WO2000058328A2 - Avermectinderivate - Google Patents

Avermectinderivate Download PDF

Info

Publication number
WO2000058328A2
WO2000058328A2 PCT/EP2000/002189 EP0002189W WO0058328A2 WO 2000058328 A2 WO2000058328 A2 WO 2000058328A2 EP 0002189 W EP0002189 W EP 0002189W WO 0058328 A2 WO0058328 A2 WO 0058328A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compounds
spp
methyl
avermectin
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/002189
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2000058328A3 (de
Inventor
Werner Hallenbach
Achim Harder
Andreas Turberg
Olaf Hansen
Georg Von Samson-Himmelstjerna
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to AU43947/00A priority Critical patent/AU4394700A/en
Priority to EP00925111A priority patent/EP1169328A2/de
Priority to CA002368465A priority patent/CA2368465A1/en
Priority to BR0009285-1A priority patent/BR0009285A/pt
Priority to JP2000608028A priority patent/JP2002540214A/ja
Publication of WO2000058328A2 publication Critical patent/WO2000058328A2/de
Publication of WO2000058328A3 publication Critical patent/WO2000058328A3/de
Priority to HK02107331.1A priority patent/HK1045698A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Definitions

  • the present invention relates to new avermectin derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use for the preparation of compositions for controlling endo- and ectoparasites on animals.
  • avermectine describes a series of substances that are formed during the fermentation of the microorganism Streptomyces avermitilis. They belong to the group of macrolides and show anthelmintic, anti-parasitic and insecticidal properties.
  • the general structure of the substance class is as follows:
  • Z 1 can be hydrogen or
  • Z 2 can be isopropyl or sec
  • Butyl and Z 3 be methoxy or hydroxy.
  • the compounds are usually iissoolliieerrtt as mixtures of the a and b components from ddeenn FFeerrmmeennttaattiioonnssbbrrüühheenn ..
  • TThhee SSttrruukkttuurrvvaaririation has the substituents Z 2 has little effect on the biological activity.
  • the known compounds show unsatisfactory activity against the parasites to be controlled, especially when small amounts are applied.
  • the dashed bond between positions 22 and 23 stands for a single or double bond, in the case of a single bond R 1 stands for hydrogen, hydroxyl or together with the carbon atom in position 23 for a carbonyl group, in the case of a double bond for hydrogen,
  • R 2 for a, in particular alpha-branched C j -CG alkyl or alkenyl group, or a C 3 C 8 cycloalkyl group represents,
  • R 3 represents hydroxyl, C 6 alkyloxy, C 6 alkanoyloxy, or together with the carbon atom in position 5 represents a hydroximino or CpCg alkoximino group, R4 stands in which
  • R 5 represents H, branched or unbranched C j -C ⁇ alkyl, which may optionally be substituted by alkoxy, alkylamino, halogen and hydroxy groups.
  • R 6 represents H, branched or unbranched C ] -C 4 -alkyl, aryl or aralkyl, which may optionally be substituted by alkoxy, alkylamino, halogen and hydroxyl groups,
  • R 7 and R 8 independently of one another are H, branched or unbranched C1-C4-alkyl, which may optionally be substituted by alkoxy, alkylamino, halogen and hydroxyl groups, or
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocyclic ring with 5 to 7 ring members with optionally 1 to 2 further heteroatoms from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen.
  • the compounds of the formula (I) can be present in different compositions as geometric and / or optical isomers or isomer mixtures, which can optionally be separated in a customary manner. Both the pure isomers and the isomer mixtures, their preparation and use and agents containing them are the subject of the present invention. For the sake of simplicity, the following always refers to compounds of the formula (I), although both the pure compounds and, if appropriate, also mixtures with different proportions of isomeric compounds are meant. It was also found that the new compounds of formula (I) can be obtained by one of the processes described below:
  • R 3c represents a group from the series hydroxy, O-phenoxyacetyl or O-methoxyacetyl with amines of the formula (V)
  • R 7 and R 8 have the abovementioned meanings
  • R 4 represents, where R 5 and R 6 have the abovementioned meanings have stanchions
  • R 7 and R 8 have the meanings given above,
  • R 9 is hydroxy, -OSiMe3 ° ⁇ er Cj-C5-alkoxy, implemented.
  • the compounds according to the invention are generally defined by the formula (I). Preferred substituents or ranges of the radicals listed in the formulas mentioned above and below are explained below.
  • the dashed bond between positions 22 and 23 preferably represents one
  • R 1 preferably represents hydrogen.
  • R 2 preferably represents an alpha-branched C 3 -C 8 alkyl or alkenyl group.
  • R 3 preferably represents a hydroxy, C ] -C alkyloxy, -CC 4 alkanoyloxy. Hydroximino or C ] -C 4 alkoximino group.
  • R 4 preferably represents the radicals
  • R 5 preferably represents H, branched or unbranched C j -C 4 alkyl.
  • R 6 preferably represents H, branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl, aryl or aryl-C r C 4 -alkyl.
  • R 7 and R 8 independently of one another are preferably H, branched or unbranched C] -C 4 -alkyl, R 7 and R 8 can furthermore preferably be a heterocyclic ring having 5 to 7 ring members with optionally oxygen, sulfur or nitrogen as heteroatoms form.
  • the dashed bond between positions 22 and 23 particularly preferably represents a single or double bond.
  • R 1 particularly preferably represents hydrogen.
  • R 2 particularly preferably represents isopropyl, sec-butyl or an alpha-branched C3-
  • R 3 particularly preferably represents hydroxy.
  • R 4 particularly preferably represents the following radicals
  • R 5 particularly preferably represents H, methyl and ethyl.
  • R 6 particularly preferably represents H, methyl, ethyl or benzyl.
  • R 7 and R 8 independently of one another particularly preferably represent H, methyl. Ethyl or isopropyl. R 7 and R 8 can furthermore form a heterocyclic ring with 5 to 6 ring members with optionally oxygen or nitrogen as heteroatoms.
  • the structural formulas given above are drawn without defined stereochemistry.
  • the compounds can occur as stereoisomers.
  • the substituents in the 4 "-, 4'-, 13-, 5- and 23-position can have an alpha or beta orientation, i.e. be below or above the level of the molecule.
  • the compounds of the formulas (Ia) and (Ia ') required to carry out processes d) and e) are aliquots of the compounds of the formula (I) and can be obtained by processes a) to c).
  • R 1 , R 2 and R 4 have the general, preferred and particularly preferred meanings given above for formula (I), and R 3 ⁇ for hydroxy, C r C 4 alkyloxy, C r C 4 alkanyloxy, O-TBDMS and, only
  • R 4 is O-Alloc, O-phenoxyacetyl or O-methoxyacetyl stands,
  • R 4 is O-Alloc, O-phenoxyacetyl or O-
  • R 3 ⁇ is particularly preferred for hydroxy, O-TBDMS and, only if R 4 for
  • R 5 and R 6 can each have the abovementioned general, preferred and particularly preferred meanings, are new and likewise the subject of these
  • R 1 , R 2 and R 4 have the abovementioned general, preferred and particularly preferred meanings
  • the compounds of formula (II) can be prepared by using compounds of formula (III)
  • R 1 and R 2 have the abovementioned general, preferred and particularly preferred meanings, and R 3 s' for C r C 6 alkyloxy, C, -C 6 alkanoyloxy, O-Alloc, O-TBDMS. O-phenoxyacetyl or O-methoxyacetyl.
  • R 5 and R 6 are the above general, preferred and particularly preferred
  • R 7 and R 8 have the abovementioned general, preferred and particularly preferred meanings
  • R 7 and R 8 have the abovementioned general, preferred and particularly preferred meanings
  • R 1 and R 2 have the meanings given above,
  • R ⁇ ' preferably represents -C 4 alkyloxy, C j -C 4 alkanoyloxy, O-Alloc, O-phenoxyacetyl or O-methoxyacetyl,
  • the compounds of the formula (III) can be prepared by
  • R 3 ' represents hydroxy, CC 6 alkyloxy, C j -Cg alkanoyloxy, plenoxyacetyl, methoxyacetyl, provides a trimethylsilyl protecting group on the hydroxyl group labeled OH ".
  • R 3 also represents a hydroxy group, this also provides a protective group from the Alloc, TBDMS, phenoxyacetyl or methoxyacetyl series.
  • Benzyl diazopropionate The amines of the formula (V) are commercially available, known or can be prepared by known processes. The following compounds of the formula (V) are specifically mentioned:
  • hydroxylamines of the formula (VIII) hydroxylamine and O-alkyl-hydroxylamine are used as the free base or in the form of their salts. If the reaction is carried out in an anhydrous medium, it may be advantageous to use 0, N-bis-trimethylsilyl or O-trimethylsilylhydroxylamine. Hydroxylamine hydrochloride and O-methyl-hydroxylamine hydrochloride are preferred.
  • the compounds of formula (VIII) are commercially available, known or can be obtained by known methods.
  • the silyl protective groups are split off in accordance with process a), b) ⁇ ) and the second step of b) ⁇ ) is carried out by reacting the avermectin derivative with water in a solvent.
  • the reaction is carried out with protonic acids as a catalyst.
  • the reaction is preferably catalyzed by protonic acids such as hydrochloric acid, methanesulfonic acid, hydrofluoric acid or sulfuric acid.
  • Hydrofluoric acid is particularly preferably used.
  • the reaction is in a pH range of 2-8. preferably carried out 2-6.
  • a larger amount of acid than required can also be added to the reaction medium and neutralized again by amines (buffering).
  • amines pyridine, triethylamine, ammonia.
  • Pyridine is particularly preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature of -70 to + 100 ° C, preferably -10 to + 50 ° C.
  • inert organic solvents are used as diluents. These include in particular aliphatic and aromatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene; chlorinated hydrocarbons such as
  • Methylene chloride ethylene chloride, chloroform
  • Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, THF and glycol dimethyl
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol and mixtures of these solvents.
  • Alcohols such as methanol, ethanol and ethers such as THF are preferred.
  • hydrofluoric acid the reaction can also be carried out without water.
  • the hydrofluoric acid must then be used in stoichiometric amounts of 1-100 mol, preferably 5-20 mol, per mol of avermectin derivative.
  • the Alloc protective group is removed in accordance with the first step in process b) ⁇ ) reductively with the participation of a transition metal catalyst.
  • Ammonium formate triethylammonium formate, triburyltin hydride, sodium borohydride, lithium borohydride.
  • the following reducing agents are preferably used: sodium borohydride and lithium borohydride.
  • the process is carried out by reacting the avermectin derivative with excess reducing agent in a solvent.
  • the reaction is carried out with a catalyst.
  • Palladium is used as the catalyst. It can be used as a Pd (O) or salt which forms Pd (O) under the reaction conditions for the reaction.
  • Palladium (0) -tetrakis-triphenylphosphine is preferably used.
  • the palladium compound used contains no phosphine ligand, a phosphine can be added.
  • phosphines triphenylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane. Triphenylphosphine is preferably added.
  • the reaction is carried out at a temperature of -70 to + 150 ° C. preferably -15 to + 50 ° C, carried out.
  • inert organic solvents are used as diluents. These include in particular aliphatic and aromatic hydrocarbons such as pentane,
  • Alcohols such as methanol and ethanol (see also Cvetovich, RJ; Kelly, DH; Di Michele, LM; Shuman, RF; Grabowski, EJJ, J.Org.Chem. 59 (1994) 7704-7708; EP632725; Fraser-Reid, B .; Barchi, J .; Faghih, Ramin, J. Org. Chem. 53 (1988) 925-926; Trost, BM; Caldwell, CG .; Murayama, E .; Heissler, D., J. Org. Chem. 48 (1983) 3252-3265).
  • the reaction with amines according to processes c) and d) is carried out by reacting the compounds of the formulas (IIc) and (Ia) with excess amine in a solvent.
  • the amine is preferably used in a molar ratio of 2-200: 1, in particular 10-100: 1 (amine: (IIc) or (Ia)).
  • the reaction can be carried out with or without a catalyst. Protonic acids and Lewis acids can be used as catalysts.
  • the reaction is preferably catalyzed by protic acids.
  • Hydrochloric acid formic acid or acetic acid are particularly preferably used for the catalysis.
  • the reaction is carried out at a temperature of -70 to + 150 ° C, preferably -10 to + 50 ° C. It is preferably carried out at normal pressure, but it can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • inert organic solvents are used as diluents. These include in particular aliphatic and aromatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene; chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, ethylene chloride, chloroform; Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether and glycol dimethyl ether; Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol and mixtures of these solvents.
  • aliphatic and aromatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene
  • chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, ethylene chloride, chloroform
  • Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether and glycol dimethyl
  • Alcohols such as methanol and ethanol are preferred.
  • Process e) is carried out by reacting the compounds of the formula (Ia ') in a first step with an oxidizing agent / activator mixture and an auxiliary base in a solvent.
  • Aliphatic sulfoxides are used as oxidizing agents.
  • Dimethyl sulfoxide is particularly preferred.
  • the oxidizing agent is used in a ratio of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, based on the starting material of the formula (Ia 1 ).
  • the reaction is carried out with an activator.
  • activator All non-nucleophilic acylating agents are suitable as activators. These include in particular:
  • Acid chlorides such as phosgene, oxalyl chloride, phenyl dichlorophosphate. Diphenyl chlorophosphate; Acid anhydrides such as trifluoroacetic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride. Phosphorus pentoxide; Pyridine / S ⁇ 3 adduct. Phenyl dichlorophosphate and oxalyl chloride are preferred.
  • the activator is used in a ratio of 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, based on the oxidizing agent.
  • Inert tert are suitable as auxiliary bases.
  • Amine bases such as triethylamine. Diethylcyclohexylamine, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, diazabicyclonones. Triethylamine and diisopropylethylamine are preferred.
  • the amine is used in a ratio of 2 to 20 mol, preferably 3 to 15 mol, based on the oxidizing agent.
  • the reaction is carried out at a temperature of -100 to + 100 ° C, preferably -70 to + 50 ° C.
  • inert organic solvents are used as diluents. These include in particular aliphatic and aromatic hydrocarbons such as pentane. Hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene; chlorinated solvents such as dichloromethane, 1, 2-dichloromethane, chloroform, chlorobenzene; Ethers such as diethyl ether. Methyl tert-butyl ether and glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran; Esters such as acetic acid, butyl acetate, and mixtures of these solvents.
  • aliphatic and aromatic hydrocarbons such as pentane. Hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene
  • chlorinated solvents such as dichloromethane, 1, 2-dichloromethane, chloroform, chlorobenzene
  • the intermediate of formula (VII) is reacted with a hydroxylamine in a solvent.
  • the hydroxylamine is reacted in a molar ratio of 1-20: 1, preferably 2-20: 1 (hydroxylamine: VII).
  • This reaction can be carried out in the presence of a catalyst.
  • Suitable catalysts are:
  • acids such as HC1, formic acid, acetic acid, propionic acid;
  • Bases such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, tributylamine;
  • Lewis acids such as ZnCl 2 .
  • the reaction can be carried out in a pH range from 1 to 8, preferably 1.5 to 6.
  • the reaction is carried out at a temperature of -10 to + 80 ° C, preferably -10 to + 50 ° C.
  • inert organic solvents are used as diluents. These include in particular aliphatic and aromatic hydrocarbons such as pentane,
  • the process for the preparation of the compounds of the formula (II) is carried out by reacting the compound of the formula (III) with excess diazo compound of the formula (IV) in a solvent.
  • the molar ratio of diazo compound (VI) to compound (III) is preferably 1-15: 1, in particular 2-7: 1.
