CN116425740A - 一种奎宁腙类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于植物抗菌剂领域，具体涉及一种奎宁腙类衍生物及其制备方法和应用。该奎宁腙类衍生物其结构通式如式I所示。本发明提供的奎宁腙类衍生物，经抗菌实验证明，对植物病原真菌/卵菌具有显著的抑菌活性，其中部分化合物抑菌活性超过现已上市的抗菌剂三唑酮/甲霜灵，可用于制备植物源杀菌剂。
Description
技术领域
本发明属于植物抗菌剂领域，具体涉及一种奎宁腙类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
奎宁(Quinine)，即金鸡纳碱，是茜草科(Rubiaceae)植物金鸡纳树及其同属植物树皮中的主要生物碱，具有广泛的药理作用和生物活性。例如，(1)抗细菌活性表明，奎宁类衍生物具有抑制细菌拓扑异构酶(Type IIA)活性；(2)近期研究表明，奎宁类衍生物具有显著的抗疟原虫活性；(3)奎宁二聚体能可逆地抑制P-糖蛋白介导的紫杉醇抗性，从而达到抑制癌细胞增殖的功效。
奎宁酯类衍生物杀粘虫(Mythimna separate Walker)活性方面的研究已有文献报道，如Che Zhiping等报道了奎宁酯类衍生物的合成及其杀粘虫活性方面的研究(CheZhiping,Yang Jinming,Sun Di,Tian Yuee,Liu Shengming,Lin Xiaomin,Jiang Jia,Chen Genqiang,Combinatorial synthesis of novel 9R-acyloxyquinine derivativesas insecticidal agents,Combinatorial Chemistry&High Throughput Screening,2020,23(2):111-118)。奎宁对豚鼠(Guinea pig)肠系膜动脉平滑肌细胞间缝隙连接通道有影响，其依赖浓度地阻断肠系膜动脉细胞间缝隙连接通道(张治平,司军强,李新芝,李丽,魏丽丽,马克涛,奎宁和甘珀酸对豚鼠肠系膜动脉平滑肌细胞间缝隙连接通道的影响,医药导报,2014,33(3):279-283)。
奎宁生物活性广谱，如杀虫活性、抑菌活性、抗癌活性等，本课题组在前期研究了9R-酰氧基奎宁类衍生物对鳞翅目农业害虫方面的防治效果(CN110759904A)，然而奎宁腙类衍生物的合成及其在抗植物病原真菌/卵菌活性方面的研究还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种奎宁腙类衍生物，其对植物病原真菌/卵菌具有显著的抑菌活性，可用作植物源杀菌剂活性物质。
本发明的第二个目的是提供上述奎宁腙类衍生物的制备方法，以解决上述问题。
本发明的第三个目的是提供上述奎宁腙类衍生物的应用，以提供一种新型植物病原真菌/卵菌抗菌活性物质。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种奎宁腙类衍生物，其结构通式如式I所示：
式I中，L选择单键、
中的一种；
R选择C1-C7的烷基、氰基、苯基、取代苯基、杂芳基；所述取代苯基中取代基的数目为1～3个，取代基选自C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、氨基、羟基。
本发明提供的奎宁腙类衍生物，经抗菌实验证明，对植物病原真菌/卵菌具有显著的抑菌活性，其中部分化合物抑菌活性超过现已上市的抗菌剂三唑酮/甲霜灵，可用于制备植物源杀菌剂。
为显著提升抗菌活性，优选地，所述奎宁腙类衍生物的结构通式如式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ所示：
式Ⅱ中，R1选自C1-C7的烷基或氰基；
式Ⅲ中，R2选自氢、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、氨基、羟基；
式Ⅳ中，R3、R4各自独立地选自氢、卤素。
进一步优选地，式Ⅱ中，R1选自C4-C5的烷基。相应的化合物在抑制植物病原卵菌辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)活性方面高于已商品化的抗卵菌剂甲霜灵(Metalaxyl)。
进一步优选地，所述奎宁腙类衍生物为下列化合物：
上述化合物被证明在抑制植物病原卵菌辣椒疫霉病菌(P.capsici)活性方面高于已商品化的抗卵菌剂甲霜灵(Metalaxyl)。
进一步优选地，所述奎宁腙类衍生物选自下列化合物：
上述化合物被证明在抑制植物病原真菌小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)活性方面高于已商品化的抗真菌剂三唑酮(Triadimefon)。
作为取代基为杂芳基的典型代表，优选地，所述奎宁腙类衍生物选自下列化合物：
优选地，式I中，L为
R选自苯基、取代苯基；所述取代苯基中取代基的数目为1～3个，取代基选自C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基。当L选择磺酰基、R选自苯基、取代苯基时，相应的奎宁腙类衍生物也表现出良好地对植物真菌/卵菌活性的抑制效果。
上述奎宁腙类衍生物的制备方法，包括以下步骤：中间体A和相应的肼进行反应，制得式I所示的奎宁腙类衍生物；其中，中间体A为：
本发明的奎宁腙类衍生物的制备方法，利用中间体A的醛基位进一步与各类肼(酰肼、苯肼盐酸盐和苯磺酰肼)反应制备得到奎宁腙类衍生物，制备工艺简单，适于大规模推广应用。
