支链烷氧基取代的烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和异丙氧基甲基，较好的是甲氧基甲基。

R⁶是一个C_1-4烷氧基，它可以是一个直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和仲-丁氧基，较好的是甲氧基。R⁶是一个C_1-4的烷硫基，它可以有一个直链或支链的烷基，例如甲基硫、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基和丁基硫基，较好的是甲硫基。

R⁶更好的是C_1-3烷基（特别是甲基或乙基），或苯基，最好是甲基或乙基。

R⁷是一个C_1-4的烷基，它可以是直链或支链烷基，例如甲基，乙基、丙基、异丙基或丁基，较好的是甲基。

R⁷是氢原子或甲基的化合物是最好的。

A是一个杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、或喹喔啉基，较好的是呋喃基，噻吩基，吡啶基、苯并噻吩基或喹啉基。

A可以进一步被取代，这样的进一步的取代基可从如下的基中选择，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲基、硝基、氰基、苯氧基、对-氯苯氧基、对-氟苯氧基、邻-氯苯氧基，邻-氟苯氧基、对-三氟苯氧基、邻-三氟苯氧基、2-呋喃氧基、2-噻吩氧基、2-吡咯氧基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、2-喹啉氧基、2-苯并恶唑基氧基、2-喹恶啉基氧基、2-喹唑啉基氧基、2-4-二氯苯氧基、5-三氟甲基-2-吡啶氧基、5-三氟甲基-3-氯-2-吡啶氧基、3-氯-2-呋喃氧基、3-氯噻吩基-2-噻吩氧基，2-氯-5-吡啶氧基、6-氯-2-苯并恶唑基氧基和6-氯-2-喹喔啉氧基，较好的取代基是甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟、2-氯-6-吡啶氧基和6-氯-2-苯并恶唑基氧基。

较好的A-（W）_n-基是n＝0的那些基，例如苯基，卤代苯基（例如氯苯基、氟苯基、三氟苯基和二氯苯基），甲苯基、甲氧基苯基、苯氧基、氯苯氧基、苄基和苯氧基苯氧基。最好的是苯基和卤代苯基，特别是苯基。

在式（Ⅰ）的化合物中，在取代基R²或Y中有羧基存在，因此，就很清楚，这些化合物的酯和盐用一般的技术就可生成，而这些酯和盐也包括在本发明的范围内。

特别是，这些盐包括碱金属的盐，例如锂钠或钾的盐，碱土金属例如钙和钡的盐，以及其它的金属例如镁或铝的盐，和有机胺的盐，特别是叔胺例如三乙基胺和三乙醇胺的盐。其中碱金属的盐是较好的，特别是钠和钾的盐最好。

从式（Ⅰ）人们也将清楚看出，本发明的化合物是能以各种异构体的形式存在的。因此，大环内酯化合物环的位置13的取代基或是α-构型或者β-构型。在位置13有β-构型的化合物是较好的，但是，本发明包括这两个异构体及其混合物。同样地，在位置5有一个肟基的那些化合物，也就是Y表示＝N-OR³基的那些化合物，也可以先成顺式-或反式-异构体;而单独地顺式-和反式-异构体，以及它们的混合物，也包括在本发明的范围之内。

下面的一些表给出了根据本发明的各自化合物的一些例子，通过取代基来识别上述式（Ⅰ）中所示的化合物。在表1（A）-（H）的所有化合物中，式（Ⅰ）中的Y表示＝N-OR³基;在表2（A）-（D）的所有化合物中，Y表示-OR⁴基。