  • the reaction can be carried out with or without a catalyst. Protonic acid and transition metal complexes can be used as catalysts.
  • the reaction is preferably catalyzed by protic acids.
  • Tetrafluoroboric acid or trifluoromethanesulfonic acid are particularly preferably used.
  • the reaction is carried out at a temperature of -70 to + 150 ° C, preferably -10 to
  • It is preferably carried out at normal pressure, but it can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • inert organic solvents are used as diluents. These include in particular aliphatic and aromatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene; chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, ethylene chloride, chloroform; Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether and glycol dimethyl ether.
  • aliphatic and aromatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene
  • chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, ethylene chloride, chloroform
  • Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether and glycol dimethyl ether.
  • Ethers and chlorinated hydrocarbons are preferred.
  • the Alloc protecting group is split off following the processes described above for processes a) and b).
  • the active compounds of the formula (I) are suitable for, with favorable warm-blood toxicity
  • Pathogenic endoparasites include cestodes, trematodes, nematodes, and ectoparasites include arthropods, preferably insects and arachnids.
  • Schistocephalus spp. Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.
  • Cyclophyllidea for example: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp.,
  • Paranoplocephala spp. Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitelina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyra spp., Bertiella spp., Taema spp., Echinococcus spp., Hydratigera spp.
  • Davainea spp. Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidiurn spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.
  • Schistosoma spp. Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderasciol spp., Hypoderascol spp ., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp ,,,
  • Fischoederius spp. Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagicr- chis spp., prosthogonism spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.
  • Oesophagodontus spp. Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostomaost.
  • Oxyuris spp. Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
  • Ascaridia From the order of Ascaridia, for example: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
  • Dracunculus spp. From the order of the Filariida, for example: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.
  • Ectoparasites include in particular:
  • Metastigmata for example Hyalomma spp., Rhipicephalus spp. Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemophysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp .; From the order of the Mesastigmata, for example, Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.
  • Livestock and breeding animals include mammals such as Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, chinchilla, raccoon, birds such as Chickens, geese, turkeys, ducks, fresh and salt water fish such as Trout, heads, eels, reptiles, insects such as Honey bee and silkworm.
  • mammals such as Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, chinchilla, raccoon, birds such as Chickens, geese, turkeys, ducks, fresh and salt water fish such as Trout, heads, eels, reptiles, insects such as Honey bee and silkworm.
  • Laboratory and experimental animals include e.g. Mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • Hobby animals include e.g. Flounder and cats.
  • the application can be prophylactic as well as therapeutic.
  • the active ingredients are used directly or in the form of suitable preparations enterally, parenterally, dermally, nasally, by treating the environment or with the aid of shaped bodies containing the active ingredient, e.g. Strips, plates, ribbons, collars, ear tags, limb straps, marking devices.
  • enteral application of the active ingredients takes place e.g. orally in the form of powder.
  • Suspensions or emulsions medicated feed or drinking water.
  • the dermal Application takes place, for example, in the form of dipping (dipping), spraying (spraying) or pouring on (pour-on and spot-on) and powdering.
  • Parenteral use is, for example, in the form of injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal) or by implants.
  • compositions for dermal use are particularly noteworthy. This includes solutions, suspension and emulsion concentrates as well as microemulsions that are diluted with water before use, pour-on formulations, powders and dusts, aerosols and molded articles containing active ingredients as well as dust bags, back-rubber.
  • compositions are made in a known manner, e.g. by mixing the active ingredient with extenders, that is to say liquid solvents, if appropriate using surface-active agents, that is to say emulsifiers and / or dispersants. If water is used as an extender, e.g. organic solvents can also be used as auxiliary solvents.
  • extenders that is to say liquid solvents
  • surface-active agents that is to say emulsifiers and / or dispersants.
  • water e.g. organic solvents can also be used as auxiliary solvents.
  • liquid diluents include alcohols such as methanoi,
  • Ethanol isopropanol, n-butanol, amyl alcohol, octanol;
  • Glycols such as propylene glycol, 1,3-butylene glycol, ethyl glycol, dipropylene glycol monomethyl ether;
  • Glycerin aromatic alcohols such as benzyl alcohol
  • Carboxylic acid esters such as Ethyl acetate, benzyl benzoate, butyl acetate, propylene carbonate, lactic acid ethyl ester; aliphatic hydrocarbons such as paraffins, cyclohexane, methylene chloride, ethylene chloride; aromatic hydrocarbons such as xylene, toluene, alkylnaphthalenes, chlorobenzenes:
  • Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone; natural and synthetic mono- and triglycerides with natural fatty acids such as cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil, sesame oil; continue dimethyl sulfoxide.
  • Surfactants include: emulsifiers and wetting agents such as anionic surfactants, e.g. Alkyl sulfonates. Alkyl sulfates, aryl sulfonates, sodium lauryl sulfates, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt, calcium alkylarylsulfonate; cationic surfactants, e.g. Cetyltrimethylammonium chloride; ampholytic surfactants, e.g. Di-Na-N-lauryl-beta-iminodipropionate or lecithin; non-ionic surfactants, e.g.
  • anionic surfactants e.g. Alkyl sulfonates. Alkyl sulfates, aryl sulfonates, sodium lauryl sulfates, fatty alcohol ether sulfates, mono /
  • polyoxyethylated castor oil polyoxyethylated sorbitan monooleate, polyoxyethylated sorbitan monostearate.
  • the preparations can also contain:
  • Adhesion promoter e.g. Carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, glatine, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, paraffins, oils, waxes, hydrogenated castor oil, lecithins and synthetic phospholipids.
  • the preparations can contain dyes such as inorganic pigments, e.g. Contain iron oxide, titanium oxide, ferrocyan blue and organic dyes such as alizarin, azo and metal phthalocyanine dyes.
  • dyes such as inorganic pigments, e.g. Contain iron oxide, titanium oxide, ferrocyan blue and organic dyes such as alizarin, azo and metal phthalocyanine dyes.
  • the preparations can contain spreading agents, for example silicone oils of different viscosities, fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyl adipate. Hexyl laurate. Dipropylene glycol pelargonate, ester of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols Cig-C ⁇ , isopropyl myristate, isopropyl palmitate, Caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols with chain length Cj2-C j g, isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid esters, dibutyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester.
  • silicone oils of different viscosities for example silicone oils of different viscosities, fatty acid esters such
  • Triglycerides such as caprylic / capric triglyceride, triglyceride mixtures with vegetable fatty acids of chain length Cg-C ⁇ or other specially selected natural fatty acids, partial glyceride mixtures of saturated or unsaturated, possibly also hydroxyl-containing fatty acids, monodiglycerides of Cg-CiQ fatty acids and others; Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
  • the active ingredient is mixed with suitable carriers, if appropriate with the addition of auxiliaries, and brought into the desired shape.
  • Inorganic and organic substances serve as such. Inorganic substances are broken and fractionated, e.g. synthetic and natural rock powders such as kaolins, talc, chalk, quartz, diatomaceous earth, common salt, carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonates, aluminum oxides, silicas, clays, precipitated or colloidal silicon dioxide, phosphates.
  • synthetic and natural rock powders such as kaolins, talc, chalk, quartz, diatomaceous earth, common salt
  • carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonates, aluminum oxides, silicas, clays, precipitated or colloidal silicon dioxide, phosphates.
  • Organic substances are e.g. Sugar, cellulose, food and feed such as milk powder, animal meal, cereal meal, meal, starch, sawdust.
  • Excipients are preservatives, antioxidants, dyes, which have already been listed above.
  • auxiliaries are lubricants and lubricants such as, for example, magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, substances which promote decay, such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • lubricants and lubricants such as, for example, magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, substances which promote decay, such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • the active compounds can also be encapsulated in the form of their solid or liquid formulations mentioned above.
  • the active ingredients can also be used in the form of an aerosol.
  • the active ingredient in a suitable formulation is finely distributed under pressure.
  • active ingredient-containing molded bodies such as Plates, tapes. Called strips, collars, ear tags, tail tags, limb tapes, holsters, marking devices.
  • implants and boluses containing active ingredients may also be mentioned.
  • the active ingredients can also be administered together with the feed and / or the drinking water.
  • the active substance according to the invention can be present in its preparations and in the use forms prepared from these preparations in a mixture with other active substances, such as insecticides, sterilants, bactericides, acaricides, nematicides or fungicides.
  • Insecticides include, for example, phosphoric acid esters, carbamates, carboxylic acid esters, chlorinated hydrocarbons, phenylureas. Nicotinyls, neonicotinyls, substances produced by microorganisms, etc.
  • Fungicides Aldimo ⁇ h, Ampropylfos. Ampropylfos potassium, andoprim, anilazine, azaconazole,
  • Azoxystrobin Benalaxyl, Benodanil, Benomyl, Benzamacril, Benzamacryl-Isobutyl, Bialaphos, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol.
  • Blasticidin-S bromuconazole, bupirimate, buthiobate,
  • Debacarb dichlorophene, diclobutrazole, diclofluanide, diclomezin, dicloran, diethofencarb, difenoconazole, dimethirimol, dimethomo ⁇ h, diniconazole, diniconazol-M, dinocap, diphenvlamine, dipyrithione, ditalimfos, dithian
  • Flusilazole Flusulfamide, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetyl-Alminium, Fosetyl-Sodium, Fthalide, Fuberidazole, Furalaxyl, Furametpyr, Furcarbonil, Furconazole, Furconazole-cis, Furmecyclox, Guazatin, Hexaconobolene, Hexazonymol
  • copper preparations such as: copper hydroxide. Copper naphthenate, copper oxychloride, copper sulfate, copper oxide, oxy-copper and Bordeaux mixture,
  • Tebuconazole Tebuconazole, tecloftalam, tecnazen, tetcyclacis, tetraconazole, thiabendazole. Thicyofen, thifluzamide, thiophanate-methyl, thiram, tioxymid. Tolclofos-methyl,
  • Tolylfluanid Triadimefon, Triadimenol, Triazbutil, Triazoxid, Trichlamid, Tricyclazol, Tridemo ⁇ h, Triflumizol, Triforin, Triticonazol,
  • Cadusafos Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothion, Carbosulfan, Cartap, Chloetho- carb, Chlorethoxyfos, Chlorfenapyr, Chlorfenvinphos, Chlorfluazuron, Chlormephos, Chlo ⁇ yrifos, Chlo ⁇ yrifos M, Cis-Resmethrin, Cispermethrin, Clocytezhrin, Clocytezhrin, Clocytezhrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clocythrin, Clo
  • Fenamiphos Fenazaquin, Fenbutatin oxide, Fenitrothion, Fenothiocarb, Fenoxacrim, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyrithrin, Fenpyroximate, Fenvalerate, Fipronil, Fluazinam, Fluazuron, Flubrocythrinate, Flucycloxoxinon, Fluthrinoxin, Fluutinoxin, Fluutinoxin , Fubfenprox, Furathiocarb,
  • Halofenozide HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox, Hydroprene, Imidacloprid, Indoxacarb, Isazofos, Isofenphos, Isoxathion, Ivermectin, Kernpolyederviruses Lambda-cyhalothrin, Lufenuron,
  • Pirimiphos A Profenofos. Promecarb, Propoxur. Prothiofos, prothoat. Pymetrozine,
  • Tefluthrin Temephos, Temivinphos, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Theta-cyper-methrin, Thiamethoxam, Thiapronil, Thiatriphos, Thiocyclam hydrogen oxalate.
  • Thiodicarb Thiofanox, Thuringiensin. Tralocythrin. Tralomethrin, triarathene.
  • Triazamates Triazamates, thriazophos, triazuron, trichlophenidines, trichlorfon, triflumuron,
  • the active compounds according to the invention can furthermore be present in their commercially available formulations and in the use forms prepared from these formulations in a mixture with synergists.
  • Synergists are compounds through which the action of the active ingredients is increased without the added synergist itself having to be active.
  • Formulations used directly contain between 10 " 7" and 5 percent by weight, preferably between 10 ⁇ 4 and 1 percent by weight of active ingredient.
  • Formulations that are used only after further dilution contain 1 to 95 percent by weight, preferably 5 to 90 percent by weight of active ingredient.
  • the preparation and use of the active compounds according to the invention can be seen from the examples below.
  • Extracts were dried with Na 2 S0 4 and evaporated.
  • the mixture was poured onto 50 ml of saturated bicarbonate solution, the organic phase was separated off and extracted three more times with ether. The combined extracts were dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo on a rotary evaporator. The residue was stirred with a little ether and thereby crystallized.
  • the starting materials for the preparation of the compounds described are ultimately the avermectin fermentation products specified above.
  • Other avermectin derivatives with alpha-branched alkyl or alkenyl groups in the 25-position, denoted R2 in formula (I), have been described in EP-A-214 731, EP-A-276 131 and EP-A-276 103.
  • Other starting substances have a 22-23 single bond. Their production by reduction of fermentation products is described in US-A-4, 199,569
  • Test animals Lucilia cuprina larvae (1st-3rd stage)
  • the active ingredient solution is diluted with water to the desired concentration.
  • test tube containing approx. 1 cm 3 horse meat and 0.5 ml of the active ingredient preparation to be tested. The effectiveness of the active substance preparation is determined after 24 and 48 hours.
  • the test tubes are transferred to beakers with a sand-covered bottom. After a further 2 days, the test tubes are removed and the dolls are counted.
  • the effect of the preparation of active substance is assessed according to the number of flies hatched after 1.5 times the development time of an untreated control. 100% means that no flies have hatched; 0% means that all flies hatched normally.
  • Test animals adult sucked females of Boophilus microplus (strain
  • the active ingredient solution is diluted with water to the desired concentration.
  • 100% means that all ticks have been killed or no eggs have been laid; 0% means that no ticks have been killed or that, compared to the control, normal egg laying has taken place.
  • the compound according to Example II shows an effectiveness of 100% in an exemplary concentration of 1 ppm.
  • Test animals adult Musca domestica, strain WHO (N) (sensitive)
  • the active ingredient solution is diluted with water to the desired concentration.
  • the effectiveness of the active substance preparation is determined after 1, 3, 5 and 24 hours. 100% means that all flies hatched have been killed; 0% means that no flies have been killed.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Avermectinderivate der Formel (I), in welcher R<1>, R<2>, R<3> und R<4> die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten am Tier.