上述奎宁腙类衍生物在制备植物病原真菌和/或卵菌抗菌剂方面的应用。
上述奎宁腙类衍生物对植物病原真菌和/或卵菌具有良好的抑制活性，可用作制备植物源杀菌剂，从而在一定程度上改善非植物抗菌剂在抑菌使用方面的不足。
优选地，所述植物病原真菌为小麦赤霉病菌；植物病原卵菌为辣椒疫霉病菌。上述奎宁腙类衍生物对以上典型真菌/卵菌类型，表现出优良的抑制效果。
附图说明
图1为本发明化合物1的氢谱；
图2为本发明化合物2的氢谱。
具体实施方式
本发明提供的奎宁腙类衍生物，主要用作植物源农药实现植物病原真菌/卵菌的防治。
该奎宁腙类衍生物是以植物次生物质奎宁为原料，首先在奎宁9R-OH位引入4-醛基苯甲酰基，酯化合成重要中间体；中间体醛基位进一步与各类肼(酰肼、苯肼盐酸盐和苯磺酰肼)反应制备得到奎宁腙类衍生物。
该反应的反应通式如下：
以上反应主要是通过中间体A和相应的肼进行反应，制得式I所示的奎宁腙类衍生物。
相应的肼为与产物对应的肼类物质。根据产品类型，相应的肼为酰肼、苯肼盐酸盐和苯磺酰肼。中间体A与相应的肼的摩尔比为1.0：1.0～1.2。
中间体A和相应的肼的反应在溶剂中于醋酸存在的条件下进行。每0.1～0.3mmol中间体A对应溶剂的用量为5mL，对应醋酸的用量为2～3滴。溶剂优选为无水乙醇。反应优选在室温下反应6-24h。
以上反应涉及的典型肼例如：乙酰肼、戊酰肼、辛酰肼、氰基乙酰肼、苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼、对氨基苯甲酰肼、对氟苯甲酰肼、2-氯苯甲酰肼、4-氯苯甲酰肼、水杨酰肼、2-噻吩甲酰肼、烟酸酰肼、异烟肼、4-氟苯肼盐酸盐、3,4-二氟苯肼盐酸盐、2-氯苯肼盐酸盐；苯磺酰肼、4-甲苯磺酰肼、2,4,6-三异丙基苯磺酰肼等。
中间体A的制备方法包括：奎宁和4-醛基苯甲酸在溶剂中进行酯化反应。缩水反应以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)为缩水剂，4-二甲胺基吡啶(DMAP)为催化剂。
奎宁、4-醛基苯甲酸的摩尔比为1.0：1.0～1.2。奎宁、EDCI、DMAP的摩尔比为1.0：1.0～1.2：0.1～0.2。每4～5mmol奎宁对应溶剂的用量为50mL。溶剂优选为二氯甲烷。反应为室温反应12～24h。
下面结合具体实施例对本发明的实施过程进行详细说明。
一、奎宁腙类衍生物及其制备方法的具体实施例
实施例1～20
实施例1～20的奎宁腙类衍生物，其结构通式如下：
按表1确定对应的取代基
(/>
代表连接位置)，得到实施例1～20的奎宁腙类衍生物，分别为化合物1～20。
表1实施例1～20的奎宁腙类衍生物
实施例1～20的奎宁腙类衍生物的制备过程说明如下：
中间体A的合成：在100mL烧瓶中加入奎宁(5mmol)、4-醛基苯甲酸(6mmol)、EDCI(6mmol)、DMAP(0.5mmol)，并加入50mL二氯甲烷使其完全溶解，室温下搅拌反应。TLC跟踪监测至反应结束。反应结束后，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，并使用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，先使用饱和食盐水(30mL)洗涤，后用无水硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂，经过硅胶柱层析纯化，得到中间体A，产率为51％。
(1)奎宁腙类衍生物1～14(化合物1～14)的合成
在50mL烧瓶中加入中间体A(0.22mmol)和相应的酰肼(0.27mmol)并溶于5mL无水乙醇中，在室温下向溶液中滴加两滴醋酸。上述混合物滴加完毕后室温下搅拌反应6-24h，TLC跟踪监测至反应结束。反应结束后，悬干蒸除溶剂，加入10mL二氯甲烷使其溶解，然后加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，并使用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，先使用饱和食盐水(10mL)洗涤，后用无水硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂，经过硅胶柱层析纯化，得到奎宁腙类衍生物1～14，产率在43-78％之间。
(2)奎宁腙类衍生物15～17(化合物15～17)的合成
在50mL烧瓶中加入中间体A(0.22mmol)和相应的苯肼盐酸盐(0.27mmol)溶于5mL无水乙醇中，在室温下向溶液中滴加两滴醋酸。上述混合物滴加完毕后在油浴下回流反应12-24h，TLC跟踪监测至反应结束。反应结束后，悬干蒸除溶剂，加入10mL二氯甲烷使其溶解，然后加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，并使用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，先使用饱和食盐水(10mL)洗涤，后用无水硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂，经过硅胶柱层析纯化，得到奎宁腙类衍生物15～17，产率在40-70％之间。
(3)奎宁腙类衍生物18～20(化合物18～20)的合成
