HU198496B - Process for producing new macrolide compounds - Google Patents
Process for producing new macrolide compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU198496B HU198496B HU871291A HU129187A HU198496B HU 198496 B HU198496 B HU 198496B HU 871291 A HU871291 A HU 871291A HU 129187 A HU129187 A HU 129187A HU 198496 B HU198496 B HU 198496B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethyl
- alkyl
- formula
- milbemycin
- ppm
- Prior art date
Links
- 0 CCCC([C@](*(*)=*)C(C)=CCC(CC(C1)*C(C2C=C(C)C(C3OC4)N*=C)=O)OC1(*=C(*)C1*CC)OC1*=C)C=CC=*4C23O Chemical compound CCCC([C@](*(*)=*)C(C)=CCC(CC(C1)*C(C2C=C(C)C(C3OC4)N*=C)=O)OC1(*=C(*)C1*CC)OC1*=C)C=CC=*4C23O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
- A01N47/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom containing —O—CO—O— groups; Thio analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan új makrolid vegyületek előállítására, amelyek makrolidok bizonyos ismert osztályaival, beleértve a milbemicineket és az avermektineket, kémiailag rokonok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó ké- 5 szítmények értékes akaricid, inszekticid és féregirtó hatásúak.
16-tagú makrolid gyűrűt mint alapszerkezetet tartalmazó ismert vegyületek közül számos olyan osztály ismeretes, amelybe tartozó vegyületeket különböző 10 mikroorganizmusok fermentálásával vagy ilyen természetes fermentációs termékek kémiai átalakítása útján félszintetikusan állítanál elő, és amelyek akaricid, inszekticid, féregirtó és antiparazita hatásúak.
A milbemicineket és az avermektineket az ilyen 15 ismert vegyületek két különböző csoportjának tekinthetjük, azonban számos másfajta ismert vegyület is van, amelyeket különböző nevekkel vagy kódszámokkal azonosítanak. Az ezeknek a kükönböző makrolid vegyületeknek a nevét általában azoknak a mikroorganizmusoknak a nevéből vagy kódszámából veszik, amelyek ezeknek a csoportoknak a természetben előforduló tagjait képesek előállítani, és ezeket a neveket rendszerint úgy használják, hogy az azonos osztályba tartozó összes, kémiailag rokon vegyületek 25 kiterjedjenek. Ennek eredményeképpen nincsen olyan standardizált szisztematikus nomenklatúra, amely ezekre a vegyületekre általánosságban vonatkozna.
Mindenféle félreértés megelőzése céljából a következőkben olyan standardizált nomenklatúra-rend- 30 szert fogunk használni, amely a szerves vegyületek származékainak megnevezésére szolgáló általános szabályokat követi és amely arra a hipotetikus alapvegyületre van alapítva, melyet milbemicin-ként definiálunk és a (A) általános képlettel jellemzünk. Min- 35 denféle kétségek megelőzése céljából a (A) képlet a makrolid gyűrú-rendszer azon helyzeteiben számozással van ellátva, amely helyzetek a legfontosabbak a következőkben ismertetendő találmány szerinti vegyületek szempontjából.
A természetes úton előállítható milbemicinek olyan makrolid vegyületek, amelyek antelmintikus (féregirtó), akaricid és inszekticid hatásukról ismeretesek.
A milbemicin D a 4 346 171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes, 45 amelyben B-41D vegyületként említik. Az A3 és A4 kódszámú milbemicinek a 3 950 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. Ezek a vegyületek is leírhatók a fenti (A) képlettel, amelynek a 25-helyzete ezeknek a vegyü- 50 leteknek az esetében metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal helyettesített, annak megfelelően, hogy a milbemicin A3, milbemicin A4 vagy milbemicin D vegyületről van szó. A 25-helyzetben szek-butilcsoporttal helyettesített milbemicin- analógot a 4 173 571 számú 55 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
A későbbiekben az eredeti milbemicinek különböző származékait állították elő és vizsgálták ezeknek a származékoknak a hatását. így például az 57-139079, 60 57-139080, 59-33288 és 59-36681 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekbők (Kokai), illetve a 4 530 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból epoxi- milbemicinek váltak ismertté. Az 5-helyzetben észterezett milbemicineket 65 ismertetnek a 4 201 871, 4 206 205, 4 173 571, 4 '71 314, 4 203 976. 4 289 760, 4 457 920, 4 579 864 és 4 547 491 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 8184, 102 721, 115 930, 180 539 és 184 989 számú publikált európai szabadalmi bejelentésekben, valamint az 5-120589 és 5916894 Sx.ámú publikált japán szabadalmi bejelentésekben. A 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból 13- hidroxi-5-oxo-milbemicin-származékok váltak ismertté. A 4 547 520 számú amerikai egyesült államokbéli szabadalmi leírásban és a 203 832 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben milbemicin- 5-oxiin-származékokat ismertetnek.
A jelen találmány szempontjából különösen fontosak a 13- helyzetben észterezett milbemicin-származékok. Ilyen vegyületeket ismertetnek a 4 093 629 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 186 403 számú publikált európai 20 szabadalmi bejelentésben, továbbá a 2 168 345 számú publikált angol szabadalmi bejelentésben is. Az utóbbi olyan milbemicin- származékokat ismertet, amelyeknél a 13-helyzetben lévő karboxilcsoport vagy észterezett karboxilcsoport mellett az 5- helyzetben hidroxilcsoport vagy észterezett hidroxilcsoport van.
Miként a milbemicinek, az avermektinek is ugyanebből a 16-tagú gyűrűt tartalmazó makrolid vegyületből származtathatók le. Avermektineket ismertetnek például a J. Antimicrob. Agents Chemother., 15(3), 361 - 367 (1979) szakirodalmi helyen. Ezek a vegyületek a fenti (A) képlettel jellemezhetők, azcitóan a 22- és 23-helyzetekben szén-szén kettőskötés van és a 13-helyzetben 4’- (alfa-L-oleandrozil)-alfa-L-oleandrozil-oxi-csoport helyezkedik el. A 25-helyzet izopropilcsoporttal vagy szek-butil-csoporttal lehet helyettesítve, ennek megfelelően az adott vegyületeket avermektin Bib és avermektin Bu névvel illetjük. A 22,23- dihidro-avemrektin Bia és Bib a 22- és 23helyzetek közötti kettőskötés redukálásával állíthatók 40 elő, illetve a 4 199 569 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Az avermektinek aglükon-származékai (amelyek inilbemicin-analógok) a szakirodalomban néha nint C-076 vegyületek kerülnek említésre, és ezeknek a vegyületeknek különböző származékaik ismeretesek, így például a 4 201 861 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan származékokat ismertetnek, amelyek a 13-helyzetben rövidszénláncú alkanoilcsoporttal vannak helyettesítve.
A 170 006 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben fermentáció útján előállított bioaktív vegyületek olyan családját ismertetik, amelyeket kollektiven az LL-F28249 kódszámmal azonosítanak. Ezek közül néhány vegyületnek olyan 16-tagú makrolid szerkezete van, amely megfelel a fenti (A) képletnek, a 23-helyzetben hidroxilcsoporttal és a 25-helyzetben 1-metil-l- propenil-, 1-metil-1-butenilvagy 1,3-dimetil-l-butenil- csoporttal helyettesítve. Ezeknél a vegyületeknél az 5-helyzetű hidroxilcsoport nretoxicsoporttal lehet helyettesítve.
A 2 176 182 számú publikált angol szabadalmi bejelentésből a makrolid antibiotikumoknak egy másik olyan csoportja ismeretes, amely megfelel a fenti (A) képletnek, az 5-helyzetben gdott esetben helyettesített hidroxilcsoportot, a 23-helyzetben adott esetben he-31
HU 198496 Β lyettesített hidroxilcsoportot vagy oxocsoportot és a 25-helyzetben alfa-elágazó alkenilcsoportot tartalmazva.
A rokon makrolid-származékok egy további csoportját ismertetik a 62-29590 számú publikált japán szabadalmi bejelentésben. Ezeknek a vegyületeknek a szerkezete megfelel a fenti (A) szerkezetnek, az
5-helyzetben hidroxi- vagy metoxicsoportot tartalmazva. A gyűrű 13-helyzetében 4’-(alfa-L-oleandrozil)alfa-L-oleandrozil- oxi-csoporttal van helyettesítve, miként az avermektineknél, továbbá a 22- és a 23helyzetek között szén-szén kettőskötés lehet vagy pedig alternatív módon a 23-helyzet hidroxicsoporttal lehet helyettesítve. A 25-helyzetű helyettesítő olyan típusú, amely nem található meg a természetes úton előállítható avermektineknél és milbemicineknél. így például ez a helyettesítő különböző alfa-elágazó alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkoxi-alkilcsoport, alkil-tio-alkilcsoport és cikloalkil-alkil-csoport, illetve cikloalkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy heterociklusos csoport lehet. Ezt a 25- helyzetű helyettesíttőt úgy viszik be a molekulába, hogy az avermektint termelő mikroorganizmussal végzett tenyésztés útján kapott fermentléhez hozzáadják a megfelelő karbonsavat vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékát.
A fentiekben ismertetett, milbemicinekkel rokon makrilid vegyületek mind-mind arról ismertek, hogy antibiotikus, féregirtó, ektoparaziticid, akaricid vagy más peszticid hatások közül eggyel vagy többel rendelkeznek. Mindazonáltal folyamatosan fennáll az igény olyan vegyülétckre, amelyek a kártevők egy vagy több osztálya vonatkozásában fokozott hatást mutatnak.
Felismertük, hogy az ilyen típusú, milbemicinbázisú vegyületek aktivitása fokozható, ha a makrolid gyűrűrendszer szubsztituenseinek kombinációját megfelelően választjuk meg, különösen az 5- és 13-helyzetekben. Közelebbről felismertük, hogy a technika állása szerint ismert, a 13-helyzetben észterezett származékok aktivitása fokozható, ha ebben a helyzetben az észtercsoportokat a későbbiekben ismertetett módon megfelelően választjuk meg.
A találmány szerinti eljárássál előállítható vegyületek tehát az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben
X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
Y jelentése =N-0R3 vagy -OR4 általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
R3 jelentése hidrogénatom; adott esetben fenilvagy karboxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az álkérészben 1-17 szénatomot tartalmazó alkil- karbonilcsoport; N(1-4 szénatomos)alkil- vagy N,N-di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonilcsoport; 2—4 szénatomos alkinilcsoport; penta-(2-5 szénatomos)-alkanoil-glükonilcsoport; vagy di(l-4 szénatomosjalkoxi-tiofoszforilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített alkil-karbonilcsoport; halogénatommal helyettesített 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport; vagy (2—5 szénatomosjalkanoil- oxi-(2-5 szénatomos)alkanoilcsoport;
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy egyetlen kettőskötést tartalmazó, 4—8 szénatomos alkenilcsoport,
R2 jelentése R5-(O)n-általános képletű csoport, ha Y jelentése =N-0R3 csoport, melyben ha n értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése
1) hidrogénatom;
2) 1-17 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy
3) olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, adott esetben oxocsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkil-, di(l—4 szénatomos)alkil-szilil-oxi-, fenil-tio-, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-, piridinil-, naftil-, piridonil-, tienil-, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanil-, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-, 2-4 szénatomos alkinil-oxi-, (halogén-(l-4 szénatomos)alkil-piridinil)-oxi-fenoxi-) vagy olyan fenilcsoporttal, amely maga is adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal vagy hidroxil-, fenoxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, tri(l—6 szénatomos)alkil-szilil-oxi-, nitro- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy n értéke 0, és
R5 jelentése 1) olyan fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, di(l—4 szénatomos)alkil- aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, tri( 1—6 szénatomos)alkilszilil-oxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoporttal, nitrocsoporttal, vagy fenoxicsoporttal,
2) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil-, oxo-, fenil-, vagy 2- 4 szénatomos halogénalkenilcsoporttal,
3) furilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil-csoporttal
4) pirídilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal,
5) adamantilcsoport,
6) tienilcsoport,
7) kromanilcsoport, amely szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkil vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,
8) fluorenilcsoport,
9) xantenilcsoport,
10) 3- vagy 4-tagú, heteroatomként egyetlen oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,
11) 2,3-dihidro-3-oxo-pirido(2,1 -c)-1,2,4-triazolilcsoport
12) indenilcsoport, amely szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkilcsoporttal,
13) benzotienilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált lehet, és ha Y jelentése -OR4 általános képletű csoport, akkor R2 jelenthet
1) fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoportot, amelynek fenilrésze adott esetben szubsztituálva lehet halo4
HU 198496 Β génatommal vagy hidroxil-, tri(l—4 szénatomos)alkil-szilil-οχϊ-, fenil-, nitro-, amino vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és alkilrésze adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 3-8 szénatomos ciikoalkilesoporttal,
2) fenil-tio(l—4 szénatómos)alkilcsoportot,
3) piperidon-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot,
4) piridin-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot,
5) piridon-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot, vagy
6) fenoxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot, amelynek fenoxirésze adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy fenoxi- vagy halogénül-4 szénatomos)alkil-piridinilcsoporttal,
A fenti (I) általános képletű vegyületek féregirtó, akaricid és inszekticid hatásúak, így alkalmasaié féregirtó, akaricid és inszekticid készítmények előállítására gyógyászatilag, mezőgazdaságilag, állatgyógyászatilag vagy kertgazdaságilag elfogadható hordozó-, hígító- és segédanyagokkal kombinációban.
Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek ugyanakkor alkalmasak emberek és állatok kezelésére férgek, atkát és rovarok által okozott fertőzések megelőzése vagy megszüntetése céljából.
Az (I) általános képletű vegyületekkel tehát megvédhetek állatok vagy növények olyan kártevők által okozott károsodásoktól, mint az atkák, férgek és rovarok abban az esetben, ha a hatóanyagok ezekre az állatokra, növényekre, növényi magvakra vagy ezeknek az állatoknak, növényeknek vagy magvaknak a közelébe juttatjuk ki. Visszatérve az I) általános képletre, a következőkben az egyes helyettesítők jelentésére adunk példákat.
Ha R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-. csoport, akkor ez a csoport egyenes vegy elágazóláncú lehet, és példaként megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoportokat. Előnyös, ha ez az alkilcsoport metil-, etil-, izopropil- vagy szek-butilcsoportoi jelent. Előnyös lehet továbbá az is, ha ez az alkilcsoport alfa-elágazó, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Ha R1 jelentése alkilcsoport, akkor egyenes vagy elágazóláncú, 4— 8 szénatomot és egyetlen kettőskötést tartalmazó csoport lehet. Ezekre a csoportokra példaképpen az l-metil-l-propenil-, 1-metil- 1-butenilés 1,3-dimetil-l-butenilcsoportot említhetjük. Az alfaelágazó alkenilcsoportok különösen előnyösek.
R1 jelentésében a leginkább előnyös csoportok a metil-, etil-, izopropil-, szek-butil-, 1-metil-1-propenil-, 1-metil-l-butenil- és 1,3-dimetil-l-buteniIcsoportok.
Ila R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazóláncú és például R1 kapcsán említett alkilcsoportok valamelyike lehet.
Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek oximok és ezért észterszármazékokat képezhetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy di(l—6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbamoil-csoport. Ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, de a leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, illetve ezeknek a propionil- és pivaloilészterei.
Az Y helyén -OR4 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben R4 jelentése hidrogénatom lehet, így tehát az 5-helyzetű helyettesítő hidroxilcsoport lehet. Szakember számára érthető, hogy a hidroxilcsoport észtereket képezhet az R4 jelentésénél korábban megadott csoportokkal.
Ha R2 jelentése R5-(O)n-általános képletű csoport és R5 jelentése alkilcsoport, akkor ez a csoport 1-17 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazóláncú csoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük erre a csoportra a melil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, tercbutil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, 3-metil-nonil-, 8-metil-nonil-,
3-etil-oktil-, 3,7-dimetil-oktil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, 1-metil-pentadecil-, 14- metil-pentadecil-, 13,13-dimetil-tetradecil-, heptadecil- és 15- metil-hexadecilcsoportokat.
Ha R5 jelentése cikloalkilcsoport, akkor ez 3-8 gyürübeli szénatomot tartalmazó monociklusos vagy kondenzált policiklusos (előnyösen biciklusos) gyűrűrendszer lehet. E csoportra példaképpen az R3 helyettesíttő jelentésénél felsorolt csoportok valamelyikét említhetjük.
Az R5 csoport adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozhat, miként ezt az (I) általános képlet helyettesítőinek definiálásánál megadtuk. Ha helyettesíttőként egy alkilcsoport kerül alkalmazásra, akkor ez a csoport a korábbiakban említett, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok bármelyike lehet. Ha 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-helyettesítő van jelen, akkor ez az említett alkilcsoportok bármelyikének megfelelhet, így például metoxi- vagy etoxiesoport lehet. Ha helyettesítőként 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport van jelen, akkor ennek az alkoxirésze megfelelhet az említett alkoxicsoportok bármelyikének, azaz például ez a csoport metoxi-karbonil-, etoxi- karbonil-, propoxi-karbonil vagy tercbutoxi-karbonilcsoport lehet. Ha a helyettesítő halogénatom, akkor ez az atom fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatom lehet.
Ha R5 helyettesíttője dialkil-aminocsoport, akkor mindkét alkilrész 1-4 szénatomot tartalmazó, a korábbiakban már említett alkilcsoport lehet.
Ha R5 helyettesítője 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport, akkor ezek alkilrésze a korábbiakban említett, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok bármelyike lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio, butil-tio és szek-butil-tio-csoportot.
Ha R5 helyettesíttője 1-6 szénatomot tartalmazó lialogénalkilcsoport vagy 2-4 szénatomot tartalmazó halogén- alkenilcsoport, akkor ezeknek a csoportoknak εζ alkil- vagy alkenil része a korábbiakban említett alkil- illetve alkenilcsoportok bármelyike lehet. Ezek ε csoportok előnyösen 1-4 halogénatommal, éspedig ε korábban említett halogénatomok bármelyikével lehetnek szubsztituálva. Az ilyen típusú csoportokra példaképpen megemlíthetjük a klór-metil-, bróm-metil- , triklór-metil-, 2-klór-etil-, 2,3-dibróm-propil-, 2,2,2- triklór-etil-, 1,2,2,2,-tetrabrőm-etil-, 2,2-dibrómvinil- vagy 2,2-diklór-vinil csoportot.