Description

Avermectinderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Avermectinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von Endo- und Ektoparasiten am Tier.
Der Begriff Avermectine bezeichnet eine Reihe von Substanzen, die bei der Fermentation des Mikroorganismus Streptomyces avermitilis gebildet werden. Sie gehören zur Gruppe der Macrolide und zeigen anthelmmtische, anti-parasitäre und insektizide Eigenschaften. Die allgemeine Struktur der Substanzklasse ist folgende:
Figure imgf000003_0001
Die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 kennzeichnet eine Ein- fach- oder Doppelbindung. Im Fall einer Einfachbindung kann Z1 Wasserstoff oder
Hydroxy sein, bei einer Doppelbindung nur Wasserstoff. Z2 kann Isopropyl oder sec-
Butyl und Z3 Methoxy oder Hydroxy sein. Zur Kennzeichnung dieser Strukturvaria-
ERSATZB π (REGEL 26) tionen erhielten die isolierten Naturstoffe die Bezeichnungen nach der folgenden Tabelle.
Figure imgf000004_0001
Die Verbindungen werden gewöhnlich als Mischungen der a und b Komponenten aus ddeenn FFeerrmmeennttaattiioonnssbbrrüühheenn iissoolliieerrtt.. DDiiee SSttrruukkttuurrvvaaririation im Substituenten Z2 hat nur einen geringen Effekt auf die biologische Aktivität.
Zusätzlich zu diesen Naturstoffen sind in der Literatur weitere Derivate bekannt, die durch Beeinflussung der Fermentationsbedingungen, Veränderung des Mikroorganismus oder chemische Modifizierung hergestellt wurden (bei Fisher, M.H.; Mrozik, H. in Macrolide Antibiotics; Omura, S., Ed., Academic Press, New York (1984); Davis, H.G.; Green, R.H.; Nat.Prod.Rep., (1986), 3, 87-121; Fisher, M.H. in Pest Control with Enhanced Environmental Safety, ACS Symposion Series 524; Duke, S.O.; Menn, J.J.; Plimmer, J.R. Eds; American Chemical Society, Washington
(1993).
Die bekannten Verbindungen zeigen jedoch, insbesondere bei kleinen Aufwandmengen, eine unbefriedigende Wirksamkeit gegenüber den zu bekämpfenden Parasiten.
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) Es wurden nun neue Verbindungen der Formel (I) gefunden.
Figure imgf000005_0001
in welcher
die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, im Fall einer Einfachbindung steht R1 für Wasserstoff, Hydroxy- oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom in Position 23 für eine Carb- onylgruppe, bei einer Doppelbindung für Wasserstoff,
R2 für eine, insbesondere alpha- verzweigte, Cj-Cg-Alkyl- oder Alkenylgruppe, oder eine C3-C8-Cycloalkylgruppe steht,
R3 für Hydroxy-, Cι-C6-Alkyloxy-, Cι -C6-Alkanoyloxy-, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 für eine Hydroximino- oder CpCg- Alkoximinogruppe steht, R4 steht, in denen
Figure imgf000006_0001
R5 für H, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-C^Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy-, Alkylamino-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann, steht.
R6 für H, verzweigtes oder unverzweigtes C]-C4-Alkyl, Aryl oder Aralkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy-, Alkylamino-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann, steht,
R7 und R8 unabhängig voneinander für H, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4- Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy-, Alkylamino-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann stehen, oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen hetero- cyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern mit gegebenenfalls 1 bis 2 weiteren Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bilden.
Die Verbindungen der Formel (I) können, auch in Abhängigkeit von der Art der Substituenten, als geometrische und/oder optische Isomere oder Isomerengemische, in unterschiedlicher Zusammensetzung vorliegen, die gegebenenfalls in üblicher Art und Weise getrennt werden können. Sowohl die reinen Isomeren, als auch die Isomerengemische, deren Herstellung und Verwendung sowie diese enthaltende Mittel, sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im folgenden wird der Einfachheit halber stets von Verbindungen der Formel (I) gesprochen, obwohl sowohl die reinen Verbindungen, als gegebenenfalls auch Gemische mit unterschiedlichen Anteilen an isomeren Verbindungen gemeint sind. Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen Verbindungen der Formei (I) nach einem der im folgenden beschriebenen Verfahren erhält:
a) Aus Verbindungen der Formel (Ha)
Figure imgf000007_0001
in welcher die Reste R1, R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen haben und R3a für Hydroxy-, C]-C6-Alkyloxy- oder Cj-C6-Alkanoyloxy steht, wird -SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyridin abgespalten, oder aus Verbindungen der Formel (Ilb)
Figure imgf000008_0001
in welcher die Reste R1, R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen haben und R b für eine Schutzgruppe aus der Reihe O-TBDMS (tert.-Butyl-dime-
thylsilyl) oder, nur falls R4 für den Rest steht,
Figure imgf000008_0002
O-Alloc (Allyloxycarbonyl) stehen, werden entweder
α) im Falle von R3b gleich O-TBMDS, beide Schutzgruppen in einem Schritt durch Umsetzung mit HF in Pyridin abgespalten, oder ß) im Falle von R3b gleich O-Alloc, dieses mittels NaBH4/Pd(0) entfernt und -SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyridin abgespalten, wobei die Reihenfolge keine Rolle spielt, oder
Verbindungen der Formel (IIc)
Figure imgf000009_0001
in welcher die Reste R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, R4
für den Rest steht,
Figure imgf000009_0002
in dem R5 und R6 die obengenannten Bedeutungen haben, und
R3c für eine Gruppe aus der Reihe Hydroxy, O-Phenoxyacetyl oder O- Methoxyacetyl steht, werden mit Aminen der Formel (V)
Rö
H R' in welcher
R7 und R8 die obgengenannten Bedeutungen haben,
umgesetzt und anschließend wird -SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyri- din abgespalten, oder
Verbindungen der Formel (la)
Figure imgf000010_0001
in welcher die Reste R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben und
R4 für steht, wobei R5 und R6 die obengenannten Bedeu-
Figure imgf000011_0001
rungen haben,
werden mit Aminen der Formel (V)
Figure imgf000011_0002
in welcher
R7 und R8 die obengenannten Bedeutungen haben,
umgesetzt, oder
Verbindungen der Formel (la')
Figure imgf000012_0001
in welcher die Reste R1, R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen haben, werden
in einem ersten Schritt zu Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000013_0001
oxidiert, und diese anschließend in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000013_0002
wobei R9 für Hydroxy, -OSiMe3 °^er Cj-C5-Alkoxy steht, umgesetzt.
Weiterhin wurde gefunden, daß die neuen Avermectinderivate der Formel (I) bei günstiger Warmblütertoxizität eine sehr gute Wirksamkeit als Parasitenbekämpfungsmittel, insbesondere gegen Arthopoden in der Nutz- und Hobbytierhaltung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugte Substituenten bzw. Bereiche der in den oben und nachstehend erwähnten Formeln aufgeführten Reste werden im folgenden erläutert.
Die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 steht bevorzugt für eine
Einfach- oder Doppelbindung.
R1 steht bevorzugt für Wasserstoff.
R2 steht bevorzugt für eine alpha- verzweigte C3-C8-Alkyl oder Alkenylgruppe.
R3 steht bevorzugt für eine Hydroxy, C]-C -Alkyloxy, Cι-C4-Alkanoyloxy. Hy- droximino oder C]-C4-Alkoximinogruppe.
R4 steht bevorzugt für die Reste
Figure imgf000014_0001
R5 steht bevorzugt für H, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-C4-Alkyl.
R6 steht bevorzugt für H, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-C4-Alkyl, Aryl oder Aryl-CrC4-Alkyl.
R7 und R8 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für H, verzweigtes oder unverzweigtes C]-C4-Alkyl, R7 und R8 können weiterhin bevorzugt einen heterocycli- schen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern mit gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatomen bilden. Die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 steht besonders bevorzugt für eine Einfach- oder Doppelbindung. R1 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R2 steht besonders bevorzugt für Isopropyl, sec-Butyl oder eine alpha-verzweigte C3-
Cg-Alkenylgruppe.
R3 steht besonders bevorzugt für Hydroxy.
R4 steht besonders bevorzugt für folgende Reste
Figure imgf000015_0001
R5 steht besonders bevorzugt für H, Methyl und Ethyl.
R6 steht besonders bevorzugt für H, Methyl, Ethyl oder Benzyl.
R7 und R8 stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für H, Methyl. Ethyl oder Isopropyl. R7 und R8 können weiterhin einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringgliedern mit gegebenenfalls Sauerstoff oder Stickstoff als Heteroatomen bilden.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) seien beispielsweise folgende
Verbindungen genannt:
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-Avermectin B 1 a/B 1 b 4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-Avermectin B 1 a/B 1 b 4"-0-(Benzyloxycarbonyl-methyl)-Avermectin B 1 a/B 1 b
4"-0-(Carbamoyl-methyl)-Avermectin B 1 a/B 1 b 4"-0-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-Avermectin B 1 a/B 1 b 4"-0-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-Avermectin B 1 a/B 1 b 4"-O-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-Avermectin B 1 a/B 1 b 4"-0-(Morpholinyl-carbonyl-methyl)-Avermectin B 1 a/B lb 4"-0-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-Avermectin B 1 a B 1 b 4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-22.23-dihydro-Avermectin B 1 a/B 1 b 4"-0-(Ethoxycarbonyl-methyl)-22.23-dihydro-Avermectin B 1 a/B 1 b
4"-O-(Benzyloxycarbonyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B 1 a B 1 b 4"-O-(Carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B la/Blb 4"-O-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-22.23-dihydro-Avermectin B 1 a/B 1 b 4"-O-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B 1 a B 1 b 4"-O-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B 1 a/B 1 b
4"-O-(Morpholinyl-carbonyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B la B 1 b 4"-0-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin Bla/Blb
Die oben angegebenen Strukturformeln sind ohne definierte Stereochemie gezeich- net. Die Verbindungen können als Stereoisomere auftreten. Insbesondere die Substituenten in 4"-,4'-, 13-, 5- und 23-Position können eine alpha- oder beta-Orientie- rung haben, d.h. unterhalb oder oberhalb der Ebene des Moleküls stehen.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restede- finitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.
Erfmdungsgemäß bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt (vorzugsweise) aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Be- deutungen vorliegt. Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl oder Alkenyl können, auch in Verbindung mit Heteroatomen. wie z.B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Die zur Durchführung der Verfahren d) bzw. e) benötigten Verbindungen der Formeln (la) und (la') sind Teilmengen der Verbindungen der Formel (I) und können nach den Verfahren a) bis c) erhalten werden.
Die zur Durchführung der Verfahren a) bis c) benötigten Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000017_0001
in welcher
R1, R2 und R4 die oben für Formel (I) genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben, und R3§ für Hydroxy-, CrC4-Alkyloxy-, CrC4-Alkanyloxy-, O-TBDMS sowie, nur
falls R4 für steht, für O-Alloc, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl
Figure imgf000018_0001
steht,
wobei
R3§ bevorzugt für Hydroxy-, C,-C4-Alkyloxy-, CrC4-Alkanyloxy-, O-TBDMS
sowie, nur falls R4 für steht, für O-Alloc, O-Phenoxyacetyl oder O-
Figure imgf000018_0002
Methoxyacetyl steht,
R3§ besonders bevorzugt für Hydroxy-, O-TBDMS sowie, nur falls R4 für
steht, für O-Alloc. O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht,
Figure imgf000018_0003
wobei R5 und R6 jeweils die obengenannten allgemeinen, bevorzugten und beson- ders bevorzugten Bedeutungen haben kann, sind neu und ebenfalls Gegenstand dieser
Anmeldung.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (II) genannt:
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl- avermectin-B 1
4"-0-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-0-tert.-butyldimethylsilyl- 22.23-dihvdro-avermectin-B 1 4"-0-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-0-avermectin-Bl
4"-0-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-0-22,23-dihydro-avermectin-
Bl
4"-0-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-O-phenoxyacetyl-avermectin- Bl
4"-0-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-O-phenoxyacetyl-22,23- dihydro-avermectin-B 1
4"-0-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-methoxyacetyl- avermectin-B 1 4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-0-methoxyacetyl-22,23- dihydro-avermectin-B 1
4"-0-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-0-tert.-butyldimethylsilyl- avermectin-B 1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl- 22,23-dihydro-avermectin-B 1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-avermectin-Bl
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-22,23-dihydro-avermectin-
Bl
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-0-phenoxyacetyl-avermectin- Bl
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-0-phenoxyacetyl-22,23- dihydro-avermectin-B 1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-methoxyacetyl-avermectin-
Bl 4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-0-methoxyacetyl-22,23- dihydro-avermectin-B 1
4"-0-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethyl- silyl-avermectin-B 1
4"-0-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-0-tert.-butyldimethyl- sily 1-22,23 -dihydro-avermectin-B 1 4"-0-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-0-tert.-butyldi- methylsilyl-avermectin-B 1
4"-0-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-0-tert.-butyldi- methylsilyl-22,23 -dihydro-avermectin-B 1 4"-0-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-0-tert.-butyldimethyl- silyl-avermectin-B 1
4"-0-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethyl- silyl-22,23 -dihydro-avermectin-B 1
4"-O-(Morpholinyl-carbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-0-tert.-butyldimethyl- silyl-avermectin-B 1
4"-0-(Morpholinyl-carbonyl-methyl)-7-0-Trimethylsilyl-5-0-tert.-butyldimethyl- silyl-22,23-dihydro-avermectin-Bl
4"-O-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-0-tert.-butyl- dimethylsilyl-avermectin-B 1 4"-O-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyl- dimethylsilyl-22,23-dihydro-avermectin-Bl
Die zur Durchführung des Verfahrens e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) benötigten Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000021_0001
in welcher R1, R2 und R4 die obengenannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben,
sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (VII) genannt:
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B 1 a B lb
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B 1 a B 1 b 4"-O-(Carbamoyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B 1 a/B 1 b 4"-O-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B 1 a/B 1 b 4"-O-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-5-oxo-avermectin-Bla/Blb 4"-O-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B 1 a/B 1 b
4"-O-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B 1 a/B lb 4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-22.23-dihydro-5-oxo-avermectin-Bla/Blb 4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin-B la/Blb 4"-0-(Carbamoyl-methyl)-22.23-dihydro-5-oxo-avermectin-Bla/Blb 4"-0-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-22.23-dihydro-5-oxo-avermectin-Bla/Blb 4"-O-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin-Bla/Blb 4"-O-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-22.23-dihydro-5-oxo-avermectin-Bla/Blb
4"-O-(Mo holinyl-carbonyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin-Bla/Blb 4"-O-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin- Bla Blb
Die Verbindungen der Formel (II) lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000022_0001
in welcher
R1 und R2 die obengenannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben, und R3s' für CrC6-Alkyloxy-, C,-C6-Alkanoyloxy-, O-Alloc, O-TBDMS. O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht.
mit Diazoverbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000023_0001
in welcher
R5 und R6 die obengenannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten
Bedeutungen haben,
umsetzt,
und anschließend, falls R3§ für CrC6-Alkyloxy-, CrC6-Alkanoyloxy-, TBDMS,
Phenoxyacetyl oder Methoxyacetyl steht, gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (V)
(V)
/
H *R'
in welcher
R7 und R8 die obgengenannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben,
umsetzt, oder, falls R3S für Alloc steht, gegebenenfalls dieses mittels NaBH4/Pd(0) entfernt und anschließend gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000024_0001
in welcher
R7 und R8 die obgengenannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben,
umsetzt.
Die zur Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) benötigten Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000025_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
wobei
R §' bevorzugt für Cι-C4-Alkyloxy-, C j -C4-Alkanoyloxy-, O-Alloc, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht,
R3°>' besonders bevorzugt für O-Alloc, O-Phenoxyacetyl und O-Methoxyacetyl steht,
sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (III) genannt:
7-0-Trimethylsilyl-5-0-allyloxycarbonyl-avermectin B 1 7-0-Trimethylsilyl-5-0-allyloxycarbonyl-22,23-dihydro-avermectin Bl 7-0-Trimethylsilyl-5-0-phenoxyacetyl-avermectin B 1 7-0-Trimethylsilyl-5-0-phenoxyacetyl-22.23-dihydro-avermectin B l 7-0-Trimethylsilyl-5-0-methoxyacetyl-averrnectin Bl 7-0-Trimethylsilyl-5-0-methoxyacetyl-22.23-dihydro-avermectin B 1.
Die Verbindungen der Formel (III) lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel (VI),
Figure imgf000026_0001
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R3' für Hydroxy, C C6-Alkyloxy, Cj-Cg-Alkanoyloxy, Plenoxyacetyl, Methoxy- acetyl steht, an der als OH" gekennzeichnete Hydroxygruppe mit einer Trimethylsilylschutz- gruppe versieht.
und falls R3 ebenfalls für eine Hydroxygruppe steht, diese ebenfalls mit einer Schutz- gruppe aus der Reihe Alloc, TBDMS, Phenoxyacetyl oder Methoxyacetyl versieht.
Die zur Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) benötigten Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (s. z.B. Fisher, M.H.; Mrozik, H. in Macrolide Anti- biotics; Omura, S., Ed., Academic Press, New York (1984); Davis. H.G.; Green,
R.H.; Nat.Prod.Rep., (1986), 3, 87-121 ; Fisher, M.H. in Pest Control with Enhanced Environmental Safety, ACS Symposion Series 524; Duke, S.O.; Menn, J.J.; Plimmer, J.R. Eds; American Chemical Society, Washington (1993).
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten
Verfahren herstellen (s. Lehrbücher der organ. Chemie, z.B. Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience). Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (IV) genannt:
Diazoessigsäureme hylester
Diazoessigsäureethylester
Diazoessigsäure-tert.-butylester
Diazoessigsäurephenylester
Diazopropionsäuremethylester Diazopropionsäureethylester
Diazopropionsäure-tert.-butylester
Diazopropionsäurephenylester
Diazopropionsäurebenzylester. Die Amine der Formel (V) sind kommerziell erhältlich, bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (V) genant:
Ammoniak
Methylamin Dimethylamin Efhylamin Isopropylamin Morpholin
4-Methyl-piperazin.
Als Hydroxylamine der Formel (VIII) werden Hydroxylamin und O-Alkyl-hydroxyl- amin als freie Base oder in Form ihrer Salze verwendet. Wird die Umsetzung in wasserfreiem Medium durchgeführt, so kann es vorteilhaft sein 0,N-Bis-trimethyl- silyl oder O-Trimethylsilylhydroxylamin zu verwenden. Bevorzugt sind Hydroxyl- amin-Hydrochlorid und O-Methyl-Hydroxylamin-Hydrochlorid. Die Verbindungen der Formel (VIII) sind kommerziell erhältlich, bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden erhalten.
Verfahren a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Figure imgf000029_0001
Verfahren b) ) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Figure imgf000029_0002
Verfahren b) ß) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Figure imgf000030_0001
Die Abspaltung der Silylschutzgruppen gemäß Verfahren a), b) α) sowie der zweite Schritt von b) ß) wird durchgeführt, indem man das Avermectinderivat mit Wasser in einem Lösungsmittel umsetzt. Die Reaktion wird mit Protonensäuren als Katalysator durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt durch Protonensäuren wie Salzsäure, Methansulfon- säure, Flußsäure oder Schwefelsäure katalysiert.
Besonders bevorzugt wird Flußsäure eingesetzt. Die Reaktion wird in einem pH-Bereich von 2-8. bevorzugt 2-6 durchgeführt.
Zur Erreichung der genannten pH-Bereiche kann dem Reaktionsmedium auch eine größere Menge Säure als erforderlich zugesetzt und durch Amine wieder neutralisiert werden (Pufferung).
Als Amine seien genannt: Pyridin, Triethylamin, Ammoniak.
Besonders bevorzugt ist Pyridin.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -70 bis +100°C, bevorzugt -10 bis +50°C, durchgeführt.
Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet. Es kann aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck gearbeitet werden.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform; Ether wie Diethylether, Me hyl-tert- butylether, THF und Glykoldimethyle her; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propa- nol, Butanol, Isopropanol sowie Gemische aus diesen Lösungsmitteln.
Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol, Ethanol und Ether wie THF.
Wird Flußsäure verwendet, so kann die Reaktion auch ohne Wasser durchgeführt werden. Die Flußsäure muß dann aber in stöchiometrischen Mengen von 1-100 mol, bevorzugt 5-20 mol, pro mol Avermectinderivat eingesetzt werden. Die Entfernung der Alloc-Schutzgruppe gemäß dem ersten Schritt in Verfahren b) ß) wird reduktiv unter Beteiligung eines Übergangsmetall-Katalysators vorgenommen.
Als Reduktionsmittel zur Durchführung des Verfahrens seien folgende genannt:
Ammoniumformiat, Triethylammoniumformiat, Triburylzinnhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid.
Bevorzugt werden folgende Reduktionsmittel eingesetzt: Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid.
Das Verfahren wird durchgeführt, indem man das Avermectinderivat mit überschüssigem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel umsetzt.
Die Reaktion wird mit Katalysator durchgeführt.
Als Katalysator wird Palladium benutzt. Es kann als Pd(O) oder Salz, das unter den Reaktionsbedingungen Pd(O) bildet zur Reaktion eingesetzt werden.
Folgende Pd-Verbindungen seien genannt: Palladium(0)-tetrakis-triphenylphosphin,
Palladium(0)-bis-dibenzalaceton, Palladium(0)-tris-dibenzalaceton, Palladium- diacetat, Palladium-dichlorid.
Bevorzugt wird Palladium(0)-tetrakis-triphenylphosphin eingesetzt.
Enthält die eingesetzte Palladiumverbindung keinen Phosphin-Liganden, so kann ein Phosphin zugesetzt werden.
Als Phosphine seien genannt: Triphenylphosphin, l,2-Bis-(diphenylphosphino)- ethan. Bevorzugt wird Triphenylphosphin zugesetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -70 bis +150°C. bevorzugt -15 bis +50°C, durchgeführt.
Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet. Es kann aber auch bei erhöhtem oder erniedrigten Druck gearbeitet werden.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehö- ren insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan,
Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol; Ether wie Diethylether. Methyl- tert.-butylether und Glykodimethylether, Tetrahydrof ran; Ester wie Essigester, Essigsäurebutylester, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopro- panol sowie Gemische aus diesen Lösungsmitteln.
Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol und Ethanol (s.a. Cvetovich, R.J.; Kelly, D.H.; DiMichele, L.M.; Shuman, R.F.; Grabowski, E.J.J., J.Org.Chem. 59 (1994) 7704-7708; EP632725; Fraser-Reid, B.; Barchi, J.; Faghih, Ramin, J. Org. Chem. 53 (1988) 925-926; Trost, B.M.; Caldwell, CG.; Murayama, E.; Heissler, D., J. Org. Chem. 48 (1983) 3252-3265).
Verfahren c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Figure imgf000034_0001
Verfahren d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Figure imgf000035_0001
Die Umsetzung mit Aminen nach Verfahren c) und d) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der Formeln (IIc) bzw. (Ia) mit überschüssigem Amin in einem Lösungsmittel umsetzt. Das Amin wird dabei bevorzugt in einem Molverhältnis von 2-200:1, insbesondere 10-100:1 (Amin:(IIc) bzw. (Ia)) eingesetzt. Die Reaktion kann mit oder ohne Katalysator durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen Protonensäuren und Lewissäuren in Frage.
Die Reaktion wird bevorzugt durch Protonensäuren katalysiert.
Besonders bevorzugt werden Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure zur Katalyse eingesetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -70 bis +150°C, bevorzugt -10 bis +50°C, durchgefüht. Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet, es kann aber auch unter erhöhtem oder verringertem Druck gearbeitet werden.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform; Ether wie Diethylether, Methyl-tert- butylether und Glykoldimethylether; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol sowie Gemische aus diesen Lösungsmitteln.
Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol und Ethanol.
Verfahren e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Figure imgf000037_0001
Verfahren e) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der Formel (Ia') in einem ersten Schritt mit einem Oxidationsmittel/ Aktivatorgemisch und einer Hilfs- base in einem Lösungsmittel umsetzt.
Als Oxidationsmittel zur Durchführung werden aliphatische Sulfoxide verwendet. Besonders bevorzugt ist Dimethylsulfoxid. Das Oxidationsmittel wird in einem Verhältnis von 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 5 mol, bezogen auf das Edukt der Formel (Ia1) eingesetzt.
Die Reaktion wird mit einem Aktivator durchgeführt. Als Aktivatoren sind alle nichtnukleophilen Acylierungsmittel geeignet. Hierzu gehören insbesondere:
Säurechloride wie Phosgen, Oxalylchlorid, Phenyldichloφhosphat. Diphenylchlor- phosphat; Säureanhydride wie Trifluoracetanhydrid, Trifiuormethansulfonsäurean- hydrid. Phosphorpentoxid; Pyridin/Sθ3-Addukt. Bevorzugt sind Phenyldichloφhosphat und Oxalylchlorid. Der Aktivator wird in einem Verhältnis von 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 3 mol, bezogen auf das Oxidationsmittel eingesetzt.
Als Hilfsbasen eignen sich inerte tert. Aminbasen wie Triethylamin. Diethylcyclo- hexylamin, Diisopropylethylamin, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen. Bevorzugt sind Triethylamin und Diisopropylethylamin. Das Amin wird in einem Verhältnis von 2 bis 20 mol, bevorzugt 3 bis 15 mol, bezogen auf das Oxidationsmittel ein- gesetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -100 bis +100°C, bevorzugt -70 bis +50°C, durchgeführt.
Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder verringertem Druck zu arbeiten.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan. Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol; chlorierte Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol; Ether wie Diethylether. Methyl-tert.-butylether und Glykoldimethylether, Tetrahydrofuran; Ester wie Essigsäure, Essigsäurebutylester, sowie Gemische aus diesen Lösungsmitteln.
Bevorzugt sind Toluol, Dichlormethan, Essigester und Essigsäureisopropylester. In einem zweiten Schritt wird das Zwischenprodukt der Formel (VII) mit einem Hydroxylamin in einem Lösungsmittel umsetzt. Das Hydroxylamin wird dabei in einem Molverhältnis von 1-20: 1, bevorzugt 2-20:1 (Hydroxylamin: VII) umgesetzt.
Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden.
Als Katalysatoren sind geeignet:
im protischen Medium Säuren wie HC1, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure;
Basen wie Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, Tributylamin;
im nichtprotischen Medium: Lewissäuren wie z.B. ZnCl2.
Die Reaktion kann in einem pH-Bereich von 1 bis 8, bevorzugt 1,5 bis 6, durchgeführt werden.
Die Raktion wird bei einer Temperatur von -10 bis +80°C, bevorzugt -10 bis +50°C, durchgeführt.
Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder verringertem Druck zu arbeiten.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehö- ren insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan,
Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol; chlorierte Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol; Ether wie Di- ethylether. Methyl-tert.-butylether und Glykoldimethylether. Tetrahydroftiran; Ester wie Essigester, Essigsäure. Essigsäurebutylester: Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und Wasser sowie Gemische aus diesen Lösungsmitteln. Bevorzugt sind Essigester und Essigsäureisopropylester, Isopropanol. Ethanol, Methanol und Wasser.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) läßt sich beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Figure imgf000040_0001
oder
Figure imgf000041_0001
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) wird durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel (III) mit überschüssiger Diazoverbindung der Formel (IV) in einem Lösungsmittel umsetzt. Das Molverhältnis Diazoverbindung (VI) zu Verbindung (III) beträgt dabei bevorzugt 1-15:1, insbesondere 2-7:1. Die Reaktion kann mit oder ohne Katalysator durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen Protonensäure und Übergangsmetallkomplexe in Frage.