在50mL烧瓶中加入中间体A(0.22mmol)和相应的苯磺酰肼(0.27mmol)并溶于5mL无水乙醇中，在室温下向溶液中滴加两滴醋酸。上述混合物滴加完毕后室温下搅拌反应6-24h，TLC跟踪监测至反应结束。反应结束后，悬干蒸除溶剂，加入10mL二氯甲烷使其溶解，然后加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，并使用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，先使用饱和食盐水(10mL)洗涤，后用无水硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂，经过硅胶柱层析纯化，得到奎宁腙类衍生物18～20，产率在33-69％之间。
化合物1～20的理化性质及表征分别说明如下：
化合物1：
该化合物的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点234～235℃，产率为57％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:9.92(s,1H),8.73(dd,J＝4.4Hz,1.2Hz,1H),8.12(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,2H),8.04(dd,J＝9.2Hz,1.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.71(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,2H),7.52(t,J＝1.6Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),6.77(d,J＝6.4Hz,1H),5.79-5.88(m,1H),4.99-5.05(m,2H),3.99(s,3H),3.47-3.51(m,1H),3.21(s,1H),3.13(dd,J＝13.6Hz,10Hz,1H),2.65-2.76(m,2H),2.40(s,3H),2.32(s,1H),1.90-1.96(m,2H),1.71-1.82(m,2H),1.60(s,1H)。相应谱图如图1所示。
3)、反应式为：
化合物2：
该化合物的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点109～110℃，产率为78％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:9.45(s,1H),8.73(d,J＝4.4Hz,1H),8.12(dd,J＝6.4Hz,1.6Hz,2H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.75(dd,J＝6.4Hz,2Hz,2H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(d,J＝4.4Hz,1H),7.40(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.75(s,1H),5.80-5.89(m,1H),5.00-5.05(m,2H),3.99(s,3H),3.54(q,J＝8Hz,1H),3.21(s,1H),3.06-3.12(m,1H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),2.69(d,J＝15.6Hz,2H),2.31(s,1H),1.91(s,1H),1.69-1.76(m,5H),1.59(s,1H),1.40-1.49(m,2H),0.99(t,J＝6.4Hz,3H)。相应谱图如图2所示。
3)、反应式为：
化合物3：
该化合物的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点83～84℃，产率为59％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:9.83(d,J＝74Hz,1H),8.73(d,J＝4.4Hz,1H),8.12(dd,J＝6.4Hz,1.6Hz,2H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(d,J＝4Hz,1H),7.76(dd,J＝6.4Hz,1.6Hz,2H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.40(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.77(s,1H),5.80-5.88(m,1H),4.99-5.05(m,2H),3.99(s,3H),3.52(dd,J＝8.8Hz,6.4Hz,1H),3.22(s,1H),3.13(dd,J＝14Hz,10Hz,1H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.73(dd,J＝14.8Hz,11.2Hz,2H),2.32(s,2H),1.91-1.97(m,2H),1.75(t,J＝7.6Hz,2H),1.63(d,J＝10.4Hz,1H),1.25-1.45(m,9H),0.89(t,J＝6.4Hz,3H)。
3)、反应式为：
化合物4：
该化合物的理化性质如下：