表1（A）

编号 R²R³

86 2-（2，2-二氯乙烯基）二甲基氨基甲酰基

-3，3-二甲基环丙基

87 2-（2，2-二氯乙烯基）-

3，3-二甲基环丙氧基丙酰基

88 2-（2，2-二氯乙烯基）-

3，3-二甲基环丙基五乙酰基葡萄糖基

89 叔-丁基五乙酰基葡萄糖基

90 2-氯-1，1-二甲基乙基氢原子

91 2，2-二氯-1，1-二甲基

乙基氢原子

92 1，1-双（氯甲基）乙基氢原子

93 α，α-二甲基苄基氢原子

94 α-甲基苄基氢原子

95 1，1-二氯乙基氢原子

96 环丙基氢原子

97 1-甲基环丙基氢原子

98 环丁基氢原子

99 环己基氢原子

100 1-甲基环己基氢原子

101 3-氧杂环丁基氢原子

102 2-氟-1，1-二甲基乙基氢原子

103 庚基氢原子

104 十五烷基氢原子

105 邻-氯苯基氢原子

编号 R²R³

106 2，4-二氯苯基氢原子

107 邻-氟苯基氢原子

108 2，6-二氟苯基氢原子

109 邻-溴苯基氢原子

110 间-三氟甲基苯基氢原子

111 对-三氟甲基苯基氢原子

112 3，5-双（三氟甲基）

苯基氢原子

113 2，5-二氯-6-甲氧基

苯基氢原子

114 间-甲苯基氢原子

115 五氟苯基氢原子

116 4-吡啶基氢原子

117 邻-乙酰氧基苯基氢原子

118 邻-烯丙氧基苯基氢原子

119 2-苯并呋喃基氢原子

120 1-金刚烷基氢原子

121 邻-三氟甲基苯基五乙酰基葡萄糖基

122 α-甲基苄基氢原子

123 α，α-二甲基苄基氢原子

124 2-（2，2-二氯乙烯基）

-3，3-二甲基环丙基氢原子

125 甲氧基甲基氢原子

126 1-甲氧基-1-甲基

乙基氢原子

编号 R²R³

127 2，2，2-三氟乙基氢原子

128 1-氯-2，2，2-三氟乙基氢原子

129 1，2，2，2-四氯乙基氢原子

130 三氯乙烯基氢原子

131 1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基氢原子

132 1-氯-1-甲基乙基氢原子

133 1，1-二氯乙基氢原子

134 叔-戊基氢原子

135 1，1，2，2-四甲基丙基氢原子

136 新戊基氢原子

137 氯甲基氢原子

138 2-氟-1，1-二甲基乙基氢原子

139 1-甲基环丁基氢原子

140 1-甲基环戊基氢原子

141 3-甲基-3-氧杂环丁基氢原子

142 3-甲基环己基氢原子

143 3，4-二甲基环己基氢原子

144 4-叔-丁基环己氧基氢原子

145 环庚基氢原子

146 1，3-戊二烯基氢原子

147 2，2-二氯-3，3，3-三氟丙

氧基氢原子

148 1-乙基乙烯基氢原子

149 1-丙基丁基氢原子

编号 R²R³

150 1，1-二氟-3-丁烯基氢原子

151 1-甲基-1-甲基硫代乙基氢原子

152 对-硝基苯基氢原子

153 对-氨基苯基氢原子

154 邻-苯氧基苯基氢原子

155 2-间-二甲苯基氢原子

156 4-

基氢原子

157 间-苯氧基苯基氢原子

158 2，5，7，8-四甲基-6-甲

氧基-2-苯并二氢吡喃基氢原子

159 9-芴基氢原子

160 2，3-二氢-3-氧代吡啶-〔2，

1-C〕-1，2，4-三唑-2-基氢原子

161 9-呫吨基氢原子

162 3-氯-2-苯并噻吩基氢原子

163 2，6-二氯-4-吡啶基氢原子

164 3-甲基-3-氧杂环丁基氢原子

165 2-乙基硫基-3-吡啶基氢原子

166 苯乙基氢原子

167 环己基甲基氢原子

168 1-〔（对-苯氧基）苯氧基〕乙基氢原子

169 1-〔（5-三氟甲基吡啶-2-基）

羟苯氧基〕乙基氢原子

170 α-甲基-对-硝基苄基氢原子

在下述的1-194的所有化合物中，在位置22和23的原子之间有一个碳-碳双键，X表示一个氢原子，R¹表示乙基，而R²和R³的意义如下。

编号 R²R³

1 叔-丁基乙酰基

2 叔-丁基丙酰基

3 叔-丁基二甲基氨基甲酰基

4 三氯甲基甲苯磺酰基

5 二甲基氨基甲基氢原子

6 甲基硫基甲基羧基甲基

7 1-咪唑基甲基氢原子

8 2，2，2-三氯乙氧基二乙氧基磷酰基

9 2，2，2-三氯乙氧基 2，3-二氢-4H-吡喃

-2-基-羧甲氧基羰基

10 2-氯乙基氢原子

11 2-噻吩基氢原子

12 3-噻吩基甲基

13 4-吡啶基氢原子

14 1-异喹啉基丙酰基

15 对-氟苯氧基甲基氢原子

16 对-氟苯氧基甲基新戊酰基

17 乙氧基氢原子

18 甲基氢原子

19 甲氧基氢原子

编号 R²R³

20 乙氧基新戊酰基

21 甲氧基二甲氨基甲酰基

22 乙基乙酰基

23 乙氧基棕榈酰基

24 叔-丁基二乙氧基硫代磷酰基

25 叔-丁基甲基氨基甲酰基

26 叔-丁基氢原子

27 2，2，2-三氯乙氧基氢原子

28 2，2-二氯乙基氢原子

29 三氯甲基氢原子

30 碘甲基氢原子

31 2，2，2-三氯乙氧基二甲基氨基甲酰基

32 2，2，2-三氯乙基二甲基氨基甲酰基

33 2-氯乙基甲基磺酰基

34 三氯甲基丙酰基

35 2，2，2-三氯乙氧基丙酰基

36 2，2，2-三氯乙氧基异丁酰基

37 2，2，2-三氯乙氧基乙酰基

38 苄氧基氢原子

39 苄基氢原子

40 苄氧基羧甲基

41 苄基二甲基氨基甲酰基

42 2-甲氧基乙氧基氢原子

43 2-甲氧基乙氧基二甲基氨基甲酰基

编号 R²R³

44 2-羟基-3-（叔-丁基-

二甲基甲硅烷氧基）丙氧基氢原子

45 （2，2-二甲基-1，3-

二氧戊环基）甲氧基氢原子

46 （2，2-二甲基-1，3-

二氧戊环基）甲氧基二甲基氨基甲酰基

47 2，3-二羟基丙氧基氢原子

48 2，3-二羟基丙基氢原子

49 2，3-二羟基丙基丙酰基

50 1-丙烯基氢原子

51 氢原子氢原子

52 对-氯苯基氢原子

53 对-叔-丁基苯基氢原子

54 对-叔-丁基苯基二甲基氨基甲酰基

55 邻-三氟甲基苯基氢原子

56 邻-三氟甲基苯基二甲基氨基甲酰基

57 对-溴苯基氢原子

58 对-溴苯基辛酰基

59 对-三氟甲基苯基苄基

60 对-三氟甲基苯基甲基

61 乙-呋喃基氢原子

62 2-呋喃基二甲基氨基甲酰基

63 对-溴苯基氢原子

64 碘甲基丙酰基

编号 R²R³

65 乙氧基甲基氢原子

66 乙氧基甲基丙酰基

67 新戊酰氧基甲基氢原子

68 羟基甲基氢原子

69 2-（2，2-二甲基乙烯

基）-3，3-二甲基环丙基氢原子

70 2-（2，2-二溴乙烯基）-

3，3-二甲基环丙基丙酰基

71 2-（1，2，2，2-四溴乙基）-

3，3-二甲基环丙基二甲基氨基甲酰基

72 2，2，2-三氟乙基二乙基氨基甲酰基

73 2，2-二氟乙氧基二异丙基氨基甲酰基

74 2-氟乙氧基甲基氨基甲酰基

75 三氟甲基乙基氨基甲酰基

76 二氟甲基异丙基氨基甲酰基

77 氟甲氧基甲基乙基氨基甲酰基

78 2，2，2-三溴甲氧基甲基异丙基氨基甲酰基

79 2，2-二溴乙基乙酰基

80 2-溴乙基三氟乙酰基

81 2，2-二氯乙氧基丁酰基

82 五氟乙氧基戊酰基

83 2，2，2-三氯乙基 3，3，3-三氟丙酰基

84 甲氧基甲基羧甲基

85 乙氧基甲氧基丙酰基

编号 R²R³

171 α-甲基-对-氨基苄基氢原子

172 α-甲基-邻-氟苄基氢原子

173 α-环己基苄基氢原子

174 1-苯基环戊基氢原子

175 1-（苯基硫基）乙基氢原子

176 α-仲-丁基苄基氢原子

177 1-苯基环丙基氢原子

178 α-甲基-邻-甲基苄基氢原子

179 （S）-α-甲基苄基氢原子

180 （R）-α-甲基苄基氢原子

181 α，α-二甲基-对-氯苄基氢原子

182 α-甲基-对-氯苄基氢原子

183 α-甲基-邻-三氟甲基苄基氢原子

184 α-甲基-邻-氯苄基氢原子

185 α-甲氧基苄基氢原子

186 α-甲基二苯甲基氢原子

187 α-乙基-α-甲基苄基氢原子

188 α，α-二甲基-对-氟苄基氢原子

189 1-甲基-1-（对-氯苯氧基）

乙基氢原子

190 二苯甲基氢原子

191 α-乙基苄基氢原子

192 α-甲基苄基新戊酰基

193 2，6-二氟苯基新戊酰基

194 2-呋喃基戊乙酰基葡萄糖基

表1（B）化合物195-388

在所有化合物195-388中，22位与23位原子之间有碳-碳单键，X表示氢原子，R¹表示甲基，R²和R³在前述化合物1-194中有相应的含义。

表1（C）化合物389-582

在所有的化合物389至582中，22位和23位原子间有碳-碳单键，X表示氢原子，R¹表示异丙基，R²和R³在化合物1-194中有相应含义。

表1（D）化合物583-776

在所有化合物583-776中，22位和23位原子间有碳-碳单键，X表示氢原子，R¹表示仲丁基，R²和R³在化合物1-194中有相应的表示。

表1（E）

在化合物777-782中，22位与23位原子间有碳-碳单键，X表示氢原子，R¹，R²，R³的含义如下：

序号 R¹R²R³

777 环戊基 2，6-二氟苯基新戊酰

778 2-甲基环丙基邻-三氟甲基苯基氢

779 丁基 α，α-二甲基苄基氢

780 1-丙烯基 α-甲基苄基新戊酰

781 2-甲氧乙基 α-甲基苄基氢

782 异丁基 α-甲基-邻-氟苄基氢

表1（F）

在化合物783-786中，22位和23位原子间有碳-碳单键，X表示羟基，R¹、R²、R³的含义如下：

序号 R¹R²R³

783 环戊基 2，6-二氟苯基氢

784 2-环己烯-1-基 α，α-二甲基苄基氢

785 1-（甲硫基）乙基叔丁基氢

786 乙炔基 α-甲基苄基氢

表1（G）

在化合物787-793中，22位与23位原子间有碳-碳双键，X表示氢原子，R¹、R²、R³含义如下：

序号 R¹R²R³

787 环丁基 α-甲基苄基氢

788 环己基 α，α-二甲基苄基二甲基氨基甲酰基

789 丙基 2，6-二氟苄基氢

790 戊基 α-甲基苄基氢

791 2-（甲硫基）乙基 α，α-二甲基苄基氢

792 环丙基甲基 α-甲基苄基氢

793 环丁基甲基 α，α-二甲基苄基氢

表1（H）

在化合物794-799中，22位与23位原子间有碳-碳单键，X和连在一起的环碳原子表示C＝0基，R¹、R²、R³的含义如下：

序号 R¹R²R³

794 1，3-二甲基-1-丁烯基 2，6-二氟苯基氢

795 1，3-二甲基-1-丁烯基 2，6-二氟苯基丙酰基

796 1，3-二甲基-1-丁烯基 α-甲基苄基氢

797 1-甲基-1-丁烯基 α，α-二甲基苄基氢

798 1，3-二甲基-1-丁烯基邻-三氟苯基氢

799 1，3-二甲基-1-丁烯基叔-丁基氢

表2（A）

在化合物1-104中，22位和23位原子间有碳-碳单键，X表示氢原子，R¹、R²、R³含义如下：序号 R¹R²R³

1 甲基 α-甲基苄基 -OH

2 乙基 α-甲基苄基 -OH

3 异丙基 α-甲基苄基 -OH

4 仲丁基 α-甲基苄基 -OH

5 乙基 α-乙基苄基 -OH

6 乙基 α-丙基苄基 -OH

7 乙基 α-异丙基苄基 -OH

8 乙基 α-丁基苄基 -OH

9 乙基 α-仲-丁基苄基 -OH

10 乙基二苯甲基 -OH

11 乙基 α，α-二甲基苄基 -OH

12 仲丁基 α，α-二甲基苄基 -OH

13 乙基 α-乙基-α-甲基苄基 -OH

14 乙基 α-异丙基-α-甲基苄基 -OH

15 乙基 α-甲基二苯甲基 -OH

16 乙基 α，α-二乙基苄基 -OH

17 乙基 α-甲基-对-氯苄基 -OH

18 乙基 α-甲基-间-氯苄基 -OH

19 乙基 α-甲基-邻-氯苄基 -OH

20 乙基 α-甲基-对-氟苄基 -OH

21 乙基 α-甲基-对-三氟甲基苄基 -OH

22 乙基 α-甲基-邻-三氟甲基苄基 -OH

23 乙基 α-甲基-对-氰基苄基 -OH

24 乙基 α-甲基-对-甲基苄基 -OH

25 乙基 α-甲基-对-甲氧基苄基 -OH

26 乙基 α-甲基-对-硝基苄基 -OH

27 乙基 α，α-二甲基-对-氯苄基 -OH

28 乙基 α，α-二甲基-对-氟苄基 -OH

29 乙基 α，α-二乙基-对-氯苄基 -OH

30 乙基 α-甲基-2，4-二氯苄基 -OH

31 乙基 α-甲基-2，6-二氯苄基 -OH

32 乙基 α-甲基-2，4-二氟苄基 -OH

33 乙基 α-甲基-2，6-二氟苄基 -OH

34 乙基 α-甲基-3-硝基-4-氯苄基 -OH

35 乙基 α-甲氧基苄基 -OH

36 乙基 α-乙氧基苄基 -OH

37 乙基 α-甲氧基甲基苄基 -OH

38 乙基 α-甲氧基乙基苄基 -OH

39 乙基 α-氯甲基苄基 -OH

40 乙基 α-氯甲基-α-甲基苄基 -OH

41 乙基 α-氟甲基苄基 -OH

42 乙基 α-氟甲基-α-甲基苄基 -OH

43 乙基 α-氰基苄基 -OH

44 乙基 1-（3-吡啶基）乙基 -OH

45 乙基 1-（2-吡啶基）乙基 -OH

46 乙基 1-（4-吡啶基）乙基 -OH

47 乙基 1-（2-噻吩基）乙基 -OH

48 乙基 1-（2-呋喃基）乙基 -OH

49 乙基 1-（2-苯并噻吩基）乙基 -OH

50 乙基 1-（2-苯并呋喃基）乙基 -OH

51 乙基 1-甲基-2-苯乙基 -OH

52 乙基 1，1-二甲基-2-苯乙基 -OH

53 乙基 1-苯氧基乙基 -OH

54 乙基 1-甲基-1-苯氧基乙基 -OH

55 乙基 1-（对-氯苯氧基）乙基 -OH

56 乙基 1-甲基-1-（对氯苯氧基）乙基 -OH

57 乙基 1-〔对-（苯氧基）苯氧基〕乙基 -OH

58 乙基 1-〔对-（对-氯苯氧基）苯氧基〕乙基 -OH

59 乙基 1-〔对-（2，4-二氯苯氧基）苯氧

基〕乙基 -OH

60 乙基 1-〔对-（对-三氟甲基苯氧基）苯

氧基〕乙基 -OH

61 乙基 1-〔对-（5-三氟甲基-2-吡啶

氧基）苯氧基〕乙基 -OH

62 乙基 1-〔对-（3-氯-5-三氟甲 -OH

基-2-吡啶氧基）苯氧基〕乙基

63 乙基 1-〔3-氯-4-（5-三氟甲基-2-

吡啶氧基）苯氧基〕乙基 -OH

64 乙基 1-〔对-（6-氯-2-苯并噁唑氧

基）苯氧基〕乙基 -OH

65 乙基 1-〔对-（6-氯-1，4-二氢-2-

喹喔啉氧基）苯氧基〕乙基 -OH

66 乙基 α-甲基-邻-氟苄基 -OH

67 乙基 α-环己基苄基 -OH

68 乙基 1-苯基环丙基 -OH

69 乙基 1-（苯硫基）乙基 -OH

70 乙基 1-苯基环丙基 -OH

71 乙基 α-甲基-邻甲基苄基 -OH

72 乙基左旋-α-甲基苄基 -OH

73 乙基右旋-α-甲基苄基 -OH

74 乙基 α-甲基-对-氨基苯基 -OH

75 乙基 1-（2-吡啶酮-1-基）乙基 -OH

76 乙基 1-（2-哌啶酮-1-基）乙基 -OH

77 乙基 1-（2-吡啶基）乙基 -OH

78 1，3-二甲基-1-丁基 α-甲基苄基 -OH

79 环戊基 α，α-二甲基苄基 -OH

80 2-甲基环丙基 α-甲基苄基 -OH

81 丁基 α，α-二甲基苄基 -OH

82 1-丙烯基 α-甲基苄基 -OH

83 2-甲氧基乙基 α-甲基苄基 -OH

84 异丁基 α-甲基-邻-氟苄基 -OH

85 乙基 α-甲基苄基乙酸基

86 乙基 α-甲基苄基氯乙酸基

87 乙基 α-甲基苄基丙酸基

88 乙基 α-甲基苄基乙酸乙酸基

89 乙基 α-甲基苄基乙氧基羰氧基

90 乙基 α-甲基苄基 2，3-二羟基丙氧基羰氧基

91 乙基 α-甲基苄基 3，4-二氢-2H-吡喃-2-

基-羰氧基-甲氧基羰氧基

92 乙基 α，α-二甲基苄基丙酸基

93 乙基 α，α-二甲基苄基氯乙酸基

94 乙基 α，α-二甲基苄基新戊酰氧乙酸基

95 乙基 α，α-二甲基苄基 3-羧基丙酸基

96 乙基 α，α-二甲基苄基乙氧基羰氧基

97 乙基 α，α-二甲基苄基（2，2-二甲基-1，3-

二氧戊环基）甲氧基羰

氧基

98 乙基 α，α-二甲基苄基咪唑-1-基-甲氧基羰

氧基

99 乙基 α-甲基-对-氯

苄基氯乙酸基

100 乙基 α-甲基-对-苯氧基苄基三氟乙酸基

101 乙基 α-甲基-邻-氯苄基氯乙酸基

102 乙基 α-甲基-邻-氯苄基乙氧基羰氧基

103 乙基 α，α-二甲基苄基氯乙酸基

104 乙基 α，α-二甲基苄基乙酸乙酸基

表2（B）

在化合物105-108中，22位与23位原子间有碳-碳单键，X代表羟基，R¹、R²和y的含义如下：

序号 R¹R²y

105 环戊基 α-甲基苄基 -OH

106 1-（甲硫基）乙基 α-甲基苄基 -OH

107 乙炔基 α-甲基苄基 -OH

108 2-环己烯-1-基 α-甲基苄基乙酰氧基羰氧基

表2（C）

在化合物109-115中，22位和23位原子间有碳-碳双键，X表示氢原子，R¹、R²和y的含义如下：

序号 R¹R²y

109 环戊基 α，α-二甲基苄基 -OH

110 环己基 α-甲基苄基 -OH

111 丙基 α-甲基苄基 -OH

112 2（甲硫基）乙基 α，α-二甲基苄基 -OH

113 环丙基甲基 α-甲基苄基 -OH

114 环丁基甲基 α，α-二甲基苄基 -OH

115 环丁基 α-甲基苄基氯乙酸基

表2（D）

反应式1

在化合物116-120中，22位和23位原子间有碳-碳单键，X和碳原子连接在一起代表C＝O基，R¹、R²和y的含义如下：

序号 R¹R²y

116 1，3-二甲基-1-丁烯基 α-甲基苄基 -OH

117 1，3-二甲基-1-丁烯基 α，α-二甲基苄基 -OH

118 1-甲基-1-丁烯基 α-甲基苄基 -OH

119 1，3-二甲基-1-丁烯基 α-甲基苄基氯乙酸基

120 1，3-二甲基-1-丁烯基 α-甲基苄基乙酸乙酸基

最优选的化合物是在表1（A）中1、2、3、26、45、55、61、90、102、108、122、123、171、191、和表2（A）中2、5、7、11、13、19、86、88的化合物。

分子式（Ⅰ）的化合物中y代表＝N-OR³基团，R²代表R⁵-（O）_n-基团，分子式（Ⅰ）的化合物可以通过反应式1，从相应的式（Ⅲ）的13-取代基5-氧代-密尔伯霉素制备出来，这里的R¹、R³、R⁵、x、n以及虚线之含义都已限定。

反应式1 （见示意图）

在反应式1中，步骤A，使分子式（Ⅲ）的化合物与羟胺或其盐（如：盐酸、硝酸或硫酸等无机酸的盐）进行反应，制备式（Ⅰa）的化合物，并在5位上引入肟基。反应通常在惰性溶剂中进行，诸如甲醇或乙醇的醇类，四氢呋喃或二恶烷之类的醚，乙酸之类的脂肪酸，水或者是这些溶剂的混合物，反应温度在10-80℃，使反应完成通常需1-24小时。

步骤B，使化合物（Ⅲ）与一般式为NH₂OR³（这里的R³与前述同义）的肟化合物或其盐（与步骤A中同样的盐）进行反应，制备式（Ⅰb）的化合物，并在5位引入肟基。反应条件与步骤A的相似。

步骤C，使化合物（Ⅰa）的肟基酯化，制备式（Ⅰb）化合物。该反应可用来制备前述特定的式（Ⅹ）的化合物。相应R³的基团是R¹³，并表示羧酸，N，N-二取代基氨基甲酸、碳酸、磺酸或膦酸等的酯基，可以通过R³为氢原子的化合物（Ⅰa）和相应的酰基卤反应来完成该反应。反应通常在惰性溶剂中进行，并最好在有碱的条件下进行。该方法是本发明优选的实施方案。

这里所用的碱不特别限制，只要有与酸结合的能力即可，其中可优选使用三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷，5-二氮杂双环〔4，3，0〕-壬烯-5或1，8-二氮杂双环-〔5，4，0〕十一碳烯-7之类的有机胺。

所使用的惰性溶剂不特别限定，只要不参加本反应的溶剂即可，优先使用己烷，苯、甲苯或二甲苯之类的炔：二乙醚，四氢呋喃或二噁烷之类的醚，以及氯甲烷，氯仿或四氯化碳之类的卤炔。

其中的R¹³是N-取代氨基甲酸的式（Ⅹ）的化合物，这种化合物可在惰性溶剂中，在有碱的条件下，通过R³为氢原子的式（Ⅰ）的化合物与异氰酸盐反应制得。碱和惰性溶剂与前述步骤中所使用的相同反应通常在室温下进行，并需1-20小时反应时间。

通过上述反应制得的其R¹³为N-三卤代乙酰氨基甲酰基的化合物，与乙酸锌或甲醇锌反应可转化为其R¹³为氨基甲酰基的化合物。

反应式3

在完成了上述各反应后，用常规方法可以反应混合物中容易地得到反应的目标化合物。例如，将反应混合物倾注到水中，如果需要可在滤去不溶物质后，用酸或碱进行中和，用不溶于水的有机溶剂进行萃取。将有机物相层干燥，并蒸馏掉其中的溶剂，就得到所期望的产物。如果需要，用再结晶或柱色谱法等常规方法进行提纯。

式（Ⅲ）的起始材料可通过反应式3的反应，从式（Ⅳ）的化合物13-羟基-5-氧代密尔伯霉素制备出来。这里的R¹、R⁵X、n，以及虚线已如前述定义。

反应式3 （见示意图）

步骤D，使式（Ⅳ）的化合物13-羟基-5-氧代密尔伯霉素与羧酸或与式（Ⅴ）的羧酸活性衍生物进行反应，制备式（Ⅲ）的化合物。式（Ⅳ）的化合物可从美国专利4，423，209中得知。

步骤D的反应是用羧酸（Ⅴ）对化合物（Ⅳ）的13位上的羟基进行酯化，反应可按已知酯化反应的常规方法进行。所使用的羰酸的活性衍生物可以是常用于酯化反应的物质，如酰基卤（酰基氯，酰基溴或类似物），酸酐，混合酸酐，诸如对-硝基苄基酯的活性酯类，以及活性酰胺及其类似物。