HU 198496 Β
R5 jelentésére előnyös példaként említhetjük a következőket: hidrogénatom; 1-17 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-,etil-, izopropil-, tercbutil-, pentil-, heptil- vagy pentadecilcsoport; 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, például ciklopropil-, ciklobutil-, dklohexil-, 1-metil- dklopropil-,
1- inetil-ciklohexilcsoport; adamantilcsoport; 1-6 szénatomot tartalniatző halogénezett alkilcsoport, például trifluor-metil-, jód-metil-, klór-metil-, bróm-inetil-, triklór- metil-, tribróm-metil-, 2-klór-etil-, fluor-metii-,
2- fluor-etil- , 2-bróm-etil-, 1,1-diklór-etil-, 1,1-dimetil-2-klór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2,-tribróm-etilvagy 2,2,2-trifluor- etilcsoport; az alkil- és alkoxirészben egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxialkilcsoport, például metoxi-metil-, etoxi- metil-, metoxi-etil- vagy 2-metoxi-etilcsoport; az alkilrészben
1- 6 szénatomot tartalmazó és adott esetben gyűrűjén halogénatommal helyettesített fenil-oxi-alkilcsoport, például fenoxi-metil- vagy 4-fIuor-fenoxi-metiícsoport; acetoxi-metil- vagy pivaloil-oxi-metilcsoport; halogén-alkenil-szubsztituált cikloalkilcsoport, például
2- (2,2-diklór-vinií)-3,3-diinetil- ciklopropilcsoport; 79 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport, például benzil-, fenetil-, alfa-metil-benzil- vagy alfa,alfa- dimetil-benzilcsoport; fenilcsoport; halogén-fenilcsoport, például 2-, 3- vagy 4-bróm-fenilcsoport, 2-, 3vagy 4-fluor- fenilcsoport, 2,4-diklór-fenilcsoport, 2,5diklór-6-metoxi- fenilcsoport, 2,3,4,5,6-pentafluor-fenilcsoport vagy 2,6-difluor- fenilcsoport; az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- fenilcsoport, például metoxi-fenilcsoport; nitrofenilcsoport, például 4-nitro-fenilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-fenilcsoport, például 2-, 3-, vagy 4- tolílcsoport vagy 4-(terc-butil)-fenilcsoport; halogén-alkil szubsztituált fenilcsoport, amely a halogén- alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmaz, például 2-, 3- vagy 4- (trifluor-metil)-fenil- vagy 2,5-di(trifluor-metil)-fenil- csoport; hidroxi-szubsztituált fenilcsoport; 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, például 1- acetoxi-fenilcsoport; és 2-oxetanil-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienilvagy 2- vagy 4-piridilcsoport.
R5 jelentése még előnyösebben 4-7 szénatomot tartalmazó, alfa-elágazó alkil- vagy halogén-alkilcsoport; vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig trifluor-metilés metilesoporttal vagy halogénatommal, közelebbről fluor- vagy klóratommal van helyettesítve. A leginkább előnyösen R5 jelentése 2,6-difluor-fenil- vagy 2-(trifluor-metil)-fenilcsoport.
Szakember számára érthető az (I) általános képletből, hogy a találmány szerinti vegyületek különböző izomerek formájában fordulhatnak elő. így például a makrolid gyűrű 13-helyzetű helyettesítője alfa- vagy béta-konfigurációjú lehet. A 13-helyzetben béta-konfigurációjú vegyületek az előnyösek, azonban a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mindkét sztereoizomer-sorozatot, illetve ezek elegyét. Hasonló módon az 5-helyzetben oximesoportot tartalmazó vegyületek, azaz az Y helyén =N-OR3 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek szín- és anti-izoinerek fonnájában lehetnek, és így az egyes szín- és antiizomereket, illetve ezek elegyeit mind-mind a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Az Y helyén =N-OR3 általános képletű csoportot és R2 helyén R5-(O)n- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (III) általános képletű 13-szubsztituált 5-oxo-milbemicin-származékokból az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal. Az 1. reakcióvázlatban R1, R3, R5, X és n jelentése a korábbiakban megadott.
Az 1. reakcióvázlat szerinti A. lépésnél a (la) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (III) általános képletű vegyületet hidroxilaminnal vagy az utóbbi valamelyik sójával, például egy ásványi savval, így például hidrogén-kloriddal, salétromsavval vagy kénsavval alkotott sójával reagáltatunk az 5-helyzetbe oximesoport bevitele céljából. A reagáltatást rendszerint egy közömbös oldószerben, például egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban; egy éterben, így például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; egy alifás karbonsavban, így például ecetsavban; vízben; vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet előnyösen 10 - 80 ’C, illetve a reakció általában 1-24 órán belül teljes.
A B. lépésnél a (Ib) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (III) általános képletű vegyületet valamely NH2OR3 általános képletű oximvegyülettel — a képletben R3 jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik sójával (például a fenti A. lépésnél ismertetett sók valamelyikével) reagáltatunk az 5-helyzetbe oximesoport bevitele céljából. Az ennél a reakciónál alkalmazott reakciókörülmények hasonlóak a fenti A. lépésnél ismertetettekkel.
A C. lépésnél a (Ib) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (la) vegyület oximesoportját észterezzük. A reagáltatás sortin úgy járunk e’, hogy valamely, R3 helyén dihidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet egy megfelelő savhálogeniddel reagáltatunk, rendszerint egy közömbös oldószerben, előnyösen egy bázis jelenlétében. Ezt a módszert a találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módjának tekintjük.
A reagáltatáshoz használt bázis minősége vonatkozásában nincs lényeges megkötés, feltéve, hogy megfelelő savmegkötő képességgel rendelkezik. E célra előnyösen szerves aminokat, például trietilamint, Ν,Ν-dimetil-anllint, piridint, 4-(dimetil-amino)piridint, l,4-diaza-biciklo(2.2.2)oktánt, 5-diaza-biciklo(4.3.0)non-5-ént, vagy l,8-diaza-biciklo(5.4.0)undec-7-ént használunk.
A reagáltatáshoz használt közömbös oldószer minősége vonatkozásában nincs lényeges megkötés, feltéve, hogy a reagáltatást nem befolyásolja károsan, így tehát e célra használunk szénhidrogéneket, például hexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; vagy halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot.
Az R3 helyén N-szubsztituált karbaminsavból leszármaztatható maradékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő izocianáttal reagáltatunk egy közömbös oldószerben, bázis jelenlétében. Az e célrr alkalmazott bázis és közömbös oldószer azonos lehet a korábban említett lépésnél felsorol-61
HU 198496 Β lakkal. A reagáltatást rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció rendszerint 1-20 órán belül teljes.
Mindezeknek a reagáltatásoknak a befejeződése után a célvegyületek a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel könnyen elkülöníthetők. így például a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd az oldhatatlan rész kívánt esetben végzett kiszűrése után a vizes elegyet egy savval vagy egy bázissal semlegesítjük és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott terméket kívánt esetben hagyományos módon további tisztításnak vethetjük alá, például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással. A kiindulási anyagként használt (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállíthatók a (IV) általános képletű 13-hidroxi-5-oxo-milbemicin-származékokból a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R5, X és n jelentése a korábban megadott.
A D. lépésben a (III) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (IV) általános képletű
13-hidroxi-5-oxo-milbcmicin-származékot valamely (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi egy reakcióképes származékával reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületek a 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek.
A D. lépés szerinti reagáltatás tulajdonképpen a (IV) általános képletű vegyületek 13-helyzetében lévő hidroxilcsoport észterezése valamely (V) általános képletű karbonsavval, és így az észterezésre ismert hagyományos módszerek bármelyikével végrehajtható, A karbonsavak reakcióképes származékaiként használhatunk például savanhalogenideket (így például savkloridokat), savatihidrideket, vegyes savanhidrideket, reakcióképes észtereket, például egy 4-nitro-benzilésztert, és reakcióképes aminokat, amelyeket mindmind hagyományos módon felhasználnak észterezési reakciókban.
Ha valamely (V) általános képletű karbonsavat önmagában alkalmazunk, akkor előnyös egyidejűleg egy dehidratálószert, például diciklohexil-karbodiimidet (DCC), p-toluol-szulfonsavat vagy kénsavat használni. Közelebbről előnyös a DCC használata, és ha ezt a vegyületet használjuk, akkor ezzel egyidejűleg előnyösen katalitikus mennyiségben .piridint vagy 4pinOÍidino-piiidint is használunk.
Ha DCC-t használunk dehidratálószerként, mennyisége rendszerint 1 - 5 mólekvivalens, előnyösen 1,5—4 mólekvivalens.
A reagáltatást rendszerint oldószerben hajtjuk végre. Az e célra felhasznált oldószer minősége nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót nem befolyásolja károsan. E céira használhatunk például szénhidrogéneket, így például hexánt, petrolétert, benzolt, toluolt, xilolt, kloroformot, metilén-kloridot vagy diklór-benzolt; étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy etrlén-glikol-dimetil-étert; vagy észtereket, így például metil-acetátot vagy etil-acetátot.
A reagáltatást rendszerint. 0 ‘C és 50 ’C, előnyösen 0 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, A reakció rendszerint 30 perc és 3 óra közötti időn belül teljes.
Ha valamely (V) általános képletű karbonsavból leszármaztatható savhalogenidet használunk, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként e célra előnyösen szerves bázisokat, például trietil-amint, N.N’-dimetil-anilint, piridint, 4(dimetil-amino)-piridint, 1,5-diaza-biciklo(4,3.0)non5-ént (DBN) vagy l,8-diaza-biciklo(5.4.0)undec-7-ént (DBU) használunk.
A savlialogenid mennyisége rendszerint 1-10 mólekvivalens, míg a bázisból rendszerint 2 — 5 mólekvivalenst használunk.
Az ennél a reagáltatásnál használt oldószer, reakcióhőmérséklet és reakcióidő hasonlóak azokhoz az esetekhez, amikor magát a karbonsavat használjuk.
A reagáltatás befejeződése után az előállítani kívánt (III) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el és kívánt esetben hagyományos módszerekkel, például oszlopkromatografálással további tisztításnak vethetjük alá.
A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületeket természetes eredetű milbemiciíekből vagy milbemicin-analógokból állíthatjuk elő önmagukban ismert módszerekkel, például a le/rásban korábban már említett szakirodalmi publikációk valamelyikében ismertetett módszerekkel. A természetes milbemicineket különböző vegyületek keverékeiként kapjuk, a különböző vegyületek különböző arányokban képződnek. Mindegyik frakció reagáltatásnak vethető alá izolálását követően, vagy pedig a különböző termékek elegyeit használhatjuk fel. Ezért a kapott (IV) általános képletű vegyület vagy egyetlen vegyület vagy vegyületek keveréke, aminek következtében a képződő (I) általános képletű vegyület is egyetlen vegyület vagy vegyületek elegye.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok közül r.z Rl helyén metil-, etil-, izopropil- vagy szek-butilcsoportot tartalmazó vegyületeket a 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, vagy a 61-103884 számú publikált japán szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Az R1 helyén 1-metil-1-propenil-, 1netil-l-butenil- vagy 1,3-dimetil-l-butenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállíthatók a 170 006 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben ismertetett, a 23-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó, LLF28249 kódszámú vegyületből dehidratálás útján (mégpedig a Miyamoto, J. és Keamey, P. C. által a Pesticide Chemistry, 1., 83 (1983), kiadó: Pergamon Press) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Ekkor egy olyan megfelelő vegyületet kapónk, ^melynek 22- és 23-helyzete között kettőskötés van. Ezt a vegyületet azután redukáljuk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy először a 23-hélyzetű hidroxilcsoportot egy megfelelő tioészterré alakítjuk hagyományos módszerekkel, majd az így kapott vegyületet az előzőekben ismertetett módon -redukálhatjuk.
Az Y helyén -OR4 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IH) általános .képletű vegyület 5-helyzetében lévő karbonilcsoportját hid.roxílcsoporttá redukáljuk és ezután kívánt esetben észterezzük. A redukálást bármely hagyományos redukáló módszerrel, például a 60-210748 számú japán közrebocsátási iratában ismertetett redukálás! módszerrel végrehajthatjuk. Figyelmet kell azonban arra fordítani, 7
HU 198496 Β hogy a redukálás során az 5. helyzettől eltérő molekularészek ne károsodjanak és így célszerű a redukálást anionos hidrogénnel végezni. Anionos hidrogén felszabadítására hajlamos reagensek közé tartozik például a nátrium-bór-hidrid és a diborán, amelyek közül a nátrium-bór-hidrid a leginkább előnyös. A redukálószer mennyisége rendszerint 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1-2 mólekvivalens.
A reagáltatást rendszerint oldószer jelenlétében hajtjuk végre, amelynek minősége nem lényeges, feltéve, hogy nem bvfolyásolja károsan a reakciót. Az e célra használható oldószerekre példaként említhetjük a metanolt, etanolt, dietil-étert, tetrahidrofuránt és a benzolt. Rendszerint a reagáltatást -10 ’C és +50 ’C, előnyösen 0 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, 30 pere és 3 óra közötti reakcióidővel.
Az 5-észter-szánnazék előállítása céljából végrehajtott reakció egy észterezési reakció az 5-helyzetű hidroxilcsoport és egy sav között, így ugyanúgy hajtható végre, mint az A. lépésnél ismertetett, önmagában ismert észterezési reakció.
A sav reakcióképes származékának jellege, a dehidratálószer, az oldószer, a reakcióhőmérséklet, a reakcióidő és a bázis mind-mind azonosak az A. lépésnél ismertetettekkel.
Mindegyik reakciólépés befejeződése után az előállítani kívánt (I) általános képletü vegyületeket a reakcióelegyből ismert módszerekkel különíthetjük el és kívánt esetben hagyományos módszerekkel, például oszlopkromatografálással további tisztításnak vethetjük alá.
A kiindulási anyagként használt (III) általános képletü vegyületek mibemicin-vegyületek vagy milbemicin-analógok, amelyek fermentációs termékek vagy természetes termékekből ismert módszerekkel, például a leírásban korábban már említett szakirodalmi publikációkban említett módszerekkel állíthatók elő. Normál körülmények közölt a milbemicinek különböző vegyületek elegyeiként képződnek, az egyes vegyületek különböző arányokban képződnek. Mindegyik vegyület elkülöníthető és ezután különböző reakcióknak vethető alá. Alternatív módon a vegyületek elegyeit vetjük alá a reagáltatásoknak.
fgy tehát valamely (IH) általános képletú vegyület vagy egy egyetlen vegyület vagy pedig vegyületek elegye lehet, és így valamely (I) általános képletü vegyület egyetlen vegyületként vagy vegyületek elegyeként képződik.
A találmány szerinti vegyületek közül a 23-helyzetben oxocsoportot tartalmazó vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő természetes termékekből, például a következőkben ismertetett lépések sonendjében. Az
5-hidroxil-csoportot tartalmazó természetes vegyületet oxidáljuk a megfelelő 5-oxo-vegyületté, például mangán-dioxiddal. Az így kapott 5-oxo-származékot ezután egy rövidszénláncú alkánkarbonsavval, például hangyasavval és szelcn-dioxiddal, majd vizes sósavoldattal reagáltatjuk, amikor a megfelelő 13-hidroxi-5-oxo-származékot kapjuk. A 13-hidroxilcsoportot ezután acilezzük egy megfelelő karbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával a korábbiakban említett módon, amikor egy megfelelő 13-észterezett
5-oxo-szánnazékot, vegyületet kapunk. Az 5-oxocsoportot ezután 5-oximmá alakíthatjuk a korábbiakban 8 már ismertetett módszerekkel vagy pedig 5-hidroxilcsoporttá redukálhatjuk például nátrium-bór-hidriddel.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős akaricid hatást fejtenek ki például a Tetranychus, Panonychus (például Panonychys ulnri és Panonychus citri), Aculopa pelekassi és üszögatkák kifejlett egyedei, bábjai és petéi ellen, mely kártevők elsősorban a gyümölcsfákat, zöldségféléket és a virágokat pusztítják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak a Ixodidae, Dermanyssidae és Sarcoptidae családokkal szemben is, mely kártevők állatok parazitái. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktívak továbbá ún. exoparazitákkal, például Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, tetvek és bolhafélékkel szemben, mely fajták állatokon és madarakon, különösen háziállatokon és baromfiféléken parazita életmódot folytatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hatásosak továbbá házkörüli rovarfélékkel, például csótánnyal és háziléggyel, továbbá a mezőgazdasági és kertgazdálkodási területeken élősködő káros rovarfélékkel, így például levéltetvekkel és lárvaállapotú Lepidoptera-fajtákkal szemben. Hatásosak továbbá a talajban élő Meloidogyne, Bursaphelenchus és Rliizoqlyphus-félékkel szemben. Hatásosak továbbá a következőkben felsorolt rendekbe tartozó rovarokkal szemben is: Coleoptera Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, Thysanura, Isoptera, Psocoptera és Hymenoptera.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket felhasználhatjuk továbbá más, növényeken kárt okozó rovarfélékkel, különösen olyan rovarfélékkel szemben, amelyek azáltal okoznak a növényzetben kárt, hogy elfogyasztják a növényzetet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók egyaránt dísznövények és termesztett növények esetében, különösen gyapotnál (például Spodoptera liltoralis és Heliothis virescens ellen), valamint étkezési célokat szolgáló haszonnövényeknél (például Leptinotarsa decemlineata és Myzus persicae ellen) és rizsféléknél (például Chilo suppressalis és Laodelphax ellen).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktivitásukat képesek kifejteni mind szisztematikusan, mind kontakt úton. így tehát ezek a vegyületek igen hatásosak szívó rovarokkal, különösen a Homoptera rendbe tartozó szívó rovarokkal és ezek közül is az Aphididae családba tartozókkal (például Aphis fabae, Aphis craccivora és Myzus persicae) szemben, amelyeket igen nehezen lehet ellenőrizni az ismert készítményekkel. .
így tehát megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel bármiféle növényzet kezelhető, valamint olyan magvak is, amelyekből ezek a növények kifejlődnek, illetve a növényeknek a környezete, akár növekedésre, akár tárolásra szolgál. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kezelhető növények közé tartoznak például gabonafélék (például kukorica vagy rizs), zöldségfélék (például burgonyafélék vagy szójabab), gyümölcsök és más növények (például gyapot).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók továbbá állatok megvédésére különböző ektoparazitáktól úgy, hogy a vegyületeket ki-81
HU 198496 Β juttatjuk az állatokra vagy az állatok környezetébe, például a tenyésztési helyre, állatházakba, legelőkre és más füves területekre, vagy bármely olyan területre, amelyen fertőzés fordulhat elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kijuttatjuk akár közvetlenül az állatok testének felületére, előnyösen még azt megelőzően, hogy az állatok megfertőződtek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók továbbá különböző parazita féregfélék ellen. Ezek a paraziták megtámadhatják a tenyésztett állatokat, a szárnyasokat és olyan ház körül élő állatokat, mint például a sertés, bárány, kecske, tehén, ló, kutya, macska és galamb, így súlyos gazdasági károkat okozhatnak.
A féregfélék közül a nematódák különösen gyakran okoznak súlyos fertőzéseket. Az említett állatokon élősködő és a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek által hatékonyan irtható nematódák jellegzetes nemzetségeit soroljuk fel a következőkben:
Haemonchus
Trichostrongylus
Ostertagia
Nematodirus
Cooperia
Ascaris
Bunostomum
Oesophagostomuin
Chabertia
Trichuris
Strongylus
Trichonema
Dictyocaulus
Capillaria
Heterakis
Toxocara
Ascaridia
Oxyuris
Ancylostoma
Uncinaria
Toxascarls és
Parascaris.
A Nematodirus, Cooperia és Oesophagostomum nemzetségekbe tartozó bizonyos parazita speciesek megtámadják a bélrendszert, a Haemonchus és Ostertagia nemzetségbe tartozó bizonyos speciesek a gyomorban élősködnek, míg a Dictyocaulus genushoz tartozó paraziták a tüdőben találhatók meg. A Filariidae és Setariidae családokhoz tartozó paraziták a belső szövetekben és szervekben, így például a szívben, a véredényekben, a szubkután szövetekben és a limfatikus edényekben találhatók meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mindezekkel a parazitákkal szemben hatásosak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak továbbá olyan parazitákkal szemben is, amelyek az emberi szervezetet fertőzik meg. Az emberi szervezet emésztő traktusában leggyakrabban megtalálható parazitákra jellegzetes példaként említhetjük a Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és Enterobius nemzetségekhez tartozó parazitákat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak továbbá Wuchereria, Brugia és Onchocerca Loa nemzetségbe, valamint a Filariidae családba tartozó Loa specieshez tartozó parazitákkal szemben is. Az utóbb említett típusok a vérben, a szövetekben és az emésztőrendszertől eltérő más szervekben találhatók meg és orvosi szempontból igen fontosak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyak továbbá a Dracunculidae családhoz tartozó Dracunculus genusba sorolható parazitákkal, továbbá a Strongyloides és Trichinella nemzetségbe tartozó parazitákkal szemben. Bár ezek elsősorban a bélrendszer parazitái, megtalálhatók a bélrendszeren kívül is.
