CN107337682B - 13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种13‑酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物及其制备方法和用途，涉及农用化学品及制备技术领域。以阿维菌素B2a苷元为母体合成13‑酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，扩大了阿维菌素B2a的利用范围，提高了阿维菌素B2a类的杀虫、杀菌效果，有效地延长了产品的持效期，适于推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及农用化学品及制备技术领域。
背景技术
阿维菌素(Avermectin)是一组天然存在的大环内酯类化合物，具有广谱的驱虫、杀虫活性，由一种链霉菌Steroptomyces avermitills产生。阿维菌素发酵组分的混合物共8个组分；A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b。阿维菌素存在于发酵液的菌丝中，经过过滤去掉滤液，滤饼用溶剂提取后脱糖、浓缩、结晶可得到阿维菌素精品。阿维菌素结构如下式所示：
目前市售阿维菌素农药是以B1a为主要杀虫成分(Avermectin B1a+B1b，其中B1a不低于90％、B1b不超过5％)，以B1a的含量来标定。以阿维菌素B1为母体衍生化研究己取得了很大的进展，己经商品化的有阿维菌素、伊维菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、乙酰氨基阿维菌素，弥拜菌素和道拉菌素等。阿维菌素B2作为其中另一重要组成部分，对线虫具有很强的触杀作用，由于稳定性不足，活性偏低等缺陷，被大量闲置。现有文献和专利对阿维菌素B2a研究较少，随着阿维菌素产量的增大，对阿维菌素的研究与应用显得日益重要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法和用途，以阿维菌素B2a苷元为母体合成13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，扩大了阿维菌素B2a的利用范围，提高了阿维菌素B2a的杀虫、杀菌效果，有效地延长了产品的持效期，适于推广应用。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物为下述式(Ⅰ)所示化合物：
其中，13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物中：
R1代表-CH2-R2、-R3、
R2代表-OH、-Cl、-Br或-F；
R3代表C1-C4的烷基；
R4代表C1-C3的烷基，R4位于苯环的邻位、间位或对位；
R5代表H、F、Cl或Br。
优选的，13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物选自如下化合物：
13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法为：
(1)当式(Ⅰ)中化合物R1代表-CH2-R2，R2代表-OH时，制备方法如下：
以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，加上缚酸剂与草酰氯单乙酯反应得到式(Ⅳ)所示化合物双酯基产物，然后经还原，得到相应的R2取代基，经脱保护得到相应产物，反应方程式如下：
(2)当式中化合物R1代表-CH2-R2，R2代表-F,-Cl或-Br；或者，R1代表-R3，R3代表C1-C4的烷基；或者，R1代表R4代表C1-C3的烷基；或者R1代表R5代表H、F、Cl或Br时，制备方法如下：
以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂与酰化试剂反应得到带有相应的R1取代基的式(Ⅴ)所示化合物，最后脱保护得到相应产物，反应方程式如下：
优选的，惰性溶剂为DMF、醋酸异丙酯、醋酸仲丁酯、二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚；惰性溶剂的用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元质量的8～12倍。
优选的，式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元是由式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元与保护剂反应制得的，反应方程式如下；
保护剂为氯甲酸烯丙酯，叔丁基二甲基氯硅烷，三甲基氯硅烷或氯乙酸烯丙酯；
保护剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的4～6倍。
优选的，缚酸剂为三乙胺，吡啶，N,N-二异丙基乙胺、二异丙胺或四甲基乙二胺；缚酸剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的1.2～2倍。
优选的，酰化试剂为酰氯，酰氯选自CH3(C＝O)Cl、CH3CH2(C＝O)Cl、(i-Pr)(C＝O)Cl、(n-Pr)(C＝O)Cl、(n-Bu)(C＝O)Cl、(i-Bu)(C＝O)Cl、(t-Bu)(C＝O)Cl、FCH2(C＝O)Cl、ClCH2(C＝O)Cl,BrCH2(C＝O)Cl、p-CH3C6H5(C＝O)Cl、p-CH2CH3C6H5(C＝O)Cl、p-(n-Pr)C6H5(C＝O)Cl、p-(i-Pr)C6H5(C＝O)Cl、m-CH3C6H5(C＝O)Cl、m-CH2CH3C6H5(C＝O)Cl、o-CH3C6H5(C＝O)Cl、o-CH2CH3C6H5(C＝O)Cl、所述酰化试剂的用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的1～2倍。