1)、浅黄色固体，熔点252～253℃，产率为43％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:9.99(s,1H),8.73(d,J＝4.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.36-7.41(m,2H),6.78(s,1H),5.86(t,J＝8.8Hz,1H),5.07(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(s,1H),4.01(s,3H),3.90(s,2H),3.56(s,1H),3.22(dd,J＝9.6Hz,8Hz,1H),2.74(s,2H),2.36(d,J＝17.6Hz,1H),1.96(d,J＝11.2Hz,2H),1.81(s,2H),1.66(s,2H)。
3)、反应式为：
化合物5：
该化合物的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点135～136℃，产率为52％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:9.81(s,1H),8.72(d,J＝4.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.08(dd,J＝6.4Hz,1.6Hz,2H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(d,J＝36Hz,4H),7.52-7.56(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.39(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.77(d,J＝6.4Hz,1H),5.80-5.89(m,1H),5.00-5.05(m,2H),3.98(s,3H),3.54(q,J＝8Hz,1H),3.20(d,J＝14Hz,1H),3.12(dd,J＝14Hz,10Hz,1H),2.66-2.75(m,2H),2.31(s,1H),1.91-1.95(m,2H),1.68-1.80(m,2H),1.60(d,J＝4.8Hz,1H)。
3)、反应式为：
化合物6：
该化合物的理化性质如下：
1)、无色油状液体，产率为62％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:9.93(s,1H),8.71(d,J＝4.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(s,2H),7.78(d,J＝8Hz,2H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(s,1H),5.78-5.87(m,1H),5.02-5.05(m,1H),5.01(d,J＝1.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.84(s,3H),3.54(q,J＝8Hz,1H),3.14(dd,J＝13.6Hz,10Hz,1H),2.69-2.76(m,2H),2.41(s,1H),2.33(s,1H),1.93(d,J＝2Hz,2H),1.77(s,2H),1.19(s,1H)。
3)、反应式为：
化合物7：
该化合物的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点158～159℃，产率为74％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:9.70(s,1H),8.71(d,J＝4.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.07(d,J＝8Hz,2H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝8Hz,4H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.38(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.75(d,J＝6Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),5.78-5.87(m,1H),4.98-5.04(m,2H),4.05(s,1H),3.98(s,1.5H),3.97(s,3H),3.52(q,J＝8Hz,1H),3.16-3.23(m,1H),3.12(dd,J＝14Hz,10Hz,1H),2.63-2.73(m,3H),2.31(s,1H),1.89-1.95(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.60(t,J＝4.8Hz,1H)。
3)、反应式为：
化合物8：