A konkrét esetben felhasznált készítmény, valamint az alkalmazott hordozó- vagy hígítőanyag jellege a készítmény adott fchasználási módjától függőén változhat. fgy például ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket antelmintikumokként akarjuk hasznosítani, akkor előnyösen orálisan, paranterálisan vagy topikálisan adjuk be őket és természetesen a készítmény formáját és összetételét a kívánt beadási módtól függően választjuk meg.
Orális beadás céljából a készítmény előnyösen folyékony iható formában van, mely nem más, mint rém mérgező oldat, szuszpenzió vagy diszperzió, amely a hatóanyagot egy szuszpendálószerrel, például bentonittal, egy nedvesítőszerrel vagy más hígítóanyaggal, előnyösen vízzel vagy egy másik nem toxikus oldószerrel együtt tartalmazza. Ez a folyékony készítmény általában tartalmaz egy habzásgátlót is. A hatóanyag ebben a készítményben rendszerint 0,01 - 0,5 tömeg%, előnyösebben 0,01 - 0,1 tömeg% mennyiségben van jelen.
Az orális beadásra alkalmas készítmények lehetnek száraz szilárd készítmények is, előnyösen olyan dózisegységek formájában, mint például a kapszulák, pirulák, vagy tabletták, amelyek mind-mind a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaznak. Ezeket a készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egyenletesen elkeverjük alkalmas hígítóanyagokkal, töltőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal és/vagy kötőanyagokkal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal és növényi gyantákkal. A készítmény súlya és összetétele széles határok között változhat, például olyan tényezőktől függően, mint a kezelni kívánt állat fajtája, a fertőzés foka, a parazita fajtája és a kezelni kívánt állat testsúlya.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle:eket alkalmazhatjuk állati takarmányok adalékaként is, mely esetben ezeket a vegyületeket egyenletesen eloszlatjuk a takarmányban, amelyet például pelletek formályában alkalmazhatunk. A takarmányban a hatóanyag mennyisége előnyösen 0,0001 - 0,02 %, a kívánt antelmintikus hatást biztosítása céljából.
Parenterális beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket előnyösen feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy folyékony hordozóanyagban, előnyösen egy növényi olajban, pl. földimogyoróolajban, vagy gyapotmagolajban. Ha a vegyület valamely (I) általános képletű vegyület sója, akkor a folyékony hordozóanyag víz vagy más vizes közeg is lehet. A kezelendő állat fajtájától függően az injekció szubkután vagy pedig proventriculusba, izomba vagy a tracheába irányított lehet. Az ilyen készítmények a hatóanyagot rendszerint 0,005 - 50 tömeg% koncentrációban tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket felhasználhatjuk topikálisan is egy alkalmas
HU 198496 Β hordozóanyaggal, például dinietil-szulfidoxiddal vagy szénhidrogén típusú oldószerrel kombinációban. Az ilyen készítményeket közvetlenül kijuttatjuk az állat testének felületére permetezés (például kézi permetező), merítés (például merítő), ráönlőoldat útján, vagy más kézi eszközökkel (például kézzel való bedörzsöléssel).
A hatóanyag mennyisége számos tényezőtől függően, például a kezelendő állat fajtájától, valamint a parazita által okozott fertőzés jellegétől és mértékétől függően változhat. Orális beadás esetén a legjobb eredményeket azonban akkor kapjuk, ha a dózis 1 testsúlykg-ra vonatkoztatva , 0,01 - 100 mg, különösen előnyösen 0,5 - 50 mg. A vegyületet beadhatjuk egyetlen dózisban vagy pedig viszonylag rövid időn belül, például 1-5 napon belül több részben.
Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó készítményt mezőgazdasági vagy kertgazdálkodási célra kívánjuk hasznosítani, akkor a legkülönbözőbb formák és készítmények elképzelhetők. így például a készítmény elkészíthető porozószeiek, durva porozószerek, oldható porok, mikrogranulálumok, finom mikrogranulátumok, nedvesíti hető porok, hígítható emulziók, emulgeálható koncentráturaok, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszperziók, vagy oldatok (amelyek közvetlenül permetezhetek vagy csak hígítás után), aeroszolok vagy kapszulák formájában, például az utóbbiakat polimer anyagokkal készítve. Az alkalmazható hordozóanyag jellegét illetően tennészetes vagy szintetikus és szerves vagy szervetlen lehet, általában azért használjuk, hogy a hatóanyagoknak a kezelendő szubsztrátra való jutását elősegítse, illetve a hatóanyag tárolását, szállítását vagy kezelését megkönnyítse. Alkalmazhatók szilárd, folyékony gázalakú hordozóanyagok, az ilyen típusú kompozíciókhoz szokásosan használt hordozóanyagok közül.
Ezek a készítmények hagyományos módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal például oldószerrel, vagy szilárd hordozóanyaggal, vagy adott esetben még felületaktív anyaggal is bensőségesen elkeverjük és/vagy összeőröljük. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak például aromás szénhidrogének, előnyösen kőolajdesztillálás során kapott 8-12 szénatomszámú frakciók, így például xilol-elegyek vagy szubsztituált naftalinok; ftálsavak-észterek, például dibutil- vagy dioktil- ftalát; alifás szénhidrogének, például ciklohexán vagy á paraffinok; alkoholok és glikolok vagy ezek észterei, például etanol, etilén-glikol, etilén-glikol-monometiléter vagy etilén- glikol-monoetil-éter, ketonok, például ciklohexanon; erősen poláros oldószerek, például Nmetil-2-pirrolidon, dimetil szulfoxid vagy Ν,Ν-dimetil-formamid; adott esetben epoxidáit növényi olajok, például epoxidáit kókuszdióolaj vagy szójabab olaj; és a víz.
A porozószerekhez és a diszpcrgálható porokhoz például felhasználható szilárd hordozóanyagokra megemlíthetünk tennészetes ásványi töltőamyagokat, például a kalcitot, talkumot, kaolint, monlmorrilinitot vagy az attapulgitot. A készítmény fizikai tulajdonságainak céljából elképzelhető hogy nagy diszperzitású kovasavat vagy nagy diszperzitású abszorbens polimereket adagolunk. Alkalmas szemcsés adszorptív 10 hordozóanyagok lehetnek porózus anyagok (például a habkő, őrölt tégla, szepiolit vagy bentonit) vagy nemporózus anyagok (például a kalcit vagy homok). Hasznosíthatunk továbbá különböző szerves vagy szervetlen eredetű, előgranulált anyagokat. Ezekre példaképpen a dolomitot és őrölt növényi maradékokat említhetünk.
A hasznosítható felületaktív anyagok a szakirodalomból jól ismertek, és a például nem-ionosak, kationosak vagy anionosak lehetnek, amelyeknek jó az emulgeáló, diszpergáló és nedvesítő tulajdonságaik. Ilyen anyagok elegyeit is hasznosíthatjuk.
A készítmények tartalmazhatnak továbbá stabilizátorokat, habzásgátló anyagokat, viszkozitást szabályozókat, kötőanyagokat vagy ragasztóanyagokat és ezek bármely kombinációit, valamint műtrágyaféleségeket és speciális hatások biztosítása céljából más hatóanyagokat.
A peszticid készítmények általában 0,01 - 99 %, előnyösebben 0,1 - 95 % hatóanyagot; 1 - 99,99 % szilárd vagy folyékony adalékanyagot; és 0-25 % előnyösebben 0,1 - 25 % felületaktív anyagot tartalmaznak. Minthogy a kereskedelmi forgalomba kerülő termékeket általában tömény kompozíciókként értékesítjük, a végső felhasználónak kell megfelelő hígítást végeznie, éspedig általában 0,001 - 0,0001 tömeg%-ra (10-1 ppm-re).
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
Az 1 - 128. példákban olyan 0) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük, amelyekben Y jelentése =N-OR3 általános képletű csoport és R2 jelentése R5-(O)n-általános képletű csoport. A 129 163. példák olyan 0) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, amelyeknél Y jelentése -OR4 általános képletű csoport, és R2 helyett az egyszerűség kedvéért ezekben példákban az utóbb említett csoport helyett a Z szimbólumot használjuk.
Az 1 - 4. referenciapéldák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez használt kiindulási vegyületek szintézisét ismertetik.
A 164 - 168. példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző kártevőkkel szemben kifejtett aktivitást hivatottak bemutatni.
Ha csak másképpen nem jelöljük, a 23-helyzetű X csoport a példákban hidrogénatomot jelent.
Az 1 - 94. példákban a 0a) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű kiindulási anyagokból a fenti 1. reakcióvázlat A. lépése szerint végzett előállítását mutatjuk be.
1. Példa
13-(4-Fluor-fenoxi-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbem icin-5-oxim (0a) általános képletű vegyület, amelyben Rt= etil, Ra= 4- fluor-fenoxi-metil, n- 0) 59 mg hidroxil-amin-hidrokloridot tartalmazó, 3 ml vizes oldathoz cseppenként hozzáadjuk 121 mg 13- (4-fluor-fenoxi-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin 4 ml metanol és 4 ml dioxán elegyével készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízbe öntjük,majd a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriun-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot
-101
HU 19849CB szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, 76 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva (hozam: 61,8 %).
Tömegspektrum (m/z): 709 (M+), 675.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, deli a. ppm):
3.97 (1H, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzettf II), 5,06 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
Az 1. példában ismertetett eljárással állíthatók elő a 2 - 94. példák szerinti vegyületek, melyek jellemzőit a következőkben ismertetjük.
2. Példa
13-(Etoxi-karbonil-oxi) -5-keto-25-izopropll-milbeinicin-5-oxim ((la) általános képletű Yegyület, amelynél R'= izopropil, R5= etil, n=l)
Tömegspektrum (m/z): 657 (M+), 639.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,94 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,46 (IH, s, 6-helyzetű II), 4,49 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 11,7 Hz).
3. Példa
13-Acetoxi -5-keto- 25-izopropil- milbemicin -5oxim((Ia) általános képletű vegyület, ahol R’= izopropil, R5= metil, n= O)
Tömegspektrum (m/z): 618 (M+)
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,92 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,66 (III, s, 6-helyzetű
H), 4,95 (III, d, 13-helyzetű H, J= 10,8 Hz).
4. Példa
13-(4-Klór-benzoil-oxl)-5 keto-25-etil-milbemicin -5-oxim ((la) állalános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= 4-klór-fenil, n = 0)
Tömegspektrum (m/z): 709 (M+), 675.
NMR-spektruin (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,97, (IH, s, 7-helyzelű OH), 4,70 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,20 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
5. Példa
13- (4-(terc-butil)-benzoil-ox:) -5- keto- 25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= 4-(terc- butil)-fenil, n= O).
Tömegspektrum (ui/z): 731 (M+), 713, 553.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.98 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (III, s, 6-helyzetű II), 5,19 (III, d, 13-lielyzetű H, J= 10,6 IIz).
6. Példa
13-(2-(Trifluor-metil)-benzoiI-oxi)-5-keto-25-etllmilbemicin-5- oxiin ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etU, R5= 2- (trifluor-metil)-fenil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 743 (M+), 725, 709.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,89 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű II), 5,23 (JH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
7. Példa
13-(2-Furiolt-oxi) -5-kcto- 25-etil- milbemicin -5oxiin ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R5= 2-furil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 665 (M+), 647, 631.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
3,96 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s. 6-helyzetű H), 5,17 (IH, d, 13-helyzetű II, J= 10,6 Hz).
8: Példa , 13- (Benzil-oxi-karbonil-oxi )-5-keto -25-etil-mibemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= benzil, n = 1)
Tömegspektrum (m/z):, 705 (M+), 553. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (ÍH, s, 6-helyzetű
H), 4,76 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
9. Példa
13-(metoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metil- roilbemicin-5-oxim (két vegyület 8 : 2 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil vagy metil, R5= metil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 629 (M+)
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.97 (IH, s, 7-helyzetű OH) 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,7 - 4,85 (3H, m, 27-helyzetű CH2, 13-helyzetű H).
10. Példa
13-(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin- 5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= 2,2,2-triklór-etil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 745 (M+), 727.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,97 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,80 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
11. Példa
13-(2-ButenoiI-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és 25-metil- milbemicin-5-oxiin (két vegyület 2,6 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R5= propenil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 639 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,95 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,01 (III, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
72. Példa
13-(2-(2,2-Dikl6r-v’.nil)-3,3-dimetil-ciklopropilkarbonil-oxi)-5- keto-25-etil-milbemicin és -25-metilnilbemicin-5-oxim (két vegyület 2,6 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R5= 2-(2,2-diklór-vinil)-3,3- dimetileiklopropil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 761 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,97 (ÍH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,40 (ÍH, d, 13-helyzetű H, J= 11 Hz).
13JPélda
13-(fenil-acetoxi)-5-keto-25-ctil-milbemicin és -25metil- milbemicio-5-ozim (két vegyület 2,8 : 1 tömegarányú elegye ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R5= benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 689 (M+), 655.
NMR-spektrum (270 MIIz, CDCI3, delta, ppm):
3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,66 (III, s, 6-helyzelű H), 4,93 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
14. Példa
13-(2-Hidroxi-3-(terc-butil-dimetil-sziloxi)propoxi-karbonil- oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és 25-metil-milbemicin-5-oxim ('ét vegyület 3,4 : 1
-111
HU 198496 Β törnegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R5= 2-hidroxi-3-(terc- butil-dimetil-sziloxi)-propil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 803 (M+):
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13, delta, ppm):
3,97 (IH, s, 7-helyzetűOII), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű II), 4,74 (III, d, 13-helyzetű H, J= 9,7 Hz).
15. Pclda
13-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolanihnetoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil- milbemicin és -25-metilmibemicin-5-oxiin (két vegyület 2,3 il tömegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R1 = etil vagy metil, R5= 2,2-dimetil-l,3-dioxolanil-metil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 729 és 715 (M+).
NMR-speklium (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,65 - 4,85 (3H, m 27-helyzetű Cl I2, 13-helyzetű H).
16. Példa
13-(2,3-Dihidroxi-propoxi-karbonil-oxi)-5-keto25-etil-milbemicin és -25-metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 lömegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R5= 2,3-dihidroxi-propil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 689 és 675 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
3,96 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,74 (III, d, 13-helyzetű II, J = 10,3 Hz).
77. Példa
13-(3-Klór-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25-metil- milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,7 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R*= etil vegy metil, R3= 2klór-etil, n- 0)
Tömegspektrum (m/z): 662 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.96 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (111, s, 6-helyzetű H). 5,00 (Hl, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz)
18. Példa
13-(2-Metoxi-etoxi-karbonil-oxi)-5-keto -25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R'= etil, R5= 2-metoxi- etil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 673 (M+), 655, 640.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,75 (Hí, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
19. Példa
13-(Pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R’= etil, R5= terc-butil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 655 (M+), 637, 621.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
3.97 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,91 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,2 IIz).
20. Példa
13-(Triklór-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R’= etil, R5= triklór-metil, n = 0)
Tömegspektrum (m/z): 715 (M+), 697.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,99 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
27. Példa
13-(Jód-acetoxi)-5-keto-25-etíl-milbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R*= etil, R5= jód-metil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 739 (M+), 721. NMR-spektrum (270 MHz, CDCÍ3, delta, ppm):
3.97 (IH, s 7-helyzetű OH), 4,66 (IH, s, 6-helyzetű II), 4,94 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,8 Hz).
22. Példa
13-(Formil-oxi)-5-kcto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R'= etil, R5= hidrogén, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 599 (M+), 585, 581.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,05 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 HZ).
23. Példa
13-(4-Bróm-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R*= etil, R5= 4-bróm-fenil, n = 0)
Tömegspektrum (m/z): 753 (M+, Br9-cel), 735, 719.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm).
3.98 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,19 (IH, d, 13-helyzctű H, J= 10,4 Hz).
24. Példa
13-(Ciklobutil-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képietű vegyület, ahol R*= etil, R5= ciklobutil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 653 (M+).
NMR-spektrum (270 MIIz, CDCI3, delta, ppm):
3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű II), 4,94 (IH, d, 13-helyzétű H, J= 10,6 Hz).
25. Példa
13-(2-Klór-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25- metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R5= 2-klór-fenil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 709 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,23 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
26. Példa
13-(2,4-Diklór-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25- metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képietű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R5=
2,4-diklőv-fenil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 743 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.98 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,23 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
-121
HU 198496 Β
27. Példa
13-(3-Fluor-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemÍcin és -25-metil- milbemícin-5-oxim (két vegyület 2,3 :
tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R5= 3-fluor-fenil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 693 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13, delta, ppm):
3,71 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-lielyzetű H), 5,21 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
28. Példa
13-(3-(Trifluer-metil)-benziI-oxi)5-keto-25-etilmilbemicin és - 25-metil-milbemicin-25-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R5=
3-(trifluor-metil)-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 743 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13, delta, ppm):
4,0 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,24 (III, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
29. Példa
13-(2,5-DikIór-6-mctoxi-benzoil-oxi)-5-keto-25etil-milbemiciii és -25-metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányt! elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R5=
2,5-diklór-6-metoxi-fenil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 773 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,90 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,20 (IH, d, 13-helyzetű II), 5,20 (IH, d, 13helyzetű H, J= 10,6 Hz).
30. Példa
13-(Ciklohexíl-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25-metil- milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R5= ciklohexil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 681 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,90 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,93 (IH, d, 13-he.lyzetű H, J= 10,6 Hz).
31. Példa
13-(2-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25- metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R5= alfa-metil-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 703 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,98 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
32. Példa
13-(2-Bróm-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= 2-bróm-fenil, n = 0)
Tömegspektrum (m/z): 753 (M+, Br79-cel).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,71 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,94 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
33. Példa
13-(2,2-Diklór-propionil-oxi)-5i-keto-25-etilmilbemicin és -25- metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányű elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R5— 1,1-diklór-etil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 695 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H,) 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
34. Példa
13-(Ciklopropil-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= ciklopropíl, n= Ό)
Tömegspekrtrum (m/z): 639 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,90 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
35: Példa
13-(l-Metil-ciklohexil-kaibonil-oxi)-5-keto-25-etil milbemicin és -25-metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 :1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, Rs= 1-metil-ciklohexil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 695 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,94 (10, d, 13- helyzetű II, J= 10,6 Hz).
36. Példa
13-(Oktanoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicín és -25metil- milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil vagy metil, R5= heptil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 697 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,2 Hz).
37. Példa
13-(Palinitoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és 25-metil- milbemicin-5-oxim (két vegyület 23 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R5= pentadecil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 809 (M+)
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, .ppm):
3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-belyzetű H), 4,96 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
38. Példa
13-(Izonikotinil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R1= etil, R5= 4-piridil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 676 (M+)..