当使用这些式（Ⅴ）的羧酸时，优先使用二环己基碳二亚胺，对-甲苯磺酸或硫酸之类的脱水剂。特别优先使用二环己基碳二亚胺（DCC），当采用DCC时，可同时采用催化量的吡啶或4-吡咯烷基吡啶。

当二环己基碳二亚胺作为脱水剂使用时，它用量通常是1-5当量，优选范围是1.5～4当量。

反应通常在溶剂中进行。所使用的溶剂不特别限定，它们是不参与反应的溶剂，如己烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯，氯仿，二氯甲烷，或邻氯苯的烃类;如二乙醚，四氢呋喃，二噁烷或1，2-亚乙基二醇二甲醚之类的醚，如乙酸甲酯或乙酸乙酯之类的酯。

反应通常在0℃-50℃的温度下进行，优选范围是0℃-20℃反应完成需要30分钟至3小时。

当使用从式（Ⅴ）的羧酸中衍生而来的酰基卤时，反应一般选择在有碱的条件下进行，可选择如三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕-壬烯-5（DBN）或1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳烯-7（DBU）的有机碱。

酰基卤的用量通常为1-10当量，并通常使用2-5当量的碱。

该反应使用的溶剂，反应温度和反应时间与那些采用羧酸的反应条件一样。

当完成反应后，式（Ⅲ）的目标化合物可用常规方法从反应混合物中分离出来，如有必要，可用柱色谱法对其进一步提纯。

可用本质上已知的方法，即如本说明书前面引用的现有技术文献中描述的方法，从自然界存在的密尔伯霉素或密尔伯霉素类似物衍生成式（Ⅳ）的起始材料。天然密尔伯霉素被制成各种化合物的混合物，不同的化合物有不同的比率。每种组分可以分离后投入反应，或者以单个产物的混合物形式投入反应。所以，式（Ⅳ）的化合物可以是单一化合物或是混合物，其结果生成或者是单一化合物或者是混合物的式（Ⅰ）化合物。

式（Ⅰ）所表示的化合物中，y代表-OR⁴基团，R²代表A-（W）_n-C（R⁶R⁷）-基团，该化合物可按反应式2的反应过程，用相应式（Ⅱ）的13-羟基-5-氧代密尔伯霉素来制备。在此R¹，R⁶，R⁷，X、A、W、n以及虚线所示的含义已经限定，R^4a代表羧酸或碳酸的酸基。

反应式2

反应式2（见示意图）

对于那些R¹代表甲基，乙基，异丙基或仲丁基的起始化合物（Ⅱ），可用美国专利4423209或日本公开专利61-103884的方法来制备。其R¹是1-甲基-1-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基或1，3-二甲基-1-丁烯基的化合物，可采用“pesticide Chemistry”〔J.Miyamoto和P.C.Kearney，Pergamon Press.第一卷，第83页（1983年）〕所描述的方法，对已在欧洲专利No.170006公开的其23位是-OH基的化合物LL-F28249进行脱水，以制得相应的22位和23位是双键的化合物，然后对该化合物还原来制备。另外，也可借助常规技术将23位的-OH基转化成适当的硫酯，然后用前述的同样方法还原所生成的化合物来制备该化合物。

反应式2中的步骤A包括使式（Ⅱ）的化合物与式（Ⅵ）

的羧酸（R⁶，R⁷，W，n和A如前面所述）或与该羧酸（Ⅵ）的活性衍生物反应，以制得式（Ⅱa）的化合物13-酯化合物。

步骤A包括在化合物（Ⅱ）13位上的羟基和羧酸（Ⅵ）之间的酯化反应，因此也可使用本质上常规方法来完成。

羧酸（Ⅵ）的活性衍生物包括经常用于酯化反应的物质，如酰基卤（酰基氯，酰基碘，酰基溴），酸酐，混合酸酐，活性酯（如，对-硝基苄酯）和活性酰胺。

使用式（Ⅵ）的羧酸时，优选使用的脱水剂为二环己基碳化二亚胺（DCC），对甲苯磺酸或硫酸，优先使用DCC。在使用DCC时，优先使用催化量的吡啶，4-吡咯烷吡啶或其类似物。DCC之用量通常在1-5当量，优选1，5-4当量。

反应通常在溶剂中进行，溶剂的性质不是关键因素，只要对反应不起相反作用即可。合适的溶剂包括烃类（如己烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯，氯仿，二氯甲烷或邻氯苯），醚（如二乙醚，四氢呋喃，二恶烷或乙二醇二甲醚），和酯（如乙酸甲酯，乙酸乙酯），通常，反应在0-100℃的温度，优选20-50℃，反应时间为30分钟至3小时。

使用羧酸（Ⅵ）的酰基卤时，反应特选在有碱的条件下进行。

合适的碱包括三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕-壬烯-5（DBN）和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-7（DBU）。

通常，羧酸（Ⅵ）的酰基卤的用量为1-10当量，而碱的用量为2-8当量。

所用溶剂的性质，反应温度和反应时间与那些使用羧酸的反应条件一致。

步骤B包括将化合物（Ⅱa）5位上的羰基还成羟基，这里可用现有的任何还原方法（请阅日本公开专利60-210748）。在这里必须做到不损伤除5位之外的该分子的任何部分，因此，反应最好在阴离子氢中进行。能释放出阴离子氢的试剂包括：氢化硼钠和乙硼烷，优选使用氢化硼钠。还原剂用量通常在1-5当量，优选1-2当量。

反应通常在溶剂中进行，溶剂的性质不是关键因素，只要对反应不起相反作用即可，合适的溶剂包括甲醇，乙醇，二乙醚，四氢呋喃和苯。

通常，完成反应的温度是-10℃-50℃，优选为0-20℃，时间为30分钟至3小时。

步骤C包括将式（Ⅱb）的化合物与羧酸或碳酸或者它们的活性衍生物反应制得式（Ⅱc）的5-酯衍生物。该反应是化合物（Ⅱb）5位上的羟基的酯化反应，所以反应也可采用步骤A中的已知酯化反应进行。

酸的活性衍生物的性质，脱水剂，溶剂，反应温度，反应时间和碱都与步骤A中的相同。

在完成了每个步骤的反应后，所希望的式（Ⅱa），（Ⅱb）和（Ⅱc）的化合物可用已知方法从反应混合物中分离出来，如果需要，可用柱色谱法等常规方法进一步提纯。

作为起始材料用的式（Ⅱ）化合物是密尔伯霉素化合物或密尔伯霉素类似物，它们是发酵产物，或可用已知技术从天然产物中制得，如在本说明书前面所列出的现有技术文献中描述的那些方法。通常，密尔伯霉素是作为几个化合物的混合物形式制备出来的，不同的化合物组分有不同的比率，各化合物可以先分离出才投入反应，另外，也可把化合物的混合物投入反应中。

式（Ⅱ）的化合物可以是单一化合物或者是化合物的混合物，因此，式（Ⅰ）的化合物也可以是单一化合物或化合物的混合物。

具有23一氧化基的本发明的化合物可以从相应的天然产物中制取，如采用下列步骤：具有5-羟基的天然产物用二氧化锰氧化成相应的5-氧代基化合物。5-氧代基衍生物用低级链烷酸（例如甲酸）和二氧化硒处理，然后用含水盐酸处理得到相应的13-羟基-5氧代基衍生物-即上述式（Ⅱ）的化合物，然后用适当的羧酸或其活性衍生物酰化13-羟基，其方法如前述，得到相应的13-酯化-5-氧代基化合物，即前述的式（Ⅰa）或（Ⅱa）化合物，然后采用已知方法将5-氧代基转化成5-肟基;或者用氢化硼钠还原，将其转化成5-羟基。

具有强抗螨作用的本发明化合物，例如可抗红叶螨属，全瓜螨属（如，榆属全爪螨属，柑桔属全爪螨）的成虫，成蛹和卵，以及诱病的螨类，这些螨寄生于果树，蔬菜和花木上。这些化合物也具有抗硬蜱科，刺皮螨科和疥螨科的能力，确切地说，它们具有抗外寄生虫能力，诸如狂蝇属，绿蝇属，皮蝇属，Grau Trophilus，虱和蚤，这些都寄生在动物和鸟类上，尤其是家牲和家禽;诸如蟑螂和家蝇之类的家庭昆虫;以及诸如蚜虫和幼虫（鳞翅目）之类的对农作物和园艺植物有害的昆虫。它们也具有有效地抗土壤中的根结线虫属，Bursaphelenchus和根螨属，它们也能有效地抗鞘翅目，同翅目，异翅亚目，双翅目，缨翅目，直翅目，虱目，蚤目，食毛目，缨尾目，等翅目，啮虫目和膜翅目等昆虫。

本发明的化合物同样也能用来防治其它损伤植物的昆虫，尤其是啃伤植物的昆虫。

本化合物既能保护装饰性植物也能保护经济植物，尤其是棉花（例如，滨水类灰翅目，变草绿色的棉铃虫属），以及蔬菜（例如，decemlineata瘦跗甲属，桃属瘤额蚜属）和稻类（例如，Suppressalis，laodelphox和禾草螟属）。

本发明化合物在系统和局部接触方面的作用是明显的，据此，化合物能有效地抗未成熟的昆虫，尤其是同翅目和绝大部分蚜科（如，豆属蚜虫属，Craccivora蚜虫属和桃属瘤额蚜属），的未成熟的昆虫，这些是用已知现有化合物难以控制的。

本发明的化合物能用来处理所有形式的植物（包括植物种子和该植物生长的或贮藏环境）以避免前述的各种虫害，这些植物包括谷类（例如玉米或稻），蔬菜（例如蕃茄或大豆），水果和其它植物（如棉花）。

本发明的化合物也能应用于防治动物的一系列外寄生物，将该化合物用于动物身上，或动物所在的环境中，例如，牲口棚，牲口圈，屠宰场，牧场和草地上，以及任何易受虫害骚扰的地方。化合物也可用在动物的外部，尤其在它们未被直接侵害以前。

总之，本发明的化合物能有效地驱除寄生肠虫，这些寄生蠕虫能接触牲口，家禽和供玩赏驯养的动物（诸如猪，羊，牛，马，狗，猫和鸡），并导致重大的经济损失，在肠蠕虫中，特别是线虫常引起连锁感染。本发明化合物能有效地抗杀的，寄生在前述动物身上的典型的线虫属包括：血矛线虫属，毛园线虫，骨线虫，板口线虫，古柏线虫，蛔虫，仰口线虫，结节线虫，夏柏线虫，鞭虫，园线虫，毛线线虫，网尾线虫，毛细线虫，导刺线虫，弓蛔虫，鸡蛔虫，尖尾线虫，钩口线虫，钩虫，弓蛔线虫和副蛔虫属。

当一些种类的血矛线虫属和骨线虫属的寄生虫寄生在胃中时，一些种类的寄生虫板口线虫属，古柏线虫属和结节线虫属与肠壁接触，而在肺中则可发现网尾线虫属寄生虫。属于丝虫属和腹腔丝虫科的寄生虫在体内组织和内部器官中发现，例如在心脏，血管，皮下组织和淋巴结中，本发明的化合物有抗杀这些寄生虫的能力。

本发明化合物也能有效地抗杀侵扰人体的寄生虫，通常在人体消化道中发现的典型寄生虫是：钩口线虫属，板口线虫，蛔虫，类园线虫，毛线虫，毛细线虫，鞭虫，蛲虫属，该化合物也能有效地抗杀丝虫属，吴策线虫，布鲁线虫，盘尾属和非洲线虫（可在血，组织中和除了消化道以外的重要器官中发现）。而龙线科，龙线属的寄生虫和类园线虫属，以及毛线虫属寄生虫，主要寄生在肠道外边，虽然它们属于肠寄生虫。

本发明组合物成分以及所用的载体和稀释剂的性质可以随组合物预想的用途而改变，例如当本发明化合物用作驱蠕（肠）虫剂时，可选用口服，肠胃外形式和局部敷用的方式，并使所选择的组合物成分适合于使用方式。

对于口服方式，发明的组合物选择液体饮料的成分，包括与悬浮剂（如斑脱土），湿润剂或其它稀释剂相混合的活性化合物的无毒溶液，悬浮液或分散液，优先选择水或其它无毒溶剂，通常在该饮料中也含抗泡剂，饮料中活性化合物含量通常为0.01-0.5%（重量），优选0.01～0.1%（重量）。

口服的组合物也可以是固体状的药剂，例如含有指定量活性化合物的胶囊，片剂或丸药。这些组合物可通过将活性化合物以一定方式与适当的稀释剂，填充剂和粘结剂混匀而制得。例如用淀粉，乳糖，滑石，硬脂酸镁和植物胶。重量和含量可在很宽的范围内变化，这种变化取决于被处理动物的类别，感染的程度，寄生虫的性质以及被处理动物的体重。

化合物也可作为动物饲料的添加剂，这种情况下，化合物应均匀地分散在动物饲料中，用作浇面或以小药丸的形式，按期望的驱虫效果，在饲料中活性化合物的含量为0.0001～0.02%。

在肠胃外的使用方式时，本发明的化合物可选择溶于或悬浮于液态载体中，特选植物油，诸如花生油或棉籽油。当化合物是式（Ⅱ）的化合物的盐时，液态载体可选用水或其它水基介质，根据被处理的动物，注射可以是皮下的或进入前胃，肌肉或气管的方式，此类配方中活性化合物的重量浓度为0.05～50%。

本发明的化合物也可在有适当的载剂，如二甲基亚砜或烃溶剂的情况下，以混合物的形式局部涂用。该配方可用喷雾（手工喷雾或用喷雾器），浸渍（例如浸入式），浇注方式或用手工方法（手工涂覆）直接应用于动物体外。

可根据被处理动物的种类，寄生物感染的性质和程度改变活性化合物的剂量。但是当剂量的范围是每公斤动物体重达0.01-100毫克，优选范围0.5-50毫克时，口服可得到最佳效果，可以以单剂量方式或以在短时间内，例如1-5天，分服剂量的方式服用该化合物。