该化合物的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点120～121℃，产率为73％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.01(s,0.7H),9.76(s,0.4H),8.71(d,J＝4.4Hz,1H),8.45(s,0.6H),8.07(d,J＝4Hz,2H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(s,2H),7.78(s,2.3H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.11-7.16(m,2H),6.81(s,1H),5.79-5.88(m,1H),5.03-5.06(m,1H),5.01(t,J＝2Hz,1H),3.99(s,3H),3.55(q,J＝7.6Hz,1H),3.14(dd,J＝13.6Hz,10Hz,1H),2.73(d,J＝14.4Hz,2H),2.34(s,2H),1.91-1.97(m,2H),1.82(t,J＝12Hz,2H),1.61(s,1H)。
3)、反应式为：
化合物9：
该化合物的理化性质如下：
1)、白固体，熔点138～139℃，产率为47％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.28(s,0.5H),9.53(s,0.5H),8.73(dd,J＝12.8Hz,4.8Hz,1H),8.35(s,0.5H),8.12(d,J＝8Hz,1H),8.02(q,J＝4Hz,2H),7.86-7.91(m,1.5H),7.73-7.75(m,0.5H),7.35-7.53(m,7.5H),6.76(dd,J＝10.4Hz,6.4Hz,1H),5.78-5.89(m,1H),4.98-5.05(m,2H),3.98(s,1.5H),3.96(s,1.5H),3.43-3.55(m,1H),3.19(d,J＝11.6Hz,1H),3.05-3.12(m,1H),2.64-2.68(m,2H),2.31(d,J＝4.4Hz,1H),1.87-1.92(m,2H),1.69-1.78(m,2H),1.60(d,J＝8.8Hz,1H)。
3)、反应式为：
化合物10：
该化合物的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点143～144℃，产率为48％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.34(s,0.7H),10.08(s,0.4H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),8.43(s,0.6H),8.06(d,J＝8Hz,2H),8.01(dd,J＝9.2Hz,2Hz,1H),7.87(s,2.3H),7.74(s,2H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.35-7.41(m,4H),6.79(d,J＝6.4Hz,1H),5.79-5.88(m,1H),5.00-5.05(m,2H),3.98(s,3H),3.52(t,J＝8Hz,1H),3.21(s,1H),3.12(dd,J＝13.6Hz,10Hz,1H),2.67-2.76(m,2H),2.32(s,1H),1.91-1.98(m,2H),1.69-1.81(m,2H),1.59-1.63(m,1H)。
3)、反应式为：
化合物11：
该化合物的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点152～153℃，产率为76％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:11.29(s,1H),8.67-8.69(m,1H),8.29(s,1H),7.96-8.02(m,4H),7.65-7.71(m,2H),7.54(t,J＝3.2Hz,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),6.95-6.99(m,1H),6.84-6.89(m,2H),5.77-5.86(m,1H),5.01-5.06(m,2H),3.91-3.93(m,3H),3.54(q,J＝8Hz,1H),3.22(s,1H),3.17(dd,J＝14Hz,10Hz,1H),2.74(d,J＝11.6Hz,2H),2.36(s,1H),1.95(t,J＝12Hz,2H),1.81(d,J＝11.6Hz,2H),1.62(s,1H)。
3)、反应式为：
化合物12：
该化合物的理化性质如下：
1)、淡黄色固体，熔点146～147℃，产率为66％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.51(s,1H),8.73(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(d,J＝0.8Hz,1H),8.17(d,J＝8Hz,2H),7.99-8.03(m,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2Hz),7.73(d,J＝3.2Hz,1Hz),7.52(d,J＝2.8Hz,1Hz),7.44(d,J＝4.8Hz,1Hz),7.39(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.20(t,J＝4.4Hz,1H),6.78(d,J＝6.4Hz,1H),5.81-5.89(m,1H),5.00-5.06(m,2H),3.99(s,3H),3.48-3.54(m,1H),3.18-3.25(m,1H),3.13(dd,J＝14Hz,10Hz,1H),2.65-2.76(m,2H),2.30-2.32(m,1H),1.92-1.98(m,2H),1.71-1.83(m,2H),1.60-1.63(m,1H)。