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,01 (IH, s, 7-helyzetű OH). 4,7O(1H, s, 6-helyzetű H), 5,22(1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
39. Példa
13-(m-Toluil)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25inetil-milbemicin- 5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R1= etil vagy metil, R5= m-tolil, n= Ó)
-131
HU 198496 Β
Tömegspektruin (m/z): 689 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
3,99 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,21 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
40. Példa
13-(Penlafluor-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25- metil-milbemicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : I tömegaránya elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’ = etil vagy inetil, R5= pentafluor-fenil, n= 0)
Tömegspektrum (111/z): 765 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
3,97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,21 (IH, d, 13-lielyzetű H, J= 10,6 Hz).
41. Példa
13-(3-Adamantil-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= 3-adamantil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 733 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,92 (III, d, 13-helyzetű II, J= 10,6 Hz).
42. Példa
13-(3,5-Bisz(trifhior-metil)-beuzoil-oxi)-5-keto25-etil- milbeinicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= 3,5-bisz(trifluor-melil)-fenil, n= 0)
Tömegspektruin (m/z): 811 (M+).
NMR-spektrum (270 MIIz, CDCI3, delta, ppm):
3,97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,69 (IH. s, 6-helyzetű II), 5,26 (III, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz.
43. Példa
13-(2-ΤεηοΐΤοχϊ)-5^βίο-25-εΙΐ1-ηπ16οιηΐοϊη és -25metil- milbemicin-5-oxim (két vegyület 1,2 : 1 tömegarányú elegy) ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R5= 2-tienil, n= 0)
Tömegspektruin (m/z): 681 (M).
NMR-siieklrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.97 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,63 (III, s, 6-helyzetű H), 5,14 (Hl, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
44. Példa
13-(2,6-Difltior-benzoil-oxi)-5-keto-25-elilmilbemicin és - 25-metil-milbemicin-5-oxin (két vegyület 2,6 : 1 tömegaránya elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol Rl= etil vagy metil, R5=
2,6-difluor-fenil, 11= 0)
Tömegspektrum (m/z): 711 (M+).
NMR-speklnim (270 MIIz, CDCI3, delta, pinm):
3.98 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,68 (IH, s, 6-helyzetű II), 5,21 (IH, cl, 13-helyzetű II, J= 10,6 Hz).
45. Példa
13-(Klór-pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-rnilbemÍcin és -25-metil- milbeinicin-5-oxim (két vegyület 2,3 : 1 tömegarányú elegye) ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil vagy metil, R5= 1,1- dimetil-2-klór-elil, n= 0)
Tönregspektrum (m/z): 689 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
3,96 (III, s, 7-helyzetű OH); 4,67 (Hí, s, 6-helyzetű 14
H), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz),
46. Példa
13-(l-Metil-ciklopropil-karbonil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin- 5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= 1- metil-crklopropil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 653 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,96 (IH, s, 7-lielyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
47. Példa
13-(alfa, ,alfa-Dinretil-benzoil-oxi)-5-keto-25-etiltnilbemicin-5- oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= alfa, alfa-dimetil-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 717 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
48. Példa
13-(2-Acetoxi-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= 2-acetoxi-fenil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 699 (M+ -34).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,8 (IH, széles s, 7-helyzetű OII), 4,68 (III, s,
6-helyzetű H), 5,18 (III, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
49. Példa
13-(Metoxi-karbonil-acetoxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= metoxi- karbonil-metil, n= 0)
Tömegspektrum (ín/z): 671 (M+), 653, 629.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 5,02 (IH, d, 13helyzetű H, J= 10,7 Hz).
50. Példa
13-(terc-Butoxi-karbonil-acetoxi)-5-keto-25-etilniilbcmicin-5- oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= tere- butoxi-karbonil-metil, tr= 0)
Tomegspektrum (m/z): 713 (M+), 695, 679.
NMR-spektrúm (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 5,00 (IH, d, 13helyzetű H, J= 10,6 Hz).
51. Példa
13-(3-FIuor-2,2-dimetil-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin- 5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R3= 2- fluor-l,I-dimelil-etíl, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 658, 640, 538, 520.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,67 (IH, s, 6-helyzetű II), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű II, J= 10,3 Hz).
52. Példa
13(4-(Tri fluor-metiI)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemÍcin-5- oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= 4- (trifluor-metil)-fenil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 743 (M+), 725, 709, 553.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
-141
IIU 198496 Β
4,69 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,23 81H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
53. Példa
13-(3,3,3-Trifluor-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5- oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R'= etil, R5= 2,2,2-trifluor-etil, n= 0)
Tömegspektrum (m/n): 681 (M+), 663, 647.
NMR-spektrum (270 MIIz, CDCI3, delta, ppm):
4.67 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,02 (III, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).
54. Példa
13-(4-Nitro-benzoiI-oxi)5-keto-25-etil-milbe micin -5-oxiin ((la) általános képletú vegyület, ahol Rl= etil, R5- 4-nitro-fenil, n = 0)
Tömegspektrum (m/z): 720 (M+), 702, 589, 553,
519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,69 (III, s, 6-helyzetú H), 5,23 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,9 IIz).
55. Példa
13-(2-Fenoxi-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemtcin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R5= 2-fenoxi-feniI, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 767 (M+), 733, 707, 553, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4.68 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,14 (III, d, 13-helyzetú H, J= 10,3 Hz).
56. Példa
13-(2,6-Dinaetil-bcnzoil-oxi)-5-kelo-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R5= 2,6-xilil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 703 (M+), 685, 669, 645, 553, 536.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,68 (líl, s, 6-helyzetú H), 5,26 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,3 Hz).
57. Példa
13-(2,4,6-Triinetil-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilm.ilbenaicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R5= mezitil, π = 0)
Tömegspektrum (m/z): 717 (M+), 699, 683, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,68 (IH, s, 6-helyzetú II), 5,25 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,7 Hz).
58. Példa (3-Fenoxi-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyülct, ahol R*= etil, R5= 3-fenoxi-fenil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 767 (M+), 749, 733, 553, 535, 519'
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,68 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,18 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).
59. Példa
13-(2,5,7,8-Tetrametil-6-metoxi-2-kromanilkarbonil-oxi)-5-keto- 25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R1- etil, R5= 2,5,7,8tetrametil-6-metoxi-kromanil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 817 (M+), 799, 783, 589, 751.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,65 - 4,85 (5H, nr).
60. Példa
13-(9-Fluorenil-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R*= etil, R5= 9- fluorenil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 763 (M+), 745.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3,'delta, ppm):
4.67 (III, s, 6-helyzetú II), 4,80 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,4 Hz).
61. Példa
13-(2,3-Dihidro-3-oxo-pirido-.(2,1-c)-1,2,4-triazol2-il-karbonil- oxi)-5-keto-25-etil-mrlbemicin-5axim ((la) általános képletú vegyület, ahol R*= etil, R5= 2,3-dihidro-3-oxo-pirido-(2,l-c)- l,2,4-triazol-2il, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 688 (M+-44), 676, 571, 353, 537, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,70 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,16 (III, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).
62. Példa
13-(9-Xantenil-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxiin ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R5= 9- xantenil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 779 (M+), 761, 745, 701, 553, 535, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,64 (III, s, 6-helyzetú II), 4,76 (III, d, 13-helyzetú H, J= 10,3 Hz).
63. Példa
13-(3-Klór-2-benzotenoil-oxi)-5-keto-25-etilnilbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R^= 3-klór- 2-benzotienil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 765, (M+), 749, 731, 553, 535, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,69 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,22 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz)
64. Példa
13-(2,6-Diklór-izonikotinoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5- oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R*= etil, R5= 2,6- diklór-^piridil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): (M+), 726, 710, 553, 535, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,69 (III, s, 6-helyzetúH), 5,21 (IH, d. 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).
65. Példa
13-(3-Metil-l-oxa-3-ciklobutil-karbonil-oxi)-5keto-25-etil- milbemicin-5-oxim ((la) általános képletú vegyület, ahol R’= etil, R5= mctil-l-oxa-3-ciklobutil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 669 (M+), 651, 635.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4.67 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,00 (IH, d, 13-helyzetú
-151
HU 198496 Β
H, J= 10,6 Hz).
66. Példa
13-(2-(EtiI-tio)-nikotionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R5= 2-(etil- tio)-3-piridil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 736 (M+), 720, 702, 553,
535, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, pmm):
4,69 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,22 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
67. Példa
13-(3-Feiiil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= fenetil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 703 (M+), 685, 645, 553,
536, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,68 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,96 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,4 Hz).
68. Példa
13-(Ciklohexil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin -5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= ciklohexil-metil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 695 (M+), 677, 662, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
69. Példa
13- {2-((4-fenoxi)-fenoxi)-propionil-oxi} -5-keto25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= l-((4-fenoxi)-fenoxi)-etil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 811 (M+), 793, 777, 603, 552, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,96 (IH, d, 13-helyzetű II, J= 10,6 Hz).
70. Példa
13-{2-(4-(5-trifluor-metil)-2-piridil-oxi)-fenoxi-pr opionil-oxi )-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= l-(4(5-trifluor-metil-2-piridil-oxi)-fenoxi)-etil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 880 (M+), 537, 368, 327.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
71. Példa
13-(2-(4-Nitro-fenil)-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R5= alfa-metil-4-nitro-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 748 (M+), 730, 714, 553, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,92 (0,5H, d, 13helyzetű II, J= 10,6 Hz), 4,93 (0,5 H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
72. Példa
13-(2-(2-Fluor-fenil)-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxitn ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R5= alfa-metil-2-fluor-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 721 (M+), 703, 687.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,7 Hz).
73. Példa
13-(alfa-Ciklohexil-benzil-karbonil-oxi)-5-keto25-etil-miIbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= alfa-ciklohexil-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 771 (M+), 755, 737, 553, 535, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4.66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,90 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
74. Példa
13-( 1 -Fenil-ciklopentil-karbonil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R5= l-fenil-ciklopentil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 743 (M+), 725, 709, 553, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4.65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,80 (IH, d, 13-helyzetŰ H, J= 10,3 Hz).
75. Példa
13-(2-(Fenil-tio)-propionil-oxi)5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= l-(fenil-tio)-etil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 735 (M+), 717, 701, 553, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
4.67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,94 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
76. Példa /3-(3-Me/í7-2-fenil-valeril-oxi)-5-keto-25-etllmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R5= alfa(szek-butil)-benzil, n= 0) tömegspektrum (m/z): 745 (M+), 727, 711, 530, 515.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4.66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,87 (0,5H, d, 13helyzetű H, J= 10,6 Hz), 4,90 (0,5H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
77. példa
13-(l-Fenil-ciklopropil-karbonil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R5= 1-fenil-ciklopropil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 715 (M+), 697, 681, 553, 535, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
78. Példa
13-(2-(o-Tolil)-propionil-oxi)-5-keto-25-etil16
-161
HU 198496 Β milbemicin-5-oxim ( (la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= alfa-metil-2-metil-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 702 (M+), 684, 670, 538,
520.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,65 (IH, s, 6-helyzetű E,, 4, 0 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
,79. Példa
13-(2-(S)-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ( (la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= (S)-alfa-metil-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 703 (M+), 685, 670, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCl'3, delta, ppm):
4.65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
80. Példa
13-(2-(R)-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ( (la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= (R)-alfa-metil-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z) 703 (M+), 685, 669, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4.66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,90 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
81. Példa
13-(2-(4-Klór-fenil)-2-metil-propionil-oxi)-5keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R'= etil, R5= alfa, alfa-dimetil-4-klórbenzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 751 (M+), 717, 553, 535, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,7 Hz).
82. Példa
13-(2-(4-Klór-fenil)-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= alfa-metil-4-klór-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 737 (M+), 719, 703, 553,. 535, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,66 (lH,s, 6-helyzetű H), 4,90 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
83. Példa
13- {2-(2-(trifIuor-metil)-fenil)-propionil-oxi) -5keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((Ta) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= alfa-metil-2-(trifluór-metil)-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 771 (M+), 753, 737.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű h, J= 10,6 Hz).
84. Példa
13-(2-(2-Klór-fenil)-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxjm ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= alfa-metil-2-klór-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 737, 719, 703, 553.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,92 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
85. Példa
13-(2-Metoxi-2-fenil-acetoxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ( (la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= alfa-metoxi-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 719 (M+), 701, 685, 553.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,94 (0,6H, d, 13helyzetű H, J= 10,3 Hz), 4,96 (0,4H, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
86. Példa
13-(2,2-Difenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= etil, R5= alfa-rpetil-benhhidril, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 779 (M+), 761, 745.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
87. Példa
13-(2-Metil-2-fenil-butiril-oxi)-5-keto-25-etil:nilbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= alfa-etil-alfa-metil-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 731 (M+), 713, 589, 553, 535, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,88 (0,5H, d, 13helyzetű H, J= 10,6 Hz) , 4,90 (0,5H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
88. Példa
13-(2-(4-Fluor-fenil)-2-metil-propióníl-oxi)-5keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= alfa, alfa-dimetil-4-fluor-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 735 (M+), 717, 701, 553, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4.65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
89. Példa
13-(2-Metil-2-(4-klór-fenoxi)-propionil-oxí)-5keto-25-etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= l-metil-l-(4-klór-fenoxi)-etil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 767 (M+), 733, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4.66 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,01 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
90. Példa
13-(Difenil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin
5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= benzhidril, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 765 (M+), 747 ,731.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, de ta, ppm):
4,66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,99 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
91. Példa
13-(2-Fenil-butiril-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin17
-171
HU 198496 Β
5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, Rs= alfa-etil-benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 717 (M+), 699, 683, 553, 536, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
4.66 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,90 (0,2H, d, 13helyzetű H, J= 10,6 Hz), 4,91 (0,8H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
92. Példa
13-(2-(2-Piridon- l-il)-propionil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R’= etil, R5= l-(2-piridon-l-il)-etil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 720 (M+), 702, 553, 520.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
4.67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,95 (0,5H, d, 13helyzetű H, J= 10,5 Hz), 4,97 (0,5H, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
93. Példa
13-(2,6-difluor-oxi)-5-keto-23-hidroxi-25-(l ,3dimeíil-l-butenil)-milbemicin-5-oxitn ((la) általános képletű vegyület, ahol R1= 1,3-dimetil-l-butenil, R5=
2,6-difluor-fenil, X= -OH, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 780 (M+-l), 762, 746, 744.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,21 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
94. Példa
13-(2-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-23-hidroxi-25(l,3-dimetil-l-butenil)-milbemicin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, ahol R*= 1,3-dimetil-l-butenil, R5= alfa-metil-benzil, X= -OH, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 773 (M+), 755, 739, 331.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
4,65 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
A 95-97. példák az (lb) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű kiindulási anyagokból az 1. reakcióvázlat B. lépésében ismertetett módon végzett előállítását illusztrálják.
95. Példa
13-(Benzil-oxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbe micin- és -25-metil-milbemicin-5-O-(karboxi-metil)oxim (két vegyület 2,5: 1 tömegarányú elegye) ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil vagy metil, R6= benzil, R3= karboxi-metil, n= 1)
Az 1. példában ismertetett módon eljárva és 13(benzil-oxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metil-milbemicin 2,3:1 tömegarányú elegyéből 180 mg-ot 340 mg O-(karboxi-metil)-hidroxil-aminhidrokloriddal reagáltatva 198 mg' (99 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 671 (M+-92), 627.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,70 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,70 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,72 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz). A 96. és 97. példák szerinti vegyületeket a 95. példában ismertetett módon, a megfelelő hidroxil-amin-hidrokloridokat használva állítjuk elő.
96. Példa
13-(4-(Trifluór-metil)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil18 milbemicin és -25-metil-milbemicin-5-O-benzil-oxim (két vegyület 3:1 tömegarányú elegye) ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil vagy metil, R5=
4-(trifluor-metil)-fenil, R3= benzil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 833 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,89 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,61 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,22 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10, 6 Hz).
97. Példa
13-(4-(Trifluor-metil)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25-metil-milbemicin-5-O-metil-oxim (két vegyület 2,6:1 tömegarányú elegye) ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil vagy metil, r5= 4-(trifIuor-metil)-fenil, R3= metil, n7= 0)
Tömegspektrum (m/z): 758 (M+), 743.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,94 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,22 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
A 98-128. példák az (lb) általános képletű vegyületeknek (la) általános képletű kiindulási anyagokbólaz 1. reakcióvázlat C. lépésében ismertetett módon végzett előállítását illusztrálják.
98. Példa
13-(Etoxi-karboniI-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin -5-O-pivaloil-oxim ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R5= etil, R3= pivaloil, n= 1)
Jeges hűtés közben 129 mg 13-(etoxi-karboniloxi)-5-keto-25-etiI-miIbemicin-5-oxim 5 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 22 ml pivaloii-kioridot és 31 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakció befejezésa után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, 113 mg (77,4 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.
Tömegspektrum (m/z): 727 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.98 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,75 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
A 99-127. példák szerinti vegyületek a 98. példában ismertetett módszerrel megfelelő savhalogenidekből állíthatjuk elő.
99. Példa
13-(4-Fluor-fenoxi-acetoxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-pivaloil-oxim ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R5= 4-fluor-fenoxi-metil, R3= pivaloil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 745 (M+-62), 689.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.99 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,05 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
100. Példa
13-(4-(terc-Butil)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-(N,N-dinietiI~karbamoil)-oxim ((lb) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R5=
4-(terc-butil-fenil), R3= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 697 (M+-106).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
-181
HU 198496 Β
3,99 (III, s, 7-helyzetű OH), 4,58 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,20 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
101. Pclda
13-(2-(Trifluor-metiI)-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-0-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R5= 2-(trifluor-metil)-fenil, R3= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 753 (M+-61), 709.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
3,99 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,58 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,24 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
702. Példa
13-(2-Furoil-oxi)-5-kelo-25-etil-milbemicin-5-O(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, R*= 2-furil, R3= Ν,Νdimetil-karbamoil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 675 (M+-61), 649, 631.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,58 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,17 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
103. Példa
13-(Benzil-oxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxÍm ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R1= etil, R5= benzil, R3= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 688 (M+-88).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,56 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,76 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
104. Példa
13-(Metoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, ahol R1= etil, R5= metil, R3= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 700 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,95 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,72 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 11 Hz).
705. Példa
13-(2,2,2-Triklór-etoxi-karboníl-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin-5-O-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyületet, amelynél R'= etil, R5= 2,2,2-triklór etil, R3= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 815 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.97 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,59 (IH, S, 6-helyzetű H), 4,81 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
706. Példa
13-(2,2-Dímetil-1,3-doixolanil-metoxl-karbanoiloxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metil-milbemicin-5-O-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim (két vegyület 2:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil vagy metil, R5= 2,2-dimetil-l,3-dioxolanil-metil, R3= Ν,Ν-dimelil-kaibamoil, n = 1)
Tömegspektrum (m/z): 734 (M+-66).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,74 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 12,8 Hz).