本发明的组合物主要用于农业或园艺上时，可以有一系列的组成和配方，例如，组合物可以配成粉剂，粗糙粉剂，可溶粉末，微粒，细微粉，可湿粉末，稀乳液，可乳化浓缩物，水基或油基悬浮液，分散剂或溶液（可直接喷雾或用作稀释），烟雾剂或胶囊形（用聚合物料）。所用的载剂可以是天然的或是合成的，可以是有机的或是无机的，通常使用上述物质使活性化合物能与被处理物更好接触，有利于贮藏，运输或携带这种活性化合物。所用的固体，液体和气态载体可从现有的用于此类组合物的已知载体中选用。

此类配方可用常规方法制备，例如将活性成分和载剂或稀释剂紧密结合和/或研磨，例如，用溶剂、固体载体或表面活性剂。

合适的溶剂包括：芳烃，优选石油制品中C₈-C₁₂的馏分，诸如二甲苯混合物或取代的萘;苯二甲酸酯，诸如二丁基或二辛基的邻苯二甲酸酯;脂族烃，诸如环己烷或石蜡;醇和二醇或它们的酯，诸如乙醇，1，2-亚乙基二醇，1，2-亚乙基二醇甲基醚，或1，2-亚乙基二醇乙基醚;酮，诸如环己酮;强极性溶剂，诸如N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺;任选的环氧化植物油，诸如环氧化椰子油或大豆油;和水。

所用的固体载体，例如可以是粉末和分散性粉末，包括天然矿物填充剂，诸如方解石，滑石，高岭土，蒙脱石或活性白土。为了改善组合物的物理性能，可添加高分散性硅酸或高分散性吸收性聚合物。合适的粒化吸附载体可以是多孔（诸如浮石，土砖，海泡石或膨润土）或非多孔的（诸如方解石和砂子）。也可使用种类广泛的粒化材料，有机的或是无机的;所举的例子还包括白云石和土性植物的残余物。

表面活性剂可使用现有技术中已知的，具有良好乳化性能，分散性能和可湿性能的非离子、阴离子或阳离子型活性剂，也可用它们的混合物。

组合物也可含有稳定剂，消泡剂，粘度调节剂，交联剂或粘合剂或它们的混合物，以及肥料或其它达到特殊效果的活性物质。

农药组合物通常含有0.01-99%，优选0.1～95%重量计的活性化合物;1-99.99%的固体或液体添加剂;0～25%，优选0.1～25%的表面活性剂。实际上商业制品通常是以浓缩组合物出售的，通常由最终使用者把它们稀释成0.001～0.0001%重量计的浓度（即10～1ppm）。

通过下列非限制性的实施例和制备例进一步说明本发明。

实施例1-128说明式（Ⅰ）化合物的制备，Y代表＝N-OR³基，R²代表R⁵-（O）_n-基团。

实施例129-163说明式（Ⅰ）化合物的制备，Y代表-OR⁴基，R²代表A-（W）_n-C（R⁶R⁷）-基团，为简便起见，在这些实施例中用符号Z代替A-（W）_n-C（R⁶R⁷）-。

制备例1-4说明了用于制备本发明化合物的起始物料的合成。

实施例164-168说明了本发明化合物抗杀不同虫害的活性。

除非另有说明，在所有实施例中的23位上的X基总是代表氢原子。

实施例1-94说明的是借助于前述反应式1中的步骤A，从式（Ⅲ）的起始物料来制备式（Ⅰa）化合物。

实施例1

13-对-氟苯氧基乙酸基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素-5-肟

（分子式（Ⅰa）化合物中：R¹＝乙基，R⁵＝对氟苯氧基甲基，n＝0）。

将121毫克13-对氟苯氧基乙酸基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素在4毫升的甲醇和4毫升的二噁烷的混合溶液滴加入3毫升含59毫克羟胺盐酸化物的水溶液中，产生的混合物在室温下搅拌8小时，在反应完全后，将混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，把乙基乙酸酯萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠中干燥，然后浓缩。剩余物用柱色谱法在硅胶上分离，得到76毫克目标化合物（产率：61.8%）。

质谱（（m/z）：709（M⁺），675。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位上）

4.67（1H，单峰，H在6位上）

5.06（1H，双峰，H在13位上，J＝10.6Hz）。

通过实施例1的过程，可制备下列实施例2-94的化合物，其性质如下所示。

实施例2

13-乙氧基羰氧基-5-氧代-25-异丙基密尔伯霉素-5-肟

（式（Ⅰa）化合物中：R¹＝异丙基，R⁵＝乙基，n＝1）质谱（m/z）：675（M⁺），639

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.94（1H，单峰，OH在7位上）

4.46（1H，单峰，H在6位上）

4.49（1H，双峰，H在13位上，J＝11.7Hz）。

实施例3

13-乙酸基-5-氧代-25-异丙基密尔伯霉素-5-肟

（式（Ⅰa）化合物中，R¹＝异丙基，R⁵＝甲基，n＝0）。质谱（m/z）：618（M⁺）

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.92（1H，单峰，OH在7位上）

4.66（1H，单峰，H在6位上）

4.95（1H，双峰，H在13位上，J＝10.8Hz）

实施例4

13-对-氯苯甲酸基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素-5-肟

（式（Ⅰa）化合物中，R¹＝乙基，R⁵＝对-氯苯基，n＝0）。质谱（m/z）：709（M⁺），675

核磁共振谱：（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位上）

4.70（1H，单峰，H在6位上）

5.20（1H，双峰，H在13位上，J＝10.6Hz）。

实施例5

13-对-叔-丁基苯甲酸基-5-氧代-乙基密尔伯霉素-5-肟

（式（Ⅰa）化合物中，R¹＝乙基，R⁵＝对-叔-丁基苯基，n＝0）。

质谱（m/z）：731（M⁺），713，553。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃），δppm：

3.98（1H，单峰，OH在7位上）

4.69（1H，单峰，H在6位上）

5.19（1H，双峰，H在13位上，J＝10.6Hz）

实施例6

13-邻-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素-5-肟

（式（Ⅰa）化合物中，R¹＝乙基，R⁵＝邻-三氟甲基苯基，n＝0）。

质谱（m/z）：743（M⁺），725，709。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.98（1H，单峰，OH在7位上）

4.68（1H，单峰，H在6位上）

5.23（1H，单峰，H在13位上，J＝10.3Hz）

实施例7

13-（2-呋喃甲酰氧）-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素-5-肟

（式（Ⅰa）化合物中，R¹＝乙基，R⁵＝2-呋喃基，n＝0）。

质谱（m/z）：665（M⁺），647，631。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位上）

4.68（1H，单峰，H在6位上）

5.17（1H，双峰，H在13位上，J＝10.6Hz）。

实施例8

13-苯甲氧基羰氧基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素-5-肟

（式（Ⅰa）化合物中，R¹＝乙基，R⁵＝苯甲基，n＝1）。质谱（m/z）：705（M⁺），553。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位上）

4.67（1H，单峰，H在6位上）

4.76（1H，双峰，H在13位上，J＝10.3Hz）。

实施例9

13-甲氧基羰氧基-5-氧代-乙基密尔伯霉素和-25-甲基密尔伯霉素-5-肟

比例为8∶2的二种化合物之混合物

（式（Ⅰa）化合物中，R¹＝乙基或甲基，R⁵＝甲基，n＝1）。

质谱（m/z）：629（M⁺）

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位上）

4.67（1H，单峰，H在6位上）

4.70-4.85（3H，多峰，CH₂在27位上，H在13位上）

实施例10

13-（2，2，2-三氯乙氧基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中

R¹是乙基，R⁵是2，2，2，-三氯乙基，n＝1）质谱（m/z）：745（M⁺），727。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.80（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例11

13-（2-丁烯酰氧基）-5-氧代-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.6∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中

R¹是乙基或甲基，R⁵是丙烯基，n＝0）质谱（m/z）：639（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

5.01（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例12

13-〔2-（2，2-二氯乙烯基）-3，3-二甲基环丙基羰氧基〕-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.6∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2，-（2，2-二氯乙烯基）-3，3-二甲基环丙基，n＝0）

质谱（m/z）：761（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm）

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

5.40（1H，双峰，H在13位，J＝11Hz）。

实施例13

13-（苯基乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.8∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是苯基，n＝0）

质谱（m/z）：689（M⁺），655。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单峰，OH在7位）;

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.93（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）

实施例14

13-〔2-羟基-3-（叔-丁二甲基甲硅烷氧基）丙氧基-羰氧基〕-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25甲密尔伯霉素5-肟

（比例为3.4∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2-羟基-3-（叔-丁二甲基甲硅烷基基）丙基，n＝1）

质谱（m/z）：803（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.74（1H，双峰，H在13位，J＝9.7Hz）。

实施例15

13-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基甲氧羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基甲基，n＝1）

质谱（m/z）：729和715（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.69（1H，单峰，H在6位）;

4.65-4.85（3H，多峰，CH₂在27位，H在13位）。

实施例16

13-（2，3-二羟基丙氧基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-2^5-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2，3-二羟基丙基，n＝1）

质谱（m/z）：689和675（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.74（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）

实施例17

13-（3-氯丙酰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.7∶1的二化合物之混合物）

分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2-氯乙基，n＝0）

质谱（m/z）：662（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

5.00（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例18

13-（2-甲氧乙氧羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2-甲氧乙基，n＝1）

质谱（m/z）：673（M⁺），655，640。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.75（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例19

13-新戊酰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是叔-丁基，n＝0）

质谱（m/z）：655（M⁺），637，621。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.91（1H，双峰，H在13位，J＝10.2Hz）。

实施例20

13-三氯乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是三氯甲基，n＝0）

质谱（m/z）：715（M⁺），697。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δ ppm

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.68（1H，单峰，H在6位）;

4.99（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例21

13-碘乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是碘甲基，n＝0）

质谱（m/z）：739（M⁺），721。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.94（1H，双峰，H在13位，J＝10.8Hz）。

实施例22

13-甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是氢，n＝0）

质谱（m/z）：599（M⁺），585，581。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.68（1H，单峰，H在6位）;

5.05（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例23

13-对溴苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是对-溴苯基，n＝0）

质谱（m/z）：753（M⁺，用Br⁷⁹），735，719。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.98（1H，单峰，OH在7位）;

4.69（1H，单峰，H在6位）;

5.19（1H，双峰，H在13位，J＝10.4Hz）。

实施例24

13-环丁基羰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是环丁基，n＝0）

质谱（m/z）：653（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.94（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例25

13-邻-氯苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式为（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是邻-氯苯基，n＝0）

质谱（m/z）：709（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

5.23（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例26

13-（2，4-二氯苯甲酸基）5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2，4-二氯苯基，n＝0）

质谱（m/z）：743（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.98（1H，单峰，OH在7位;

4.66（1H，单峰，H在6位）;

5.23（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例27

13-间-氟苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是间-氟苯基，n＝0）

质谱（m/z）：693（M⁺）

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.71（1H，单峰，OH在7位）;

4.69（1H，单峰，H在6位）;

5.21（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例28

13-间-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是间-三氟甲基苯基，n＝0）

质谱（m/z）：743（M⁺）

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.0（1H，单峰，OH在7位）;

4.69（1H，单峰，H在6位）;

5.24（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例29

13-（2，5-二氯-6-甲氧基苯甲酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2，5-二氯-6-甲氧基苯基，n＝0）

质谱（m/z）：773（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.90（1H，单峰，OH在7位）;

4.69（1H，单峰，H在6位）;

5.20（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例30

13-环己基羰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是环己基，n＝0）

质谱（m/z）：681（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.90（1H，单峰，OH在7位）;

4.68（1H，单峰，H在6位）;

4.93（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例31

13-（2-苯基丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是α-甲基苯甲基，n＝0）

质谱（m/z）：703（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.98（1H，单峰，OH在7位）;

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.89（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例32

13-邻-溴苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素-5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是邻-溴苯基，n＝0）

质谱（m/z）：753（M⁺，用Br⁷⁹）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.71（1H，单峰，OH在7位）;

4.68（1H，单峰，H在6位）;

4.94（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）

实施例33

13-（2，2-二氯丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是1，1-二氯乙基，n＝0）

质谱（m/z）：695（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单峰，OH在7位）;

4.68（1H，单峰，H在6位）;

4.95（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例34

13-环丙基羰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是环丙基，n＝0）

质谱（m/z）：639（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.90（1H，单峰，OH在7位）;

4.57（1H，单峰，H在6位）;

4.98（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例35

13-（1-甲基环己基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是1-甲基环己基，n＝0）

质谱（m/z）：695（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.94（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例36

13-辛酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和25-甲密尔伯霉素-5-肟

比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基R⁵是庚基，n＝0）

质谱（m/z）：697（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.68（1H，单峰，H在6位）;

4.95（1H，双峰，H在13位，J＝10.2Hz）。

实施例37

13-棕榈酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是十五烷基，n＝0）

质谱（m/z）：809（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单峰，OH在7位）;

4.68（1H，单峰，H在6位）;

4.96（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例38

13-异烟酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是4-吡啶基，n＝0）

质谱（m/z）：676（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.01（1H，单峰，OH在7位）;

4.70（1H，单峰，H在6位）;

5.22（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）

实施例39

13-间-甲苯酰基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是间-甲苯基 n＝0）

质谱（m/z）：689（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.99（1H，单峰，OH在7位）;

4.69（1H，单峰，H在6位）;

5.21（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）

实施例40

13-五氟苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是五氟苯基，n＝0）

质谱（m/z）：765（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.68（1H，单峰，H在6位）;

5.21（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例41

13-（3-金钢烷基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中

R¹是乙基，R⁵是3-金刚烷基，n＝0）

质谱（m/z）：733（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.92（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）

实施例42

13-〔3，5-双（三氟甲基）苯甲酸基〕-5-氧代-25-乙密尔伯霉素-5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是3，5-双（三氟甲基）苯基，n＝0）

质谱（m/z）：811（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.69（1H，单峰，H在6位）;

5.26（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例43

13-（2-噻吩甲酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为1.2∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2-噻吩基，n＝0）

质谱（m/z）：681（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.68（1H，单峰，H在6位）;

5.14（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例44

13-（2，6-二氟苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.6∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2，6-二氟苯基，n＝0）

质谱（m/z）：711（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.98（1H，单峰，OH在7位）;

4.68（1H，单峰，H在6位）;

5.21（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例45

13-氯新戊酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是1，1-二甲基-2-氯乙基，n＝0）

质谱（m/z）：689（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.95（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例46

13-（1-甲基环丙基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是1-甲基环丙基，n＝0）

质谱（m/z）：653（M⁺）

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.95（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例47