Die Reaktion wird bevorzugt durch Protonensäuren katalysiert. Besonders bevorzugt werden Tetrafluoroborsäure oder Trifluormethansulfonsäure eingesetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -70 bis +150°C, bevorzugt -10 bis
+50°C, durchgeführt.
Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet, es kann aber auch unter erhöhtem oder verringertem Druck gearbeitet werden.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform; Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylether und Glykoldimethylether.
Bevorzugt sind Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe.
Die gegebenenfalls anschließende Umsetzung mit Amin folgt dem für die Verfahren c) und d) weiter oben beschriebenen Verfahren. Die gegebenenfalls notwendige
Abspaltung der Alloc Schutzgruppe folgt den für die Verfahren a) und b) weiter oben beschriebenen Verfahren.
Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) werden die Schutzgruppen analog zu literaturbekannten Verfahren eingeführt
(Cvetovich, R.J.; Kelly, D.H.; DiMichele, L.M.; Shuman, R.F.; Grabowski, E.J.J., J.Org.Chem. 59 (1994) 7704-7708; EP632725; Fraser-Reid, B.; Barchi, J.; Faghih, Ramin, J. Org. Chem. 53 (1988) 925-926).
Die Wirkstoffe der Formel (I) eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur
Bekämpfung von pathogenen Endo-/Ektoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Parasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungs- minderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern,
Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endopara- siten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, zu den Ektoparasiten zählen Arthropoden, vorzugsweise Insekten und Spinnentiere.
Insbesondere seien die folgenden Endoparasiten aufgezählt:
Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z.B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp.,
Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.
Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z.B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp.,
Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitel- lina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyra spp., Bertiella spp., Taema spp., Echinococcus spp., Hydratigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidiurn spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.
Aus der Unterklasse der Monogenea z.B.: Cyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.
Aus der Unterklasse der Digenea z.B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp.,
Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Param- phistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp,,
Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagicr- chis spp., Prosthogonismus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Meta- gonimus spp.
Aus der Ordnung der Enoplida z.B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichiomosoides spp., Trichinella spp.
Aus der Ordnung des Rhabditia z.B.: Micronema spp., Strongyloides spp.
Aus der Ordnung der Strongylida z.B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp.,
Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunosto- mum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostomum spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp.,
Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongyras spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp.,
Ollulanus spp., Cylicocyclus spp., Cylicodontophorus spp.
Aus der Ordnung der Oxyurida z.B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
Aus der Ordnung der Ascaridia z.B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
Aus der Ordnung der Spirurida z.B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia s p.,
Dracunculus spp. Aus der Ordnung der Filariida z.B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.
Aus der Gruppe der Gigantohynchida z.B.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macra- canthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
Zu den Ektoparasiten zählen insbesondere:
Aus der Ordnung der Anoplura z.B. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopo- tes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.;
Aus der Ordnung der Mallophaga z.B. Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacan- thus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalina spp.,
Bociola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp.;
Aus der Ordnung der Diptera z.B. Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydro- taea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Cardylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfahrtia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena sp., Hypoderma spp.. Oestrus s snppn., Rhhiinnnopesςftrrπusς ς spnpn., M Meellnonphhaagσπuss s ςrpvpn., H Hiirpvpnnohbnosςnc.fla s ςnpnp.
Aus der Ordnung der Siphonaptera z.B. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp.,
Ceratophyllus spp.
Aus der Ordnung der Metastigmata z.B. Hyalomma spp., Rhipicephalus spp.. Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemophysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.; Aus der Ordnung der Mesastigmata z.B. Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.
Aus der Ordnung der Prostigmata z.B. Chevletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.;
Aus der Ordnung der Astigmata z.B. Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidodoptex spp., Lytodites spp., Laminosioptes spp.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Süß- und Salzwasserfische wie z.B. Forellen, Kaφfen, Aale, Reptilien, Insekten wie z.B. Honigbiene und Seidenraupe.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören z.B. Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören z.B. Flunde und Katzen.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube- reitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formköφer wie z.B. Streifen, Platten, Bänder, Halsbänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen.
Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z.B. oral in Form von Pulver. Tabletten, Kapseln, Pasten, Boli, Tränken, Granulaten, oral applizi erbaren Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen, mediziertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen) oder Aufgießens (pour-on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z.B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitonal) oder durch Implantate.
Besonders hervorzuheben seien die Zubereitungen zur dermalen Anwendung. Dazu gehören Lösungen, Suspensions- und Emulsionskonzentrate sowie Mikroemulsionen, die vor Anwendung mit Wasser verdünnt werden, Aufgußformulierungen, Pulver und Stäube, Aerosole und wirkstoffhaltige Formköφer sowie dust-bags, back-rubber.
Diese Zubereitungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Vermischen des Wirkstoffs mit Streckmitteln, also flüssigen Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, also Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln. Im Falle der Benutzung von Wasser als Streckmittel können z.B. auch organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden.
Zu den flüssigen Verdünnungsmitteln zählen neben Wasser Alkohole wie Methanoi,
Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, Octanol;
Glykole wie Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Ethylglykol, Dipropylenglykolmo- nomethylether;
Glycerin; aromatische Alkohole wie Benzylalkohol;
Carbonsäureester wie z.B. Ethylacetat, Benzylbenzoat, Butylacetat, Propylencarbo- nat, Milchsäureethylester; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Paraffine, Cyclohexan, Methylenchlorid, Ethy- lenchlorid; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Xylol, Toluol, Alkylnaphthaline, Chlorbenzole:
Ketone wie z.B. Aceton und Methylethylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon; natürliche und synthetische Mono- und Triglyceride mit natürlichen Fettsäuren wie Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl, Sesamöl; weiterhin Dimethylsulfoxid. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrro- lidon, Dioxan, 2,2-Dimethyl-4-oxymethyl-1.3-dioxolan.
Zu den oberflächenaktiven Stoffen zählen: Emulgatoren und Netzmittel wie anionaktive Tenside, z.B. Alkylsulfonate. Alkylsul- fate, Arylsulfonate, Na-Laurylsulfate, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolygly- koletherorthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz, Calciumalkylarylsulfonat; kationaktive Tenside, z.B. Cetyltrimethylammoniumchlorid; ampholytische Tenside, z.B. Di-Na-N-lauryl-beta-iminodipropionat oder Lecithin; nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbi- tan-Monooleat, polyoxyethyliertes Sorbitan-Monostearat. Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, polyoxyethyliertes Sorbitan- monopalmitat, Polyoxyethylenlaurylether, Polyoxyethylenoleylether, Polyoxyethy- lenmannitanmonolaurat, Alkylpolyglykolether, Oleylpolyglykolether, Dodecylpoly- glykolether, ethoxyliertes Nonylphenol, Isooctylphenolpolyethoxyethanol.
Die Zubereitungen können außerdem enthalten:
Haftvermittler, z.B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Glatine, Gummi arabicum, Polyvinyl- pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Paraffine, Öle, Wachse, hydriertes Rizinusöl, Lecithine und synthetische Phospholipide.
Die Zubereitungen können Farbstoffe wie anorganische Pigmente, z.B. Eisenoxid, Titanoxid, Ferrocyanblau und organische Farbstoffe wie Alizarin-, Azo- und Metall- phthalocyaninfarbstoffe enthalten.
Die Zubereitungen können Spreitmittel enthalten, z.B. Silikonöle verschiedener Viskosität, Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat. Laurinsäurehexylester. Di- propylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettεnlänge mit gesättigten Fettalkoholen Cig-C^, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge Cj2-Cj g, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethyl- ester, wachsartige Fettsäureester, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester. letzterem verwandte Estergemische u.a.; Triglyceride wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzen- fettsäuren der Kettenlänge Cg-C^ oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter, evtl. auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Monodiglyceride der Cg-CiQ-Fettsäuren und andere; Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearylalkohol, Oleyl- alkohol.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind gegebenenfalls gebrochene und fraktionierte, z.B. synthetische und natürliche Gesteins- mehle wie Kaoline, Talkum, Kreide, Quarz, Diatomeenerde, Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
Organische Stoffe sind z.B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle, -schrote, Stärken, Sägemehl.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z.B. Magnesium- stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z.B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellu- lose.
Die Wirkstoffe können in Form ihrer oben erwähnten festen oder flüssigen Formulierungen auch eingekapselt vorliegen.
Die Wirkstoffe können auch in Form eines Aerosols angewendet werden. Dazu wird der Wirkstoff in geeigneter Formulierung unter Druck fein verteilt.
Es kann auch vorteilhaft sein, die Wirkstoffe in Formulierungen anzuwenden, die den Wirkstoff verzögert freigeben. Als solche seien wirkstoffhaltige Formköφer wie z.B. Platten, Bänder. Streifen, Halsbänder, Ohrmarken, Schwanzmarken, Gliedmaßenbänder, Halfter, Markierungsvorrichtungen genannt. Als solche seien auch wirkstoffhal- tige Implantate und Boli genannt.
Die Verabreichung der Wirkstoffe kann auch zusammen mti dem Futter und/Oder dem Trinkwasser erfolgen.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann in seinen Zubereitungen sowie in den aus diesen Zubereitungen bereiteten Anwendungsformen in Mischung mit anderen Wirkstoffen, wie Insektiziden, Sterilantien, Bakteriziden, Akariziden, Nematiziden oder Fungiziden vorliegen. Zu den Insektiziden zählen beispielsweise Phosphorsäureester, Carbamate, Carbonsäureester, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Phenylharnstoffe. Nicotinyle, Neonicotinyle, durch Mikroorganismen hergestellte Stoffe u.a.
Besonders günstige Mischpartner sind z.B. die folgenden:
Fungizide: Aldimoφh, Ampropylfos. Ampropylfos-Kalium, Andoprim, Anilazin, Azaconazol,
Azoxystrobin, Benalaxyl, Benodanil, Benomyl, Benzamacril, Benzamacryl-isobutyl, Bialaphos, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol. Blasticidin-S, Bromuconazol, Bupirimat, Buthiobat,
Calciumpolysulfid, Capsimycin. Captafol, Captan, Carbendazim. Carboxin. Carvon, Chinomethionat (Quinomethionat), Chlobenthiazon, Chlorfenazol. Chloroneb, Chlo- ropicrin, Chlorothalonil, Chlozolinat. Clozylacon, Cufraneb. Cymoxanil, Cypro- conazol, Cyprodinil, Cyprofuram,
Debacarb, Dichlorophen, Diclobutrazol, Diclofluanid, Diclomezin, Dicloran, Di- ethofencarb, Difenoconazol, Dimethirimol, Dimethomoφh, Diniconazol, Diniconazol-M, Dinocap, Diphenvlamin, Dipyrithione, Ditalimfos, Dithianon,
Dodemoφh, Dodine, Drazoxolon,
Ediphenphos, Epoxiconazol, Etaconazol, Ethirimol, Etridiazol, Famoxadon, Fenapanil, Fenarimol, Fenbuconazol, Fenfuram, Fenitropan, Fenpiclonil, Fenpropidin, Fenpropimoφh, Fentinacetat, Fentinhydroxyd, Ferba , Ferimzon, Fluazinam, Flumetover, Fluoromid, Fluquinconazol, Fluφrimidol,
Flusilazol, Flusulfamid, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetyl-Alminium, Fosetyl- Natrium, Fthalid, Fuberidazol, Furalaxyl, Furametpyr, Furcarbonil, Furconazol, Furconazol-cis, Furmecyclox, Guazatin, Hexachlorobenzol, Hexaconazol, Hymexazol,
Imazalil, Imibenconazol, Iminoctadin, Iminoctadinealbesilat, Iminoctadinetriacetat,
Iodocarb, Ipconazol, Iprobenfos (IBP), Iprodione, Irumamycin, Isoprothiolan, Iso- valedione,
Kasugamycin, Kresoxim-methyl, Kupfer-Zubereitungen, wie: Kupferhydroxid. Kup- fernaphthenat, Kupferoxychlorid, Kupfersulfat, Kupferoxid, Oxin-Kupfer und Bordeaux-Mischung,
Mancopper, Mancozeb, Maneb, Meferimzone, Mepanipyrim, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol, Methasulfocarb, Methfuroxam, Metiram, Metomeclam, Metsulfovax, Mildiomycin, Myclobutanil, Myclozolin, Nickel-dimethyldithiocarbamat. Nitrothal-isopropyl, Nuarimol,
Ofurace. Oxadixyl, Oxamocarb, Oxolinicacid, Oxycarboxim. Oxyfenthiin, Paclobutrazol, Pefürazoat. Penconazol, Pencycuron. Phosdiphen. Pimaricin,
Piperalin, Polyoxin, Polyoxorim, Probenazol, Prochloraz, Procymidon. Propamocarb,
Propanosine-Natrium, Propiconazol, Propineb. Pyrazophos, Pyrifenox. Pyrimethanil.
Pyroquilon, Pyroxyfur, Quinconazol, Quintozen (PCNB),
Schwefel und Schwefel-Zubereitungen,
Tebuconazol, Tecloftalam, Tecnazen, Tetcyclacis, Tetraconazol, Thiabendazol. Thi- cyofen, Thifluzamide, Thiophanate-methyl, Thiram, Tioxymid. Tolclofos-methyl,
Tolylfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Triazbutil, Triazoxid, Trichlamid, Tricyclazol, Tridemoφh, Triflumizol, Triforin, Triticonazol,
Uniconazol,
Validamycin A. Vinclozolin, Viniconazol,
Zarilamid, Zineb, Ziram sowie
Dagger G, OK-8705,
OK-8801, α-(l ,1 -Dimethylethyl)-ß-(2-phenoxyethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-l -ethanol, α-(2,4-Dichlθφhenyl)-ß-fluor-b-propyl- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -ethanol, α-(2,4-Dichlθφhenyl)-ß-methoxy-a-methyl- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -ethanol, α-(5-Methyl-l,3-dioxan-5-yl)-ß-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]-methylen]-lH-l,2,4- triazol-1 -ethanol,
(5RS,6RS)-6-Hydroxy-2,2,7,7-tetramethyl-5-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)-3-octanon,
(E)-a-(Methoxyimino)-N-methyl-2-phenoxy-phenylacetamid,
{2-Methyl-l-[[[l-(4-methylphenyl)-ethyl]-amino]-carbonyl]-propyl}-carbaminsäure- 1 -isopropylester,
1 -(2,4-Dichloφhenyl)-2-( 1 H- 1.2,4-triazol- 1 -yl)-ethanon-0-(phenylmethyl)-oxim,
1 -(2-Methyl- 1 -naphthalenyl)- 1 H-pyrrol-2,5-dion, l-(3.5-Dichlθφhenyl)-3-(2-propenyl)-2,5-pyrrolidindion, l-[(Diiodmethyl)-sulfonyl]-4-methyl-benzol. l-[[2-(2,4-Dichlθφhenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-lH-imidazol, l-[[2-(4-Chlθφhenyl)-3-phenyloxiranyl]-methyl]-lH-l,2,4-triazol, l-[l-[2-[(2,4-Dichlθφhenyl)-methoxy]-phenyl]-ethenyl]-lH-imidazol, l-Methyl-5-nonyl-2-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinol,
2',6'-Dibrom-2-methyl-4'-trifluormethoxy-4'-trifluor-methyl-1.3-thiazol-5-carbox- anilid, 2,2-Dichlor-N-[l-(4-chlθφhenyl)-ethyl]-l-ethyl-3-methyl-cyclopropancarboxamid,
2,6-Dichlor-5-(methylthio)-4-pyrimidinyl-thiocyanat,
2,6-Dichlor-N-(4-trifluormethylbenzyl)-benzamid,
2,6-Dichlor-N-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]-methyl]-benzamid,
2-(2,3 ,3 -Triiod-2-propeny l)-2H-tetrazol, 2-[(l-Methylethyl)-sulfonyl]-5-(trichlormethyl)-l,3,4-thiadiazol,
2-[[6-Deoxy-4-0-(4-0-methyl-ß-D-glycopyranosyl)-a-D-glucopyranosyl]-amino]-4- methoxy-lH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonitril,
2-Aminobutan,
2-Brom-2-(brommethyl)-pentandinitril, 2-Chlor-N-(2,3 -dihydro- 1 , 1 ,3 -trimethy 1- 1 H-inden-4-yl)-3 -pyridincarboxamid,
2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(isothiocyanatomethyl)-acetamid,
2-Phenylphenol (OPP),
3,4-Dichlor-l-[4-(difluormethoxy)-phenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion,
3,5-Dichlor-N-[cyan[(l-methyl-2-propynyl)-oxy]-methyl]-benzamid, 3 -( 1 , 1 -Dimefhylpropyl- 1 -oxo- 1 H-inden-2-carbonitril,
3-[2-(4-Chloφhenyl)-5-ethoxy-3-isoxazolidinyl]-pyridin,
4-Chlor-2-cyan-N,N-dimethyl-5-(4-methylphenyl)-lH-imidazol-l-sulfonamid,
4-Methyl-tetrazolo[l,5-a]quinazolin-5(4H)-on,
8-(l,l-Dimethylethyl)-N-ethyl-N-propyl-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-methanamin, 8-Hydroxychinolinsulfat,
9H-Xanthen-9-carbonsäure-2-[(phenylamino)-carbonyl]-hydrazid, bis-(l-Methylethyl)-3-methyl-4-[(3-methylbenzoyl)-oxy]-2,5-thiophendicarboxylat, cis-1 -(4-Chloφhenyl)-2-(lH-l ,2,4-triazol-l -yl)-cycloheptanol, cis-4-[3-[4-(l,l-Dimethylpropyl)-phenyl-2-methylpropyl]-2,6-dimethyl-moφholin- hydrochlorid,
Ethyl-[(4-chloφhenyl)-azo]-cyanoacetat, Kaliumhydrogencarbonat,
Methantetrathiol-Natriumsalz,
Methyl- 1 -(2,3-dihydro-2,2-dimethyl- 1 H-inden- 1 -y 1)- 1 H-imidazol-5-carboxylat.
Methyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(5-isoxazolylcarbonyl)-DL-alaninat, Methyl-N-(chloracetyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)-DL-alaninat,
N-(2,3 -Dichlor-4-hydroxypheny 1)- 1 -methyl-cyclohexancarboxamid,
N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methoxy-N-(tetrahydro-2-oxo-3-furanyl)-acetamid,
N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methoxy-N-(tetrahydro-2-oxo-3-thienyl)-acetamid,
N-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-4-methyl-3-nitro-benzolsulfonamid, N-(4-Cyclohexylphenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin,
N-(4-Hexylphenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin,
N-(5-Chlor-2-methylphenyl)-2-methoxy-N-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-acetamid,
N-(6-Methoxy)-3-pyridinyl)-cyclopropancarboxamid,
N-[2,2,2-Trichlor- 1 -[(chloracetyl)-amino]-ethyl]-benzamid, N-[3-Chlor-4,5-bis-(2-propinyloxy)-phenyl]-N'-methoxy-methanimidamid,
N-Formyl-N-hydroxy-DL-alanin -Natriumsalz,
0,0-Diethyl-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-ethylphosphoramidothioat,
O-Methyl-S-phenyl-phenylpropylphosphoramidothioate,
S-Methyl-l,2,3-benzothiadiazol-7-carbothioat, spiro[2H]- 1 -Benzopyran-2, 1 '(3Η)-isobenzoftιran]-3'-on.
Bakterizide:
Bronopol, Dichlorophen, Nitrapyrin, Nickel-Dimethyldithiocarbamat, Kasugamycin, Octhilinon, Furancarbonsäure, Oxytetracyclin, Probenazol, Streptomycin, Teclofta- lam, Kupfersulfat und andere Kupfer-Zubereitungen.
Insektizide / Akarizide / Nematizide:
Abamectin, Acephate, Acetamiprid, Acrinathrin. Alanycarb, Aldicarb. Aldoxycarb. Alphacypermethrin. Alphamethrin, Amitraz, Avermectin, AZ 60541, Azadirachtin, Azamethiphos, Azinphos A, Azinphos M, Azocyclotin, Bacillus popilliae. Bacillus sphaericus, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis. Baculoviren, Beauveria bassiana, Beauveria tenella. Bendiocarb, Benfuracarb, Ben- sultap, Benzoximate, Betacyfluthrin, Bifenazate, Bifenthrin, Bioethanomethrin, Biopermethrin, BPMC, Bromophos A, Bufencarb. Buprofezin, Butathiofos. Buto- carboxim, Butylpyridaben,
Cadusafos, Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothion, Carbosulfan, Cartap, Chloetho- carb, Chlorethoxyfos, Chlorfenapyr, Chlorfenvinphos, Chlorfluazuron, Chlormephos, Chloφyrifos, Chloφyrifos M, Cis-Resmethrin, Cispermethrin, Clocythrin, Cloetho- carb, Clofentezine, Cyanophos, Cycloprene, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cyhexatin, Cypeπnethrin, Cyromazin, Cymiazole,
Deltamethrin, Demeton M, Demeton S, Demeton-S-methyl, Diafenthiuron. Diazinon, Dichlorvos, Diflubenzuron, Dimethoat, Dimethylvinphos, Diofenolan, Disulfoton, Docusatsodium, Dofenapyn, Efusilanate, Emamectin, Empenthrin, Endosulfan, Entomopfthora spp., Esfenvalerat, Ethiofencarb, Ethion, Ethoprophos, Ethofenprox, Etoxazole, Etrimphos,
Fenamiphos, Fenazaquin, Fenbutatin oxide, Fenitrothion, Fenothiocarb, Fenoxacrim, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyrithrin, Fenpyroximate, Fenvalerate, Fipronil, Fluazinam, Fluazuron, Flubrocythrinate, Flucycloxuron, Flucythrinate, Flufenoxuron, Flumethrin, Flutenzine, Fluvalinate, Fonophos, Fosmethilan, Fosthiazate, Fubfenprox, Furathiocarb,
Granuloseviren
Halofenozide, HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox, Hydroprene, Imidacloprid, Indoxacarb, Isazofos, Isofenphos, Isoxathion, Ivermectin, Kernpolyederviren Lambda-cyhalothrin, Lufenuron,
Malathion, Mecarbam, Metaldehyd, Methamidophos, Metharhizium anisopliae, Metharhizium flavoviride, Methidathion, Methiocarb, Methomyl, Methoxyfenozide, Metolcarb, Mevinphos, Milbemectin. Monocrotophos, Naled, Nitenpyram, Nithiazine, Novaluron, Omethoat, Oxamyl, Oxydemethon M, Paecilomyces fümosoroseus, Parathion A, Parathion M, Permethrin. Phenthoat.
Phorat, Phosalone, Phosmet. Phosphamidon, Phoxim, Pirimicarb, Pirimiphos M,
Pirimiphos A, Profenofos. Promecarb, Propoxur. Prothiofos, Prothoat. Pymetrozine,
Pyraclofos, Pyresmethrin. Pyrethrum. Pyridaben. Pyridathion, Pyrimidifen. Quinalphos,
Ribavirin,
Salithion, Sebufos, Silafluofen, Spinosad. Sulfotep, Sulprofos,
Tau-fluvalinate, Tebufenozide, Tebufenpyrad. Tebupirimiphos, Teflubenzuron,
Tefluthrin, Temephos, Temivinphos, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Theta-cyper- methrin, Thiamethoxam, Thiapronil, Thiatriphos, Thiocyclam hydrogen oxalate.
Thiodicarb, Thiofanox, Thuringiensin. Tralocythrin. Tralomethrin, Triarathene.
Triazamate, Thriazophos, Triazuron, Trichlophenidine, Trichlorfon, Triflumuron,
Trimethacarb,
Vamidothion, Vaniliprole, Verticillium lecanii, YI 5302,
Zeta-cypermethrin, Zolaprofos,
(lR-cis)-[5-(phenylmethyl)-3-furanyl]-methyl-3-[(dihydro-2-oxo-3(2H)-furanyIi- den)-methyl]-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat
(3-Phenoxyphenyl)-methyl-2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarboxylat l-[(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl]tetrahydro-3,5-dimethyl-N.-nitro-l,3,5-triazin-2flH)- imin
2-(2-Chlor-6-fluoφhenyl)-4-[4-(l,l-dimethylethyl)phenyl]-4,5-dihydro-oxazol
2 -(Acetyloxy)-3-dodecyl-l ,4-naphthalindion 2-Chlor-N-[[[4-(l-phenylethoxy)-phenyl]-amino]-carbonyl]-benzamid 2-Chlor-N-[[[4-(2,2-dichlor-l,l-difluorethoxy)-phenyl]-amino]-carbonyl]-benzamid
3-Mefhylphenyl-propylcarbamat
4- [4-(4-Ethoxyphenyl)-4-methylpentyl] - 1 -fluor-2-phenoxy-benzol 4-Chlor-2-(l ,l-dimethylethyl)-5-[[2-(2,6-dimethyl-4-phenoxyphenoxy)ethyl]thio]-
3 (2H)-pyridazinon 4-Chlor-2-(2-chlor-2-methylpropyl)-5-[(6-iod-3-pyridinyl)methoxy]-3(2H)- pyridazinon 4-Chlor-5- [(6-chlor-3 -pyridinyl)methoxy] -2-(3 ,4-dichloφheny l)-3 (2H)-pyridazinon
Bacillus thuringiensis strain EG-2348
Benzoesäure [2-benzoyl- 1 -( 1 , 1 -dimethylethyl)]-hydrazid
Butansäure 2,2-dimethyl-3-(2,4-dichlθφhenyl)-2-oxo-l-oxaspiro[4,5]dec-3-en-4-yl- ester
[3- [(6-Chlor-3 -pyridinyl)methyl] -2-thiazolidiny liden] -cyanamid
Dihydro-2-(nitromethylen)-2H- 1 ,3-thiazine-3(4H)-carboxaldehyd
Ethyl-[2-[[l,6-dihydro-6-oxo-(phenylmethyl)-4-pyridazinyl]oxy]ethyl]-carbamat
N-(3 ,4,4-Trifluor- 1 -oxo-3 -butenyl)-glycin N-(4-Chlθφhenyl)-3-[4-(difluormethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-4-phenyl-lH-pyrazol-
1 -carboxamid
N-[(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl]-N'-methyl-N"-nitro-guanidin
N-Methyl-N'-( 1 -methyl-2-propenyl)- 1 ,2-hydrazindicarbothioamid
N-Methyl-N'-2-propenyl- 1 ,2-hydrazindicarbothioamid 0,0-Diethyl-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-ethylphosphoramidothioat
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ferner in ihren handelsüblichen Formulierungen sowie in den aus diesen Formulierungen bereiteten Anwendungsformen in Mischung mit Synergisten vorliegen. Synergisten sind Verbindungen, durch welche die Wirkung der Wirkstoffe gesteigert wird, ohne daß der zugesetzte Synergist selbst aktiv wirksam sein muß.
Direkt angewendete Formulierungen enthalten zwischen 10"7" und 5 Gewichtsprozent, bevorzugt zwischen 10~4 und 1 Gewichtsprozent Wirkstoff.
Formulierungen, die erst nach weiterer Verdünnung angewendet werden, enthalten 1 bis 95 Gewichtsprozent, bevorzugt 5 bis 90 Gewichtsprozent Wirkstoff. Die Herstellung und die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor.
Herstellungsbeispiele
Für die Versuche wurde ein 9: 1 -Gemisch von Avermectin Bla/Blb verwendet.
Beispiel H-l
4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-5-O-Alloc-7-O-trimethylsilyl-avermectin Bl
4,67 g (4,5 m) 5-0-Alloc-7-0-trimethylsilyl-avermectin Bl wurden in 47 ml trockenem Dichlormethan gelöst und 2,5 g (22 m) Diazoessigester, gelöst in 14 ml Dichlormethan bei 0°C zugegeben. Anschließend wurden 81 mg (0,45 m) Tetrafluorobor- säure-Diethylether-Komplex, gelöst in 2 ml Dichlormethan zugetropft und zwei
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden nochmals 81 mg (0,45 m) Tetrafluoroborsäure-Diethylether-Komplex, gelöst in 2 ml Dichlormethan zugetropft und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Umsatz betrug etwa 50 %. Zur Aufarbeitung wurde auf 5 %ige NaH2P04-Lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und einmal mit Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingedampft.
Rohausbeute: 5,41 g
Zur Reinigung wurde über Kieselgel (Säule 30 x 8 cm) mit Hexan/Essigester 4:1 (v/v) chromatographiert. Zur Abtrennung eines nahezu gleich laufenden Produkts wurden die Fraktionen großzügig geschnitten.
Ausbeute: 1,25 g 4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-5-O-Alloc-7-O-trimethylsilyl-avεr- mectin Bl (25 % d. Th. bezogen auf eingesetztes Edukt)
Reinheit: 90 % (HPLC-Fläche) Beispiel H-2
4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-7-O-trimethylsilyl-avermectin B 1
1,2 g (1,1 m) 4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-5-O-Alloc-7-O-trimethylsilyl-avermectin
B l wurden in 6,3 ml Ethanol p.A. gelöst, mit Argon entgast, 12,8 mg (0,01 1 m) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) bei 0°C zugegeben und 83,5 mg (2,2 m) NaBH4 in drei Portionen zugegeben. Die Reaktion war nach 20 Minuten bei 0°C beendet. Zur Aufarbeitung wurde auf NaH2P0 -Lösung gegossen und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Rückstand: 0,96 g
Zur Reinigung wurde an Kieselgel mit Dichlormethan/Essigester 9:1 (v/v) chromato- graphiert. Ausbeute: 0,54 g (50 % d.Th.) 4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-7-O-trimethylsilyl-aver- mectin B 1
Beispiel II-3
4"-0-Carbamoylmethyl-7-O-trimethylsilyl-avermectin B 1
640 mg (0,62 m) 4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-7-O-trimethylsilyl-avermectin Bl wurden in 3,2 ml Methanol gelöst, 3,2 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol und 130 mg Ammoniumacetat zugegeben. Der Ansatz wurde 5 Stunden bei Raumtem- peratur gerührt. Die Umsetzung war dann noch nicht vollständig, aber bereits deutlich Zersetzungsprodukte zu sehen. Zur Aufarbeitung wurde auf 20 ml 5 %ige Natriumdihydrogenphosphat-Lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und noch dreimal mit Ether nachextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wurde an Kieselgel chromatographiert. Laufmittel: Zuerst Essigester/- Dichlormethan 1 : 1 (v/v) zur Rückgewinnung des Edukts, danach Essigester/Dichlor- methan 2: 1 (v/v) zur Abtrennung eines Nebenprodukts und dann reiner Essigester zur Elution des gewünschten Produkts. Ausbeute: 130 mg (21 % d. Th.) 4"-0-Carbamoylmethyl-7-O-trimethylsilyl-aver- mectin B 1
Beispiel 1-1
4"-0-Carbamoylmethyl-avermectin B 1
500 mg (17,5 m) Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, 10 ml THF und 2.5 ml (31 m) Pyridin wurden gemischt, dann unter Eiskühlung eine Lösung von 409 mg (0,41 m) 4"-0-Carbamoylmethyl-7-O-trimethylsilyl-avermectin Bl in 2 ml THF zugegeben. Es wurde 30 Minuten bei 0°C, dann noch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf 50 ml gesättigte Bicarbonat-Lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und noch dreimal mit Ether nachextrahiert. Die vereinigten Extrakte trocknete man mit Natriumsulfat und dampfte im Vakuum am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wurde mit wenig Ether verrührt und kristallisierte dabei.
Ausbeute: 270 mg 4"-0-Carbamoylmethyl-avermectin Bl (71 % d. Th.)
Herstellung der Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte
Ausgangsmaterialien für die Herstellung der beschriebenen Verbindungen sind letztendlich die oben angegebenen Avermectin Fermentationsprodukte. Andere Avermectin Derivate mit alpha verzweigten Alkyl- oder Alkenyl-Gruppen in 25- Position, in Formel (I) mit R2 bezeichnet, wurden in EP-A-214 731, EP-A-276 131 und EP-A-276 103 beschrieben. Andere Ausgangssubstanzen haben eine 22-23-Ein- fachbindung. Ihre Herstellung durch Reduktion von Fermentationsprodukten ist beschrieben in US-A-4, 199,569
Beispiel IH-1
5-0-Alloc-7-0-trimethylsilyl-Avermectin B 1
Menge Mol Text
3,4 g 3,55 m 5-Alloc Avermectin Bl (R.J. Cvetovich, D.H. Kelly,
L.M. DiMichele, R.F. Shuman und E.J.J. Grabowski J.Org.Chem. 59 (1994) 7704-7708) wurden unter Argon in
10 ml trockenem DMF gelöst und
10 ml 37,6 m Bis-(Trimethylsilyl)-trifIuoracetamid zugegeben. Danach wurde 3,5 Stunden auf 60 Grad erwärmt. Anschließend wurde in einen größeren Kolben überführt,
100 ml trockenes Toluol zugegeben und bei 40 mb/ 50 Grad bis zur Trockene eingedampft. Der Vorgang wurde noch zweimal wiederholt. Zum Rückstand gab man
85 ml THF,
36 ml Eisessig und Menge Mol Text
17 ml Wasser. Es wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa 2,5 Stunden war die Reaktion vollständig (DC: Kieselgel, Hexan/Essigester 50:50 (v/v). Es wurde dann bis zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit
20 ml Dichlormethan versetzt und vorsichtig zu
200 ml gesättigter Bicarbonat-Lösung gegeben. Nach fünf
Minuten Rühren wurden die Phasen im Scheidetrichter getrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
100 ml Bicarbonat-Lösung gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Zur Reinigung wurde an Kieselgel chromatographiert. Säule: 5 x 22 cm, eluiert mit Hexan/Essigester: 900 m l 20:10
900 ml 60:40
400 ml 50:50
Ausbeute: 3,03 g (83 % d.Th.) 5-0-Alloc-7-0-tri- methylsilyl- Avermectin Bl, weißer Schaum, nach HPLC
91,8 %5-Alloc-7-trimethylsilyl-avermectin-Bla 7,2 % 5-Alloc-7-trimethylsilyl-avermectin-Blb Beispiel VI-2
5-Phenoxyacetyl-Avermectin Bl
Menge Mol Text
2 g 2,3 m Avermectin B 1 wurden unter Argon in
10,2 ml Methyl-tert.butylether gelöst und auf -15 °C gekühlt. Dann wurden
0,37 ml 2,47 m Tetramethyl-ethylendiamin und anschließend
0,36 ml 2,65 m Phenoxyacetylchlorid. Es wurde 60 Minuten bei -10°C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde auf 5 %ige Natriumdihydrogenphosphat-Lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt, nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 2,11 g 5-Phenoxyacetyl-Avermectin B 1
Beispiel III-2
5-Phenoxyacetyl-7-trimethylsilyl-Avermectin B 1
Menge Mol Text
2,1 g 2,1 m 5-Phenoxyacetyl-Avermectin Bl wurden unter Argon in
6 ml trockenem DMF gelöst und
6 ml 21 m Bis-(Trimethylsilyl)-trifluoracetamid zugegeben.
Danach wurde 4 Stunden auf 40°C erwärmt. Anschließend wurde in einen größeren Kolben überführt,
60 ml trockenes Toluol zugegeben und bei 40 mb/ 50 Grad bis zur Trockene eingedampft. Der Vorgang wurde noch zweimal wiederholt. Zum Rückstand gab man
51 ml THF,
21 ml Eisessig und
10 ml Wasser. Es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach über Nacht im Tiefkühler bei -15 °C gelagert. Danach war die Reaktion vollständig. (DC: Kieselgel, Hexan/Essigester 50:50 (v/v). Es wurde bis zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit
20 ml Dichlormethan versetzt und vorsichtig zu
200 ml ges. Bicarbonat-Lösung gegeben. Es wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
100 ml Bicarbonat-Lösung gewaschen, mit Na2Sθ4 getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 2,5 g 5-Phenoxyacetyl-7-0-trimethylsilyl- Avermectin B 1 Biologische Wirkungsbeispiele
Beispiel 1
Blowfly-Larven-Test / Entwicklungshemmende Wirkung
Testtiere : Lucilia cuprina-Larven (1.-3. Stadium)
Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid
20 mg Wirkstoff werden in einem ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zwecks Herstellung einer geeigneten Formulierung verdünnt man die Wirkstofflösung mit Wasser auf die jeweils gewünschte Konzentration.
Etwa 20 Lucilia cuprina-Larven werden in ein Teströhrchen gebracht, welches ca. 1 cm3 Pferdefleisch und 0,5 ml der zu testende Wirkstoffzubereitung enthält. Nach 24 und 48 Stunden wird die Wirksamkeit der Wirkstoffzubereitung ermittelt. Die Teströhrchen werden in Becher mit Sand-bedecktem Boden überführt. Nach weiteren 2 Tagen werden die Teströhrchen entfernt und die Puppen ausgezählt.
Die Wirkung der Wirkstoffzubereitung wird nach der Zahl der geschlüpften Fliegen nach 1,5-facher Entwicklungsdauer einer unbehandelten Kontrolle beurteilt. Dabei bedeutet 100 %, daß keine Fliegen geschlüpft sind; 0 % bedeutet, daß alle Fliegen normal geschlüpft sind.
Bei diesem Test zeigt z.B. die Verbindung gemäß Beispiel I-l in einer beispielhaften
Konzentration von 1 ppm eine Wirksamkeit von 100 %. Beispiel 2
Test mit resistenten einwirtigen Rinderzecken/ SP-resistenter Parkhurst-Stamm
Testtiere: adulte gesogene Weibchen von Boophilus microplus (Stamm
Parkhurst - SP-resistent) Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid
20 mg Wirkstoff werden in einem ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zwecks Herstellung einer geeigneten Formulierung verdünnt man die Wirkstofflösung mit Wasser auf die jeweils gewünschte Konzentration.
10 adulte Boophilus microplus res. werden in die zu testende Wirkstoffzubereitung 1 Minute getaucht. Nach Überführung in Plastikbecher und Aufbewahrung in einem klimatisierten Raum (28°C, 85 % rel. LF) wird der Abtötungsgrad bzw. die Eiablagehemmung nach 10 Tagen bestimmt.
Dabei bedeutet 100 %, daß alle Zecken abgetötet wurden bzw. keine Eier gelegt wurden; 0 % bedeutet, daß keine Zecken abgetötet wurden bzw. eine, verglichen mit der Kontrolle, normale Eiablage erfolgte.
Bei diesem Test zeigt z.B. die Verbindung gemäß Beispiel I-l in einer beispielhaften Konzentration von 1 ppm eine Wirksamkeit von 100 %.
Beispiel 3
Test mit Fliegen (Musca domestica)
Testtiere: adulte Musca domestica, Stamm WHO(N) (sensibel)
Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid
20 mg Wirkstoff werden in einem ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zwecks Herstellung einer geeigneten Formulierung verdünnt man die Wirkstofflösung mit Wasser auf die jeweils gewünschte Konzentration.
2 ml dieser Wirkstoffzubereitung werden auf Filteφapierschalen (0 9,5 cm) pipet- tiert, die sich in Petrischalen entsprechender Größe befinden. Nach Trocknung der Filterscheiben werden in Tablettenblister von 2 cm 0 mit Zuckerwasser getränkte Schwämmchen (ca. 1,5*1,5 cm) überführt, auf die 100 μl der Wirkstoffzubereitung pipettiert werden. Anschließend werden 25 Testtiere mit C02 betäubt und in die Petrischalen überführt und abgedeckt.
Nach 1, 3, 5 und 24 Stunden wird die Wirksamkeit der Wirkstoffzubereitung ermit- telt. Dabei bedeutet 100 %, daß alle Fliegen geschlüpft abgetötet wurden; 0 % bedeutet, daß keine Fliegen abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigt z.B. die Verbindung gemäß Beispiel I-l in einer beispielhaften Konzentration von 1 ppm eine Wirksamkeit von 100 %.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000068_0001
in welcher
die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 für eine Einfachoder Doppelbindung steht, im Fall einer Einfachbindung steht R1 für Wasserstoff, Hydroxy- oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom in Position 23 für eine Carbonylgruppe, bei einer Doppelbindung für Wasserstoff,
R2 für eine, insbesondere alpha- verzweigte, Cj-Cg-Alkyl- oder Alkenyl- gruppe, oder eine C3-C8-Cycloalkylgruppe steht, R3 für Hydroxy-, CrC6-Alkyloxy-, CrC6-Alkanoyloxy-, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 für eine Hydroximino- oder C]-C6-Alkoximinogruppe steht,
R4 für die Reste steht, in denen
Figure imgf000069_0001
R5 für H, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-C4-Alkyl, das gegebenenfalls duch Alkoxy-, Alkylamino-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann, steht, Mausklick
R6 für H, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-C -Alkyl, Aryl oder Aral- kyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy-, alkylamino-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann, steht,
R7 und R8 unabhängig voneinander für H, verzweigtes oder unverzweigtes
Cj-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy-, Alkylamino-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann stehen, oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern mit gegebenenfalls 1 bis 2 weiteren Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bilden.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welchen die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 für eine Einfach- oder
Doppelbindung steht,
R1 für Wasserstoff steht, R2 für eine alpha-verzweigte C3-Cg-Alkyl oder Alkenylgruppe steht,
R3 für eine Hydroxy, C]-C -Alkyloxy, C]-C4-Alkanoyloxy, Hydroximino oder Cι-C4-Alkoximinogruppe steht,
R4 für die Reste steht,
Figure imgf000070_0001
R5 für H, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-C -Alkyl steht,
R6 für H, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C4-Alkyl, Aryl oder Aryl-Cj C4-Alkyl steht,
R7 und R8 unabhängig voneinander für H, verzweigtes oder unverzweigtes Cj-C4-Alkyl, R7 und R8 steht, wobei weiterhin einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern mit gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatomen bilden können.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welchen die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 steht besonders bevorzugt für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Isopropyl, sec-Butyl oder eine alpha-verzweigte C3-Cg-Alkenylgruppe steht,
R3 für Hydroxy steht, R4 für folgende Reste
steht,
Figure imgf000071_0001
R5 für H, Methyl und Ethyl steht,
R6 für H, Methyl, Ethyl oder Benzyl steht,
R7 und R8 unabhängig voneinander für H, Methyl, Ethyl oder Isopropyl stehen, wobei R7 und R8 weiterhin einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringgliedern mit gegebenenfalls Sauerstoff oder Stickstoff als Heteroatomen bilden können.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch
1 , dadurch gekennzeichnet, daß man
aus Verbindungen der Formel (Ha)
Figure imgf000072_0001
in welcher die Reste R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R3a für Hydroxy-, C]-C6-Alkyloxy- oder Cj- Cg-Alkanoyloxy steht,
-SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyridin abspaltet, oder
b) aus Verbindungen der Formel (Ilb)
Figure imgf000073_0001
in welcher die Reste R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R3b für eine Schutzgruppe aus der Reihe O- TBDMS (tert.-Butyl-dimethylsilyl) oder, nur falls R4 für den Rest
steht,
Figure imgf000073_0002
O-Alloc stehen, entweder
α) im Falle von R3b gleich O-TBMDS, beide Schutzgruppen in einem Schritt durch Umsetzung mit HF in Pyridin abspaltet, oder ß) im Falle von R3b gleich O-Alloc, dieses mittels NaBH4/Pd(0) entfernt und -SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyridin abspaltet, wobei die Reihenfolge keine Rolle spielt, oder
Verbindungen der Formel (IIc)
Figure imgf000074_0001
in welcher die Reste R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
R4 für den Rest steht,
Figure imgf000074_0002
und R3c für eine Gruppe aus der Reihe Hydroxy, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht, mit Aminen der Formel (V)
Rö I
H in welcher
R7 und R8 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
umsetzt und anschließend -SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyridin abspaltet, oder
Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000075_0001
in welcher die Reste R1 und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben
mit Aminen der Formel (V)
R8 I
H' 'R' in welcher
R7 und R8 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben umsetzt, oder
Verbindungen der Formel (Ia')
Figure imgf000076_0001
in welcher die Reste R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in einem ersten Schritt zu Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000077_0001
in welcher R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, oxidiert, und diese anschließend in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000077_0002
wobei R9 für Hydroxy, 0-SiMe3 oder Ci-Cg-Alkoxy steht, umsetzt. Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000078_0001
in welcher R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
R3g für Hydroxy-, CrC6-Alkyloxy- oder CrC6-Alkanoyloxy-, O-TBDMS, sowie,
nur falls R4 für steht, für O-Alloc, O-Phenoxyacetyl oder
Figure imgf000078_0002
O-Methoxyacetyl steht. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000079_0001
in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
R3§' für CrC6-Alkyloxy-, CrC6-Alkanoyloxy-, O-Alloc, O-TBDMS, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht,
mit Diazoverbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000079_0002
in welcher R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
und anschließend, falls R3g' für Cj-C6-Alkyloxy-, Cj-Cg-Alkanoyloxy-, O-TBDMS, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht, gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000080_0001
in welcher R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder
falls R3g' für O-Alloc steht, gegebenenfalls dieses mittels NaBH4/Pd(0) entfernt und anschließend gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000080_0002
in welcher R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
umsetzt.
7. Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000081_0001
in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
R3g' für CrC6-Alkyloxy-, CrC6-Alkanoyloxy-, O-Alloc, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), dadurch gekennzeichnet, daß man in den Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000082_0001
in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
R3' für Hydroxy, C j -C6-Alkyloxy-, C i -C6-Alkanoyloxy- steht,
die als OH' gekennzeichnete Hydroxygruppe mit einer Trimethylsilylschutz- gruppe versieht,
und falls R3' ebenfalls für eine Hydroxygruppe steht, diese in einem zweiten Schritt ebenfalls mit einer Schutzgruppe aus der Reihe Alloc, TBDMS, Phenoxyacetyl oder Methoxyacetyl versieht.
9. Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000083_0001
in welcher R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
10. Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten am Tier.
12. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten am Tier, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
PCT/EP2000/002189 1999-03-25 2000-03-13 Avermectinderivate WO2000058328A2 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU43947/00A AU4394700A (en) 1999-03-25 2000-03-13 Avermectin derivatives
EP00925111A EP1169328A2 (de) 1999-03-25 2000-03-13 Avermectinderivate
CA002368465A CA2368465A1 (en) 1999-03-25 2000-03-13 Avermectin derivatives
BR0009285-1A BR0009285A (pt) 1999-03-25 2000-03-13 Derivados de avermectina
JP2000608028A JP2002540214A (ja) 1999-03-25 2000-03-13 アベルメクチン誘導体
HK02107331.1A HK1045698A1 (zh) 1999-03-25 2002-10-07 阿維菌素衍生物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19913534A DE19913534A1 (de) 1999-03-25 1999-03-25 Avermectinderivate
DE19913534.7 1999-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2000058328A2 true WO2000058328A2 (de) 2000-10-05
WO2000058328A3 WO2000058328A3 (de) 2001-04-26

Family

ID=7902359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/002189 WO2000058328A2 (de) 1999-03-25 2000-03-13 Avermectinderivate

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1169328A2 (de)
JP (1) JP2002540214A (de)
CN (1) CN1345327A (de)
AU (1) AU4394700A (de)
BR (1) BR0009285A (de)
CA (1) CA2368465A1 (de)
DE (1) DE19913534A1 (de)
HK (1) HK1045698A1 (de)
WO (1) WO2000058328A2 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10112318A1 (de) * 2001-02-05 2002-08-14 Henkel Kgaa Konditioniermittel
CN102578113A (zh) * 2012-01-18 2012-07-18 华南理工大学 蔗糖酯与甲维盐复配微胶囊杀虫剂及其制备方法
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
CN103601776A (zh) * 2013-11-25 2014-02-26 京博农化科技股份有限公司 一种甲维盐中间体的制备方法
CN103833811A (zh) * 2014-03-25 2014-06-04 武汉大学 一种阿维菌素衍生物及其制备方法
CN109824745A (zh) * 2019-01-24 2019-05-31 南开大学 一种伊维菌素衍生物的合成及应用
CN113817008B (zh) * 2021-07-15 2023-05-23 湖州师范学院 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH669382A5 (en) * 1986-05-21 1989-03-15 Ciba Geigy Ag 13-0-substd. milbemycin derivs. - with insecticidal, acaricidal, nematocidal and anthelmintic activity, prepd. by etherification of 13-0 unsubstituted cpds
EP0335541A2 (de) * 1988-03-26 1989-10-04 Pfizer Limited Antiparasitäre Avermectin-Derivate
US5451511A (en) * 1985-07-27 1995-09-19 Pfizer Inc. Process for the preparation of antiparasitic agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451511A (en) * 1985-07-27 1995-09-19 Pfizer Inc. Process for the preparation of antiparasitic agents
CH669382A5 (en) * 1986-05-21 1989-03-15 Ciba Geigy Ag 13-0-substd. milbemycin derivs. - with insecticidal, acaricidal, nematocidal and anthelmintic activity, prepd. by etherification of 13-0 unsubstituted cpds
EP0335541A2 (de) * 1988-03-26 1989-10-04 Pfizer Limited Antiparasitäre Avermectin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000058328A3 (de) 2001-04-26
CA2368465A1 (en) 2000-10-05
BR0009285A (pt) 2002-01-22
CN1345327A (zh) 2002-04-17
JP2002540214A (ja) 2002-11-26
DE19913534A1 (de) 2000-10-05
HK1045698A1 (zh) 2002-12-06
EP1169328A2 (de) 2002-01-09
AU4394700A (en) 2000-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0284563B1 (de) Milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von Parasiten an Nutztieren
EP0281522B1 (de) Insektizide und Parasitizide
DE602004003907T2 (de) Avermectin- und avermectinmonosaccharidderivate, die in der 4&#39;&#39;- oder 4 -stellung substituiert sind und pestizide eigenschaften aufweisen
EP0303933A2 (de) Neue Avermectin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0865447B1 (de) Cyclisches dodecapeptid und verfahren zu seiner herstellung
WO2001056975A1 (de) Substituierte imid-derivate
WO2000058328A2 (de) Avermectinderivate
EP0891341B1 (de) 1,3,4-oxadiazin-derivate und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
EP1311497A1 (de) Heterocyclische fluoralkenylthioether und ihre verwendung als pestizide (iv)
DE602004012874T2 (de) Avermectine und avermectinmonosaccharide substituiert in der 4&#39;- und 4&#39;&#39;-stellung mit pestiziden eigenschaften
WO2002006256A1 (de) Heterocyclische fluoralkenylthioether (ii)
WO2002006257A1 (de) Heterocyclische fluoralkenylthioether und ihre verwendung als pestizide (iii)
WO2002006260A1 (de) Heterocyclische fluoralkenylthioether und ihre verwendung als pestizide (i)
EP1715883B1 (de) 18-gliedrige nitrobenzyl- und aminobenzyl-substituierte cyclohexadepsipeptide zur bekämpfung von endoparasiten und ein verfahren zu ihrer herstellung
DE19754298A1 (de) Organisch-chemische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2005026139A1 (en) Nematicidal difluoroalkenes
EP0430884A1 (de) Insektizide und Parasitizide
EP0358607A2 (de) Mikrobizide makrozyklische Laktonderivate
WO2002050042A2 (de) Verwendung von pyrazoloxim-mischungen als parasitizide mittel
WO2000076985A1 (de) Cycloiminodepsipeptide und ihre verwendung zur bekämpfung von endoparasiten
DE19610279A1 (de) Cripowelline und synthetische Derivate
WO1999019312A1 (de) Mikrobizide 1,4,2-dioxazinderivate
EP0540469A1 (de) Sopharen c Markolid-Derivate und ihre Verwendung als Mikrobizide

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 00805507.6

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000925111

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 608028

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2368465

Country of ref document: CA

Ref document number: 2368465

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09937456

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000925111

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2000925111

Country of ref document: EP