707. Példa
13-(3-Klór-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-tozil-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Rs= 2-klór-etil, R3= tozil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 644 (M+-155).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,84 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,51 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,00 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
108. Példa
13-(3-Klór-propionil-oxi)-5-keto-25-metilmilbemicin-5-O-tozil-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= metil, R5= 2-klór-etil, R3= tozil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 630 (M+-155).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,84 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,. 1 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,00 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
709. Példa
13-(2-Metoxi-etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etilinilbemicin-5-0-(N24-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, R5= 2-metoxi-etil, R3= Ν,Ν-dimetil-karbamoil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 744 (M+), 640.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,57 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,75 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
770. Példa
13-(2-(2,2-Diklár-vinil)-3,3-dimetil-ciklopropilkaibonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metilinilbemicin-5-O-propionil-oxim (két vegyület 2,6:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil vagy metil, R5= 2-(2,2-dildór-vinil)-3,3-dimetil-ciklopropil, R3= propionil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 745 (M+-72).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,60 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,43 (IFI, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
Ul.Példa
13-(Triklór-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5O-propinoil-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, R5= triklór-metil, R3= propionil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 771 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,61 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,99· (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
772. Példa
13-(Etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25-metil- milbemicin-5-O-acetil-oxim (két vegyület 2,8:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil vagy metil, R5= etil, R3= acetil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 685 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,96 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,60 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,75 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 11 Hz).
-191
HU 198496 Β
773. Példa
13-(Etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicín és -25-metil- milbemicin-5-O-palmitoil-oxim (két vegyület 3,3:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képlett! vegyület, amelynél R*= etil vagy metil, R5= etil, R3= palmitoil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 610 (M+-271).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
3.95 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,59 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,70 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).
114. Példa
13-(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-eti 1-milbemicin-. 5-O-propionil-oxim ((Ib) általános képletú vegyület, amelynél R* = etil, R5= 2,2,2-triklór-etil, R3= propionil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 801 (M+).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.96 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,60 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,81 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,3 Hz).
775. Példa
13-(2,2,2-Triklór-etoxi-kaibonil-oxi)-5-keto-25elil-milbemicin-5-O-(N,N-dimetil-karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletú vegyület, amelynél R’= etil, R5= 2,2,2- triklór-etil, R - N,N-dimetil-karbamoil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 815 (M+).
NMR-spektrum (27C MHz, CDCb, delta, ppm):
3.97 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,59 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,81 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,8 Hz).
116. Példa
13-(2,2,2-Trilór-etoxi-karbonil-oxi)-5-keto-25-etil -milbemicin-5- O-acetil-oxim ((Ib) általános képletú vegyület, amelynél R’= etil, R5= 2,2,2-triklór-etil, R3— acetil, n= 1)
Tömegspektrum (m/z): 787 (M+).
NMR-spéktrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,96 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,60 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,82 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,7 Hz).
777. Példa
13-(4-Bróm-benzoil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O-oktanoil- oxim (0b) általános képletú vegyület, amelynél R’= etil, R5= 4-bróm-fenil, R3= oktanoil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 719 (Μ+-Γ61, Br79-cel).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,6 (IH, széles s, 7-helyzetú OH), 4,61 (IH, s,
6-helyzetú H), 5,19 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,4 Hz).
118. Példa •13-Pivaloil-5-keto-25-etil-milbemicin-5-Ó(dietoxi-tio- foszforil)-oxim ((Ib) általános képletú vegyület, amelynél R'= etil, R5= terc-butil, R3= dietoxi-tio-foszforil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 649 (M+-158), 621.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,58 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,70 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,91 (IH, d, 13-helyzetú H, 10,6 Hz).
779. Példa
13-(2-(Trifluor-metil)-benzoil-oxi)-5-keto-2520 etil-milbemicin-5- O-(pentaacetil-glükonil)-oxim ((Ib) általános képletú vegyület, ^melynél R*= etil, R5= 2-(trifluor-metil)-fenil, R3= pentaacetil-glükonil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 727 (M+-404).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
3.93 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,54 (IH, s, 6-helyzetú H), 5,42 (IH, d, 13-helyzetú H, J= 10,6 Hz).
720. Példa
13-(2-(2,2-Diklór-vinil)-3,3-dimetil-ciklopropilkarbonil-oxi)-5- keto-25-etil-milbemicin és -25-metilmilbemicÍn-5-O-(N,N-dimetil- karbamoil)-oxim (két vegyület 2,6:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletú vegyület, ahol R’= etil vagy metil, R5= 2(2,2-diklór-vinil)-3,3-dimetil-ciklopropil, R3= N,N-dimetil- karbamoil, n= 0)
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
2,99 (6H, s, N(CH3)2), 3,98 (IH, s, 7-helyzetú OH) 4,57 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,72 (2H, s, 27helyzetú CH2), 4,96 (0,5H, d, 13- helyzetű H, J=
10,3 Hz), 5,00 (0,5H, d, 13-helyzetú H, J= 10,3 Hz).
727. Példa
13-(Jód-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin és -25metil- milbemicin-5-O-propionil-oxim (két vegyület 2,3:1 tömegarányú elegye) (0b) általános képletú vegyület, amelynél R’= etil vagy metil, R5= jód-metil, R3= propinoil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 795 (M+), 781, 703.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3,68 (IH, s, 7-helyzetú OH), 4,60 (IH, s, 6-helyzetú H), 4,93 (0,5H, d, 13-helyzetú H, J= 10,5 Hz), 5,01 (0,5H, d, 13- helyzetű H, J= 10,5 Hz).
722. Példa
13-(Acetoxi-acetoxi)-5-ket9-25-etil-milbemicin és -25-metil- milbemicin-5-0-propionil-oxim (két vegyület 2,3:1 tömegarányú elegye) (0b) általános képletú vegyület, amelynél R'= etil vagy metil, R5= acetoxi-metil, R3= propionil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 727 (M+), 637.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.94 (IH, s, 7-helyzetú OH), 5,03 (IH, d, 13helyzetú H, J= 10,3 Hz).
123. Példa
13-(Propionil-oxi-acetoxi)-5-keto-25-etilmilbemicin és -25- metil-milbemicin-5-O-propioniloxim (két vegyület 2,3:1 tömegarányú elegye) ((Ib) általános képletú vegyület, amelynél R1 = etil bagy metil, R5= propionil-oxi-metil, R3= propionil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 741 (M+), 703.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
3.95 (IH, s, 7-helyzetú OH), 5,02 (IH, d, 13helyzetú H, J= 10,6 Hz).
124. Példa
13-(Pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-milbecin-5-O(pentaacetil- glükonil)-oxim (0b) általános képletú vegyület, amelynél R’= etil, Rs= terc-butil, R3= pentaacetil-glükonil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 1044 (M++l), 943, 941, 655, 639, 637.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm):
-201
HU 198496 Β
4.53 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,83 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
725. Példa
13-(2-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-Ο- pivaloil-oxim- ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R5= alfa-metil-benzil, R3= pivaloil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z):801 (M+), 536, 279.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
4,55 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
726. Példa
13-(2,6-Difluor-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbe micin-5-Ο- pivaloil-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, R5= 2,6-difluor-fenil, R3= pivaloil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 795 (M+), 649, 676, 535.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
4,58 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,22 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
727. Példa
13-(2-Furoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-O(pentaacetil- glükonil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R5= 2-furil, R3= pentaacetil-glükonil, n= 0)
Tömegspektrum (m/z): 648 (M+-405), 646, 631, 535, 519.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
4.54 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,18 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
128. Példa
13-(Pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-O(N-metil- karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, R5= terc-butil, R3= N-metil-karbamoil, n= 0)
131 mg 13-(pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1 ml metil- izocianátot, majd az fgy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át állni hagyjuk. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 118 mg (83,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.
Tömegspektrum (m/z): 655 (M+-57), 637, 553.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCb, delta, ppm):
3,90 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,91 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
A 129-157. példák (I) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű kiindulási anyagokból redukálás útján végzett előállítását illusztrálják.
729. Példa
13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= alfa,alfa- dimetil-benzil, Y= -OH)
Jeges hűtés közben 123 mg 13-(2-metil-2-fenilpropionil-oxi)-5- keto-25-etil-miIbemicin 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,5 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 85 mg (69 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.
Tömegspektrum (m/z): 704 (M+), 686, 646, 576, 540, 522.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3.94 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,6 Hz), 4,07 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,28 (IH, dublettek dublettje,
5-helyzetű H, J= 6,6, 6,6 Hz), 4,65 (2H, m, 27-helyzetű H), 4,86 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz),
7,28 (5H, m).
A 129. példában ismertetett módon állíthatók elő a következőkben felsorolt 130-157. példák szerinti vegyületek.
130. Példa
13-(2-Fenil-propionil-oxi)-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Tn alfametil-benzil, Y= OH)
Tömegspektrum (m/z): 690 (M+), 632, 562,
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3,947 és 3,952 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), z,05 és 4,08 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,89 (IH, s,
13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
737. Példa
13-(2-Fenil-butiril-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfaetil-benzil, Y= OH)
Tömegspektrum (m/z): 704 (M+), 686.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3.95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,05 és 4,08 (IH, s, 7- helyzetű OH), 4,89 és 4,90 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
732. Példa
13-(3-Metil-2-fenil-valeril-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa-(szek- butil)-benzil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 732 (M+), 714, 604, 540, 522, 504.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3,95 (IFI, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,09 (IH, m, 7-helyzetű OH), 4,86 és 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
733. Példa
13-(Benzhidril-karbonil-oxi)-25-etil-milbemicin (ÍI) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= benzhidril, Y= OH)
Tömegspektrum (m/z): 752 (M+), 734, 716.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3,95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,07 (IH, s 7-helyzetű OH), 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J=
9,2 Hz).
134. Példa
13-(2-Metil-2-fenil-butiril-oxi)-25-etil-milbemicin (ÍI) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= alfa-etil- alfa-metil-benzil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 718 (M+), 700.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3,94 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,08 (IH, 21
-211
HU 198496 Β széles s, 7- helyzetű OH), 4,87 és 4,90 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
735. Példa
13-(2,2-Difenil-propionil-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa-metil-benzhidril, Y = -OH)
Tömegspektrum (m/z): 766 (M+), 748, 730.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
4,28 (IH, d, 5-helyzetű H, J= 5,9 Hz), 4,61 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 15,2 Hz), 4,68 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 15,2 Hz), 4,97 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz), 5,25 - 5,48 (4H, m, 3-, 11-, 15- és
19-helyzetű H), 5,70 - 5,82 (2H, m, 9- és 10-helyzetű H).
736. Példa
13-(2-(2-Klór-fenil)-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa-metil-2- klór-benzil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 724 (M+), 706.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
3,95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,08 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,92 és 4,94 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
737. Példa
13- {2-(2-(Trifluor-metil)-fenil)-propionil-oxi} -25-etil- milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z = alfa-metil-2-(trifluor-metil)benzil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 758 (M+), 740, 722.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
4,31 (IH, széles, s, 5-helyzetű H), 4,67 (2H, széles s, 27- helyzetű 2H), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű H, J=
10,6 Hz), 5,25 - 5,41 (4H, m, 3-, 11-, 15- és 19-helyzetű H), 5,70 - 5,86 (2H, m, 9- és 10-helyzetű H).
138. Példa
13-(2-(4-Nitro-fenil)-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= alfa-metil-4- nitro-benzil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 735 (M+), 607, 589, 522.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
3,95 (111, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,07 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,91 és 4,92 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
739. Példa
13-(2-Metil-2-(4-klór-fenil)-propionil-oxi)-25-etil -milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa,alfadimetil-4-klór-benzil, Y= -OII)
Tömegspektrum (m/z): 738 (M+), 610, 576.
NMR-spektnim (CDCI3, delta, ppm): 3,95 (IH, d, 6-helyzetű 11, J= 6,2 Hz), 4,07 (IH, s, 7-helyzetű OH), 5,01 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
140. Példa
13-(2-Metil-2-(4-fluor-fenil)-propionil-oxi)-25-etil -milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa,alfa-dimetil-4-fluor-benzil, Y= -OH)
Tomegspektrum (m/z): 722 (M+), 704, 686.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
3,95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,07 (IH, széles s, 7- helyzetű OH), 4,86 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
141. Példa
13-(alfa-Metoxi-benzil-karbonil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Z= alfa-metoxi- benzil, Y= -OH)
Tomegspektrum (m/z): 706 (M+), 688.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
3.94 és 3,95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz),
4,10 (IH, széles s, 7-helyzetű OH), 4,94 és 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
142. Példa
13-(2-Metil-2-(4-klór-fenoxi)-propionil-oxi)-25etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, 7j= 1-metil- l-(4-klór-fenoxi)-etil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 754 (M+), 736, 718.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
3.95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,07 (IH, s, 7-helyzetű OH), 5,01 (IH, d, 13-helyzetű H, J=
10,3 Hz).
143. Példa
13- [ 2-(4-(fenoxi)-fenoxi)-propionil-oxi} -25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= l-(4- (fenoxi)-fenoxi)-etil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 798 (M+), 780, 762, 670, 540, 522, 504.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3.96 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,06 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,95 (IH, d, 13-helyzetű H, J=
10,3 Hz).
144. Példa
13-{2-(4-(5-(Trifluor-metil)-2-piridil-oxi)-fenoxi)propionil- oxi}-25-etil-milbemícin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= l-(4-(5-(trifluor-metil)-2-piridil-oxi)-fenoxi)- etil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 867 (M+), 849, 831, 813, 540, 522, 504.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
3,96 (IH, d, 6-helyzetű H J= 6,2 Hz), 4,10 (IH, széles s, 7- helyzetű OH), 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
145. Példa
13-(2-(2-Fluor-fenil)-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa-metíl-2- fluor-benzil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 708 (M+), 694, 690, 580, 540, 523.
NMR-spektrum (CDCh, delta, ppm):
3,95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,29 (IH, d, 5-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,91 és 4,93 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
146. Példa
13-( l-Fenil-cíklohexil-karbonil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Z= alfa- ciklohexil-benzil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 758 (M+), 740, 630, 540, 522.
' NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
-221
HU 198496 Β
3.95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,4 Hz), 4,08 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,86 és 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
147. Példa
13-(l-Fenil-ciklopentil-karbonil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= 1-fenil- ciklopetil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 730 (M+), 712, 602, 540, 522.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3.94 (IH, d, 6-helyzetű ri, J= 6,2 Hz), 4,07 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,80 (lri, d, 13-helyzetű H, J=
10,6 Hz).
148. Példa
13-(2-(Fenil-tio)-propionil-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= 1-(fenil- tio)-etil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 722 (M+), 704, 594, 540, 522.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3.96 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,5 Hz), 4,04 (IH, széles s, 7- helyzetű OH), 4,93 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
149. Példa
13-(1 -Fenil-ciklopropil-karbonil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= 1-fenil- ciklopropil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 702 (M+), 684, 574, 540, 522, 504.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3.95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,02 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J=
10,6 Hz).
150. Példa
13-(2-(o-Tolil)-propionil-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Z= aIfa-metil-2-benzil, Y = -OH)
Tömegspektrum (m/z): 704 (M+), 690, 686, 646, 604, 576, 540, 522.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
4,23 (IH, m, 5-helyzetű H), 4,66 (2H, széles s, 27-helyzetű 2H), 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz), 5,25-5,42 (4H, m, 3-, 11-, 15- és 19-helyzetű H), 5,7-5,8 (2H, m, 9- és 10-helyzetű H).
151. Példa
13-(2-(S)-Fenil-propionil-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= (S)-alfa-metil-benzil, Y- -OH)
Tömegspektrum (m/z): 690 (M+), 672, 632, 562, 540, 522.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3,94 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,0 Hz), 4,04 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű H, J=
10,5 Hz).
152. Példa
13-(2-(R)-Fenil propionil-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= (R)-alfa-metiI-benzil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 690 (M+), 672, 632, 562,
540, 522.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3.95 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,0 Hz), 4,08 (IH, széles s, 7- helyzetű OH), 4,89 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
753. Példa
13-(2-(4-Amino-fenil)-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa-metil-4-amino-fenil, Y= -OH)
Keverés közben 13,8 mg 13-(2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionil- oxi)-25-etil-milbemicm 8 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 6 órán át hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 65,0 mg (51,4 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 705 (M+), 687, 671, 540, 522, 504.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3,98 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,05 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,30 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,65 - 4,18 (2H, m, 27- helyzetű 2H), 5,16 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,4 Hz) 5,3 - 5,5 (4H, m), 5,8 - 5,95 (2H, m), 6,66 (2H, d, J= 8,5 Hz),
7,85 (2H, d, J= 8,5 Hz).
154. Példa
13-(2-(2-Piridion-1 -il)-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R>= etil, Z= l-(2- piridon-l-il)-etil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 707 (M+), 689, 540, 522, 504, 460, 442, 412, 394.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3.96 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,0 Hz), 4,04 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,96 és 4,98 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz).
755. Példa
13-(2-(2-Piperidon-1 -il)-propionil-oxi)-25-etil-mil bemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= l-(2- piperidon-l-il)-etil, Y= -OH) \
Tömegspektrum (m/z): 540 (M+ -171), 522, 504, 412, 394, 195, 167, 154.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3,71 (IH, s, 7-helyzetű OH), 3,97 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,93 és 4,96 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
75ő. Példa
13-(2-(2-Piridil)-propionil-oxi)-25-£til-milbeinicin '(I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= l-(2- piridil)-etil, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 691 (M+), 673, 540, 522, 504.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3,70 (IH, s, 7-helyzetű OH), 3,92 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,5 Hz), 4,12 és 4,28 (IH, t, 5-helyzetű H, J= 6,5 Hz), 4,62 - 4,73 (IH, m, 27-helyzetű 2H).
157. Példa
13-(2-Fenil-propionil-oxi(-23-hidroxi-25-( 1,323
-231
HU 198496 Β dimetil-1-butenil)- milbemicin (01b) általános képletű vegyület, amelynél R’= 1,3- dimetil-1-butenil, Z= alfa-metil-benzil, X= -OH, Y= -OH)
Tömegspektrum (m/z): 760 (M+), 742, 725, 710, 331.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3,94 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 6,4 Hz), 4,28 (IH, t, 5-helyzetű H, J= 6,4 Hz), 4,65 (2H, széles s, 27-helyzetű 2H), 4,88 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
A 158-163. példák az R4 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítő hordozó (I) általános képletű vegyületeknek R4 helyén hidrogén^ lomot tartalmazó 0) általános képletű kiindulási anyagokból való előállítását illusztrálják.
158. Példa
13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-0-propionil25-etil- milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél, R'= etil, Z= alfa.alfa-dimetil-benzil, Y= propionil-oxi) eges hűtés közben 91 mg 13-(2-metil-2-fenil-propionil-oxi)-25- etil-milbemicin metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 51 ml propionil-kloridot és 38 ml iridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmé ‘sékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahúljuk. Az extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziu n-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 75 mg (76 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.
Tömegspektrum (m/z): 760 (M+), 686, 596, 540, 522, 504.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
3,99 (IH, széles s, 7-heIyzetű OH), 4,04 (IH, d,
6-helyzetű H, J = 5,9 Hz), 4,53 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 14,3 Hz), 4,62 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 14,3 Hz), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz), 5,25-5,45 (3H, m), 5,5-5,6 (2H, m), 5,65-5,8 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, m).
159. Példa
5-O-(3-Karboxi-propionil)-13-(2-metil-2-fenilpropionil-oxi)-25- etil-milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Z= alfa, alfa-difnetil-benzil, Y= 3-karboxi-propionil-oxi)
A 158. példában ismertetett módon járunk el, 76 mg 13-(2-metil-2- fenÍl-propionil-oxi)-25-etil-milbemicinből és 100 mg borostyánkősavhidridből kiindulva. így 61 mg (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 804 (M+), 704, 686, 668.
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
4,03 (IH, d, 6-helyzetű H, J= 5,9 Hz), 4,53 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 14,2 Hz), 4,62 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 14,2 Hz), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz), 5,35-5,5 (3H, m), 5,5-5,6 (2H, m), 5,65-5,8 (2H, m), 7,3 (5H, m).