3)、反应式为：
化合物13：
该化合物的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点132～133℃，产率为75％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.44(s,0.5H),10.23(s,0.5H),9.22(s,0.5H),9.13(s,0.5H),8.75(s,1H),8.71(d,J＝4.4Hz,1H),8.49(d,J＝0.8Hz,0.5H),8.24-8.27(m,1H),8.09(d,J＝8Hz,2H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(s,0.5H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.53(s,1H),7.36-7.42(m,3H),6.79(s,1H),5.79-5.88(m,1H),5.03-5.06(m,1H),5.00-5.02(m,1H),3.99(s,3H),3.53(d,J＝7.6Hz,1H),3.14(t,J＝12Hz,1H),2.73(d,J＝14.4Hz,2H),2.44(d,J＝42.4Hz,2H),1.92-1.97(m,2H),1.79(t,J＝13.6Hz,2H),1.61(s,1H)。
3)、反应式为：
化合物14：
该化合物的理化性质如下：
1)、浅黄色固体，熔点222～223℃，产率为74％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.27(s,0.5H),10.04(s,0.5H),8.79(d,J＝11.6Hz,2H),8.71(d,J＝4.4Hz,1H),8.50(s,0.5H),8.08(d,J＝8Hz,2H),8.02(d,J＝8Hz,2H),7.89(s,0.5H),7.82(d,J＝8Hz,1H),7.75(dd,J＝4.4Hz,1.2Hz,2H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(d,J＝8Hz,1H),7.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.39(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),6.81(s,1H),5.79-5.88(m,1H),5.03-5.06(m,1H),5.01(d,J＝1.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.53(s,1H),3.14(t,J＝12Hz,1H),2.72(s,2H),2.41(d,J＝28Hz,2H),1.94(d,J＝7.6Hz,2H),1.77(s,2H),1.61(s,1H)。
3)、反应式为：
化合物15：
该化合物的理化性质如下：
1)、黄色油状液体，产率为53％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代DMSO-d6为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.60(s,1H),8.70(d,J＝4.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.97(d,J＝9.2Hz,2H),7.89(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝2.8Hz,1H),7.58(d,J＝4.4Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.07-7.11(m,4H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),5.95-6.03(m,1H),4.99-5.06(m,2H),3.95(s,3H),3.56(q,J＝8.4Hz,1H),3.10-3.22(m,2H),2.91(dd,J＝13.6Hz,10Hz,1H),2.52-2.55(m,1H),2.25(d,J＝2.8Hz,1H),2.06(dd,J＝12.8Hz,9.6Hz,1H),1.80(s,1H),1.75(t,J＝11.2Hz,1H),1.60(q,J＝7.6Hz,1H),1.48(s,1H)。
3)、反应式为：
化合物16：
该化合物的理化性质如下：