13-（α，α-二甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α，α-二甲基苯基，n＝0）

质谱（m/z）：717（M⁺）

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.65（1H，单峰，H在6位）;

4.87（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例48

13-邻-乙酸基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是邻-乙酸基苯基，n＝0）

质谱（m/z）：699（M⁺-34）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.8（1H，宽单峰，OH在7位）;

4.68（1H，单峰，H在6位）;

5.18（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例49

13-甲氧基羰乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是甲氧基羰甲基，n＝0）

质谱（m/z）：671（M⁺），653，629。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

5.02（1H，双峰，H在13位，J＝10.7Hz）。

实施例50

13-叔-丁酸基羰乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是叔-丁酸基羰甲基，n＝0）

质谱（m/z）：713（M⁺），695，679。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

5.00（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例51

13-（3-氟-2，2-二甲基丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2-氟-1，1-二甲乙基，n＝0）

质谱（m/z）：658，640，538，520。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.95（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例52

13-对-（三氟甲基）苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是对-（三氟甲基）苯基，n＝0）

质谱（m/z）：743（M⁺），725，709，553。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.69（1H，单峰，H在6位）;

5.23（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例53

13-（3，3，3-三氟丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2，2，2-三氟乙基，n＝0）

质谱（m/z）：681（M⁺），663，647。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.67（1H，单峰，H在6位）;

5.02（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例54

13-对-硝基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是对-硝基苯基，n＝0）

质谱（m/z）：720（M⁺），702，589，553，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.69（1H，单峰，H在6位）;

5.23（1H，双峰，H在13位，J＝10.9Hz）。

实施例55

13-邻-苯氧基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是邻-苯氧基苯基，n＝0）

质谱（m/z）：767（M⁺），733，707，553，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.68（1H，单峰，H在6位）;

5.14（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）

实施例56

13-（2，6-二甲基苯甲酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2，6-二甲苯基，n＝0）

质谱（m/z）：703（M⁺），685，669，645，553，536。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.68（1H，单峰，H在6位）;

5.26（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例57

13-（2，4，6-三甲基苯甲酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2，4，6三甲苯基，n＝0）

质谱（m/z）：717（M⁺），699，683，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.68（1H，单峰，H在6位）;

5.25（1H，双峰，H在13位，J＝10.7Hz）

实施例58

13-间-苯氧基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是间-苯氧基苯基，n＝0）

质谱（m/z）：767（M⁺），749，733，553，535，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.68（1H，单峰，H在6位）;

5.18（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例59

13-（2，5，7，8-四甲基-6-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中

R¹是乙基，R⁵是2，5，7，8-四甲基-6-甲氧基-2-苯并二氢吡喃基，n＝0）

质谱（m/z）：817（M⁺），799，783，589，571。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.65-4.85（5H，多峰）。

实施例60

13-（9-芴基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是9-芴基，n＝0）

质谱（m/z）：763（M⁺），745。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.67（1H，单峰，H在6位上;

4.80（1H，双峰，H在13位，J＝10.4Hz）。

实施例61

13-（2，3-二氢-3-氧代吡啶并）-〔2，1-C〕-1，2，4-三吡咯-2-基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2，3-二氢-3-氧代吡啶并-〔2，1-C〕-1，2，4-三吡咯-2-基，n＝0）

质谱（m/z）：688（M⁺-44），676，571，553，537，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.70（1H，单峰，H在6位）;

5.16（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例62

13-（9-呫吨基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是9-呫吨基，n＝0）

质谱（m/z）：779（M⁺），761，745，701，553，535，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.64（1H，单峰，H在6位）;

4.76（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例63

13-（3-氯-2-苯并噻吩甲酸基）5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是3-氯-2-苯并噻吩基，n＝0）

质谱（m/z）：765（M⁺），749，731，553，535，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.69（1H，单峰，H在6位）;

5.22（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例64

13-（2，6-二氯异烟酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2，6-二氯-4-吡啶基，n＝0）

质谱（m/z）：744（M⁺），726，710，553，535，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.69（1H，单峰，H在6位）;

5.21（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例65

13-（3-甲基-1-噁-3-环丁基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是3-甲基-1-噁-3-环丁基，n＝0）

质谱（m/z）：669（M⁺），651，635。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.67（1H，单峰，H在6位）;

5.00（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例66

13-（2-乙基硫代烟酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2-乙基硫代-3-吡啶基，n＝0）

质谱（m/z）：736（M⁺），720，702，553，535，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.69（1H，单峰，H在6位）;

5.22（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例67

13-（3-苯基丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是苯乙基，n＝0）

质谱（m/z）：703（M⁺），685，645，553，536，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.68（1H，单峰，H在6位）;

4.96（1H，双峰，H在13位，J＝10.4Hz）。

实施例68

13-环己基乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是环己基甲基，n＝0）

质谱（m/z）：695（M⁺），677，662，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.95（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例69

13-｛2-〔（对-苯氧基）苯氧基〕丙酸基｝-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是1-〔（对-苯氧基）苯氧基〕乙基，n＝0）

质谱（m/z）：811（M⁺），793，777，603，552，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.96（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例70

13-｛2-〔对-（5-三氟甲基-2-吡啶氧基）苯氧基〕-丙酸基｝-5-氧代-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是1-〔对-（5-三氟甲基-2-吡啶氧基）苯氧基〕乙基，n＝0）

质谱（m/z）：880（M⁺），537，368，327。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.98（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例71

13-（2-对-硝基苯基丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-甲基-对-硝基苄基，n＝0）

质谱（m/z）：748（M⁺），730，714，553，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.92（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）;

4.93（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例72

13-（2-邻-氟苯基丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-甲基-邻-氟苄基，n＝0）

质谱（m/z）：721（M⁺），703，687。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.95（1H，双峰，H在13位，J＝10.7Hz）。

实施例73

13-（α-环己基苄基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-环己基苄基，n＝0）

质谱（m/z）：771（M⁺），755，737，553，535，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.90（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例74

13-（1-苯基环戊基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是1-苯基环戊基，n＝0）

质谱（m/z）：743（M⁺），725，709，553，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.65（1H，单峰，H在6位）;

4.80（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例75

13-〔2-（苯基硫代）丙酸基〕-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是1-（苯基硫代）乙基，n＝0）

质谱（m/z）：735（M⁺），717，701，553，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.94（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例76

13-（3-甲基-2-苯基戊酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-仲-丁苄基，n＝0）

质谱（m/z）：745（M⁺），727，711，530，515。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm）：

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.87（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）

4.90（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例77

13-（1-三基环丙羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是1-苯基环丙基，n＝0）

质谱（m/z：715（M⁺），697，681，553，535，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.65（1H，单峰，H在6位）;

4.87（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例78

13-（2-邻-甲苯基丙酸基）5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-甲基-邻-甲基苄基，n＝0）

质谱（m/z）：702（M⁺），684，670，538，520。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.65（1H，单峰，H在6位）;

4.90（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例79

13-〔2-（S）-苯基丙酸基〕-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是（S）-α-甲基苄基，n＝0）

质谱（m/z）：703（M⁺），685，670，519

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.65（1H，单峰，H在6位）;

4.89（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例80

13-〔2-（R）-苯基丙酸基〕-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是（R）-α-甲基苄基，n＝0）

质谱（m/z）：703（M⁺），685，669，519

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.90（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例81

13-（2-对-氯苯基-2-甲基丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-二甲基-对-氯苄基，n＝0）

质谱（m/z）：751（M⁺），717，553，535，519

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.88（1H，双峰，H在13位，J＝10.7Hz）。

实施例82

13-（2-对-氯苯基丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-甲基-对-氯苄基，n＝0）

质谱（m/z）：737（M⁺），719，703，553，535，519

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.90（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例83

13-〔2-邻-（三氟甲基）苯基丙酸基〕-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-甲基-邻-三氟甲基苄基，n＝0）

质谱（m/z）：771（M⁺），753，737

核磁共振谱（270 MHz，CDCl₃）δppm：

4.65（1H，单峰，H在6位）;

4.88（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例84

13-（2-邻-氯苯基丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-甲基-邻-氯苄基，n＝0）

质谱（m/z）：737，719，703，553

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.92（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例85

13-（2-甲氧基-2-苯乙酸基）-5-氧代-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-甲氧基苄基，n＝0）

质谱（m/z）：719（M⁺），701，685，553

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.65（1H，单峰，H在6位）;

4.94（0.6H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）;

4.96（0.4H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例86

13-（2，2-二苯基丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-甲基二苯甲基，n＝0）

质谱（m/z）：779（M⁺），761，745

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.65（1H，单峰，H在6位）;

4.98（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例87

13-（2-甲基-2-苯基丁酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-乙基-α-甲基苄基，n＝0）

质谱（m/z）：731（M⁺），713，589，553，535，519

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.65（1H，单峰，H在6位）;

4.88（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）;

4.90（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例88

13-（2-对-氟苯基-2-甲基丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α，α-二甲基-对-氟苄基，n＝0）

质谱（m/z）：735（M⁺），717，701，553，519

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.65（1H，单峰，H在6位）;

4.87（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例89

13-〔2-甲基-2-（对-氯苯氧基）丙酸基〕-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是1-甲基-1-（对-氯苯氧基）-乙基，n＝0）

质谱（m/z）：767（M⁺），733，519

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.66（1H，单峰，H在6位）;

5.01（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例90

13-二苯乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是二苯甲基，n＝0）

质谱（m/z）：765（M⁺），747，731。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.99（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例91

13-（2-苯基丁酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-乙基苄基，n＝0）

质谱（m/z）：717（M⁺），699，683，553，536，519。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.66（1H，单峰，H在6位）;

4.90（0.2H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）;

4.91（0.8H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例92

13-〔2-（2-吡啶酮-1-基）丙酸基〕-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是1-（2-吡啶酮-1-基）乙基，n＝0）

质谱（m/z）：720（M⁺），702，553，520。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.95（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）;

4.97（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例93

13-（2，6-二氟苯甲酸基）-5-氧代-23-羟基-25-（1，3-二甲基-1-丁烯基）密尔伯霉素5-肟

分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是1，3-二甲基-1-丁烯基

R⁵是2，6-二氟苯基，X是-OH，n＝0）

质谱（m/z）：780（M⁺-1），762，746，744。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.67（1H，单峰，H在6位）;

5.21（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例94

13-（2-苯基丙酸基）-5-氧代-23-羟基-25-（1，3-二甲基-1-丁烯基）密尔伯霉素5-肟

（分子式（Ⅰa）的化合物，其中：

R¹是1，3-二甲基-1-丁烯基）

R⁵是α-甲基苄基，X是-OH，n＝0）

质谱（m/z）：773（M⁺），755，739，331。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.65（1H，单峰，H在6位）;

4.89（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例95到97说明从分子式（Ⅲ）作为起始物质，通过上述反应方式中步骤B的反应，制备分子式（Ⅰb）的化合物。

实施例95

13-苄氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-0-羧甲基肟

（比例为2.5∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是苄基，R³是羧甲基，n＝1）

按照实施例1的步骤，使180mg13-苄氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素（比例为2.3∶1）的混合物与340mg邻-羧甲基羟胺盐酸化物反应，得到198mg目标产物（收率：99%）

质谱（m/z）：671（M⁺-92），627。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.70（1H，单峰，H在7位）;

4.70（1H，单峰，H在6位）;

4.72（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例96到97的化合物，由相应的羟胺盐酸化物，通过实施例95的步骤而制得。

实施例96

13-对-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-0-苯基肟

（比例为3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是对-三氟甲苯基，R³是苄基，n＝0）

质谱（m/z）：833（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.89（1H，单峰，OH在7位）;

4.61（1H，单峰，H在6位）;

5.22（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例97

13-对-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-0-甲肟

（比例为2.6∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是对-三氟甲苯基，

R³是甲基，n＝0）

质谱（m/z）：758（M⁺），743。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.94（1H，单峰，OH在7位）;

4.57（1H，单峰，H在位6）;

5.22（1H，双峰，H在位13，J＝10.6Hz）。

实施例98到128说明从分子式（Ⅰa）作为起始物质，按照第Ⅰ种反应方式步骤C的反应，制备分子式（Ⅰb）的化合物。

实施例98

13-乙氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5- -新戊酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是乙基，R³是新戊酰基，n＝1）

在冰冷下，向5ml苯 129mg13-乙氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟的溶液中，加入22μl新戊酰氯化物和31μl三乙胺，形成的混合物在室温下搅拌4小时。反应完全后，混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥、浓缩。剩余物用柱色谱法在硅胶上分离，得到113mg目标产物（收率77.4%）

质谱（m/z）：727（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.98（1H，单峰，OH在位7）;

4.57（1H，单峰，H在6位）;

4.75（1H，双峰，H在位13，J＝10.6Hz）。

实施例99到127的化合物由相应的酰基卤按实施例98的步骤制备。

实施例99

13-对-氟苯氧基乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-新戊酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是对-氟苯氧基甲基，R³是新戊酰基，n＝0）

质谱（m/z）：745（M⁺-62），689。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.99（1H，单峰，OH在7位）;

4.57（1H，单峰，H在6位）;

5.05（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例100

13-对-叔-丁苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是对-叔-丁苯基，R³是N，N-二甲氨基甲酰基，n＝0）

质谱（m/z）：697（M⁺-106）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.99（1H，单峰，OH在7位）;

4.58（1H，单峰，H在6位）;

5.20（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例101

13-邻-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是邻-三氟甲苯基，R³是N，N-二甲氨基甲酰基 n＝0）

质谱（m/z）：753（M⁺-61），709。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.99（1H，单峰OH在7位），

4.58（1H，单峰，H在6位）;

5.24（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例102

13-（2-糠酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中

R¹是乙基，R⁵是2-呋喃基，R³是N，N-二甲氨基甲酰基，n＝0）

质谱（m/z）：675（M⁺-61），649，631。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.58（1H，单峰，H在6位）;

5.17（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例103

13-苄氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-（N，N-二甲氨基甲酰基）肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是苄基，R³是N，N-二甲氨基甲酰基，n＝1）

质谱（m/z）：688（M⁺-88）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.56（1H，单峰，H在6位）;

4.76（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例104

13-甲氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-（N，N-二甲氨基甲酰基）肟

（分子式（Ⅰb）的化合物中，其中：

R¹是乙基，R⁵是甲基，R³是N，N-二甲氨基甲酰基，n＝1）

质谱（m/z）：700（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单峰，OH在7位）;