A 160-162. példák szerinti vegyületeket is a 158. példában ismertete t módszerrel állíthatjuk elő.
160. Példa
13-(2-(2-Klór-f nil)-propionil-oxi)-5-(O-klór24 acetil)-25-etil- milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z = alfa-metil-2-klór-benzil, Y= klőr-acetoxi)
Tömegspektrum (m/z): 800 (M+), 782, 616, 522.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
4,57 (IH, d, 27-helyzetű H, J= 15,1 Hz), 4,62 (IH, d, 27- helyzetű H, J= 15,1 Hz), 4,92 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz), 5,27-5,41 (3H, m, 11-, 15- és 19-helyzetű H), 5,56 (IH, m, 3-helyzetű H), 5,72-5,82 (2H, m, 9 és 10-helyzetű H).
161. Példa
13-(2-(2-Klór-fenil)-propionil-oxi)-5-(O-etoxikarbonil)-25-etil- milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z = alfa-metil-2-klórbenzil, Y= etoxi-karbonil-oxi)
Tömegspektrum (m/z): 796 (M+ -18), 738, 688, 612, 522, 504.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
4,06 (IH, széles s, 7-helyzetű OH), 4,10 (IH, d,
6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,90 és 4,91 (IH, d, 13-helyzetű H, J = 10,6 Hz).
162. Példa
13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-(O-klór-acetil )-25-etil- milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z = alfa,alfa-dimetil-benzil, Y= klőr-acetoxi)
Tömegspektrum (m/z): 780 (M+), 616, 597, 522.
NMR-spektrum (CDC13) delta, ppm):
4,03 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,08 (IH, d 6-helyzetű H, J= 6,5 Hz), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz).
163. Példa
13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-0-(acetoxiacetil)-25-etil- milbemicin (0) általános képletű vegyület, amelynél R1- etil, Z = alfa,alfa-dimetil-benzÍl, Y= acetoxi-acetoxi)
129 mg 13-(2-metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-O(klór-acetil)-25- etil-milbemicin metilén-kloriddal készült oldatához 123 mg nátrium-jodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal eztraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároijuk. így a nyers 13-(2-metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-0- (jód-acetil)-25-etil-milbemicint kapjuk.
Ezt a nyers vegyületet feloldjuk 15 ml N,N-dimetil-acetamidban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 135 mg nátrium-acetátot Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot a Merck cég által Merck Art 5717 kódszám alatt szállított, 20x20 cm méretű és 2 mm vastag vékonyrétegkromatorgráfiás lemezen preparatív vékonykromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 93,8 mg (70,6 %) mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Tömegspektrum (m/z): 804 (M+), 640, 622, 540, 522, 504.
-241
HU 198496 Β
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm):
4,03 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,05 (IH, d, 6-heIyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,5M,7 (4H, m), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű II, J= 10,4 Hz), 5,25-5,4 (2H, m), 5,5-5,6 (2H, m), 5,7-5,8 (211, m), 7,2-7,35 (511, m).
A következőkben felsorolt vegyületek közül az 1-27. vegyületek az 1. reakcióvázlat A. lépése szerint, míg a 28-57. vegyületek a 129-157. példában ismertetett módon állíthatók elő.
1. 13-(2,2-dimetil-ciklopropil-karbonil-oxi)-5-keto- 10 -25-etil- milbemicin-5-oxim
2. 13-(3-metil-2-buíenoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim
3. 13-(3-metil-2-indenoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim 15 '4. 13-(benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim
5. 13-(2-klór-6-fluor-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5- oxim
6. 13-(3,5-difluor-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil- 20
-milbemicin-5-oxim
7. 13-(2-nitro-benzoil-oxi)-5-keto-25-etH-milbemicin-5-oxim
8. 13-(3-nitro-benzoil-oxi)-5-keto-25-etiI-miIbemicin-5-oxim 25
9. 13-(4-dimetil-amino-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbeinicin-5- oxim
10. 13-(2-klór-4-nitro-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-miIbemicin-5- oxim
11. 13-(4-hidroxi-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim
12. 13-[4-(terc-butil-dimetil-sziiil-oxi)-benzoiloxi]-5-keto-25- etil-milbemicin-5-oxim
13. 13-(2,5-dimetil-3-furoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5- oxim
14. 13-(bezotiofén-5-il-karbonil-oxi)-5-keto-25etil-milbemicin- 5-oxim
15. 13-(3-metil-2-fenil-butanoil-oxl)-5-keto-25-etil-milbemicin- 5-oxim
16. 13-(2,6-difluör-fenil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5- oxim
17. 13-(2-(2,6-difluor-fenil)-propionil-oxi]-5-keto-25-etil- milbemícin-5-oxim
18. 13-(2,6-diklór-fenil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5- oxim
19. 13-(2-(2,6-diklór-fenil)-propionil-oxi]-5-keto-25-etil- milbemicin-5-oxim
20. 13-(4-metoxi-fenil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim
21. 13-[(2-4-metoxi-fenil)-propionil-oxi]-5-kcto-25-etil- milbemicin-5-oxim
22. 13-(4-hidroxi-fenil-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim
23. 13-[2-(4-hidroxi-fenil)-propionil-oxi]-5-keto-25-etil- milbemicin-5-oxim
24. 13-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil-acetoxi]-5-keto- 25-etil-mllbemicin-5-oxim
25. 13- 2-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil]propionil-oxi -5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim
26. 13-( 1 -naftil)-acetoxi-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim
27. 13-[2-(2-ticnil)-propionil-oxi]-5-keto-25-etil5 milbemicin-5- oxim
28. 13-(2,2-dimetil-ciklopropil-karbonil-oxi)-25etil-milbemicin
29. 13-(3-metil-2-butenoil-oxi)-25-etil-milbemicin
30. 13-(3-metil-2-indeonil-oxi)-25-etil-milbemicin
31. 13-(4,5-dihidro-benzoíiofén-6-il-karbonil-oxi)-25-etil- milbemicin
32. 13-(2-nitro-benzoil-oxi)-25-etil-mílbemicin
33. 13-(3-nitro-benzoil-oxi)-25-etil-milbemicin
34. 13-(2-amino-benzoil-oxi)-25-etil-milbemicin
35. 13-(3-amino-benzoil-oxi)-25-etil-milbemicin
36. 13-(2-klór-4-nitro-benzoil-oxi)-25-etilmilbemicin
37. 13-(4-dimetil-amino-benzoil-oxi)-25-etilmilbemicin
38. 13-(4-hidrox.'-benzoil-oxi)-25-etil-milbemicin
39. 13-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-benzoiloxi]-25-etiI- milbemicin
40. 13-(2,5-dimetil-3-furoil-oxi)-25-etilmilbemicin
41. 13-(benzotiofén-5-il-karbonil-oxi)-25-etilmilbemicin
42. 13-(3-metil-3-fenil-butanoil-oxi)-25-etilmilbemicin
43. 13-(2,6-difluor-fenil-acetoxi)-25-etil30 milbemicin
44. 13-(2-(2,6-difluor-fenil)-propionil-oxi]-25etilniilbemicin
45. 13-(2,6-diklór-fen>! - acetox i)-25-etil35 milbemicin
46. 13-(2-(2,6-diklór-fenil)-propionil-oxi]-25-etilmilbemicin
47. 13-(4-metoxi-fenil-acetoxi)-25-etil-milbemicin
48. 13-[2-(4-metoxi-fenil)-propionil-oxi]-25-etil40 milbemicin
49. 13-(4-hidrox i-fenil-acetoxi)-24-etil-milbemicin
50. 13-(2-(4-hidroxi-fenil)-propionil-oxi]-25-etilmilbemicin
51. 13-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil45 acetoxi]-25-etil- milbemicin
52. 13-[2-(4-tcrc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil]propionil-oxi- 25-etil-milbemicin
53. 13-(l-naftil)-acetoxi-25-etil-milbemicin
54. 13-[2-(2-tienil)-propionil-oxi]-25-etil50 milbemicin
55. 13-(etoxi-karbonil-oxi)-23-hidroxi-25-(l ,3dimetil-1- butenil)-milbemicin
56. 13-(etoxi-karbonil-oxi)-25-( 1,3-dimetil-1-butenil)-milbemicin
57. 13-(2-fenil-propionil-oxi)-25-(l,3-dimetil-lbutenil)- milbemicin
A fenti vegyületek azonosítására a következő adagok szolgálnak
Sor- szám | 6-helyzet | NMR (p.p.m.) 13-hely zet Egyéb | Tömeg spek rum |
1. | 4,68 (s, III) | 4,95 (d, 0,5H,J= 10,5 Hz) 4,99 (d,0,5H,J= 10,5 Hz) | 667 (M+), 553, 279, 195,176 |
-251
HU 198496 Β
Sor- szám | 6-helyzet | NMR (p.p.m.) | Tömeg spektrum | |
13-helyzet | Egyéb | |||
2. | 4,67 (s, 1H) | 4,98 (d,lH,J= 10,5 Hz) | 653 (M+),553,279, 195,176 | |
3. | 4,67 (s, 1H) | 5,15 (d, 1H,J= 10,5 Hz) | 3,67 (széles s, 2H) 7,33-742 (m,2H), 7,47-7,53, (m,2H) | 727 (M+), 709, 553,519,279, 195,167 |
4. | 4,69 (s, 1H) | 5,21 (d, III, J= 10,5 IIz) | 742-7,48 (m,2H) 7,53-2,59 (m, 1H) 8,03-8,06 (m,2H) | 675 (M+), 657,553 219,195,167 |
5. | 4,68 (s, 1H) | 5,22 (d, 1H, H= 10,5 Hz) | 7,05 (t, 1H, J= 8,1 Hz) 7,19-7,37 (m, 2H) | 727 (M+), 693,519 307,219,195,167 |
6. | 4,69 (s, 1H), | 5,19 (d, 1H, J= 10,5 Hz) | 7,02 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H) | 711 (M+), 693,535, 291,279,195,161, 141 |
7. | 4,68 (s, 1H) | 5,12 (d, lH, J= 10,5 Hz) | 7,60-7,87 (m,4H) | 720 (M+), 553,279, 195,167 |
8. | 4,69 (s, 1H) | 5,26 (d, 1H,J= 10,5 Hz) | 7,67 (d, 1H, J=8,l Hz) 8,31 (d, 1H, J=8,l Hz) 8,43 (dd, 1H, J= 8,1 Hz, 1,2 Hz), 8,84 (t, 1H, J= 1,2 Hz) | 720 (M+), 702,686, 519,279,195,161 |
9. | 4,69 (s, 1H) | 5,17 (d, 1H, J= 10,5 Hz) | 3,04 (s, 6H), 6,66 (d, 2H, J=9,3 Hz), 7,91 (d, 2H,J=9,3Hz) | 718 (M+), 700,519, 195,165 |
10. | 4,68 (s, 1H) | 5,26 (d, 1H, J= 10,5 Hz) | 7,90 (széles s, 1H) 7,94 (d, 1H, J=8,5Hz) 8,16 (dd, 1H, J= 8,5 Hz, 8,32 (d, 1H, J=2,4Hz) | 754 (M+), 553, 279,201 |
11. | 4,69 (s, III) | 5,18 (d, 1H,J= 10,5 Hz) | 6,86 (d, 2H, J= 8,9 Hz) 7,95 (d, 2H, J= 8,9 Hz) | 691 (M+), 175, 138,121,42 |
12. | 4,69 (s, 1H) | 5,18 (d, 1H,J= 10,5 Hz) | 0,23 (s,6H), 0,99 (s, 9H), 6,86 (d, 2H, J= = 8,9 Hz, 7,93 (d, 2H, J=8,9Hz | 805 (M+), 309,252, 196 |
13. | 4,68 (s, 1H) | 5,11 (d, 1H,J= 10,5 Hz) | 2,24 (s, 3H)2,53 (s, 3H) 2,53 (s,3H), 6,21 (s, | 693 (M+). 675,279, 195,167,123 1H) |
14. | 4,69 (s, III) | 5,26 (d, III, J= 10,5 Hz) | 7,44 (d, 1H, J= 52 Hz) 7,53 (d, 1H, J=5,2Hz) 7,93 (d, 1H,J=8,5 Hz) 8,00 (dd, 1H, J=8,5Hz, 1,3 Hz | 731 (M+), 344,195 178,133 |
15. | 4,66 (s, 1H) | 4,91 (d, 0,7 H,J= 10,5 Hz) 4,87 (d,O,3H,J= 10,5 Hz) | 3.13 (d,0,3H,J= 10,5 Hz) 3.14 (d, 0,7H, J= 10,5 Hz) 7,21-7,31 (m, 5H) | 731 (M+), 713,279 195,167, |
16. | 4,67 (s, 1H) | 4,95 (d, lH,J=10,5Hz) | 3,71 (s, 2H) 6,86-6,94 (m,2H, 7,20-7,31 (m, 1H, | 725 (M+), 553, 305,279; 195, 167 |
17. | 4,66 (s, 1H) | 4,97 (d, lH,J=10,5IIz) | 4,69 (d, 1H,J=7,3 Hz), 6,82-6,88 (m, 2H, 7,14-7,23 (Μ, 1H) | 739 (M+), 705, 319,141 |
18. | 4,66 (s, 1H) | 4,94 (d, 1H, J= 10,5 Hz) | 4,01 (s,2H), 7,16 (dd, 1H, (J=8,5 Hz, 7,3 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 8,5 Hz) | 757 (M+), 739, 553,519,337, 279 |
19. | 4,65 (s, III) | 5,00 (d, 1H,J= 10,5 Hz) | 4,52 (d, III, J= 7,3 Hz), 7,12 (t, lH,J=8,0Hz) 7,26-7,31 (m,2H), 7,97 (széles s, IH) | 771 (M+), 738, 519,351,279, 195 |
20. | 4,66 (s, 1H) | 4,93 (d,lH,J= 10,5 Hz) | 3,55 (s,2H), 3J9 (s, 3H, 6,84, (d, 2H, J= = 8,9 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,9Hz | 719 (M+), 701, 279,195,166, 121 |
21. | 4,66 (s, III) | 4,89 (d, III, J= 10,5 Hz) | 3,67 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 3,78 (s, 3H), 6,79-6,87 | 733 (M+), 715 553,279,195, |
-261 HU 198496 Β 2
Sor- szám | 6-helyzet | NMR (p.p.ir.) | Tömeg spektrum | |
13-helyzet | Egyéb | |||
22. | 4,67 (s, IH) | 4,93 (d, III, J= 10,5 Hz) | (m,2H), 7,14-7,23(m, 2II) 3,54 (s, 2H,), 6,77 (d, | 167 705 (M+), 553, |
23. | 4,66 (s, IH) | 4,89 (d, IH, J= 10,4 Hz) | 2I1,J=8,5 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8,5 Hz) 152 3,65 (d, IH, J= 6,9 Hz), | 279,195,167, 719 (M+), 279, |
24. | 4,66 (s, IH) | 4,92 (d, IH, J= 10,5 Hz) | 6,74 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,11 (d,2H,J= 8,5 Hz) 0,17 (s,6H), 0,97 (s, | 195,167, 121 819 (M+), 323', |
25. | 4,66 (s, III) | 4,87 (d, III, J= 10,5 Iiz) | 9H), 3,53 (s,2H), 6,77 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,11 (a, 2H,J=8,5Hz) 3,65 (a, IH, J= 7,3 Hz), | 266,209,163 833 (M+), 758, |
26. | 4,65 (s, III) | 4,92 (d, IH, J= 10,5 Hz), | 6,75 (d, 2H„ J= 8,5 Hz), 7,09 (a, 211, J= 8,5 Hz) 4,07 (s,2H, 7,37-7,53 | 519,279,235, 195 739 (M+), 553, |
27. | 4,67 (s, III) | 4,92 (d, IH, 1= 10,5 Hz) | (m, 2H, 7,93-7,97 (m, 2H) 3,99 (m, III), 6,91-6,96 | 519,319,279, 195 709 (M+), 553, |
28. | 3,97 (d, IH, | 4,94 (d, 0,5 II, J= 10,5 Hz) | (m, 2H), 7,17-7,22 (m, III) | 519,279,195, 167 654 (M+), 540, |
29. | J= 6,5 Hz) 3,97 (d, III, | 4,99 (d, 0,511, J- 10,5 Hz) 4,97 (d, III, 10,5 Hz) | 412,279,195,167 640 (M+), 540, | |
30. | 3,98 (d, IH, | 5,14 (d, IH, J= 10,5 Hz) | 3,66 (s,lH), 3,67 (s, | 540,412,279, 195,167 714 (M+), 540, |
31. | J=6,0IIz) 3,98 (d, III, | 5,08 (d, IH, J= 10,5 Hz) | IH). 7,35-7,40 (m, 2H), 7,47-7,65 (m, 2H) 6,91 (d, IH, J=4,8Hz), | 412,279,195 720 (M+), 540, |
32. | J=6,0Hz; 3,97 (d, III, | 5,20 (d, 1H,J= 10,5 Hz) | 7,32 (d, IH, J= 4,8 Hz) 7,51 (s, IH) 7,60-7,88 (m, 4H) | 522,504,442, 279 707 (M+), 579, |
33. | J=60IIz) 3,98 (d, IH, | 5,24 (d,lH,J= 10,5 Hz) | 7,66 (t, IH, J= 8,1 Hz) | 279,195,167 707 (M+), 579, |
34. | J= 6.0 Hz) 3,98 (d, IH | 5,16 (d, lH,J= 10,5 Hz) | 8,35-8,45 (m, 2H), 8,84 (t, IH, J=l,6Hz) 6,62-6,67 (m, 2H), | 412, 279,195, 167 677 (M+), 522, |
35. | J= 6,1 Iiz) 3,98 (d, IH | 5,17 (d, III, J= 10,5 Hz) | 7,23-7,30 (m, IH), 7,87 (dd, III, J= 8,1 Hz, 1,2 Hz) 6,86 (m, IH), 7,21 (t, | 504,279,195, 167 677 (M+), 540, |
J=6,0Hz) | IH, J= 8,1 Hz), 7,33 (m, | 504,279,195, | ||
36. | 3,98 (d, IH | 5,25 (d, III; J= 10,5 Hz) | IH), 7,42 (dd, IH, J= = 8,1 Hz, 1,2 Hz) 7,94 (d, IH, J=8,9Hz), | 167 741 (M+), 613, |
37. | J= 10.5 Hz) 3,98 (d, IH, | 5,17 (d, IH, J-10,5 Hz) | 8,16 (dd, lH,J=8,9IIz, 2,0 Hz), 8,32 (d, IH, J= 2,0 Iiz) 3,04 (s, 611), 6,67 (d, | 540,522,412, 279 718 (M+), 700, |
38. | J= 6,1 Hz) 3,98 (d, IH, | 5,17 (d, 1H,J= 10,5 Hz) | 2H, J= 9,3 Hz), 7,91 (d, 2H, J=9,3Hz) 6,84 (d, 2H, J= 8,9 Hz), | 519,195, 165 678 (M+), 540, |
39. | J= 6,0 Hz 3,98 (d, III, | 5,17 (d, III. J= 10,5 Hz) | 7,95 (d, 2H,J=8,9Hz) 0,22 (s,6H), 0,98 (s, | 504,289,196, 167 792 (M+), 664, |
40. | J= 6,5 Hz) 3,98 (d, III, | 5,10 (d, III, J= 10,5 Hz) | (9H), 6,86 (d, 2ÍI,J= = 8,9 Hz), 7,93 (d, 211, J= 8,9 Hz) 2,24 (s, 3H), 2,53 (s, | 279,196, 167 680 (M+), 540, |
J= 6,1 Hz) | 3H), 6,21 (s, IH) | 279,195, 167 | ||
41. | 3,99 (d, III, | 5,25 (d, III, J= 10,5 Iiz) | 7,44 (d, IH, J=5,6 Hz), | 718 (M+), 540, |
J= 6,0 Hz) | 7,53 (d, III, J= 5,6 Hz), | 412, 279, 195 |
-271
HU 198496 Β
Sor- szám | 6-helyzet | NMR (p.pm.) | Tömeg spektrum | |
13-helyzet | Egyéb | |||
42. | 3r95 (d, IH, | 4,87 (d, 0,4H, J= 0,5 Hz) | 7,93 (d, IH, J= 8,5 Hz), 8,00 (dd, IH, J= 8,5 Hz), 1,6 Hz), 8,52 (d, IH, J=l,6Hz) 3,14 (d, 0,6H, J= 10,5 Hz), | 718 (M+), 504, |
J= 6,1 Hz) | 4,90 (d, 0,6H, J= 10,5 Hz), | 3,13 (d, 0,4H, J= 10,5 Hz), | 279,195, 167 | |
43. | 3,96 (d,lH, | 4,95 (d, lH,J=10,5Hz) | 7,19-7,31 (m,5H) 3,71 (s, 2H), 6,84-6,94 | 710 (M+), 692, |
44. | J= 6,0 Hz) 3,95 (d, IH, | 4,97 (d, 111, J= 10,5 Hz) | (m, 2H), 7,18-7,29 (m, IH) 6,85-6,88 (m, 2H), 7,14- | 608,538,279, 195,167 726 (M+), 598, |
45. | J= 6,0 IIz) 3,97 (d, III, | 4,94 (d,lH,J= 10,5 Hz) | -7,25 (m, IH) 4,01 (s, 2H), 7,15 (dd, | 540,279 744 (M+), 708, |