1)、黄色油状液体，产率为36％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代DMSO-d6为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.74(s,1H),8.70(d,J＝4.4Hz,1H),8.04(dd,J＝6.8Hz,2Hz,2H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.83(dd,J＝6.4Hz,1.6Hz,2H),7.61(d,J＝2.8Hz,1H),7.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.32(dd,J＝19.6Hz,9.2Hz,1H),7.07-7.13(m,1H),6.81-6.85(m,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.95-6.04(m,1H),4.99-5.06(m,2H),3.95(s,3H),3.48-3.58(m,2H),3.16(s,1H),2.91(dd,J＝13.6Hz,10Hz,1H),2.52-2.55(m,1H),2.45(s,1H),2.06(dd,J＝13.2Hz,10Hz,1H),1.80(s,1H),1.71(d,J＝10Hz,1H),1.60(dd,J＝13.6Hz,7.2Hz,1H),1.48(s,1H)。
3)、反应式为：
化合物17：
该化合物的理化性质如下：
1)、黄色油状液体，产率为70％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代CDCl3为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:8.73(d,J＝4.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.09-8.11(m,2H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(d,J＝1.2Hz,1H),7.77(dd,J＝6.4Hz,2Hz,2H),7.65(dd,J＝8Hz,1.2Hz,2H),7.55(s,1H),7.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.40(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),6.82-6.86(m,2H),5.79-5.88(m,1H),5.03-5.06(m,1H),5.00-5.02(m,1H),4.01(s,3H),3.54(q,J＝8Hz,1H),3.26(s,1H),3.16(t,J＝12.4Hz,1H),2.73(s,2H),2.35(t,J＝6.8Hz,1H),1.93(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,2H),1.81(s,2H),1.62(s,1H)。
3)、反应式为：
化合物18：
该化合物的理化性质如下：
1)、黄色油状液体，产率为57％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代DMSO-d6为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:11.71(s,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.03-8.05(m,2H),7.94-7.98(m,2H),7.87-7.90(m,2H),7.71-7.73(m,2H),7.58-7.67(m,4H),7.51-7.56(m,1H),7.44(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝8Hz,1H),5.93-6.02(m,1H),4.98-5.06(m,2H),3.94(s,3H),3.72(d,J＝6.4Hz,1H),3.57(q,J＝8.4Hz,1H),3.34-3.36(m,1H),2.94(dd,J＝13.6Hz,9.6Hz,1H),2.58(d,J＝10.4Hz,1H),2.27(s,1H),2.04(t,J＝11.2Hz,1H),1.81(s,1H),1.76(t,J＝11.2Hz,1H),1.63(t,J＝11.2Hz,1H),1.49(s,1H)。
3)、反应式为：
化合物19：
该化合物的理化性质如下：
1)、浅黄色固体，熔点127～128℃，产率为69％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代DMSO-d6为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:11.64(s,1H),8.69(d,J＝4.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝9.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(d,J＝4.4Hz,1H),7.39-7.44(m,3H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.94-6.03(m,1H),4.98-5.06(m,2H),3.94(s,3H),3.56(q,J＝8.4Hz,1H),3.25(s,1H),3.19(t,J＝14Hz,1H),2.92(dd,J＝13.6Hz,10Hz,1H),2.56(d,J＝10Hz,1H),2.35(s,3H),2.25(s,1H),2.02-2.05(m,1H),1.80(s,1H),1.75(t,J＝11.2Hz,1H),1.60(dd,J＝13.2Hz,7.6Hz,1H),1.48(s,1H)。
3)、反应式为：
化合物20：
该化合物的理化性质如下：
1)、黄色油状液体，产率为33％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR，400MHz)特征：
以氘代DMSO-d6为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:8.67-8.70(m,1H),7.94-8.26(m,4H),7.42-7.69(m,5H),6.94-7.16(m,2H),6.63(q,J＝8Hz,1H),5.95-6.02(m,1H),4.98-5.07(m,2H),4.13-4.27(m,1H),3.94(s,3H),3.59(d,J＝8.8Hz,1H),3.20(s,2H),2.77-3.00(m,2H),2.53-2.58(m,2H),2.30(s,1H),2.00(d,J＝2.4Hz,1H),1.83(s,1H),1.76(s,1H),1.66(d,J＝7.2Hz,1H),1.53(s,1H),1.16-1.23(m,12H),1.09-1.15(m,6H)。
3)、反应式为：
二、实验例奎宁腙类衍生物的应用
本实验例进行上述奎宁腙类衍生物抑制植物病原真菌/卵菌活性实验。
1、供试植物病原菌
(1)植物病原真菌1种，即小麦赤霉病菌(F.graminearum)，由河南科技大学园艺与植物保护学院植物保护系实验室提供。
(2)植物病原卵菌1种，即辣椒疫霉病菌(P.capsici)，由河南科技大学园艺与植物保护学院植物保护系实验室提供。
2、供试样品及试剂
已商品化杀菌剂甲霜灵(Metalaxyl)和三唑酮(Triadimefon)为阳性对照，实施例1制备的奎宁腙类衍生物1～20，丙酮(分析纯)。
3、生物测定方法
采用菌丝生长速率法。
培养基：PDA培养基(其配比为：去皮马铃薯200g、葡萄糖20g、琼脂20g、蒸馏水定容至1 000mL)和V8培养基(其配比为：V-8蔬菜汁160mL、琼脂15g、蒸馏水1500mL)。
采用菌丝生长速率法分别测定了奎宁腙类衍生物1～20对2种常见植物病原真菌/卵菌的室内毒力，以商品化杀菌剂甲霜灵/三唑酮作为阳性对照。将化合物1～20和甲霜灵/三唑酮用丙酮溶解，待灭菌后的培养基冷却至50-55℃时分别与化合物1～20和甲霜灵/三唑酮混合，充分混匀后制成含有50mg/L带药培养基，以不加药剂的为空白对照(CK)，每个处理设三个重复。待培养基充分冷却后，接种生长活力一致，直径7mm的供试病原真菌/卵菌菌片，于28±1℃恒温培养，待不同菌CK组菌落长到超过7.5cm时调查。调查时，用十字交叉法测量菌落直径，并用下述公式计算出各个样品对所测病原菌的生长抑制率。
4、杀菌活性测定结果见表2
表2：奎宁腙类衍生物1～20对供试菌株的抑菌效果
5、结论
结果表明，本发明公开的奎宁腙类衍生物1～20对所测2种植物病原真菌/卵菌均表现出较好的抑菌活性；特别是化合物2、6、8和9，其对植物病原卵菌辣椒疫霉病菌(P.capsici)的抑菌活性高于已商品化的抗卵菌剂甲霜灵(Metalaxyl)；化合物15和16，其对植物病原真菌小麦赤霉病菌(F.graminearum)的抑菌活性高于已商品化的抗真菌剂三唑酮(Triadimefon)。另外，证明不同奎宁腙类衍生物对抑制植物病原真菌/卵菌表现出明显的选择性，可选择性开发抗植物病原真菌/卵菌剂。鉴于此，本发明公开的奎宁腙类衍生物抑制植物病原真菌/卵菌活性显著，今后有望用于制备新型高效植物源杀菌剂。
Claims (10)
1.一种奎宁腙类衍生物，其特征在于，其结构通式如式I所示：
式I中，L选择单键、
中的一种；
R选择C1-C7的烷基、氰基、苯基、取代苯基、杂芳基；所述取代苯基中取代基的数目为1～3个，取代基选自C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、氨基、羟基。
2.如权利要求1所述的奎宁腙类衍生物，其特征在于，所述奎宁腙类衍生物的结构通式如式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ所示：
式Ⅱ中，R1选自C1-C7的烷基或氰基；
式Ⅲ中，R2选自氢、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、氨基、羟基；
式Ⅳ中，R3、R4各自独立地选自氢、卤素。
3.如权利要求2所述的奎宁腙类衍生物，其特征在于，式Ⅱ中，R1选自C4-C5的烷基。
4.如权利要求2所述的奎宁腙类衍生物，其特征在于，所述奎宁腙类衍生物为下列化合物：
5.如权利要求2所述的奎宁腙类衍生物，其特征在于，所述奎宁腙类衍生物选自下列化合物：
6.如权利要求1所述的奎宁腙类衍生物，其特征在于，所述奎宁腙类衍生物选自下列化合物：
7.如权利要求1所述的奎宁腙类衍生物，其特征在于，式I中，L为
R选自苯基、取代苯基；所述取代苯基中取代基的数目为1～3个，取代基选自C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基。
8.一种如权利要求1～7中任一项所述的奎宁腙类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：中间体A和相应的肼进行反应，制得式I所示的奎宁腙类衍生物；其中，中间体A为：
9.一种如权利要求1～7中任一项所述的奎宁腙类衍生物在制备植物病原真菌和/或卵菌抗菌剂方面的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述植物病原真菌为小麦赤霉病菌；植物病原卵菌为辣椒疫霉病菌。
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