4.57（1H，单峰，H在6位）;

4.72（1H，双峰，H在13位，J＝11Hz）。

实施例105

13-（2，2，2-三氯乙氧基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-（N，N-二甲氨基甲酰基）肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2，2，2-三氯乙基，

R³是N，N-二甲氨基甲酰基，n＝1）

质谱（m/z）：815（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.59（1H，单峰，H在6位）;

4.81（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例106

13-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基甲氧基羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-0（N，N-二甲氨基甲酰基）肟

比例为2∶1的二化合物之混合物）

分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基甲基，R³是N，N-二甲氨基甲酰基，n＝1）

质谱（m/z）：734（M⁺-66）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.57（1H，单峰，H在6位）;

4.74（1H，双峰，H在13位，J＝12.8Hz）。

实施例107

13-（3-氯丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-对甲苯磺酰基肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2-氯乙基，

R³是对甲苯磺酰基，n＝0）

质谱（m/z）：644（M⁺-155）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.84（1H，单峰，OH在7位）;

4.51（1H，单峰，H在6位）;

5.00（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例108

13-（3-氯丙酸基）-5-氧代-25-甲密尔伯霉素5-0-对甲苯磺酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是甲基，R²是2-氯乙基，R³是对甲苯磺酰基，n＝0）质谱（m/z）：630（M⁺-155）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.84（1H，单峰，OH在7位）;

4.51（1H，单峰，H在6位）;

5.00（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例109

13-（2-甲氧乙氧羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰基）肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2-甲氧乙基，

R³是N，N-二甲氨基甲酰基，n＝1）

质谱（m/z）：744（M⁺），640。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.57（1H，单峰，H在6位）;

4.75（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例110

13-〔2-（2，2-二氯乙烯基）-3，3-二甲环丙基羰氧基〕-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-0-丙酰肟

（比例为2.6∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2-（2，2-二氯乙烯基-3，3-二甲环丙基，R³是丙酰基，n＝0）

质谱（m/z）：745（M⁺-72）

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.60（1H，单峰，H在6位）;

5.43（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例111

13-三氯乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素-5-0-丙酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是三氯甲基，R³是丙酰基，n＝0）

质谱（m/z）：771（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.61（1H，单峰，H在6位）;

4.99（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例112

13-乙氧基羰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-0-乙酰肟

（比例为2.8∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是乙基，R³是乙酰基，n＝1）

质谱（m/z）：685（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.60（1H，单峰，H在6位）;

4.75（1H，双峰，H在13位，J＝11Hz）。

实施例113

13-乙氧羰氧基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-0-棕榈酰肟

比例为3.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是乙基，R³是棕榈酰基，n＝1）

质谱（m/z）：610（M⁺-271）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单峰，OH在7位）;

4.59（1H，单峰，H在6位）;

4.70（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例114

13-（2，2，2-三氯乙氧羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-丙酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2，2，2-三氯乙基，

R³是丙酰基，n＝1）

质谱（m/z）：801（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.60（1H，单峰，H在6位）;

4.81（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例115

13-（2，2，2-三氯乙氧羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-（N，N-二甲基氨基甲酰）肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2，2，2-三氯乙基，R³是N，N-二甲氨基甲酰基，n＝1）。

质谱（m/z）：815（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.97（1H，单峰，OH在7位）;

4.59（1H，单峰，H在6位）;

4.81（1H，双峰，H在13位，J＝10.8Hz）。

实施例116

13-（2，2，2-三氯乙氧羰氧基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-乙酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2，2，2-三氯乙基，R³是乙酰基，n＝1）

质谱（m/z）：787（M⁺）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.96（1H，单峰，OH在7位）;

4.60（1H，单峰，H在6位）;

4.82（1H，双峰，H在13位，J＝10.7Hz）。

实施例117

13-对-溴苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0辛酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是对-溴苯基，R³是辛酰基，n＝0）

质谱（m/z）：719（M⁺-161，用Br⁷⁹）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.6（1H，宽峰，OH在7位）;

4.61（1H，单峰，H在6位）;

5.19（1H，双峰，H在13位，J＝10.4Hz）。

实施例118

13-新戊酰基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-二乙氧硫代磷酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是叔-丁基，R³是二乙氧硫代磷酰基，n＝0）

质谱（m/z）：649（M⁺-158），621。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.85（1H，单峰，OH在7位）;

4.70（1H，单峰，H在6位）;

4.91（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例119

13-邻-三氟甲基苯甲酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-戊乙酰葡糖酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是邻-三氟甲苯基，

R³是戊乙酰葡糖酰基，n＝0）

质谱（m/z）：727（M⁺-404）。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.93（1H，单峰，OH在7位）;

4.54（1H，单峰，H在6位）;

5.42（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例120

13-〔2-（2，2-二氯乙烯基）-3，3-二甲环丙基羰氧基〕-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-0-（N，N-二甲氨基甲酰）肟

（比例为2.6∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是2-（2，2-二氯乙烯基）-3，3-二甲环丙基，R³是N，N-二甲氨基甲酰基，n＝0）

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

2.99（6H，单峰，N（CH₃）₂）;

3.98（1H，单峰，OH在7位）;

4.57（1H，单峰，H在6位）;

4.72（2H，单峰，CH₂在27位）;

4.96（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）;

5.00（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例121

13-碘乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-0-丙酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是碘甲基，R³是丙酰基，n＝0）

质谱（m/z）：795（M⁺），781，703。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.68（1H，单峰，OH在7位）;

4.60（1H，单峰，H在6位）;

4.93（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）;

5.01（0.5H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例122

13-乙酰氧乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-0-丙酰肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是乙酰氧甲基，

R³是丙酰基，n＝0）

质谱（m/z）：727（M⁺），637。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.94（1H，单峰，OH在7位）;

5.03（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例123

13-丙酰氧乙酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素和-25-甲密尔伯霉素5-0-丙酰肟

（比例为2.3∶1的二化合物之混合物）

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基或甲基，R⁵是丙酰氧甲基，R³是丙酰基，n＝0）

质谱（m/z）：741（M⁺），703。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.95（1H，单峰，OH在7位）;

5.02（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例124

13-新戊酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-戊乙酰葡糖酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是叔-丁基，R³是戊乙酰葡糖酰基，n＝0）质谱（m/z）：1044（M⁺+1），943，941，655，639，637

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.53（1H，单峰，H在6位）;

4.83（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例125

13-（2-苯基丙酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-新戊酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是α-甲基苄基，R³是新戊酰基，n＝0）

质谱（m/z）：801（M⁺），536，279。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.55（1H，单峰，H在6位）;

4.88（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例126

13-（2，6-二氟苯甲酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-新戊酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2，6-二氟苯基，R³是新戊酰基，n＝0）

质谱（m/z）：795（M⁺），694，676，535。

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.58（1H，单峰，H在6位）;

5.22（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例127

13-（2-糠酸基）-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-戊乙酰葡糖酰肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是2-呋喃基，

R³是戊乙酰葡糖酰基，n＝0）

质谱（m/z）：648（M⁺-405），646，631，535，519

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

4.54（1H，单峰，H在6位）;

5.18（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例128

13-新戊酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-0-（N-甲氨基甲酰）肟

（分子式（Ⅰb）的化合物，其中：

R¹是乙基，R⁵是叔-丁基，R³是N-甲氨基甲酰基，n＝0）

向5ml四氢呋喃的131mg13-新戊酸基-5-氧代-25-乙密尔伯霉素5-肟溶液中加入1ml异氰酸甲酯，使混合物静置8小时，反应完全后，蒸馏除去溶剂，剩余物用柱色谱法在硅胶上分离，得到118mg目标产物（收率：83.1%）。

质谱（m/z）：655（M⁺-57），637，553

核磁共振谱（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.90（1H，单峰，OH在7位）;

4.67（1H，单峰，H在6位）;

4.91（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例129到157说明从分子式（Ⅱa）作为起始物质，通过上述第二种反应方式的B步骤，制备分子式（Ⅱb）化合物。

实施例129

13-（2-甲基-2-苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α，α-二甲基苄基，Y是-OH）

在冰冷下，向5ml甲醇的123mg13-（2-甲基-2-苯基丙酸基）-5-氧代-乙密尔伯霉素的溶液中，加入3.5mg氢硼化钠。然后在室温下使混合物搅拌30分钟。搅拌完后，把反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥之，蒸发浓缩。剩余物用柱色谱在硅胶上分离提纯，得到85mg标题产物（收率：69%）

质谱（m/z）：704（M⁺），686，646，576，540，522

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.94（1H，双峰，H在6位，J＝6.6Hz）;

4.07（1H，单峰，OH在7位）;

4.28（1H，二双峰，H在5位，J＝6.6，6.6Hz）;

4.65（2H，多峰，H在27位）;

4.86（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）;

7.28（5H，多峰）。

按照实施例129的步骤，制备实施例130到157的化合物，其特性也如下例中所示。

实施例130

13-（2-苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-甲基苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：690（M⁺），632，562

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.947和3.952（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）;

4.05和4.08（1H，单峰，OH在7位）;

4.89（1H，单峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例131

13-（2-苯基丁酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-乙基苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：704（M⁺），686。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）;

4.05和4.08（1H，单峰，OH在7位）;

4.89和4.90（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例132

13-（3-甲基-2-苯戊酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-仲-丁基苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：732（M⁺），714，604，540，522，504。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.1Hz）;

4.09（1H，多峰，OH在7位）;

4.86和4.89（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例133

13-二苯甲基羰氧基-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是二苯甲基，Y是-OH）

质谱（m/z）：752（M⁺），734，716。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.1Hz）;

4.07（1H，单峰，OH在7位）;

4.98（1H，双峰，H在13位，J＝9.2Hz）。

实施例134

13-（2-甲基-2-苯丁酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-乙基-α-甲基苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：718（M⁺），700。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.94（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）

4.08（1H，宽单峰，OH在7位）;

4.87和4.90（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例135

13-（2，2-二苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-甲二苯甲基，Y是-OH）

质谱（m/z）：766（M⁺），748，730。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

4.28（1H，双峰，H在5位，J＝5.9Hz）;

4.61（1H，双峰，H在27位，J＝15.2Hz）;

4.68（1H，双峰，H在27位，J＝15.2Hz）;

4.97（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）;

5.25-5.48（4H，多峰，H在3，11，15，19位）;

5.70-5.82（2H，多峰，H在9，10位）。

实施例136

3-（2-邻氯苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-甲基-邻-氯基苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：724（M⁺），706。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）

4.08（1H，单峰，OH在7位）;

4.92和4.94（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例137

13-〔2-邻-（三氟甲基）苯丙酸基〕-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-甲基-邻-（三氟甲基）-苄基，Y是-OH）质谱（m/z）：758（M⁺），740，722。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

4.31（1H，宽单峰，H在5位）;

4.67（2H，宽单峰，2H在27位）;

4.88（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）;

5.25-5.41（4H，多峰，H在3，11，15，19位）;

5.70-5.86（2H，多峰，H在9，10位）。

实施例138

13-（2-对-硝基苯丙酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-甲基-对-硝基苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：735（M⁺），607，589，522。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.1Hz）;

4.07（1H，单峰，OH在7位）;

4.91和4.92（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）;

实施例139

13-（2-甲基-2-对-氯苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α，α-二甲基-对-氯苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：738（M⁺），610，576。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）;

4.07（1H，单峰，OH在7位）;

5.01（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例140

13-（2-甲基-2-对-氟苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α，α-二甲基-对-氟苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：722（M⁺），704，686。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）;

4.07（1H，宽单峰，OH在7位）;

4.86（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例141

13-（α-甲氧基苄基羰氧基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-甲氧基苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：706（M⁺），688。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.94和3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）;

4.10（1H，宽单峰，OH在7位）;

4.94和4.95（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例142

13-〔2-甲基-2-（对-氯苯氧基）丙酸基〕-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是1-甲基-1-（对-氯苯氧基）乙基，Y是-OH）

质谱（m/z）：754（M⁺），736，718。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）;

4.07（1H，单峰，OH在7位）;

5.01（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例143

13-｛2-〔对-（苯氧基）苯氧基〕丙酸基｝-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是1-〔对-（苯氧基）苯氧基〕乙基，Y是-OH）

质谱（m/z）：798（M⁺），780，762，670，540，522，504。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.96（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）;

4.06（1H，单峰，OH在7位）;

4.95（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例144

13-｛2-〔对-（5-三氟甲基-2-吡啶氧基）苯氧基〕-丙酸基｝-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是1-〔对-（5-三氟甲基-2-吡啶氧基）苯氧基〕乙基，Y是-OH）

质谱（m/z）：867（M⁺），849，831，813，540，522，504

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.96（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）;

4.10（1H，宽单峰，OH在7位）;

4.98（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）;

实施例145

13-（2-邻-氟苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-甲基-邻-氟苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：708（M⁺），694，690，580，540，523。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.1Hz）;

4.29（1H，双峰，H在5位，J＝6.1Hz）;

4.91和4.93（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例146

13-（1-苯基环己基羰氧基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-环己基苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：758（M⁺），740，630，540，522。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.4Hz）;

4.08（1H，单峰，OH在7位）;

4.86和4.89（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例147

13-（1-苯基环戊基羰氧基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是1-苯基环戊基，Y是-OH）

质谱（m/z）：730（M⁺），712，602，540，522。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.94（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）;

4.07（1H，单峰，OH在7位）;

4.80（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例148

13-〔2-（苯基硫代）丙酸基〕-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是1-（苯基硫代）乙基，Y是-OH）

质谱（m/z）：722（M⁺），704，594，540，522。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.96（1H，双峰，H在6位，J＝6.5Hz）;

4.04（1H，宽单峰，OH在7位）;

4.93（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例149

13-（1-苯基环丙基羰氧基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是1-苯基环丙基，Y是-OH）

质谱（m/z）：702（M⁺），684，574，540，522，504。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）;

4.02（1H，单峰，OH在7位）;

4.87（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例150

13-（2-邻-甲苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-甲基-邻-甲基苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：704（M⁺），690，686，646，604，576，540，522

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

4.23（1H，多峰，H在5位）;

4.66（2H，宽单峰，2H在27位）;

4.89（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）;

5.25-5.42（4H，多峰，H在3，11，15和19位）;

5.7-5.8（2H，多峰，H在9，10位）。

实施例151

13-〔2-（S）-苯基丙酸基〕-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是（S）-α-甲基苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：690（M⁺），672，632，562，540，522

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.94（1H，双峰，H在6位，J＝6.0Hz）;

4.04（1H，单峰，OH在7位）;

4.88（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例152

13-〔2-（R）-苯基丙酸基〕-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是（R）-α-甲基苄基，Y是-OH）

质谱（m/z）：690（M⁺），672，632，562，540，522。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.95（1H，双峰，H在6位，J＝6.0Hz）;

4.08（1H，宽单峰，OH在7位）;

4.89（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）。

实施例153

13-（2-对-氨基苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-甲基-对-氨基苯基，Y是-OH）

8ml甲醇的131.8mg 13-（2-甲基-2-对-硝基苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素溶液，在室温并有3mg 5%钯-炭存在下，搅拌，氢化6小时。之后，反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩，剩余物用硅胶色谱柱提纯，得到65.0mg标题化合物（收率51.4%）。

质谱（m/z）：705（M⁺），687，671，540，522，504

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.98（1H，双峰，H在6位，J＝6.1Hz）;

4.05（1H，单峰，OH在7位）;

4.30（1H，双峰，H在6位，J＝6.1Hz）;

4.65-4.8（2H，多峰，2H在27位）;

5.16（1H，双峰，H在13位，J＝10.4Hz）;

5.3-5.5（4H，多峰）;

5.8-5.95（2H，多峰）;

6.66（2H，双峰，J＝8.5Hz）;

7.85（2H，双峰，J＝8.5Hz）。

实施例154

13-〔2-（2-吡啶酮-1-基）丙酸基〕-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是1-（2-吡啶酮-1-基）乙基，Y是-OH）

质谱（m/z）：707（M⁺），689，540，522，504，460，442，412，394

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.96（1H，双峰，H在6位，J＝6.0Hz）;

4.04（1H，单峰，OH在7位）;

4.96和4.98（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）;

实施例155

13-〔2-（2-派啶酮-1-基）丙酸基〕-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是1-（2-派啶酮-1-基）乙基，Y是-OH）

质谱（m/z）：540（M⁺-171），522，504，412，394，195，167，154。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.71（1H，单峰，OH在7位）;

3.97（1H，双峰，H在6位，J＝6.1Hz）;

4.93和4.96（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例156

13-〔2-（2-吡啶基）丙酸基〕-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是1-（2-吡啶基）乙基，Y是-OH）

质谱（m/z）：691（M⁺），673，540，522，504。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.70（1H，单峰，OH在7位）;

3.92（1H，双峰，H在6位，J＝6.5Hz）;

4.12和4.28（1H，三峰，H在5位，J＝6.5Hz）;

4.62-4.73（2H，多峰，2H在27位）。

实施例157

13-（2-苯基丙酸基）-23-羟基-25-（1，3-二甲基-1-丁烯基）密尔伯霉素

（分子式（Ⅱb）的化合物，其中：

R¹是1，3-二甲基-1-丁烯基，Z是α-甲基苄基，

X是-OH，Y是-OH）

质谱（m/z）：760（M⁺），742，725，710，331。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.94（1H，双峰，H在6位，J＝6.4Hz）;

4.28（1H，三峰，H在5位，J＝6.4Hz）;

4.65（2H，宽单峰，2H在27位）;

4.88（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例158到163说明从分子式（Ⅱb）作为起始物质，通过上述第二种反应方式的步骤C，制备分子式（Ⅱc）的化合物。

实施例158

13-（2-甲基-2-苯基丙酸基）-5-0-丙酰基-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱc）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α，α-二甲基苄基，Y是丙酸基）

在冰冷下，向二氯甲烷的91mg 13-（2-甲基-2-苯基-丙酸基）-25-乙密尔伯霉素的溶液中，加入51μl丙酰氯和38μl吡啶，然后在室温下，混合物搅拌3小时。之后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，蒸发浓缩。剩余物用柱色谱法在硅胶上分离提纯，得到75mg标题化合物（收率76%）。

质谱（m/z）：760（M⁺），686，596，540，522，504。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

3.99（1H，宽单峰，OH在7位）;

4.04（1H，双峰，H在6位，J＝5.9Hz）;

4.53（1H，双峰，H在27位，J＝14.3Hz）;

4.62（1H，双峰，H在27位，J＝14.3Hz）;

4.87（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）;

5.25-5.45（3H，多峰）;

5.5-5.6（2H，多峰）;

5.65-5.8（4H，多峰）;

7.2-7.4（5H，多峰）。

实施例159

5-0-（3-羰基丙酰基）-13-（2-甲基-2-苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱc）的化合物，其中;

R¹是乙基，Z是α，α-二甲基苄基，

Y是3-羰基丙酸基）

按照实施例158的步骤，使用76mg 13-（2-甲基-2-苯基丙酸基）-25-乙密尔伯霉素和100mg琥珀酸酐，得到61mg标题化合物（收率：70%）

质谱（m/z）：804（M⁺），704，686，668。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

4.03（1H，双峰，H在6位，J＝5.9Hz）;

4.53（1H，双峰，H在27位，J＝14.2Hz）;

4.62（1H，双峰，H在27位，J＝14.2Hz）;

4.87（1H，双峰，H在13位，J＝10.3Hz）;

5.35-5.5（3H，多峰）;

5.5-5.6（2H，多峰）;

5.65-5.8（2H，多峰）;

7.3（5H，多峰）。

实施例160到162的化合物也用实施例158的方法制备。

实施例160

13-（2-邻-氯苯基-丙酸基）-5-0-氯乙酰基-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱc）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-甲基-邻-氯苄基，Y是氯乙酸基）

质谱（m/z）：800（M⁺），782，616，522。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

4.57（1H，双峰，H在27位，J＝15.1Hz）;

4.62（1H，双峰，H在27位，J＝15.1Hz）;

4.92（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）;

5.27-5.41（3H，多峰，H在11，15，19位）;

5.56（1H，多峰，H在3位）;

5.72-5.82（2H，多峰，H在9，10位）。

实施例161

13-（2-邻-氯苯基丙酸基）-5-0-乙氧羰基-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱc）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α-甲基-邻-氯苄基，

Y是乙氧羰氧基）

质谱（m/z）：796（M⁺-18），738，688，612，522，504。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

4.06（1H，宽单峰，OH在7位）;

4.10（1H，双峰，H在6位，J＝6.2Hz）;

4.90和4.91（1H，双峰，H在13位，J＝10.6Hz）。

实施例162

13-（2-甲基-2-苯基丙酸基）-5-0-氯乙酰基-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱc）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α，α-二甲基苄基，

Y是氯乙酸基）

质谱（m/z）：780（M⁺），616，597，522。

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

4.03（1H，单峰，OH在7位）;

4.08（1H，双峰，H在6位，J＝6.5Hz）;

4.87（1H，双峰，H在13位，J＝10.5Hz）。

实施例163

13-（2-甲基-2-苯基丙酸基）-5-0-乙酰氧乙酰基-25-乙密尔伯霉素

（分子式（Ⅱc）的化合物，其中：

R¹是乙基，Z是α，α，-二甲基苄基，

Y是乙酰氧乙酸基）

向二氯甲烷的129mg 13-（2-甲基-2-苯基丙酸基-5-0-氯乙酰基-25-乙密尔伯霉素溶液中加入123mg碘化钠，混合物在室温下搅拌4小时，之后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩，得到粗产物13-（2-甲基-2-苯基丙酸基-5-0-碘乙酰基-25-乙密尔伯霉素。

该粗产物溶解于15ml N，N-二甲基乙酰胺中，加入135mg醋酸钠，混合物在室温下搅拌3小时。之后，反应混合物倒入水中，用用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，然后浓缩。剩余物用制备薄层色谱法（Merck Art 5717，20×20cm，厚度2mm）提纯，用体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物冲洗，得到93.8mg标题化合物（收率70.6%）。质谱（m/z）：804（M⁺），640，622，540，522，504

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

4.03（1H，单峰，OH在7位）;

4.05（1H，双峰，H在6位，J＝6.1Hz）;

4.5-4.7（4H，多峰）;

4.87（1H，双峰，H在13位，J＝10.4Hz）;

5.25-5.4（2H，多峰）;

5.5-5.6（2H，多峰）;

5.7-5.8（2H，多峰）;

7.2-7.35（5H，多峰）。

制备例1-4是通过上述反应的原料的合成来制备本发明的化合物。

制备例1

13-对-氟苯氧基乙酰氧基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素

（式（Ⅲ）的化合物中：R¹＝乙基，R²＝对-氟苯氧基甲基，n＝0）。

把23毫克的1，3-二环己基碳化二亚胺，62毫克13-羟基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素和微量的4-吡咯烷吡啶相继地加入含17毫克对-氟苯氧基乙酸的15毫升的二氯甲烷溶液中，生成的混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完全之后，该混合物进行过滤，把滤液倒入水中，随后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用饱和的氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。萃取物进行蒸馏以除去溶剂，残余物用柱色谱法在硅胶上分离，得到44毫克所希望的化合物。

质谱分析（m/z）：708（M⁺）

核磁共振分析（270MHz，CDCl₃）δppm：

3.86（1H，单峰，OH在位置7）;

4.01（1H，单峰，H在位置6）;

5.06（1H，双峰，H在位置13，J＝10.3Hz）。

制备例2

5-氧代-23-羟基-25-（1，3-二甲基-1-丁烯基）密尔伯霉素

把0.64克活性二氧化锰加入于含61.2毫克23-羟基-25-（1，3-二甲基-1-丁烯基）密尔伯霉素的5毫升丙酮溶液中，生成的混合物剧烈地搅拌30分钟。然后该混合物在赛力特硅藻土过滤装置上过滤，滤液进行浓缩，得到53毫克所希望的粗化合物。

质谱分析（m/z）：610，592，574。

核磁共振分析（CDCl₃）δppm：

3.78（1H，单线，OH在位置7）;

3.84（1H，单线，H在位置6）。

制备例3

13，23-二羟基-5-氧代-25-（1，3-二甲基-1-丁烯基）密尔伯霉素

把在制备例2中得到的粗的5-氧代-23-羟基-25-（1，3-二甲基-1-丁烯基）密尔伯霉素，溶于3毫升甲酸中，然后把13毫克二氧化硒加入该溶液，生成的混合物在室温下搅拌1.5小时。然后该混合物在赛力特硅藻土过滤装置上过滤，滤液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物在硫酸镁上干燥并浓缩。残余物用2毫升甲醇、3毫升二噁烷和1毫升2当量的盐酸的混合液溶解。该溶液在室温下搅拌过夜，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物在硫酸镁上干燥并浓缩。残余物用制备薄层色谱法提纯（Merck，Art 5715，20×20厘米，2毫米厚），用1∶1（体积比）的己烷和乙酸乙酯的混合物展开，得到13.2毫克所希望的化合物（产率21.7%）。

质谱分析（m/z）：626（M⁺-36），608，590，349，331，259，242，179。

核磁共振分析（CDCl₃+D₂₀）

δppm：

3.73（1H，双峰，H在位置13，J＝9.7Hz）;

3.75（1H，双峰，H在位置25，J＝10.5Hz）;

3.84（1H，单峰，H在位置6）。

制备例4

13-（2-甲基-2-苯基丙酸基）-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素

把1.6克的2-甲基-2-苯丙酰氯和0.73毫升的吡啶依次加入含557毫克的13-羟基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素的20毫升氯仿溶液中，然后该混合物在60℃下搅拌3小时。在此期间后，反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用碳酸氢钠水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥蒸发浓缩。残余物用柱色谱法在硅胶柱上提纯，得到353毫克（产率：50%）的标题化合物。

质谱分析（m/z）：702（M⁺），684，538，520。

核磁共振分析（CDCl₃）δppm：

3.84（1H，单峰，H在位置6）;

4.01（1H，单峰，OH在位置7）;

4.80（2H，多重峰，H在位置27）;

4.87（1H，双峰，H在位置13，J＝10.3Hz）;

5.3-5.5（3H，多重峰，H在位置11，15和19）;

5.7-5.9（2H，多重峰，H在位置9和10）;

6.53（1H，多重峰，H在位置3）;

7.3（5H，多重峰）。

实施例164

对四爪螨属荨麻属（urticae）的杀螨活性

属豇豆类（Vigna sinensis Savi）豇豆植物的许多初生叶片被对有机磷酸盐敏感的螨（四爪螨属，荨麻属）感染。在感染后的一天，用Mizuho旋转式喷雾器，用一种包含本发明的化合物的试验溶液7毫升，（浓度为3ppm），以喷洒速度为每平方厘米叶片3.5毫克的试验溶液，喷洒被感染的植物叶片。在三天之后，在双筒显微镜下，检测成虫的螨，以确定螨的死亡百分率，从而评定植物的情况。

两种植物各用一种浓度和一种试验化合物进行试验。在试验期间，植物放在温室，维持25℃，试验结果记录如下。

化合物死亡率化合物死亡率

例号（%）例号（%）

2 99 80 100

10 93 82 100

11 97 83 100

12 100 84 93

13 94 86 98

17 93 87 100

18 100 88 97

19 97 89 97

41 93 90 100

44 92 91 100

62 100 98 94

66 96 101 91

68 90 102 97

71 100 103 100

72 100 104 94

73 100 105 100

74 100 106 96

76 100 109 100

78 100 110 100

79 95 112 92

114 100 115 100

116 98

对照化合物1 40

对照化合物2 3

对照化合物3 12

对照化合物4 45

对照化合物如下：

1. 25-乙基密尔伯霉素（密尔伯霉素A₄）。

2. 5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟。

3. 5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-邻-二甲基氨基甲酰肟。

4. 5-氧化-25-乙基密尔伯霉素5-邻-新戊酰肟。

从上述的结果可以清楚看出，本发明的化合物比对照化合物No.1（即自然产生的密尔伯霉素A₄）以及用作对照化合物2，3和4的在位置13未被取代的其它的密尔伯霉素，具有强得多的杀螨活性。

实施例165

对四爪螨属荨麻属的杀螨活性

除了试验溶液中化合物的浓度为0.3ppm外，其它的条件都与实施例164相同，得到的试验结果记录在下表。

化合物死亡率化合物死亡率

例号（%）例号（%）

129 100 137 70

130 95 139 70

131 95 140 85

132 100 141 100

133 95 142 100

134 100 145 95

135 70 158 80

136 100

对照化合物1 20

对照化合物5 45

对照化合物6 45

对照化合物7 30

对照化合物如下：

1. 25-乙基密尔伯霉素（密尔伯霉素A₄）。

5. 13-苄酰氧基-25-乙基密尔伯霉素。

6. 13-新戊酰氧基-25-乙基密尔伯霉素。

7. 13-苯基乙酰氧基-25-乙基密尔伯霉素。

与对照化合物No.1（即自然产生的密尔伯霉素A₄）和用作对照化合物5，6和7的在位置13被取代的衍生物相比较，试验结果清楚证明本发明的化合物具有明显的优良的杀螨活性。

实施例166

对牛蜱属microplus的杀螨活性

各试验组包括10个已喂食的牛蜱属雌蜱，用双面胶带固定在聚氯乙烯板上，每组中投入的实验化合物的量在0.0005微克到5微克（溶解在2微升或1微升的溶剂中）的范围变化剂量，以便测定它们的IR₉₀值-即在处理后3天，通过分离再现90%抑制率的试验化合物的浓度。

发现例2，3，6，7，9，10，11，18和19的化合物显示的IR₉₀值为0.5微克/组。

实施例167

对鸡皮刺螨的活性

本发明的化合物对鸡皮刺螨的活性试验。

把由100～200螨组成的几组螨，在生长的不同阶段，把它们转移到含浓度为100ppm的2-3毫升的试验化合物的溶液的试管内，试管用脱脂棉塞住并摇动10分钟，然后通过脱脂棉吸出溶液，装有处理过螨的试管在室温下放置3天。

用这种方法试验的例6-13，15，17-20，22-25，27，31-36，38，39，43-47，51-53，56，57，64，65，67，68，74，75，77-79，81，82，84，87-89，91，98，102-106，109-119，124，127，129-131，134-137，140-142，146-151，158和159的化合物，在试验组中，都取得了100%的死亡率。

实施例168

对丝光绿蝇的活性

当丝光绿蝇产卵后立即收集丝光绿蝇类的卵，并分成30-50卵为一个试验组，把它们加入含1毫升液体培养基和浓度为100ppm的1毫升的试验化合物溶液的试管中，试管用脱脂棉塞住，并在30℃放置4天。在4天后，检测每个试验组中的死亡率（%）

用这种方法试验例6，7，9，13，17，19，20，23-29，31-36，38，41，43-45，47，51-53，56-58，62，65，66，68-70，73，74，76-79，81-84，87-91，96，101，105，108，111-114，116，124，127，129-137，140-143，146，147，149-151，和158-161的化合物，并在每个实验组中取得100%的死亡率。

Claims

1、一种制备如下式(Ⅰ)的化合物

其中：

虚线表示一个在位置22和23的原子间的碳一碳单键或双键；

X表示一个氢原子或一个羟基，或与碳原子连在一起表示C=O基；当虚线表示在位置22和23的碳原子之间的一个双键时，X表示一个氢原子；

Y表示=N-OR³基或-OR⁴基，其中R³表示一个氢原子，一个有1-6个碳原子的烷基，它至少可以被一个羧基，一个有3-10个环碳原子的环烷基或一个在芳基那部分有6-10个环碳原子的和在烷基那部分有1-6个碳原子的芳烷基任意地取代；

R⁴表示一个氢原子或一个能形成酯的羧酸基或碳酸基；

R¹表示一个烷基、一个链烯基、一个炔基、一个烷氧基烷基或烷基硫基烷基，每一个有1-8个碳原子；一个取代的环烷基烷基，其中环烷基那部分有3-6个环碳原子，而烷基那部分有1-5个碳原子；一个有3-8个碳原子的环烷基或环链烯基，且至少可以被从卤原子和有1-4个碳原子的烷基中选择的一个取代基任意地取代；一个有3-6个环原子的杂环基，其中在环上至少有一个环原子是氧原子或硫原子，且至少可以被从卤原子和有1-4个碳原子的烷基中选择的一个取代基任意地取代；

R²表示R⁵-(O)_n-基(Y表示上述的=N-OR³基时)或A-(W)，-C(R⁶R⁷)-基(Y表示上述的-OR⁴基时)

其中n=0或1；

R⁵表示一个氢原子、一个有1-22个碳原子的烷基、一个有2-6个碳原子的链烯基或炔基、一个有3-10个碳原子的环烷基、一个有6-10个环碳原子的芳基、一个在芳基那部分有6-10个环碳原子和在烷基那部分有1-6个碳原子的芳烷基或一个有4-14个环碳原子的杂环基，其中环上至少有一个环原子是氧原子、硫原子或氮原子；

其中上述的R⁵烷基至少可以被从如下的取代基中选择的一个取代基取代。这些取代基是：

(a)，有3-10个碳原子的环烷基；有1-6个碳原子的烷氧基；有2-7个碳原子的烷氧基羰基；卤原子；有6-10个环碳原子的芳氧基和芳硫基，至少可以被一个卤原子取代；保护或未保护的羟基；羧基；氨基；在每个烷基的那部分有1-6个碳原子的单烷基氨基和二烷基氨基；有1-6个碳原子的脂族酰氨基；芳族的酰氨基；氰基；氨基甲酰基；在每个烷基的那部分有1-6个碳原子的单烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基；氢硫基；烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基，在每种情况下，都有1-6个碳原子；硝基；和有4-14个碳原子的杂环基，其中环上至少有一个环原子是一个氧原子、硫原子或氮原子；

R⁵的上述的链烯基和炔基至少可以被从如下的取代基中选择的一个取代基任意地取代。这些取代基是：

(b)上述的取代基(a)以及有6-10个环碳原子的芳基；

R⁵的上述环烷基、芳基、芳烷基和杂环基至少可以被如下的取代基中选择的一个取代基任意地取代。这些取代基是：

(c)上述的取代基(a)；在烷氧基和烷基那部分都有1-6个碳原子的烷基；有1-6个碳原子的卤代烷基；和有2-6个碳原子的卤代链烯基；

R⁶表示一个有1-6个碳原子的烷基、一个有1-4个碳原子的卤代烷基、一个有1-4个碳原子的烷氧基、一个有1-4个碳原子的烷氧基烷基、一个苯基或一个氰基；

R⁷表示一个氢原子或一个有1-4个碳原子的烷基；

或者R⁶和R⁷与碳原子连接在一起，共同表示一个有3-6个环碳原子的环烷基；

W表示一个亚甲基或一个氧原子或一个硫原子；A表示一个苯基、一个萘基、或一个有5-10个环原子的杂环基，在环上至少有一个氮原子、氧原子或硫原子；这些基至少可以被从有1-4个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基、卤原子、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、酮基、苯氧基(其本身至少可以被从卤原子和三氟甲基中选择的一个取代基任意取代)和有5-10个环原子的杂环基(其中至少一个环原子是一个氮原子、氧原子或硫原子)中选择的一个取代基任意地取代，

或上述式(Ⅰ)化合物的一种盐或酯的方法，这个方法包括下面的步骤：

把式(Ⅺ)的化合物

(其中虚线、X、R¹和R²的意义如上述)或

(a)在这种情况下R²表示R⁵-(O)_n-基，而Y表示=N-OR³、和式NH₂OR³的肟(其中R³意义如上述)或和这种肟的盐进行反应，得到如下式(Ⅰb)的一种产品

(其中虚线、X、R¹、R⁵和n的意义如上述)，当上述式(Ⅰb)的产品中R³表示一个氢原子的时候，如果需要可以酯化上述的产品，以便得到式(Ⅰb)的相应的化合物(其中R³有除氢原子以外的上述限定意义中的一个)；

或者(b)在这种情况下R²表示A-(W)n-C(R⁶R⁷)-基，而Y表示-OR⁴基，和能把式(Ⅺ)的化合物中的5-氧代基还原成一个5-羟基的一种还原剂进行反应以得到式(Ⅱb)的产品

(其中虚线、X、R¹、R⁶、R⁷、A、W和n的意义如上述)，如果需要可以把式(Ⅱb)的上述的产物用羧酸或碳酸或者它们的活性衍生物进行所希望的酯化反应，那么就得到了式(Ⅱc)的有相应5-酯的产物。

(其中，虚线、X、R¹、R⁶、R⁷、A、W和n的意义如前述，R^4a表示一个生成酯的羧酸基或碳酸基)，在这两种情况下，如果需要可以把式(Ⅰ)生成的产物进行所希望的盐化或酯化反应，可以得到式(Ⅰ)生成产物的相应的盐或酯。

2、根据权利要求1的方法，其中制备式（Ⅹ）的化合物及其盐或酯：

（其中R¹³表示一个能生成一个酯基的有机酸基，虚线、X、R¹、R⁵和n的意义如权利要求1）。

3、根据权利要求2的方法，其中制备式（Ⅹ）的化合物，其中上述R¹³是从如下的基中选择：

（a）-COR¹⁴基，其中R¹⁴表示一个可以被任意取代的烷基，一个环烷基，一个可以在它的芳环上被任意取代的芳烷基，或一个在它的环上可以被任意取代的芳基;

（b）-CQ-NR¹⁵R¹⁶基，其中Q表示一个氧原子或一个硫原子;R¹⁵和R¹⁶可以相同，也可以不同，各表示一个氢原子、一个烷基、链烯基或炔基，在每种情况下，都有1-6个碳原子，或一个在环上可被任意取代的芳基;

（C）-CQ-QR¹⁷基，其中Q的意义如上述;R¹⁷表示一个有1-6个碳原子的烷基、一个在它的环上可以任意被取代的芳烷基、一个在它的环上可以任意被取代的芳基、或一个在自然条件下能被水解的保护羧基;

（d）-SO₂R¹⁸基，其中R¹⁸表示一个有1-6个碳原子的烷基、或一个在它的环上可以任意被取代的芳基;

（e）-PQ-（OR¹⁹）（OR²⁰）基，其中Q的意义如上述;R¹⁹和R²⁰可以相同，也可以不同，各表示一个有1-6个碳原子的烷基。

4、根据权利要求1的方法，其中制备式（Ⅰb）的化合物及其盐或酯，其中R³表示一个氢原子，一个有1-6个碳原子的链烷酰基或卤化链烷酰基，或一个在每个烷基部分有1-6个碳原子二烷基氨基甲酰基。

5、根据权利要求1的方法，其中制备式（Ⅰ）化合物及其盐或酯，其中R¹表示一个甲基、乙基、异丙基、仲-丁基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基或1，3-2甲基-1-丁烯基。

6、根据权利要求1的方法，其中制备式（Ⅰb）的化合物及其盐或酯，其中R¹表示一个甲基、乙基、异丙基或仲-丁基，X表示一个氢原子，在位置22和23的原子之间有一个碳-碳单键。

7、根据权利要求1的方法，其中制备式（Ⅱb）或（Ⅱc）的化合物及其盐或酯，其中R^4a表示一个氢原子或一个-CO-（O）n-R⁸基，其中n＝0或1;R⁸表示一个C_1-8的直链或支链的烷基，一个C_3-7的环烷基，一个C_7-9的芳烷基，一个C_2-6的链烯基或炔基，一个C_6-10芳基或一个有5-10个环原子的单环的或稠合的杂环基，且在环上至少有一个氧原子、硫原子或氮原子。

8、根据权利要求7，其中制备式（Ⅱb）或（Ⅱc）的化合物或盐或酯，其中R^4a表示一个氢原子、一个乙酰氧基乙酰基或一个新戊酰氧基乙酰基。

9、根据权利要求1的方法，其中制备式（Ⅰb）的化合物或盐或酯，其中R⁵表示一个有4-7个碳原子的烷基或一个卤代烷基、苯基、苄基或一个可以被从三氟甲基、卤原子、甲基和氨基中选择的一个或两个取代基任意取代的苯基或苄基。

10、根据权利要求1的方法，其中制备式（Ⅰ）的化合物或盐或酯，其中R²表示一个叔-丁基、氟基-叔-丁基、2，6-二氟苯基或邻-（三氟甲基）苯基。

11、根据权利要求1的方法，其中制备式（Ⅱb）或（Ⅱc）的化合物或盐或酯，其中R⁶表示一个甲基、乙基、或苯基，R⁷表示氢原子或一个甲基，而A-（W）_n-基表示苯基或一个卤代苯基。

12、根据权利要求1的方法，其中制备式（Ⅱb）或（Ⅱc）的化合物或盐或酯，其中R¹表示一个有1-6个碳原子的烷基或一个有2-6个碳原子的链烯基，而X表示一个氢原子。

13、根据权利要求1的方法，其中制备式（Ⅰ）的如下化合物中的一种：

13-新戊酰氧基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-邻-乙酰肟，

13-新戊酰氧基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-邻-丙酰肟，

13-新戊酰氧基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-邻-二甲基-氨基甲酰肟，

13-新戊酰氧基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟，

13-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基）甲氧基羰氧基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟，

13-邻-三氟甲基苯甲酰氧基-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟，

13-（2-呋喃甲酰氧基）-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟，

13-（3-氯-2，2-二甲基丙酰氧基）-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟，

13-（3-氟-2，2-二甲基丙酰氧基）-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟，

13-（2，6-二氟苄酰氧基）-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟，

13-（2-苯基丙酰氧基）-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟，

13-（2-甲基-2-苯基丙酰氧基）-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟，

13-（2-对-氨基苯基丙酰氧基）-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟，

13-（2-苯基丁酰氧基）-5-氧代-25-乙基密尔伯霉素5-肟，

13-（2-苯基丙酰氧基）-25-乙基密尔伯霉素，

13-（2-苯基丁酰氧基）-25-乙基密尔伯霉素，

13-（2-苯基-3-甲基丁酰氧基）-25-乙基密尔伯霉素，

13-（2-甲基-2-苯基丙酰氧基）-25-乙基密尔伯霉素

13-（2-甲基-2-苯基丁酰氧基）-25-乙基密尔伯霉素，

13-（2-邻-氯苯基丙酰氧基）-25-乙基密尔伯霉素，

13-（2-苯基丙酰氧基）-5-邻-氯乙酰基-25-乙基密尔伯霉素和

13-（2-苯基丙酰氧基）-5-邻-乙酰氧基乙酰基-25-乙基密尔伯霉素。

14、一种驱虫的，杀螨的和杀虫的组合物，包括：一种用权利要求1的方法制备的化合物的有效剂量与在制药上、农业上、兽医或园艺方面可接受的载剂或稀释剂掺合。