46. | J= 6,5 Hz) 3,95 (cl, IH, | 5,00 (d, IH, J= 6,5 Hz) | IH, J= 8,9 Hz, 7,3 Hz), 7,32 (d, lH,J=7,3Hz), 7,32 (d, IH, J= 8,9 Hz) 4,51 (α, IH, J=7,3 Hz), | 616,540,522, 504,412,279, 195,167 758 (M+), 630, |
47. | J= 6,5 Hz) 3,96 (d, IH, | 4,93 (d, IH, J= 10,5 Hz) | 7,12 (dd, IH, J= 7,3 Hz), 8,5 Hz), 7,26-7,31 (m, 2H) 3,55 (s, 2H.) 3,79 (s, | 540,522,504, 412,279,195,167 706 (M+), 578, |
48. | J= 6,5 Hz) 3H), 3,95 (d, IH, | 4,89 (d, IH, J= 10,5 Hz) | 6,84 (d,2H, J= = 8,9Hz) 3,66 (a, lH,J=6,9Hz) | 279,195 720 (M+), 540, |
49. | J= 6,5 Hz) 3,96 (d, IH, | 4,92 (d, IH, J= 10,5 IIz) | 3,79 (s, 3H), 6,79-6,87 (m,2H), 7,13-7,23 (tn, 2H) 3,53 (s, 2H), 6,76 (d, | 412,279,195, 167,135 692 (M+), 540, |
50. | J= 6,1 IIz) 3,96 (d, IH, | 4,88 (d, IH, J= 10,5 Hz) | 2H, J= 8,5 Hz), 7,12 (d, 2H,J=8,5Hz) 3,65 (a, IH, J=7,3 Hz), | 279,195,167, 147 706 (M+), 688, |
J=6,0Hz) | 6,75 (d, 2H, J= 8,5 Hz) | 412,279,195, | ||
51. | 3,96 (d, IH, | 4,91 (d, III, J= 10,5 Hz). | 7,11 (d, 2H, J=8,5 Hz) 3,53 (s, 2H), 6,77 (d, | 167 806 (M+), 266, |
52. | J=6,l Hz) 3,96 (cl, IH, | 4,91 (d, IH, J= 10,5 Hz) | 2H, J= 8,5 Hz), 7,11 (d, 2H,J=8,5Hz) 3,53 (s, 2H), 6,77 (d, | 209,163 806 (M+), 266, |
53. | J= 6,1 IIz) 3,94 (d, IH, | 4,29 (d, IH, 1= 10,5 Hz) | 2H, J= 8,5 Hz), 7,11 (d, 2H,J=8,5Hz) 4,06 (s, 2H), 7,38-7,52 | 209,163 726 (M+), 708, |
J=6,0IIz) | (m,4H), 7,77-7,78 (m, | 598,540,412, | ||
54. | 3,96 (d, IH, | 4,92 (d, IH, J= 10,5 Hz) | 2H), 7,93-2,98 (m, IH), 6,91-6,94 (m, 2H),7,16- | 279,195,167 696 (M+), 568, |
55. | J= 6,0 Hz) 3,95 (d, IH, | 4,73 (d, III, J= 10,5 IIz) | -7,20 (m, IH) 3,48 (d, IH, J= 10,1 Hz), | 540.412,279, 195,167 700 (M+), 682, |
56. | 1=6,0 Hz) 3,96 (d, III, | 4,74 (d, 1H,J= 10,5 ÍIz) | 4,18 (m,2H), 5,19(dd, IH, J= 9,3,1,2 Hz) 4,18 (m, 211), 5,11 (dd. | 592,544,464, 423,352,179,151 684 (M+), 594, |
57. | J= 6,0 Hz) 3,96 (d, III, | 4,89 (d, IH, J= 10,5 IIz) | 1H,J= 8,9 Hz, 1,2 Hz) 3,70 (m, IH), 5,10 (d, | 556,466,179,151 744 (M+), 594, |
J= 6,5 Hz) | IH), J= 9,3 Hz), 7,20-7,65 ,(m, 5H) | 466,333,221, 179,151 |
Az 1-4. referenciapéldákban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekhez használt kiindulási vegyületek szintézisét mutatjuk be.
1. Referenciapélda
13-(4Fluor-fenoxi-acctoxi)-5-keto-25-etilinilbemicin ((III) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, R2— 4-fluor- fenoxi-metil, n= 0) mg 4-fluor-fenoxi-ecetsav J5 ml metilén-kloriddal készült oldatához egymás után hozzáadunk 23 65 mg 1,3-diciklohexil- karboniimidet, 62 g 13-hidroxi5-keto-25-etii-milbemicint és nyomnyi mennyiségű 4-pirrolidino-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A 60 reakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szürletet vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 44 mg
-281
HU 198496 Β mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 708 (M+).
NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm, 270, MHz):
3,86 (IH, s, 7-helyzetű OH), 4,01 (IH, s, 6-helyzetű H), 5,06 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz).
2. Referenciapélda
5-Keto-23-hidroxi-25-( 1,3-dimetil- 1-butenil)milbemicin 61,2 mg 23-hidroxi-25-(l,3-dimetil-l-butenil)-milbemicin 5 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 0,64 g aktivált mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át intenzíven keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 59,3 mg mennyiségben a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 610, 592, 574.
NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
3,78 (IH, s, 7-helyzetű OH), 3,84 (IH, s, 6-helyzetű H).
3. Referenciapélda
13,23-Dihidroxi-5-keto-25-( 1,3-dimetil- 1-butenil) -milbemicin
A fenti 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított nyers 5-keto-23-hidroxi-25-(l,3-dimetil-lbutenil)-milbemicint feloldjuk 3 ml hangyasavban, majd a kapott oldathoz 13 mg szelén- dioxidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük. A szűrletet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium- szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 2 ml metanol, 3 ml dioxán és 1 ml 2 n sósavoldat elegyében. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot a Merck cégnek a 163. példában említett minőségű vékonyrétegkromatográfiás lemezén preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 13,2 mg (21,7 %), mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Tömegspektrum (m/z): 626 (M+ -36), 608, 590, 349, 331, 259, 242, 179.
NMR-spektrum (CDCI3, + D2O, delta, ppm): 3,73 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 9,7 Hz), 3,75 (IH, d, 25-helyzetű H, J= 10,5 Hz) 3,84 (1H, s, 6-helyzetű H).
4. Referenciapélda
13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin
557 mg 13-hidroxi-5-keto-25-etil-milbemicin 20 ml kloroformmal készült oldatához egymás után hozzáadunk 1,6 g 2-metil-2-fenil- propionil-kloridot, majd 0,73 ml piridint, és az így kapott reakcióelegyet 60°C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nárium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 353 mg (50 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.
Tömegspektrum (m/z): 702 (M+), 684, 538, 520. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm):
3,84 (IH, s, 6-helyzetű H), 4,01 (IH, s, 7-helyzetű
OH), 4,80 (2H, m, 27-helyzetű H), 4,87 (IH, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz), 5,3-5,5 (3H, m, 11-, 15- és 19-helyzetű H), 5,7-5,9 (2H, m, 9- és 10helyzetű H), 6,53 (IH, m, 3-helyzetű H), 7,3 (5H, m).
164. Példa
Tetranychus urticae elleni akaricid hatás A Vigna sinensis Savi specieshez tartozó borsónövények elsődleges leveleit megfertőzzük szerves foszfátokra érzékeny atkákkal (Tetranychus urticae). A fertőzés után 1 nappal a megfertőzött növényeket Mizuho típusú forgó permetezőt használva bepermetezzük 7 ml olyan kísérleti oldattal, amely a kísérleti vegyületet 3 ppm koncentrációban tartalmazza. Az oldatot a levelek 1 cm2 felületére vonatkoztatva 3,5 mg arányban hasznosítjuk. 3 nappal a kezelés után a növényeket kiértékelésnek vetjük alá úgy, hogy binokuláris mikroszkóp alatt megvizsgáljuk a kifejlett atkákat, hogy meghatározzuk az élő és az elhullt egyedek számát. Mindegyik koncentráció és mindegyik kísérleti vegyület vizsgálatához 2-2 növény használunk, A növényeket a kezelés során 25’C hőmérsékleten üvegházben tartjuk. A kapott eredményeket a következő táblázatban ismertetjük:
A kísérleti vegyület ismertető
példa száma: | Mortalitás (%) |
2 | 99 |
10 | 93 |
11 | 97 |
12 | 100 |
13 | 94 |
17 | 93 |
18 | 100 |
19 | 97 |
41 | 93 |
44 | 92 |
62 | 100 |
66 | 96 |
68 | 90 |
71 | 100 |
72 | 100 |
73 | 100 |
74 | 100 |
76 | 100 |
78 | 100 |
79 | 95 |
80 | 100 |
82 | 100 |
83 | 100 |
84 | 93 |
86 | 98 |
87 | 100 |
88 | 97 |
89 | 97 |
90 | 100 |
91 | 100 |
98 | 94 |
101 | 91 |
102 | 97 |
-291
HU 198496 Β
A kísérleti vegyület ismertető
példa száma: | Mortalitás (%) |
103 | 100 |
104 | 94 |
105 | 100 |
106 | 96 |
109 | 100 |
110 | 100 |
112 | 92 |
114 | 100 |
115 | 100 |
116 | 98 |
163/1 | 100 |
163/2 | 100 |
163/4 | 100 |
163/10 | 95 . |
163/15 | 100 |
163/16 | 100 |
163/17 | 100 |
163/18 | 97 |
163/19 | 97 |
163/21 | 100 |
163/23 | 100 |
163/26 | 100 |
163/28 | 100 |
163/29 | 91 |
163/31 | 100 |
163/41 | 97 |
163/42 | 100 |
163/43 | 100 |
163/44 | 100 |
163/45 | 100 |
163/46 | 100 |
163/47 | 100 |
163/48 | 100 |
163/50 | 100 |
163/51 | 100 |
163/52 | 100 |
163/53 | 100 |
163/54 | 100 |
163/55 | 100 |
163/56 | 100 |
163/57 | 100 |
kontroll vegyület | 40 |
kontroll vegyület | 3 |
A kísérleti vegyületet ismertető | |
példa száma: | Mortalitás (%) |
kontroll vegyület | 12 |
kontroll vegyület | 45 |
A következő kontroll | vegyületeket használjuk: |
1. 25-Etil-milbemicin | (milbemicin A4) |
A 164. példában ismertetett kísérleti módszert megismételjük eltérő kísérleti vegyületekkel, azzal a különbséggel azonban, hogy a kísérleti vegyület koncentrációját a kísérleti oldatban 0,3 ppm-re állítjuk be. A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg:
A kísérleti vegyületet ismertető
példa száma: | Mortalitás (%) |
129 | 100 |
130 | 95 |
131 | 95 |
132 | 100 |
133 | 95 |
134 | 100 |
135 | 70 |
136 | 100 |
137 | 70 |
139 | 70 |
140 | 85 |
141 | 100 |
142 | 100 |
145 | 95 |
158 | 80 |
kontroll vegyület | 20 |
kontroll vegyület | 45 |
kontroll vegyület | 45 |
kontroll vegyület | 30 |
A következő kontroll vegyületeket használjuk: 1. 25-Etil-milbemicin (milbemicin A4) |
2. 5-Keto-25-etil-milbemicin-5-oxim
3. 5-Keto-25-etil-miIbemicin-5-O-(dimetil-karbamoil)-oxim
4. 5-Keto-25-etil-mÍlbemicin-5-O-pivaloil-oxim. Miként a fenti eredményekből egyértelműen látszik, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek jóval erősebb akaricidhatása van, mint az 1,. kontroll vegyületnek (azaz a természetes úton kapott milbemicin A4-nek) és a 2., 3. és 4. kontroll vegyületként használt, a 13-helyzetben helyzettesítetlen más milbemicin-származékoknak.
165. Példa
Tetranychus urticae elleni akaricidhatás 30
5. 13-(Benzoil-oxi)-25-etil-milbemicin
6. 13-(Pivaloil-oxi)-25-etil-milbémicin
7. 13-(Fenil-acetoxi)-25-etil-milbemicin
A fenti eredmények egyértelműen bemutatják a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek lényegesen jobb akaricidhatását az 1. kontroll vegyülethez (azaz a természetes úton előállított milbemicin A4-hez), illetve az 5., 6. és 7. kontroll vegyületként használt, 13-helyzetben helyettesített származékokhoz képest,
166. Példa
Boophilus microplus elleni akaricidhatás
A Boophilus microplus specieshez tartozó nőstény kullancsokból 10 - 10-es csoportokat polivinil-klorid-lemezeken rögzítünk két oldalán ragasztószalag segítségével. Mindegyik csoportra a kísérleti vegyületeket 0,0005 pg és 5 pg között váltakozó dózisokban úgy juttatjuk ki, hogy 2 vagy 1 pl oldószerrel készült oldatokat használunk, fgy az IR9o-értékeket határozzuk meg 3 nappal a kezelés után. Ez alatt az érték alatt a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját értjük, amely az osztódás útján történő reprodukciót 90 %-os mértékben gátolja.
A 2., 3., 6., 7., 9., 10., 11., 18. és 19. példák szerinti vegyületek IR9o-értéke 0,5 mg/csoport.
167. Példa
Dermanyssus gallinae elleni hatás
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását a Dermanyssus gallinae specieshez tartozó atkákon vizsgáljuk. Különböző fejlődési stádiumban lévő, 100 - 200 egyedből álló csoportokat olyan kémcsövekbe juttatunk, amelyek a 100 ppm koncentrációban lévő kísérleti vegyületet 2 - 3 ml mennyiségű oldat formájában tartalmazzák. A kémcsöveket ezután
-301
HU 198496 Β gyapot vattával lezárjuk, majd 10 percen át rázzuk. Ezt követően az oldatot a gyapot vattán keresztül leszívjuk és a kezelt atkákat tartalmazó kémcsöveket szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk.
A 6-13., 15., 17-20., 22-25., 27., 31-36., 38.,
39., 43-47., 51-53., 56., 57., 64., 65., 67., 68., 74.,
75., 77-79., 81., 82., 84., 87-89., 91., 98., 102-106., 109-119., 124., 127., 129-131., 134-137., 140-142., 146-151., 158. és 159. példák szerinti vegyületeket ilyen módon vizsgálva megállapítható, hogy mindezek a vegyületek a kísérleti csoportban 100 %-os mortalitást okoznak.
168. Példa
Lucilia sericata elleni hatás A Lucilia sericata speciesnek közvetlenül a pete lerakást követően gyűjtött petéiből 30 — 50 petét tartalmazó csoportokat juttatunk be olyan kémcsövekbe, amelyek 1 ml folyékony táptalajt és 1 ml, a kísérleti vegyületet 100 ppin koncentrációban tartalmazó oldatot tartalmaznak. A kémcsöveket gyapot vattával bedugaszoljuk, majd 30 °C-on 4 napon át állni hagyjuk. Λ 4. nap végét követően mindegyik kísérleti csoportnál a %-os mortalitást kiértékeljük.
A 6., 7., 9., 13., 17., 19., 20., 23-29., 31-36., 38.,
41., 43-45., 47., 51-53., 56-58., 62., 65., 66., 68-70.,
73., 74., 76-79., 81-84., 87-91., 96., 101., 105.,
108., 111-114., 116., 124., 127., 129-137., 140-143.,
146., 147., 149-151. és 158-161. példák szerinti vegyületek ilyen módon vizsgálva a kísérleti csoportban 100 %-os mortalitást mutatnak
Claims (5)
1) fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot, amelynek fenilrésze adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy hidroxil-, tri(l—4 szénatomos)alkil-szilil-οχΐ-, fenil-, nitro-, amino- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és alkilrésze adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkoxi- vagy
1) olyan fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, adott esetben halogénatommal szubsztiuált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, di(l—4 szénatomos)alkil-aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, tri(l—6 szénatomos)alkil-szilil-oxicsopoittal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,
1) hidrogénatom
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
Y jelentése =N-0R3 vagy -OR4 általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R3 jelentése hidrogénatom; adott esetben fenilvagy karboxi Icsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az alkilrészben 1-17 szénatomot tartalmazó alkil-karbonilcsoport; N-(l4 szénatomos)alkil- vagy N,N-di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonilcsoport; 2-4 szénatomos alkinilcsoport; penta-(2-5 szénatomosalkanoil-glükonilcsoport; vagy di(l—4 szénatomos)alkoxi-tiofoszforilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített alkil-karbonilcsoport; halogénatommal helyettesített 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport; vagy (2-5 szénatomos)alkanoil-oxi- (2-5 szénalomos)alkanoilcsoport;
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy egyetlen kettőskötést tartalmazó, 4-8 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése R5-(O)n- általános képletű csoport, ha Y jelentése =N-0R3 csoport, melyben n értéke 0 vagy 1, és R5 jelentése
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén hidrogénatomot, Y helyén -OR4 általános képletű csoportot - ebben a képletben R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - és R1 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R2 jelentése az 1. Igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 13.)
2) fenil· tio-( 1-4 szénatomos)alkilcsoportot,
2) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil-, oxo-, fenil- vagy 2-4 szénatomos halogénalkenilcsoporttal,
2- 5 szénatomos alkanoil-oxicsoporttal, nitrocsoporttal, vagy fenoxicsoporttal,
2) 1-17 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy
3. az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén hidrogénatomot, Y helyén =N-OR3 általános képletű csoportot - a képletben R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - és R1 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 25.)