优选的，脱保护反应中加入脱保护催化剂，脱保护催化剂为四-(三苯基膦)钯，双三苯基磷二氯化钯或三苯基膦氯化钯，脱保护催化剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的0.001～0.005倍。
A.化合物1的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-10℃～5℃，加入保护剂，反应0.5～2小时后，分批地同时加入保护剂和缚酸剂；加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元；
(2)以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-10℃～0℃,分批滴入草酰氯单乙酯，反应时间1～5小时，加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅳ)所示化合物双酯基产物；
(3)将式(Ⅳ)所示化合物双酯基产物溶于乙醇与醋酸异丙酯的混合溶剂中，加入NaBH4和脱保护催化剂，脱去5位与23位的保护基团同时还原酯基，在15℃～50℃，反应3min～30min,加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(I)所示化合物；
B.化合物2～13的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-10℃～5℃，加入保护剂，反应0.5～2小时后，分批地同时加入保护剂和缚酸剂；加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元；
(2)以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液0℃～10℃，分批加入酰化试剂，反应2～8小时，加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元；
(3)将式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元溶于乙醇与醋酸异丙酯的混合溶剂中，加入NaBH4和脱保护催化剂，脱去5位与23位的保护基团，在15℃～50℃，反应3min～30min,加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅰ)所示化合物13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物；
C.化合物14～17的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-10℃～5℃，加入保护剂，反应0.5～2小时后，分批地同时加入保护剂和缚酸剂；加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元；
(2)将溶于惰性溶剂中，加入氯化亚砜与催化剂DMF，加热回流5～8小时，脱溶，得到用惰性溶剂溶解，待用；
(3)以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液0℃～10℃，分批加入反应5～10小时，加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元；
(4)将式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元溶于乙醇与醋酸异丙酯的混合溶剂中，加入NaBH4和脱保护催化剂，脱去5位与23位的保护基团，在15℃～50℃，反应3min～30min,加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅰ)所示化合物13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物。
一些酰化试剂制备方法如下：
以或为原料，溶于惰性溶剂中，加入氯化亚砜和催化剂，加热回流，脱溶，将其溶于惰性溶剂，待用。
本发明还提供了13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物在制备杀虫剂或杀菌剂中的应用。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明以阿维菌素B2a苷元为母体合成13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，扩大了阿维菌素B2a的利用范围，提高了阿维菌素B2a的杀虫、杀菌效果，有效地延长了产品的持效期，适于推广应用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行进一步详细的叙述。
实施例1 13-氯代乙酸酯阿维菌素B2a苷元(化合物2)的制备
(1)7g阿维菌素B2a苷元溶于80ml二氯甲烷中，降温至-5℃，加入2g氯甲酸烯丙酯，反应0.5小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应3小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应0.5h后，加入40ml饱和NaHCO3溶液，分离水相，干燥，脱溶，柱分离得到5.5g白色固体，5，23-二保护阿维菌素B2a苷元产物。收率为61.4％。分子量为793.4(M+Na)。
(2)1.0g 5，23-二保护阿维菌素B2a苷元溶于10ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，加入0.154g吡啶，搅拌15分钟后，分批缓慢滴加氯乙酰氯(0.293g氯乙酰氯溶于N,N-二甲基甲酰胺中)，反应5小时后，加入30ml乙酸乙酯与15ml水，萃取三次，干燥，脱溶，柱分离得到0.98g白色固体，即5,23-二保护-13-氯代乙酸酯基阿维菌素B2a苷元，收率为89.1％。分子量为869.3(M+Na)。
(3)0.98g 5,23-二保护-13-氯代乙酸酯基阿维菌素B2a苷元，溶于7ml醋酸异丙酯与3ml乙醇的混合溶剂中，加入0.002g四三苯基磷钯，分批加入NaBH4(总共0.067g),室温搅拌5～20min后，加入10ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取三次，干燥，脱溶，柱层析分离得到白色固体0.57g，即为13-氯代乙酸酯基阿维菌素B2a苷元，收率为72.6％。分子量为701.3(M+Na)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.82–5.68(m,3H),5.41(s,1H),5.33(d,J＝10.1Hz,1H),5.30–5.25(m,1H),4.95(d,J＝2.5Hz,1H),4.68(dd,J＝7.4,1.7Hz,2H),4.29(d,J＝6.4Hz,1H),4.09–3.94(m,5H),3.73(d,J＝9.0Hz,2H),3.26(d,J＝2.3Hz,1H),2.58–2.50(m,1H),2.28(dd,J＝22.8,5.4Hz,3H),2.22–2.15(m,2H),1.96(dd,J＝11.3,4.7Hz,2H),1.74(s,1H),1.64(d,J＝3.5Hz,1H),1.52(s,3H),1.35–1.24(m,4H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),0.90–0.75(m,10H)。
13-氯代乙酸酯基阿维菌素B2a苷元对朱沙叶螨的毒力测试结果：浓度为10ppm的13-氯代乙酸酯阿维菌素B2a苷元时对朱沙叶螨的死亡率为30％。
13-氯代乙酸酯阿维菌素B2a苷元对一些常见作物病菌的体内杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-氯代乙酸酯基阿维菌素B2a苷元对番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉，水稻纹枯的死亡率分别57.7％、38.9％、53.8％、71.9％、85.5％、43.5％、38.5％。其中对马铃薯晚疫，辣椒疫霉，水稻纹枯的体内杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a.对一些常见作物病菌的离体杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-氯代乙酸酯阿维菌素B2a苷元对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗的死亡率分别为32.4％、31.8％、28.6％、54.5％、29.4％、33.3％、62.1％。其中对黄瓜枯萎，玉米小斑与水稻恶苗的离体杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a。
实施例2 13-对甲基苯甲酸酯阿维菌素B2a苷元(化合物10，且R4位于苯环的对位)的制备
(1)7g阿维菌素B2a苷元溶于80ml二氯甲烷中，降温至-5℃，加入2g氯甲酸烯丙酯，反应0.5小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应3小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应0.5h后，加入40ml饱和NaHCO3溶液，分离水相，干燥，脱溶，柱分离得到5.5g白色固体，5，23-二保护阿维菌素B2a苷元产物。收率为61.4％。分子量为793.4(M+Na)。
(2)0.5g 5，23-二保护阿维菌素B2a苷元溶于10ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，搅拌15min后，分批缓慢加入对甲基苯甲酰氯，反应1.5小时后，加入8ml NaHCO3，乙酸乙酯萃取，分离水相，脱溶，柱分离得到0.258g白色固体，即5，23-二保护-13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元，收率为44.8％。分子量为911.4(M+Na)。
(3)0.258g 5，23-二保护-13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元溶于3ml醋酸异丙酯与2ml乙醇的混合溶剂中，加入0.001g四三苯基磷钯，分批加入NaBH4(总共0.020g),室温搅拌5～20min后，加入10ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取三次，干燥，脱溶，柱层析分离得到白色固体0.135g，即13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元，收率为64.7％.分子量为743.4(M+Na)。1HNMR(CDCl3,400Hz)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),5.84–5.66(m,3H),5.43–5.22(m,4H),4.68(qd,J＝14.6,1.8Hz,2H),4.29(d,J＝5.8Hz,1H),4.01(s,1H),3.97(d,J＝6.2Hz,1H),3.87(d,J＝10.0Hz,1H),3.78(t,J＝9.1Hz,1H),3.25(d,J＝2.0Hz,1H),2.52(t,J＝8.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.35–1.95(m,7H),1.74(dd,J＝14.8,3.5Hz,2H),1.56–1.51(m,2H),1.46(s,3H),1.36(t,J＝11.8Hz,1H),1.28–1.24(m,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.83(ddd,J＝35.9,19.2,9.0Hz,9H).
13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元对朱沙叶螨的毒力测试结果：浓度为1ppm的13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元时对朱沙叶螨的死亡率为30％
13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元对一些常见作物病菌的体内杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元对番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉，水稻纹枯的死亡率分别38.5％、27.8％、23.1％、12.5％、52.6％、52.2％、38.5％。其中对水稻纹枯的体内杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a.对一些常见作物病菌的离体杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗的死亡率分别为32.4％、31.8％、28.6％、54.5％、29.4％、33.3％、62.1％。其中对水稻恶苗的离体杀菌活性等同于母体化合物阿维菌素B2a。
实施例3 13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯阿维菌素苷元(化合物17)的制备
(1)7g阿维菌素B2a苷元溶于80ml二氯甲烷中，降温至-5℃，加入2g氯甲酸烯丙酯，反应0.5小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应3小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应0.5h后，加入40ml饱和NaHCO3溶液，分离水相，干燥，脱溶，柱分离得到5.5g白色固体，5，23-二保护阿维菌素B2a苷元产物。收率为61.4％。分子量为793.4(M+Na)。
(2)0.48g溶于干燥的8ml二氯甲烷中，加入过量氯化亚砜，加入两滴N,N-二甲基甲酰胺，在40℃回流5小时后，脱溶，得到深红色粘稠液体，即为酰氯0.45g，将其溶于干燥的二氯甲烷中，待用。收率为88.2％。
(3)0.352g 5，23-二保护阿维菌素B2a苷元溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，搅拌15min后，分批缓慢加入新制备的0.45g酰氯反应8小时后，加入8ml NaHCO3，乙酸乙酯萃取，分离水相，脱溶，柱分离得到0.392g白色固体，即5，23-二保护-13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元，收率为80.0％。分子量为1076.3(M+Na)。
(4)0.392g 5，23-二保护-13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元溶于3ml醋酸异丙酯与2ml乙醇的混合溶剂中，加入0.002g四三苯基磷钯，分批加入NaBH4(总共0.030g)，室温搅拌5～20min后，加入10ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取三次，干燥，脱溶，柱层析分离得到白色固体0.230g，即13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯阿维菌素苷元，收率为69.8％,分子量为908.3(M+Na)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),6.90(s,1H),5.85–5.67(m,4H),5.40(s,1H),5.35(dd,J＝11.1,2.3Hz,1H),5.31–5.23(m,1H),5.02(d,J＝2.6Hz,1H),4.73–4.63(m,2H),4.29(d,J＝5.7Hz,1H),4.03(s,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,1H),3.73(d,J＝10.4Hz,2H),3.25(dd,J＝4.4,2.2Hz,1H),2.56–2.50(m,1H),2.21(dd,J＝23.4,11.8Hz,2H),2.10(dd,J＝14.9,2.4Hz,1H),2.05(s,3H),1.96(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),1.75(dd,J＝12.4,4.4Hz,2H),1.63(dd,J＝14.9,3.6Hz,3H),1.51(s,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.89–0.73(m,9H)。
13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对朱沙叶螨的毒力测试结果：浓度为100ppm的13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元时对朱沙叶螨的死亡率为40％。
13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对一些常见作物病菌的体内杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素苷元对番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉，水稻纹枯的死亡率分别38.5％、27.8％、15.4％、15.6％、13.2％、15.2％、69.2％。其中对水稻纹枯的体内杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a。对一些常见作物病菌的离体杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗的死亡率分别为17.6％、13.6％、42.9％、36.4％、8.8％、16.7％、31.0％。活性不如母体化合物阿维菌素B2a。
实施例4 13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯阿维菌素苷元(化合物16)的制备
(1)7g阿维菌素B2a苷元溶于80ml二氯甲烷中，降温至-5℃，加入2g氯甲酸烯丙酯，反应0.5小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应3小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应0.5h后，加入40ml饱和NaHCO3溶液，分离水相，干燥，脱溶，柱分离得到5.5g白色固体，5，23-二保护阿维菌素B2a苷元产物。收率为61.4％。分子量为793.4(M+Na)。
(2)0.463g溶于干燥的8ml二氯甲烷中，加入过量氯化亚砜，加入两滴N,N-二甲基甲酰胺，在40℃回流5小时后，脱溶，得到深红色粘稠液体，即为酰氯0.443g，将其溶于干燥的二氯甲烷中，待用。收率为89.4％。
(3)0.491g 5，23-二保护阿维菌素B2a苷元溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，搅拌15min后，分批缓慢加入新制备的0.443g酰氯反应16小时后，加入8ml NaHCO3，乙酸乙酯萃取，分离水相，脱溶，柱分离得到0.387g白色固体，即5，23-二保护-13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元，收率为80.0％。分子量为1032.3(M+Na)。
(4)0.387g 5，23-二保护-13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元溶于3ml醋酸异丙酯与2ml乙醇的混合溶剂中，加入0.002g四三苯基磷钯，分批加入NaBH4(总共0.030g),室温搅拌5～20min后，加入10ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取三次，干燥，脱溶，柱层析分离得到白色固体0.145g，即13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元，收率为45.0％,分子量为864.3(M+Na)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),6.90(s,1H),5.85–5.67(m,4H),5.40(s,1H),5.35(dd,J＝11.1,2.3Hz,1H),5.31–5.23(m,1H),5.02(d,J＝2.6Hz,1H),4.73–4.63(m,2H),4.29(d,J＝5.7Hz,1H),4.03(s,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,1H),3.73(d,J＝10.4Hz,2H),3.25(dd,J＝4.4,2.2Hz,1H),2.56–2.50(m,1H),2.21(dd,J＝23.4,11.8Hz,2H),2.10(dd,J＝14.9,2.4Hz,1H),2.05(s,3H),1.96(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),1.75(dd,J＝12.4,4.4Hz,2H),1.63(dd,J＝14.9,3.6Hz,3H),1.51(s,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.89–0.73(m,9H).
13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对朱沙叶螨的毒力测试结果：浓度为10ppm的13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元时对朱沙叶螨的死亡率为20％。
13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对一些常见作物病菌的体内杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉，水稻纹枯的死亡率分别为30.8％、30.6％、11.5％、18.8％、57.9％、30.4％，38.5％。其中对水稻纹枯的体内杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a，对辣椒疫霉的体内杀菌活性等同于母体化合物阿维菌素B2a。对一些常见作物病菌的离体杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗的死亡率分别为20.6％、18.2％、46.4％、75.8％、5.9％、30.0％、24.1％。其中对小麦纹枯的离体杀菌活性等同于母体化合物阿维菌素B2a。
以上所述实施方式仅为本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背记本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (10)
1.一种13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，其特征在于：所述13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物为下述式(Ⅰ)所示化合物：
其中，13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物中：
R1代表-CH2-R2、
R2代表-Cl；
R4代表CH3，R4位于苯环的对位；
R5代表Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，其特征在于：所述13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物选自如下化合物：
3.如权利要求1或2所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：所述13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法为：
(2)当式中化合物R1代表-CH2-R2，R2代表-Cl；或者，R1代表R4代表CH3；或者R1代表R5代表Cl或Br时，制备方法如下：
以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂与酰化试剂反应得到带有相应的R1取代基的式(Ⅴ)所示化合物，最后脱保护得到相应产物，反应方程式如下：
4.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：所述的惰性溶剂为DMF、醋酸异丙酯、醋酸仲丁酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；惰性溶剂的用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元质量的8～12倍。
5.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元是由式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元与保护剂反应制得的，反应方程式如下；
所述保护剂为氯甲酸烯丙酯，叔丁基二甲基氯硅烷，三甲基氯硅烷或氯乙酸烯丙酯；保护剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的4～6倍。
6.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺，吡啶，N,N-二异丙基乙胺、二异丙胺或四甲基乙二胺；缚酸剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的1.2～2倍。
7.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：所述酰化试剂为酰氯，酰氯选自ClCH2(C＝O)Cl,p-CH3C6H5(C＝O)Cl、所述酰化试剂的用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的1～2倍。
8.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：脱保护反应中加入脱保护催化剂，脱保护催化剂为四-(三苯基膦)钯，双三苯基磷二氯化钯或三苯基膦氯化钯，脱保护催化剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的0.001～0.005倍。
9.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：
B.化合物2和10的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-10℃～5℃，加入保护剂，反应0.5～2小时后，分批地同时加入保护剂和缚酸剂；加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元；
(2)以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液0℃～10℃，分批加入酰化试剂，反应2～8小时，加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元；
(3)将式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元溶于乙醇与醋酸异丙酯的混合溶剂中，加入NaBH4和脱保护催化剂，脱去5位与23位的保护基团，在15℃～50℃，反应3min～30min,加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅰ)所示化合物13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物；
C.化合物16～17的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-10℃～5℃，加入保护剂，反应0.5～2小时后，分批地同时加入保护剂和缚酸剂；加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元；
(2)将溶于惰性溶剂中，加入氯化亚砜与催化剂DMF，加热回流5～8小时，脱溶，得到用惰性溶剂溶解，待用；
(3)以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液0℃～10℃，分批加入反应5～10小时，加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元；
(4)将式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元溶于乙醇与醋酸异丙酯的混合溶剂中，加入NaBH4和脱保护催化剂，脱去5位与23位的保护基团，在15℃～50℃，反应3min～30min,加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅰ)所示化合物13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物。
10.如权利要求1或2所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的用途，其特征在于：所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物在制备杀虫剂或杀菌剂中的应用。
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