3) piperidon-(l—4 szénatomos)alkilcsoportot,
3- 8 szénatomos cjkloalkilcsoporttal,
3) furilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkilcsoporttal,
3) olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, adott esetben oxocsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkíl-, di(l-4 szénatomos)alkil-szilil-oxi-, fenil-tio-, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-, piridinil-, naftil-, piridonil-, tienil-, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztiuált dioxolanil-, 2-4 szánatomos alkiniloxi-halogén-(l-4 szénatomos)alkil-piridínil(oxi-fenoxi) vagy olyan fenilcsoporttal, amely maga is adott esetben helyettesítve lehet, halogénatommal vagy hidroxil-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, tri(l-6 szénatomos)alkil-szilil-oxi-, nitro- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy n értéke 0, és
R5 jelentése
4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely NH2OR3 általános képletű oximmal való reagáltatást 10 °C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, 1-24 órás reakcióidővel közömbös oldószerben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1986. 03. 25.)
4) piridin-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot,
5) piridon-(l-4 szénatomosjalkilcsoportot, vagy
6) fenoxi-(l—4 szénatomosjalkilcsoportot, amelynek fenoxirésze adott esetben szubsztituálva lehet
-311
HU 198496 Β halogénatommal vagy fenoxi- vagy halogén-(l-4 szénatomos)alkil-piridinilcsoporttal előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet - a képletben X, R* és R2 jelentése a tárgyi körben megadott (a) abban az esetben, ha R2 jelentése R5-(O)náltalános képletű csoport és Y jelentése =N-OR3 általános képletű csoport, egy NH2OR3 általános képletű oximmal - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy egy ilyen oxim sójával reagáltatunk, majd — ha R3 jelentése hidrogénatom
- egy így kapott (lb) általános képletű vegyületet a képletben X, R1, R5 és n jelentése a korábban megadott - a kívánt esetben R3 helyén a tárgyi körben megadott, hidrogénatomtól eltérő jelentésű csoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületté éterezünk vagy észterezünk valamely R3-X’ általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő és X’ jelentése kilépő csoport, célszerűen halogénatom
- vagy R3-lartalmú karbonsavval vagy szénsavval vagy ezek valamelyik reakcióképes származékával vagy (b) abban az esetben, ha Y jelentése -OR4 általános képletű csoport, a (XI) általános képletű vegyület
5-oxocsoportját 5-hidroxil-csoporttá redukálni képes redukálószerrel, célszerűen nátrium-bór-hidriddel vagy diboránnal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy így kapott, Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - R4-tartaImú karbonsavval vagy szénsavval vagy ezek reakcióképes származékával reagáltatunk és így Y helyén -OR4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté
- a képletben X, R1, R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, de R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő - alakítunk. (Elsőbbsége: 1987. 03. 24.)
4) piridilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal
5) adamantilcsoport,
6) tienilcsoport,
7) kromanilcsoport, amely szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,
8) fluorenilcsoport,
9) xantenilcsoport,
10) 3- vagy 4-tagú, lieteroatomként egyetlen oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,
11) 2,3-dihidro-3-oxo-pirido(2,1 -c)-1,2,4-triazolilcsoport,
Ϊ2) indenilcsoport, amely szubsztituálva van 1—4 szénatomos alkilcsoporttal,
13) halogén-benzotifenilcsoport, és ha Y jelentése -OR4 általános képletű csoport, akkor R2 jelenthet
5. Az I. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást -10 ’C és +50 ’C hőmérsékleten 0,5-3 órás reakcióidővel közömbös oldószeioen hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1986. 06. 13.)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6631586 | 1986-03-25 | ||
JP13756886 | 1986-06-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT43846A HUT43846A (en) | 1987-12-28 |
HU198496B true HU198496B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=26407512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU871291A HU198496B (en) | 1986-03-25 | 1987-03-24 | Process for producing new macrolide compounds |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4963582A (hu) |
EP (2) | EP0246739B1 (hu) |
KR (1) | KR940009790B1 (hu) |
CN (2) | CN1022834C (hu) |
AR (1) | AR243191A1 (hu) |
AT (1) | ATE89560T1 (hu) |
AU (1) | AU592858B2 (hu) |
BR (1) | BR8701302A (hu) |
CA (1) | CA1317935C (hu) |
DE (2) | DE3767560D1 (hu) |
DK (1) | DK170046B1 (hu) |
ES (2) | ES2057027T3 (hu) |
FI (1) | FI95707C (hu) |
GR (1) | GR3001548T3 (hu) |
HU (1) | HU198496B (hu) |
IE (1) | IE61347B1 (hu) |
IL (1) | IL81997A (hu) |
NZ (1) | NZ219759A (hu) |
PT (1) | PT84549B (hu) |
RU (2) | RU2024527C1 (hu) |
Families Citing this family (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0246739B1 (en) * | 1986-03-25 | 1991-01-23 | Sankyo Company Limited | Macrolide compounds, their preparation and their use |
NZ221077A (en) * | 1986-07-18 | 1990-06-26 | Ciba Geigy Ag | 13b-alkyl milbemycins and use as parasiticides |
GB8721371D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AU613521B2 (en) * | 1988-09-02 | 1991-08-01 | Sankyo Company Limited | 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and use |
US5015630A (en) * | 1989-01-19 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | 5-oxime avermectin derivatives |
NZ233680A (en) * | 1989-05-17 | 1995-02-24 | Beecham Group Plc | Avermectins and milbemycins and compositions thereof |
JPH085894B2 (ja) * | 1990-03-01 | 1996-01-24 | 三共株式会社 | ミルベマイシンエーテル誘導体 |
DE4032147A1 (de) * | 1990-10-10 | 1992-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 2-mercaptonicotinsaeurederivaten zur bekaempfung von endoparasiten, neue substituierte 2-mercaptonicotinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US5290804A (en) * | 1991-05-01 | 1994-03-01 | Merck & Co., Inc. | Anthelmintic milbemycin analogs of novel microorganisms |
RU2086552C1 (ru) * | 1991-12-18 | 1997-08-10 | Санкио Компани Лимитед | Производные 13-(замещенного тио)ацетоксимилбемицина, способ их получения, инсектицидная композиция и способ защиты растений |
US5345114A (en) * | 1992-10-15 | 1994-09-06 | Qiyuan Ma | Superconductor logic and switching circuits |
US5614470A (en) * | 1994-04-01 | 1997-03-25 | Sankyo Company, Limited | 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and their use |
DK0765879T3 (da) * | 1995-09-29 | 2001-03-19 | Sankyo Co | 13-substituerede milbemycin 5-oximderivater, deres fremstilling og deres anvendelse over for insekter og andre skadedyr |
BR9815352A (pt) * | 1997-12-03 | 2000-10-17 | Merck & Co Inc | "formulação injetável de longa ação, e, processos para a prevenção ou tratamento de infestação parasìtica em um hospedeiro em necessidade dele, para tratamento ou prevenção de infestação por insetos por um perìodo prolongado de tempo em um hospedeiro em necessidade dele, para promover crescimento em animais, e para tratar inflamação, dor ou febre por um perìodo estendido de tempo em um hospedeiro em necessidade. " |
AT501406A1 (de) * | 1997-12-23 | 2006-08-15 | Syngenta Participations Ag | Verfahren zur bekämpfung von mollusken |
ES2359973T3 (es) * | 1998-03-19 | 2011-05-30 | MERCK SHARP & DOHME CORP. | Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas. |
US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
RU2226531C1 (ru) * | 2000-04-27 | 2004-04-10 | Санкио Компани, Лимитед | 13-замещенные производные милбемицина, их получение и их применение против насекомых и других вредителей |
IL161560A0 (en) * | 2001-10-25 | 2004-09-27 | Sankyo Lifetech Company Ltd | Anthelmintic compositions containing milbemycin derivatives |
US20060205681A1 (en) * | 2002-06-21 | 2006-09-14 | Maryam Moaddeb | Homogenous paste formulations |
US7001889B2 (en) * | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
US20040077703A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-22 | Soll Mark D. | Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites |
US7531186B2 (en) | 2003-12-17 | 2009-05-12 | Merial Limited | Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz |
US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
US20080027011A1 (en) * | 2005-12-20 | 2008-01-31 | Hassan Nached | Homogeneous paste and gel formulations |
EP1849363A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-10-31 | Cheminova A/S | Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin |
NZ573758A (en) | 2006-07-05 | 2012-01-12 | Aventis Agriculture | 1-Phenyl-3-cyano-pyrazole derivatives and pesticidal formulations containing them |
KR100794258B1 (ko) * | 2006-12-26 | 2008-01-11 | 삼성중공업 주식회사 | 조파저항 감소를 위한 선박의 트랜섬 선미구조 |
EP2155699B9 (en) | 2007-05-15 | 2016-09-14 | Merial, Inc. | Aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof |
NZ585499A (en) | 2007-11-26 | 2011-12-22 | Merial Ltd | Solvent systems for pour-on formulations for combating parasites |
AU2008340434B2 (en) | 2007-12-21 | 2014-02-06 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | The use of 6-halogeno-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine compounds for combating pests in and on animals |
NZ590141A (en) * | 2008-06-24 | 2012-05-25 | Merial Ltd | Anthelminthic formulations including castor oil and another vegetable oil |
MX2011005011A (es) | 2008-11-14 | 2011-07-29 | Merial Ltd | Compuestos de arilazol-2-il-cianoetilamino enantiomericamente enriquecidos, metodo de elaboracion y de uso de los mismos. |
JP5755143B2 (ja) * | 2008-11-19 | 2015-07-29 | メリアル リミテッド | アリールピラゾールおよび/またはホルムアミジンを含む組成物、それらの方法ならびに使用 |
US9173728B2 (en) | 2008-11-19 | 2015-11-03 | Merial Inc. | Multi-cavity container having offset indentures for dispensing fluids |
NZ593184A (en) | 2008-12-04 | 2012-11-30 | Merial Ltd | Dimeric avermectin and milbemycin derivatives |
AU2010278948B2 (en) | 2009-07-30 | 2015-04-23 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Insecticidal 4-Amino-thieno(2,3-d)-pyrimidine compounds and methods of their use |
ES2546100T3 (es) | 2009-12-04 | 2015-09-18 | Merial, Inc. | Compuestos pesticidas bis-organosulfurados |
WO2011075592A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Merial Limited | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
EA021522B9 (ru) | 2009-12-17 | 2016-08-31 | Мериал Лимитед | Противопаразитарные дигидроазоловые соединения и содержащие их композиции |
UA108641C2 (uk) | 2010-04-02 | 2015-05-25 | Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування | |
AU2011252987B2 (en) | 2010-05-12 | 2013-05-02 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Injectable parasiticidal formulations of levamisole and macrocyclic lactones |
NZ610547A (en) | 2010-11-16 | 2015-07-31 | Merial Ltd | Novel monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections |
WO2012078605A1 (en) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Merial Limited | Topical combination formulations of macrocyclic lactones with synthetic pyrethroids |
US20120329832A1 (en) | 2011-06-27 | 2012-12-27 | Jean Delaveau | Novel Insect-Repellent Coumarin Derivatives, Syntheses, and Methods of Use |
EP2723716B1 (en) | 2011-06-27 | 2017-01-11 | Merial, Inc. | Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites |
KR102081036B1 (ko) | 2011-09-12 | 2020-02-24 | 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 | 이속사졸 활성화제를 포함하는 구충 조성물, 이의 용도 및 구충 방법 |
US20130079394A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Cnrs (Centre National Recherche Scientifique) | Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods |
ES2642715T3 (es) | 2011-11-17 | 2017-11-17 | Merial, Inc. | Composiciones que comprenden un aril pirazol y un imidazol sustituido, procedimientos y utilizaciones de las mismas |
DK2785719T3 (en) | 2011-12-02 | 2017-12-04 | Merial Inc | LONG-EFFECTIVE INJECTABLE MOXIDECTIN FORMULATIONS AND HIS UNKNOWN MOXIDECTIN CRYSTAL FORMS |
US9233100B2 (en) | 2012-02-06 | 2016-01-12 | Merial, Inc. | Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof |
JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
BR122015032742B1 (pt) | 2012-04-20 | 2020-04-07 | Merial Ltd | composições parasiticídicas compreendendo derivados de benzimidazol, métodos e seus usos |
WO2014081697A2 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Merial Limited | Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof |
SI2950795T1 (en) | 2013-01-31 | 2018-07-31 | Merial, Inc. | A method of treating and treating leishmaniosis using feksinidazole |
AU2014342241B2 (en) | 2013-11-01 | 2017-09-14 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds |
EP3131398B1 (en) | 2014-04-17 | 2019-10-23 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites |
EP3145925B1 (en) | 2014-05-19 | 2020-11-04 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic compounds |
BR122020023385B1 (pt) | 2014-06-19 | 2021-05-25 | Merial, Inc | composições parasiticidas compreendendo derivados de indol, métodos e usos dos mesmos |
EP3211998B1 (en) | 2014-10-31 | 2021-04-07 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal composition comprising fipronil |
UY36570A (es) | 2015-02-26 | 2016-10-31 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas |
MX2017012848A (es) | 2015-04-08 | 2018-01-15 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de liberacion extendida que comprenden un agente activo de isoxazolina, metodos y usos de las mismas. |
LT3298027T (lt) | 2015-05-20 | 2021-08-10 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Antihelmintiniai depsipeptido junginiai |
EP3303385A2 (en) | 2015-05-27 | 2018-04-11 | Merial, Inc. | Compositions containing antimicrobial igy antibodies, for treatment and prevention of disorders and diseases caused by oral health compromising (ohc) microorganisms |
UY37137A (es) | 2016-02-24 | 2017-09-29 | Merial Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
WO2018039508A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Merial, Inc. | Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments |
WO2018071535A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Merial, Inc. | Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds |
CN110167921A (zh) | 2016-11-16 | 2019-08-23 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 驱蠕虫缩肽化合物 |
CN107082784B (zh) * | 2017-04-10 | 2019-08-09 | 中国农业大学 | 一种用于检测莫西菌素的多克隆抗体及其制备方法和应用 |
WO2019005700A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Merial, Inc. | DOUBLE-ACTING PARASITICIDE GRANULATE COMPOSITIONS, METHODS AND USES THEREOF |
HUE061497T2 (hu) | 2017-08-14 | 2023-07-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Peszticid és paraziticid hatású pirazol-izoxazolin vegyületek |
US11583545B2 (en) | 2018-02-08 | 2023-02-21 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
AU2019301510B2 (en) | 2018-07-09 | 2024-06-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anthelminthic heterocyclic compounds |
WO2020112374A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-06-04 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof |
CN109851648A (zh) * | 2019-01-11 | 2019-06-07 | 南开大学 | 一种大环内酯类衍生物的合成及应用 |
AU2020208145B2 (en) | 2019-01-16 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Topical compositions comprising a neonicotinoid and a macrocyclic lactone, methods and uses thereof |
JP2022522200A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-14 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 注射用クロルスロン組成物、その方法および使用 |
US11560388B2 (en) | 2019-03-19 | 2023-01-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
BR112022000982A2 (pt) | 2019-07-22 | 2022-03-08 | Intervet Int Bv | Forma de dosagem veterinária mastigável macia |
KR20230028268A (ko) | 2020-05-29 | 2023-02-28 | 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 | 구충성 헤테로시클릭 화합물 |
WO2022140728A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. | Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4093629A (en) * | 1977-04-11 | 1978-06-06 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of antibiotic substance milbemycin and processes therefor |
NZ188459A (en) * | 1977-10-03 | 1982-09-07 | Merck & Co Inc | Derivatives of c-076 compounds and pesticidal compositions |
PH15982A (en) * | 1977-10-03 | 1983-05-18 | Merck & Co Inc | Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof |
US4201861A (en) * | 1977-10-03 | 1980-05-06 | Merck & Co., Inc. | Acyl derivatives of C-076 compounds |
US4200581A (en) * | 1978-08-04 | 1980-04-29 | Merck & Co., Inc. | Alkyl derivatives of C-076 compounds |
US4423209A (en) * | 1982-02-26 | 1983-12-27 | Merck & Co., Inc. | Processes for the interconversion of avermectin compounds |
JPS59108785A (ja) * | 1982-11-25 | 1984-06-23 | Sankyo Co Ltd | ミルベマイシン類の5−オキシム誘導体 |
US4579864A (en) * | 1984-06-11 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives |
IL76816A (en) * | 1984-10-26 | 1989-03-31 | Sankyo Co | Process for preparing 13-hydroxy-5-ketomilbemycin |
GB2168345B (en) * | 1984-12-14 | 1988-05-25 | Ciba Geigy Ag | Pesticidal 13b-substituted milbemycin derivatives |
JPS6289685A (ja) * | 1985-05-31 | 1987-04-24 | Sankyo Co Ltd | 13−ハロゲンミルベマイシン誘導体 |
EP0246739B1 (en) * | 1986-03-25 | 1991-01-23 | Sankyo Company Limited | Macrolide compounds, their preparation and their use |
RU2086552C1 (ru) * | 1991-12-18 | 1997-08-10 | Санкио Компани Лимитед | Производные 13-(замещенного тио)ацетоксимилбемицина, способ их получения, инсектицидная композиция и способ защиты растений |
-
1987
- 1987-03-23 EP EP87302494A patent/EP0246739B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-23 BR BR8701302A patent/BR8701302A/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-23 ES ES89112109T patent/ES2057027T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-23 ES ES87302494T patent/ES2019932B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-23 DE DE8787302494T patent/DE3767560D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-23 AT AT89112109T patent/ATE89560T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-23 DE DE8989112109T patent/DE3785936T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-23 AR AR87307084A patent/AR243191A1/es active
- 1987-03-23 EP EP89112109A patent/EP0342710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-23 RU SU874202364A patent/RU2024527C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 KR KR1019870002706A patent/KR940009790B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 CN CN87103559A patent/CN1022834C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-24 PT PT84549A patent/PT84549B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 DK DK149987A patent/DK170046B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 HU HU871291A patent/HU198496B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 AU AU70607/87A patent/AU592858B2/en not_active Ceased
- 1987-03-24 NZ NZ219759A patent/NZ219759A/en unknown
- 1987-03-24 FI FI871294A patent/FI95707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 IL IL8199787A patent/IL81997A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 US US07/030,217 patent/US4963582A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 IE IE76087A patent/IE61347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 CA CA000532820A patent/CA1317935C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-05 GR GR91400269T patent/GR3001548T3/el unknown
-
1992
- 1992-11-13 CN CN92113159A patent/CN1028864C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-27 RU RU9393004773A patent/RU2049785C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 US US08/133,776 patent/US5405867A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU198496B (en) | Process for producing new macrolide compounds | |
EP0444964B1 (en) | Milbemycin ether derivatives, their preparation and their anthelmintic uses | |
AU613521B2 (en) | 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and use | |
KR960001480B1 (ko) | 농약으로서 유용한 13β-밀베마이신 유도체 | |
EP0203832B1 (en) | 13-halomilbemycin derivatives, their preparation and compositions containing them | |
KR910006443B1 (ko) | 밀베마이신 5-카르보네이트 유도체의 제조방법 | |
US4912090A (en) | Antiparasitic milbemycin and avermectin derivatives | |
EP0448243B1 (en) | Milbemycin ether derivatives, their preparation and their therapeutic and agrochemical uses | |
IL113195A (en) | Milbamycin derivatives converted to position 31, insecticides containing and the plant protection method used therein | |
US5686484A (en) | Milbemycin derivatives, their preparation and their use | |
IE67058B1 (en) | Macrolide compounds their preparation and their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |