FI87367B - Foerfarande foer framstaellning av en antiparasitisk foerening. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en antiparasitisk foerening. Download PDF

Info

Publication number
FI87367B
FI87367B FI863065A FI863065A FI87367B FI 87367 B FI87367 B FI 87367B FI 863065 A FI863065 A FI 863065A FI 863065 A FI863065 A FI 863065A FI 87367 B FI87367 B FI 87367B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
double bond
compound
group
acid
Prior art date
Application number
FI863065A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI87367C (fi
FI863065A0 (fi
FI863065A7 (fi
Inventor
Alexander Crossan Goudie
Stephen Paul Gibson
Kelvin Scott Holdom
Lock John Desmond Bu
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449680&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI87367(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB858518999A external-priority patent/GB8518999D0/en
Priority claimed from GB858520069A external-priority patent/GB8520069D0/en
Priority claimed from GB868610063A external-priority patent/GB8610063D0/en
Priority claimed from GB868610862A external-priority patent/GB8610862D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI863065A0 publication Critical patent/FI863065A0/fi
Publication of FI863065A7 publication Critical patent/FI863065A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87367B publication Critical patent/FI87367B/fi
Publication of FI87367C publication Critical patent/FI87367C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/195—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1 87367
Menetelmä antiparasiittisen yhdisteen valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään antiparasiit-tisten yhdisteiden valmistamiseksi. Yhdisteet ovat sukua 5 avermektiineille, mutta niillä on uusi substituenttiryhmä asemassa 25.
Avermektiinit ovat ryhmä laajavaikutteisia antipa-rasiitteja, joita ennen kutsuttiin C-076-yhdisteiksi. Niitä tuotetaan fermentoimalla mikro-organismin Streptomyces 10 avermitills kantaa ATCC 31267, 31271 tai 31272 aerobisissa olosuhteissa vettä sisältävässä ravintoalustassa, jossa on epäorgaanisia suoloja sekä hiili- ja typpiyhdisteitä. Kantojen ATCC 31267, 31271 ja 31272 morfologiset ominaisuudet ja viljelyominaisuudet on kuvattu yksityiskoh-15 taisesti GB-hakemusjulkaisussa 1573955, jossa myös kuvataan niiden kahdeksan komponentin, jotka muodostavat C-076-kompleksin, kemiallista rakennetta ja eristämistä. Milbemysiinit ovat rakenteeltaan samankaltaisia makrolidi-antibiootteja, joista puuttuvat sokeriryhmät asemassa 13. 20 Niitä tuotetaan fermentoimalla, esim. kuten on kuvattu GB-hakemusjulkaisussa 1390336 ja EP-hakemusjulkaisussa no. 0170006.
Olemme nyt keksineet, että lisäämällä tiettyjä kar-boksyylihappoja tai niiden johdannaisia avermektiiniä 25 tuottavan organismin fermentaatioon voidaan saada uusia yhdisteitä, jotka ovat sukua avermektiineille, mutta joilla on poikkeava substituenttiryhmä asemassa 25 normaalisti olevan isopropyyli- tai sek-butyyliryhmän tilalla. Uudet yhdisteet ovat hyvin tehokkaita antiparasiittisia ainei-• : 30 ta, jotka ovat erityisen käyttökelpoisia matolääkkeinä, ... ektoparasitisideinä, insektisideinä ja akarisideinä.
Niinpä keksinnön kohteena on menetelmä, jolla tuotetaan uusi avermektiinijohdannainen, jossa on poikkeava substituenttiryhmä asemassa 25, ja jossa menetelmässä kar-35 boksyyllhappo tai sen suola, esteri, amidi tai oksidatii- 2 87367 vinen prekursori lisätään avermektiinia tuottavan organismin fermentaatioon ja uusi avermektiinijohdannainen eristetään.
Keksintö koskee siten menetelmää yhdisteen valmis-5 tamiseksi, jolla on kaava K1
Pj 1 ch.
JL______ ΓΥ 10
I I
VS (I) 15 \Ti OR3 20 jossa katkoviiva asemassa 22 - 23 kuvaa mahdollista kak-. . soissidosta ja jossa R1 on H tai OH ja kaksoissidosta ei ole, tai kaksoissidos on ja R1 puuttuu; R2 on α-haarautunut (C3-CB)-alkyyli-, (C3-C8)-alke- 25 nyyli- tai (C3-C8)-alkyylitioalkyyliryhmä; (C5-C8)-syklo-alkyylialkyyliryhmä, jossa alkyyliryhmä on a-haarautunut (C2-C5)-alkyyliryhmä; (C3-C8)-sykloalkyyli- tai (C5-C8)-syk-loalkenyyliryhmä, joista kumpi tahansa voi mahdollisesti olla substituoitu metyleenillä tai yhdellä tai kahdella : 30 (C3-C4 )-alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla; tai tie- nyyli- tai furyyliryhmä; R3 on vety tai metyyli; R* on 4'-(a-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyyliok-siryhmä, jolla on kaava 3 87367 CH3 5 CH3CT ch3o edellyttäen, että kun R2 on alkyyli, niin se ei ole isop-ropyyli tai sek-butyyli.
Ylläolevassa määritelmässä kolme tai useampia hii-10 liatomia sisältävät alkyyliryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita. Halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi. α-haarautunut tarkoittaa, että asemaan 25 kiinnittynyt hiiliatomi on sekundaarinen kahteen muuhun hiiliatomiin kytkeytynyt hiiliatomi. Kun R2 on viisi tai useampia hii-15 liatomeja sisältävä alkyyli, loppu alkyyliketju voi olla suoraa tai haarautunutta ketjua.
Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on Cg— tai C6- sykloalkyyli- tai -sykloalkenyyliryhmä, joka voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kah-20 della (C1-C4)-alkyyliryhmällä, joista ryhmistä syklopentyy-li on erityisen edullinen. Toisessa edullisten yhdisteiden . . ryhmässä R2 on syklobutyyli. Myöskin edullisten yhdisteiden • : ryhmässä R2 on 3-tienyyli- tai 3-furyylirengas. Lisäksi edullinen yhdisteryhmä on sellainen, jossa R2 on (C3-C8)-·...· 25 alkyylitioalkyyliryhmä, erityisesti 1 -metyyli t ioe tyyli-: ‘. ryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista että fer-mentoidaan avermektiinia tuottavaa Streptomyces avermiti-.30 lis -organismin kantaa kaavan R2C02H mukaisen karboksyyli-hapon, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolan, esterin tai amidin tai sen oksidatiivisen prekursorin läsnäollessa, ja eristetään kaavan I mukainen yhdiste, ’...· jossa R1 on OH ja kaksoissidos puuttuu tai jossa kaksoissi- . :-.35 dos on ja R1 puuttuu, ja haluttaessa pelkistetään yhdiste, 4 87367 jossa kaksoissidos on ja R1 puuttuu, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on H ja kaksoissidos puuttuu.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on OH ja kaksoissidos puuttuu tai joissa on kak-5 soissidos ja R1 puuttuu, valmistetaan siis fermentoimalla avermektiinia tuottavaa organismia, kuten S t reptomyce s avermitllis-organismin kantaa ATCC 31267, 31271 tai 31272, sopivan karboksyylihapon, jonka kaava on R2C02H, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolan, esterin, ami-10 din tai oksidatiivisen prekursorin läsnäollessa. Happo lisätään fermentaatioon joko ymppäyksen aikana tai tietyin välein fermentaation aikana. Kaavan I mukaista yhdisteiden tuotantoa voidaan tarkkailla ottamalla näytteitä fermen-toinnista, uuttamalla orgaanisella liuottimena ja seuraa-15 maila kaavan I mukaisen yhdisteen ilmenemistä kromatogra-fisesti, esimerkiksi HPLC-kromatografiaa käyttäen. Inku-bointia jatketaan, kunnes kaavan I mukaisen yhdisteen saanto on maksimissaan, yleensä 4-6 vuorokauden ajan.
Edullisin kunkin karboksyylihappo- tai sen johdan-20 naisen lisäyksen määrä on 0,05 - 1,0 grammaa litraa kohden. Kaavan I mukaisten yhdisteiden paras saanto saadaan, kun happo lisätään vähitellen fermentaatioon, esimerkiksi päivittäisinä happo- tai johdannaislisäyksinä useiden päivien aikana. Happo on edullisinta lisätä suolana, kuten ·’ 25 natrium- tai ammoniumsuolana, mutta se voidaan lisätä esterinä, kuten metyyli- tai etyyliesterinä tai amidina. Vaihtoehtoisia substraatteja, joita voidaan käyttää fer-mentoinnissa ovat johdannaiset, jotka ovat karboksyylihap-pojen oksidatiivisia esiasteita: niinpä esimerkiksi sopi-*·.: 30 via substraatteja olisivat aminohapot, joiden kaava on R2CH(NH2)C02H, glyoksyylihapot, joiden kaava on R2C0C02H, metyyliamiinijohdannaiset, joiden kaava on R2CH2NH2, substi-’ " tuoidut alemmat alkaanihapot, joiden kaava on R2(CH2 )nC02H, jossa n on 2, 4 tai 6, metanolijohdannaiset, joiden kaava 35 on R2CH2OH tai aldehydit, joiden kaava on R2CH0, jossa R2 5 87367 tarkoittaa samaa kuin edellä. Fermentointiin käytetty alusta voi olla tavanomainen kompleksialusta, joka sisältää hiili-, typpi- ja hivenaineyhdisteitä. Olemme kuitenkin havainneet, että parempiin tuloksiin päästään, kun käyte-5 tään Streptomyces avermltilis ATCC 31271:stä kehitettyä kantaa, joka tuottaa enemmän kaavan I mukaista yhdistettä viljeltäessä osittain määritellyllä (semidefined) alustalla, minkä etuna on se, että raakauutteissa on merkitsevästi vähemmän ei-toivottuja aineita, mikä suuresti helpottaa 10 seuraavia eristys- ja puhdistusvaiheita. Sellainen kanta on talletettu National Collection of Industrial Bacteria (NCIB)-kokoelmaan 19.7.1985 numerolla NCIB 12121. Tämän kannan morfologiset ominaisuudet ja viljelyominaisuudet ovat muuten yleensä kuten on kuvattu GB-patenttijulkaisus-15 sa 1573955 kannalle ATCC 31267.
Usean päivän fermentoinnin jälkeen lämpötilassa, joka edullisesti on 24 - 33 °C, fermentointiliemi sentri-fugoidaan tai suodatetaan ja rihmastokakku uutetaan asetonilla tai metanolilla. Uute konsentroidaan ja toivottu 20 tuote uutetaan sitten veteen sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen, kuten metyleenikloridiin, etyyliasetaattiin, kloroformiin, butanoliin tai metyyli-isobutyyliketoniin.
· Uute konsentroidaan ja kaavan I mukaiset yhdisteet sisäl- tävä raakatuote puhdistetaan edelleen tarpeen mukaan kro-25 matografisesti, esimerkiksi käyttäen preparatiivista kään-V teisfaasi-HPLC-kromatografiaa.
: : : Tuote saadaan yleensä seoksena, jossa on kaavan I
mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on OH ja kaksoissidos puuttuu tai R1 puuttuu ja kaksoissidos on ja joissa R3 on : 30 H tai CH3; suhteet voivat kuitenkin vaihdella riippuen käy-tetystä karboksyylihaposta ja olosuhteista.
Olemme havainneet, että monia erilaisia kaavalla R2C02H määriteltyjä karboksyylihappoja voidaan lisätä fer-mentaatioon, jolloin saadaan avermektiinejä, joissa on . 35 uusi substituenttiryhmä asemassa 25. Esimerkkejä hapoista, - joita voidaan käyttää: 6 87367 2-metyylivaleriaanahappo 2-metyylipent-4-eenihappo 2-metyylitiopropionihappo 2-syklopropyylipropionihappo 5 syklobutaanikarboksyylihappo syklopentaanikarboksyylihappo sykloheksaanikarboksyylihappo sykloheptaanikarboksyylihappo 2-metyyli syklopropaanikarboksyy1ihappo 10 3-syklohekseeni-1-karboksyy1ihappo ja tiofeeni-3-karboksyylihappo.
Tietyssä edullisessa keksinnön muodossa fermen-tointi suoritetaan syklopentaanikarboksyylihapon natrium-suolan läsnäollessa, jotta saadaan pääasiassa kaavan I mu-15 kaista yhdistettä, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on syklopentyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(a-L-oleandro-syyli)-a-L-oleandrosyylioksi.
Toisessa edullisessa keksinnön muodossa fermentoin-ti suoritetaan tiofeeni-3-karboksyylihapon natriumsuolan 20 läsnäollessa, jotta saadaan pääasiassa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on tien-3-yyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi.
Myös edullisessa keksinnön muodossa fermentointi : 25 suoritetaan 2-metyylitiopropionihapon natriumsuolan läsnäollessa, jotta saadaan pääasiassa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on 1-metyy-litioetyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, : 30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on kaksoissi dos ja R1 puuttuu voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa vastaavasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R1 on OH ja kaksoissidos puuttuu dehydraatioreaktiolla. Reaktio suoritetaan suojelemalla ensin valikoivasti asemissa 5 ja 35 4*' olevat hydroksyyliryhmät, esimerkiksi t-butyylidime- 7 87367 tyylisilyylioksiasetyylijohdannaisena, sitten antamalla tämän reagoida substituoidun tiokarbonyylihalogenidin, kuten (4-metyylifenoksi)tiokarbonyylikloridin kanssa, mitä seuraa kuumennus korkean kiehumispisteen omaavassa liuot-5 timessa, esimerkiksi triklooribentseenissä dehydraation aikaansaamiseksi. Lopuksi tuotteesta poistetaan suojaus, jotta saadaan tyydyttymätön tuote. Nämä vaiheet ja sopivat reagenssit ja reaktio-olosuhteet on kuvattu US-patentissa 4328335.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on H voi daan myös valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa R3 on CH3, demetyloimalla. Tämä reaktio saadaan aikaan käsittelemällä 5-metoksiyhdistettä tai sen sopivasti suojattua johdannaista elohopea-asetaatilla ja hydrolysoimalla syntyvä 15 3-asetoksienolieetteri laimealla hapolla, jotta saadaan 5-ketoyhdiste. Tämä sitten pelkistetään käyttäen esimerkiksi natriumboorihydridiä, jotta saadaan 5-hydroksijohdannainen. Sopivat reagenssit ja reaktio-olosuhteet on kuvattu US-patentissa 4423209.
20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on H ja kaksoissidos puuttuu, voidaan valmistaa vastaavasta yhdisteestä, jossa kaksoissidos on ja R1 puuttuu valikoivalla katalyyttisellä hydrauksella käyttäen sopivaa katalyyttiä. Esimerkiksi pelkistyminen voidaan saada aikaan tris(tri-25 fenyylifosfiini)rodium (I)kloridia käyttäen, kuten on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 0001589.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyvin aktiivisia antiparasiittisia aineita, joita voidaan erityisesti käyttää matolääkkeinä, ektoparasitisideinä, insektisideinä ja 30 akarisideinä.
Niinpä yhdisteet ovat tehokkaita erilaisissa endo-parasiittien aiheuttamissa vaivoissa, erityisesti matotaudissa, jota useimmiten aiheuttaa ryhmä loismatoja, jotka luokitellaan nematodeihin ja jotka voivat aiheuttaa pahoja • 35 taloudellisia tappioita niiden esiintyessä sioissa, lam- 8 87367 päissä, hevosissa ja karjassa sekä vaikuttaa kielteisesti kotieläimiin ja kanoihin. Yhdisteet tehoavat myös muihin nematodeihin, jotka värväävät eri eläinlajeja, kuten esimerkiksi koiran Dirofilariaan, sekä moniin loisiin, jotka 5 voivat tarttua ihmisiin, kuten ruoansulatuselimistön loiset Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichi-nella, Capillarla, Trichuris, Enterobius ja loisiin, jotka elävät veressä tai muissa kudoksissa ja elimissä, kuten värekarvalliset madot ja Strongyloidesin ja Trichinellan 10 ei-sisäelimistövaiheet.
Yhdisteillä on myös arvoa ektoparasiitti-infektioi-den hoidossa, erityisesti eläinten ja lintujen niveljalkaisten ektoparasiittien, kuten punkkien, täiden, kirppujen, lihakärpäsen, purevien hyönteisten ja vaeltavien kak-15 slsiipisten toukkien aiheuttamien infektioiden hoidossa, jotka voivat vaivata karjaa ja hevosia.
Yhdisteet ovat myös insektisideja, jotka tehoavat kotitaloustuholaisiin, kuten torakkaan, vaatekoihin, kovakuoriaisiin (carpet beetle), huonekärpäseen sekä ovat hyö-20 dyllisiä varastoidun viljan ja viljelykasvien hyönteistu- holaisia, kuten punkkeja, kirvoja ja toukkia vastaan, sekä vaeltavia suorasiipisiä, kuten heinäsirkkoja vastaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään muodossa, joka sopii kulloiseenkin käyttöön ja kulloinkin hoidetta-25 vaan isäntäeläimeen ja loiseen tai hyönteiseen, joka on kyseessä. Matolääkkeenä käytettäessä yhdisteet voidaan antaa suun kautta kapseleina, pillereinä, tabletteina tai edullisesti nestemäisenä valmisteena tai vaihtoehtoisesti ne voidaan antaa injektiona tai ihonalaisesti. Sellaiset 30 valmisteet valmistetaan tavalliseen tapaan normaalin eläin lääketieteen keinoin. Niinpä kapseleita, pillereitä tai tabletteja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aine sopivaan hienojakoiseen liuottimeen tai kantajaan, joka lisäksi sisältää hajottavaa ainetta ja/ tai sideainetta 35 kuten tärkkelystä, laktoosia, talkkia, magnesiumstearaat- 9 87367 tia tms. Juomavalmiste voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aine vesiliuokseen dispergoivien tai kostutusai-neiden kanssa ja ruiskevalmistetta voidaan valmistaa steriiliksi liuokseksi, joka voi sisältää muita aineita, ku-5 ten esimerkiksi tarpeeksi suoloja tai glukoosia tekemään liuos isotooniseksi veren suhteen. Näiden valmisteiden sisältämän aktiivisen yhdisteen määrät vaihtelevat riippuen hoidettavasta eläinlajista, infektion vakavuudesta ja tyypistä ja eläimen ruumiinpainosta. Yleensä suun kautta an-10 nettaessa noin 0,001 - 10 mg eläimen ruumiinpainokiloa kohden yhtenä annoksena tai jaettuna 1-5 päivän ajalle riittää, mutta tietysti voi olla tapauksia, jolloin suurempi tai pienempi annostus on sopiva ja sellaisetkin tapaukset kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
15 Vaihtoehtoisesti yhdisteet voidaan antaa eläinten rehun yhteydessä ja tähän tarkoitukseen voidaan valmistaa konsentroitua rehun lisäainetta tai esisekoitetta tavalliseen eläinten rehuun lisäämistä varten.
Hyönteismyrkkynä ja maataloustuholaisia vastaan 20 käyttöä varten yhdisteitä käytetään ruiskutteina, pölyt-teinä, emulsioina ja muina vastaavina normaalin maatalous-käytännön mukaan.
Keksintöä havainnollistavat seuraavat esimerkit, joista esimerkit 1-18 ovat esimerkkejä kaavan I mukais-25 ten yhdisteiden valmistuksesta, esimerkki 19 on esimerkki juomavalmisteen valmistuksesta ja esimerkit 20 ja 21 havainnollistavat yhdisteiden antiparasiittisia ja insekti-sidisiä ominaisuuksia.
Esimerkki 1 30 25-syklopentyyliavermektiini A2 S. avermitilis NCIB 12121-vinopinnasta tehty suspensio ympättiin 600 ml:aan alustaa, joka sisälsi laktoosia (12,0 g), distillers solubles (8,0 g) ja hiivauutetta (3,0 g), 3 litran pullossa ja inkuboitiin 28 °C:ssa 3 päi-35 vää. Ymppi käytettiin ymppäämään 16 litraa alustaa, joka 10 8 7 36'' sisälsi liukoista tärkkelystä (640 g), ammoniumsulfaattia (32 g), dikaliumvetyfosfaattia (16 g), natriumkloridia (16 g), magnesiumsulfaattia ·7Η20 (16 g), kalsiumkarbonaattia (32 g), liukoista hiivauutetta (6,4 g), ferrosulfaattia 5 ·7Η20 (0,016 g), sinkkisulfaattia ·7Η20 (0,016 g) ja mang- aanikloridia ·4Η20 (0,016 g) 20 litran fermenttorissa. Fer-mentaatiota inkuboitiin 28 °C:ssa, sekoitettiin 250 kier-rosta/min ja ilmastettiin 15 litraa minuutissa. Syklopen-taanikarboksyylihapon natriumsuolaa (1,6 g) lisättiin 24 10 tunnin jälkeen ja taas 48 ja 72 tunnin inkubaation jälkeen ja fermentointia jatkettiin 120 tuntia. Tämän ajan jälkeen rihmasto poistettiin suodattamalla ja uutettiin asetoni: IN suolahappo-seokseen (100:1; 3x7 litraa). Uute konsentroitiin suunnilleen 2 litraksi alipaineessa ja uutettiin 15 metyleenikloridiin (2x5 litraa). Metyleenikloridiuute konsentroitiin kuivaksi, jolloin saatiin öljymäinen raaka-tuote, joka liuotettiin dietyylieetteriin ja lisättiin si-likageelikolonniin (1 kg). Kolonnia eluoitiin dietyylieet-terillä ja kerättiin 100 ml fraktioita. Fraktiot 20 - 40 20 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jotta saatiin osittain puhdistettu aine. Tuote liuotettiin metanolin ja veden seokseen (4:1) ja kromatografoitiin C18 Micro-Bonda-packkolonnilla (50 mm x 50 cm) Waters Prep 500-korkeapai-nenestekromatografissa samaa liuotinta käyttäen virtaus-25 nopeudella 100 ml minuutissa. Fraktiot 35 - 50, jotka sisälsivät toivotun tuotteen, yhdistettiin ja kromatografoitiin uudestaan C18 Zorbax DDS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21 mm x 25 cm) eluoiden metanolin ja veden seoksella (4:1) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Tuotetta si-30 sältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on syklopentyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 150,5 - 151 °C. Tuotteen rakenne 35 varmistettiin massaspektrometrisesti ja C13-ydinmagneetti-resonanssispektroskopialla seuraavasti: 11 «73 6 7
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näyte-matriisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 939 (teoreettinen 939).
5 Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 335, 317, 275, 257, 251, 233, 205, 181, 179, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
13C-ydinmagneettiresonanssispektritiedot saatiin 10 Brucker Model WM-250 spektrometrillä näytekonsentraatiol-la 20 mg/ml deuterokloroformissa. Kemialliset siirtymät miljoonasosina suhteessa tetrametyylisilaaniin olivat: 14,1; 15,3; 17,8; 18,5; 19,9; 20,3; 24,6; 25,9; 26,2; 29,3; 34,4 (2C); 34,7; 36,7; 37,8; 39,8; 40,5; 41,0; 41,3; 15 45,8; 56,4; 56,6; 57,8; 67,4; 67,6; 68,0; 68,3; 68,7; 69,9; 70,5; 76,0; 77,6 (2C); 78,3; 79,5; 80,7 (2C); 81,8; 94,9; 98,7; 99,8; 117,7; 118,5; 119,8; 125,0; 135,8; 136,3; 137,8; 140,1 ja 173,8.
Esimerkki 2 20 S. avermitilis ATCC 31271-vinopinnasta valmistettu suspensio ympättiin 50 ml:aan alustaa, joka sisälsi laktoosia (1,0 g), distillers solubles (0,75 g) ja hiivauu-tetta (0,25 g), pantiin 350 ml pulloon ja inkuboitiin 28 °C:ssa 3 vuorokautta. Tätä ymppiä (4 ml ) käytettiin ymp-25 päämään 50 pulloa, joissa oli 50 ml alustaa, joka sisälsi maissitärkkelystä (2,0 g), soijajauhoa (0,35 g) ja hiiva-uutetta (0,25 g), 350 ml:n pullossa ja pulloja inkuboitiin 28 °C:ssa.
24 tunnin kuluttua jokaiseen pulloon lisättiin syk-30 lopentaanikarboksyylihapon natriumsuolaa (5 mg) ja inku-bointia jatkettiin vielä 5 vuorokautta. Tämän ajan jälkeen pullojen sisältö yhdistettiin ja rihmasto erotettiin sen-trifugoimalla. Rihmasto uutettiin asetoni:IN suolahapolla (100:1) ja asetoniuute konsentroitiin kuivaksi. Uute ana-• 35 lysoitiin korkeapainenestekromatografisesti ja sen osoi- 12 87367 tettiin sisältävän tuotetta, joka oli identtistä esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 3
Valmistettiin ymppi kuten esimerkissä 1 ja se käy-5 tettiin ymppäämään 50 ml alustaa kuten esimerkissä 1, 350 ml pulloissa. 24 tunnin inkubaation jälkeen lisättiin 2-aminosyklopentyylietikkahappoa (syklopentyyliglysiiniä)-(5mg) ja fermentointia jatkettiin vielä 5 vuorokautta. Tuote otettiin talteen uuttamalla rihmasto asetonilla ja 10 metyleenikloridilla. Uute analysoitiin HPLCrllä, joka osoitti, että tuote sisälsi yhdisteen, joka oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 4
Olosuhteet olivat kuten esimerkissä 3, paitsi että 15 syklopentyylimetanolia käytettiin substraattina samanlai sin tuloksin.
Esimerkki 5
Olosuhteet olivat kuten esimerkissä 3, paitsi että syklopentaanikarboksyylihapon metyyliesteriä liuotettuna 20 metanoliin käytettiin substraattina samanlaisin tuloksin.
Esimerkki 6
Olosuhteet olivat kuten esimerkissä 3, paitsi että syklopentaanikarboksyylihappoa liuotettuna metanoliin käytettiin substraattina samanlaisin tuloksin.
25 Esimerkki 7 25-(tien-3-yyli)avermektiini S. avermitilis NCIB 12121-vinopinnasta tehty suspensio ympättiin 600 ml:aan alustaa joka sisälsi laktoosia (12,0 g), distillers solubles (8,0 g) ja hiivauutetta '30 (3,0 g), 3 litran pullossa ja inkuboitiin 28 °C:ssa 3 päi vää. Ymppi käytettiin ymppäämään 16 litraa alustaa, joka sisälsi liukoista tärkkelystä (640 g), ammoniumsulfaattia (32 g), dikaliumvetyfosfaattia (16 g), natriumkloridia (16 g), magnesiumsulfaattia ·7Η20 (16g), kalsiumkarbonaattia 35 (32 g), liukoista hiivauutetta (6,4 g) ferrosulfaattia 13 87367 •7H20 (0,016 g), sinkkisulfaattia ·7Η20 (0,016 g) ja man-gaanikloridia ·4Η20 (0,016 g) 20 litran fermenttorissa. Fermentaatiota inkuboitiin 28 °C:ssa, sekoitettiin 250 kierrosta/min ja ilmastettiin 15 litraa minuutissa. Tio-5 feeni-3-karboksyylihapon natriumsuolaa (1,6 g) lisättiin 24 tunnin jälkeen ja taas 48 ja 72 tunnin inkubaation jälkeen ja fermentointia jatkettiin 120 tuntia. Tämän ajan jälkeen rihmasto poistettiin suodattamalla ja uutettiin asetoni: IN suolahappo-seokseen (100:1; 3x7 litraa).
10 Uute konsentroitiin suunnilleen 2 litraksi alipaineessa ja uutettiin metyleenikloridiin (2x5 litraa). Metyleeniklo-ridiuute konsentroitiin kuivaksi, jolloin saatiin öljymäi-nen raakatuote, joka liuotettiin dietyylieetteriin ja lisättiin silikageelikolonniin (1 kg). Kolonnia eluoitiin 15 dietyylieetterillä ja kerättiin 200 ml fraktioita. Fraktiot 32 - 45 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jotta saatiin osittain puhdistettu aine. Tuote liuotettiin meta-nolin ja veden seokseen (3:1) ja kromatografoitiin C18 Micro-Bondapackkolonnilla (50 mm x 50 cm) Waters Prep 500 20 korkeapainenestekromatografissa samaa liuotinta käyttäen virtausnopeudella 100 ml minuutissa. Fraktiot 27 - 36, jotka sisälsivät toivotun tuotteen, yhdistettiin ja kromatografoitiin uudelleen C18 Zorbax 0DS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21mm x 25 cm) eluoiden metanolin ja veden 25 seoksella (3:1) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kaavan I mukainen yndiste, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on tien-3-yyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-α-L-oleandrosyylioksi, val-:30 koisena jauheena, sulamispiste 150,5 - 151 °C. Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometrisesti seuraavasti: Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näyte-matriisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin 35 kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 953 (teoreettinen 953).
14 8736V
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 349, 331, 275, 265, 257, 247, 237, 219, 195, 145, 127, 113, 95 ja 87.
5 Esimerkki 8 S. avermitilis NCIB 12121 vegetatiivinen solusus-pensio, jota oli pidetty -60 °C 10% (v/v) vesipitoisessa (2 ml) glyserolissa ympättiin 50 ml:aan alustaa, joka sisälsi laktoosia (1,0 g), distillers solubles (0,75 g) ja 10 hiivauutetta (0,25 g), 300 ml kartiopullossa ja inkuboi-tiin 28 °C:ssa 24 tuntia ravistellen. Ymppi lisättiin sitten 600 ml:aan ylläolevaa alustaa 3 litran pullossa ja seosta inkuboitiin 28 °C:ssa ravistelematta. Tuotetta käytettiin ymppäämään 10 litraa ylläolevaa alustaa 16 litran 15 fermenttorissa, jota inkuboitiin 28 °C:ssa 24 tuntia sekoittaen 350 kierrosta minuutissa ja ilmastaen 10 litraa minuutissa. Tätä fermentaatiota (600 ml) käytettiin ymppäämään 16 litraa alustaa, joka sisälsi osittain hydrolysoitunutta tärkkelystä (640 g), ammoniumsulfaattia (32 g), 20 dikaliumvetyfosfaattia (16 g), natriumkloridia (16 g), magnesiumsulfaattia ·7Η20 (16 g), kalsiumkarbonaattia (32 g), liukoista hiivauutetta (6,4 g), ferrosulfaattia ·7Η20 (0,016 g), sinkkisulfaattia ·7Η20 (0,016 g) ja mangaaniklo-ridia ·4Η20 (0,016 g) 20 litran fermenttorissa. Fermentaa-25 tiota inkuboitiin 28 °C:ssa, sekoittaen 350 kierrosta/min ja ilmastettiin 15 litraa minuutissa. Syklobutaanikarbok-syylihapon natriumsuolaa (1,6 g) lisättiin 24 tunnin jälkeen ja taas 48 ja 72 tunnin inkubaation jälkeen ja fer-mentointia jatkettiin 120 tuntia. Tämän ajan jälkeen rih-30 masto poistettiin suodattamalla ja uutettiin asetoniin (3 x 7 litraa). Uute konsentroitiin suunnilleen 2 litraksi alipaineessa ja uutettiin metyleenikloridiin (2x5 litraa). Metyleenikloridiuute konsentroitiin kuivaksi, jolloin saatiin öljymäinen raakatuote. Tämä kerättiin iso-35 oktaaniin (150 ml) ja liuos uutettiin metanolin (95 ml) ja is 87367 veden (5 ml) seoksella. Metanoliuutteen haihdutus tuotti osittain puhdistetun aineen, joka jaettiin komponenttei-hinsa korkeapainenestekromatografisesti seuraavalla tavalla: Jäännös liuotettiin pieneen määrään metanolia ja kro-5 matografoitiin C18 MicroBondapack-kolonnilla (50 mm x 50 cm) Waters Prep 500 korkeapainenestekromatografissa käyttäen metanoli/vesi-seosta (4:1) virtausnopeudella 100 ml minuutissa. Fraktiot 1-4 yhdistettiin ja käytettiin esimerkissä 9, fraktiot 5-9 yhdistettiin ja käytettiin esi-10 merkissä 10, fraktiot 10 - 19 yhdistettiin ja käytettiin esimerkissä 11 ja fraktiot 20 - 35 yhdistettiin ja käytettiin esimerkissä 12.
Esimerkki 9 25-syklobutyyliavermektiini B2 (R^OH, R3=H) 15 Esimerkin 8 yhdistetyt fraktiot 1-4 haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin uudelleen C18 Zorbax ODS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21mm x 25 cm) eluoiden metanolin ja veden seoksella (3:1) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Halutut fraktiot yhdistettiin, liuotin haihdu-20 tettiin ja tuote puhdistettiin lopullisesti Silica Spheri-sorb 5 mikronin (Trademark, HPLC Technology) kolonnilla (10,5 mm x 25 cm) eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seoksella (98:2) virtausnopeudella 4 ml minuutissa. Halutut fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jol-25 loin saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on syklobutyyli, R3 on H ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 110 - 112 °C. Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometrisesti seuraavasti: : 30 Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritet tiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näyte-matriisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 911 (teoreettinen 911).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin 35 käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallis- 16 87367 ten fragmenttien m/e-arvot olivat: 321, 303, 261, 257, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 95 ja 87.
Esimerkki 10 25-syklobutyyliavermektiini A2 (R3=0H, R3=CH3 5 Esimerkin 8 yhdistetyt fraktiot 5-9 haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin uudelleen kaksi kertaa C18 Zorbax ODS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21mm x 25 cm) eluoiden metanolin ja veden seoksella (77:23) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Sopivat fraktiot yhdistet-10 tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on syk-lobutyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4’-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 110 -112 °C.
15 Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometri sesta seuraavasti:
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näyte-matriisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin 20 kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 925 (teoreettinen 925).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 596, 454, 321, 303, 275, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 111, 95 25 ja 87.
Esimerkki 11 25-syklobutyyliavermektiini B1 (22,23 kaksoissidos, R3=H)
Esimerkin 8 yhdistetyt fraktiot 10 - 19 haihdutet-30 tiin kuiviin, jäännös liuotettiin metanoliin ja kromatografoitiin uudelleen C18 Zorbax ODS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21 mm x 25 cm) eluoiden metanolin ja veden seoksella (4:1) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Halutut fraktiot yhdistettiin, liuotin haihdutettiin, jolloin 35 saatiin tuote, joka kromatografoitiin uudelleen Silica 17 87367
Zorbax SIL (Trademark, Dupont)-kolonnilla (10,5 mm x 25 cm) eluoiden dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (98,5:1,5) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Halutut fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin 5 saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 puuttuu, kak-soissidos on, R2 on syklobutyyli, R3 on H ja R4 on 4 '-(a -L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 110 - 112 °C. Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometrisesti seuraavasti: 10 Fast atom bombardment massaspektrometria suoritet tiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näytema-triisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 893 (teoreettinen 893).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin 15 käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 303, 261, 257, 219, 191, 167, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
Esimerkki 12 25-syklobutyyliavermektiini AI (22,23-kaksoissidos, 20 R3-CH3)
Esimerkin 8 yhdistetyt fraktiot 20 - 35 haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin C18 Zorbax ODS (Trademark, Dupont)-kolonnilla (21 mm x 25 cm) virtausnopeudella 9 ml minuutissa. Halutut fraktiot yhdistettiin, 25 liuotin haihdutettiin ja tuote kromatografoitiin uudel leen Silica Spherisorb 5 mikronin (Trademark, Dupont) kolonnilla (10,5 mm x 25 cm) eluoiden dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (98,5:1,5) Virtausnopeudella 4 ml minuutissa. Haluttujen fraktioiden yhdistäminen ja haihdut-30 taminen tuotti kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 puuttuu, kaksoissidos on, R2 on syklobutyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-α-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 120 - 124 °C. Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometrisesti seuraavasti: 18 'il if, 7
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näytema-triisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 907 (teoreettinen 907).
5 Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 578, 303, 275, 257, 219, 191, 167, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
Esimerkki 13 10 25-(sykloheks-3-enyyli)avermektiini A2 Käytettiin esimerkin 1 alustaa ja olosuhteita, paitsi, että substraattina käytettiin 3-syklohekseenihap-poa, jotta saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, kaksoissidos puuttuu, R2 on sykloheks-3-enyyli, R3 on 15 CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 131 - 5 °C.
Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometri-sesti seuraavasti:
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritet-20 tiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näytema-triisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 951 (teoreettinen 951).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallis-25 ten fragmenttien m/e-arvot olivat: 624, 480, 347, 329, 275, 263, 245, 235, 217, 205, 193, 179, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
Esimerkki 14 25-(sykloheksyyli)avermektiini A2 30 Käytettiin esimerkin 1 alustaa ja olosuhteita, pai tsi että substraattina käytettiin sykloheksaanikarboksyy-lihapon natriumsuolaa, jotta saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, R2 on sykloheksyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4’-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoise-35 na jauheena, sulamispiste 112 - 117 °C.
19 87367
Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometrilla seuraavasti:
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näytema-5 triisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 953 (teoreettinen 953).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 624, 482, 349, 331, 275, 10 265, 247, 237, 219, 207, 195, 179, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
Esimerkki 15 25-(1-metyylitioetyyli)avermektiini A2 Käytettiin esimerkin 1 alustaa ja olosuhteita, 15 paitsi että substraattina käytettiin 2-metyylitiopropioni- hapon natriumsuolaa, jotta saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R' on OH, R2 on 1-metyylitioetyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 134 - 138 °C.
20 Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometri sesta seuraavasti:
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näyte-matriisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin 25 kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 945 (teoreettinen 945).
Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 8080F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 341, 323, 275, 263, 257, 239, 211, 187, 179, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
30 Esimerkki 16 25-(2-metyylisyklopropyyli)avermektiini A2 Käytettiin esimerkin 1 alustaa ja olosuhteita, paitsi että substraattina käytettiin 2-metyylisyklopro-paanikarboksyylihapon natriumsuolaa, jotta saatiin kaavan 35 I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH, R2 on 2-metyylisyklo- ?o H7V.7 propyyli, R3 on CH3 ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyylioksi, valkoisena jauheena, sulamispiste 147 -150 °C.
Tuotteen rakenne varmistettiin massaspektrometri-5 sesti seuraavasti:
Fast atom bombardment-massaspektrometria suoritettiin VG Model 7070E massaspektrometrilla käyttäen näytema-triisina trietyleeniglykolia kiinteän natriumkloridin kanssa. Havaittu (M+Na)+m/e 925 (teoreettinen 925).
10 Electron impact-massaspektrometria suoritettiin käyttäen VG Model 7070F massaspektrometriä. Pääasiallisten fragmenttien m/e-arvot olivat: 596, 454, 303, 275, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 111, 95 ja 87.
15 Esimerkki 17
Tehtiin kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen substraattina seuraavien karboksyylihappojen natriumsuoloja syklopentaanikarboksyylihapon asemesta, jotta saatiin kaavan I mukainen 25-substituoitu avermektiini, jossa R1 on OH
20 ja kaksoissidos puuttuu ja jossa kaksoissidos on ja R1 puuttuu, R3 on H tai OH ja R4 on 4'-(α-L-oleandrosyyli )-a-L-oleandrosyylioksi; 2-metyylivaleriaanahappo 2,3-dimetyylibutyyrihappo 25 2-metyyliheksaanihappo 2-metyylipent-4-eenihappo 2-metyylipentaanihappo 2- syklopropyylipropionihappo sykloheptaanikarboksyylihappo 30 4,4-difluorisykloheksaanikarboksyylihappo 4-metyleenisykloheksaanikarboksyylihappo 3- metyylisykloheksaanikarboksyylihappo syklopenteeni-1-karboksyy1ihappo 1-syklohekseenikarboksyylihappo 3 5 tetrahydropyraani-4-karboksyy1ihappo 1; 21 β 7 3 6 7 tiofeeni-2-karboksyylihappo 3-furaanikarboksyylihappo 2-klooritiofeeni-4-karboksyylihappo.
Esimerkki 18 5 25-syklobutyyli-22,23-dihydroavermektiini B1
Esimerkin 11 tuote bentseenissä hydrataan tris(tri-fenyylifosfiini)rodium(I)kloridin läsnäollessa EP-julkai-sun 0001689 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on H ja kaksoissidos 10 puuttuu.
Esimerkki 19
Juomavalmlsteen valmistus
Minkä tahansa edellisen esimerkin tuote liuotettiin polyetyleeniglykoliin (keskimääräinen molekyylipaino 15 300), jolloin saatiin 400 mikrogrammaa/ml sisältävä liuos juomavalmisteena käytettäväksi.
Esimerkki 20
Teho matolääkeeenä
Teho matolääkkeenä todettiin Caenorhabditis ele-20 gansia vastaan käyttäen K.G. Simpkinin ja G.L. Colesin julkaisussa Parasitology 79 (1979), 19, kuvaamaa in vitro-testiä. Esimerkkien 1,7 ja 9 - 16 tuotteet tappoivat kaikki konsentraatiossa 0,1 mikrogrammaa/ml 100% madoista.
Esimerkki 21 25 Teho hyönteismyrkkynä
Teho aikuista huonekärpästä Musca domestica vastaan osoitettiin standarditestimenetelmällä, jossa kärpäset nukutetaan hiilidioksidilla ja 0,1 mikrolitraa asetonia, joka sisältää kokeiltavan yhdisteen, pannaan naa-30 raspuolisten kärpästen keskiruumiille. Esimerkkien 1,7 ja 9-16 tuotteet tappoivat kaikki 100% käsitellyistä kärpäsistä annostuksella 0,01 mikrogrammaa/kärpänen.

Claims (8)

22 87367
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava C a1 en i I 3 „ vk CH. r4 JL ^ 3 10 \ .Jx Ilon
15. CH1 i>R3 jossa katkoviiva asemassa 22-23 kuvaa mahdollista kak-soissidosta ja jossa R1 on H tai OH ja kaksoissidosta ei ole, tai kaksoissidos on ja R1 puuttuu;
20 R2 on α-haarautunut (C3-C8)-alkyyli-, (C3-C8)-alke- nyyli- tai (C3-C8)-alkyylitioalkyyliryhmä; (C5-C8)-syklo-alkyylialkyyliryhmä, jossa alkyyliryhmä on a-haarautunut (C2-C5)-alkyyliryhmä; (C3-C8)-sykloalkyyli- tai (C5-C8)-syk-loalkenyyliryhmä, joista kumpi tahansa voi mahdollisesti 25 olla substituoitu metyleenillä tai yhdellä tai kahdella (C3-C4 )-alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla; tai tie-nyyli- tai furyyliryhmä; R3 on vety tai metyyli; R4 on 4'-(a-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosyyliok-30 siryhmä, jolla on kaava ch3 ch3 ca3cr ch3o 23 87367 edellyttäen, että kun R2 on alkyyli, niin se ei ole isop-ropyyli tai sek-butyyli; tunnettu siitä, että fermentoidaan avermektiinia tuottavaa Streptomyces aver-mitilis -organismin kantaa kaavan R2C02H mukaisen karbok-5 syylihapon, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolan, esterin tai amidin tai sen oksidatiivisen prekur-sorin läsnäollessa, ja eristetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OH ja kaksoissidos puuttuu tai jossa kaksoissidos on ja R1 puuttuu, ja haluttaessa pelkistetään 10 yhdiste, jossa kaksoissidos on ja R1 puuttuu, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on H ja kaksoissidos puuttuu.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että organismi on Streptomyces 15 avermitilis NCIB 12121.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happo lisätään suolana.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on C5- tai C6-sykloalkyy- 20 li- tai sykloalkenyyliryhmä, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai kahdella (C1-C4)-alkyyliryhmällä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on syklopentyyli tai syk-loheksyyli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on syklobutyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on 3-tienyyli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että R2 on 1-metyylitioetyyli. 24 87367
FI863065A 1985-07-27 1986-07-25 Foerfarande foer framstaellning av en antiparasitisk foerening FI87367C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8518999 1985-07-27
GB858518999A GB8518999D0 (en) 1985-07-27 1985-07-27 Antiparasitic agents
GB858520069A GB8520069D0 (en) 1985-08-09 1985-08-09 Anti-parasitic agents
GB8520069 1985-08-09
GB8610063 1986-04-24
GB868610063A GB8610063D0 (en) 1986-04-24 1986-04-24 Antiparasitic agents
GB868610862A GB8610862D0 (en) 1986-05-02 1986-05-02 Antiparasitic agents
GB8610862 1986-05-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI863065A0 FI863065A0 (fi) 1986-07-25
FI863065A7 FI863065A7 (fi) 1987-01-28
FI87367B true FI87367B (fi) 1992-09-15
FI87367C FI87367C (fi) 1992-12-28

Family

ID=27449680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI863065A FI87367C (fi) 1985-07-27 1986-07-25 Foerfarande foer framstaellning av en antiparasitisk foerening

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5089480A (fi)
EP (1) EP0214731B1 (fi)
JP (1) JPH0637501B2 (fi)
CN (1) CN1007266B (fi)
AP (1) AP37A (fi)
AU (1) AU572402B2 (fi)
BG (1) BG46601A3 (fi)
CA (1) CA1339480C (fi)
CY (1) CY1719A (fi)
DE (1) DE3676396D1 (fi)
DK (1) DK169036B1 (fi)
ES (1) ES8800986A1 (fi)
FI (1) FI87367C (fi)
GR (1) GR861965B (fi)
HK (1) HK65793A (fi)
HU (1) HU195856B (fi)
IE (1) IE58640B1 (fi)
IL (1) IL79523A (fi)
LU (1) LU88788I2 (fi)
MA (1) MA20746A1 (fi)
NL (1) NL950011I2 (fi)
NO (2) NO165881C (fi)
NZ (1) NZ216980A (fi)
OA (1) OA08370A (fi)
PH (1) PH23081A (fi)
PL (1) PL153429B1 (fi)
PT (1) PT83070B (fi)
SK (1) SK278513B6 (fi)
SU (1) SU1560059A3 (fi)
UA (1) UA6345A1 (fi)
YU (1) YU44294B (fi)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH666690A5 (de) * 1984-09-14 1988-08-15 Glaxo Group Ltd Antibiotisch wirkende verbindungen der makrolidgruppe aus streptomyces-mikroorganismen, ihre herstellung und verwendung.
IL78621A (en) * 1985-04-30 1991-06-30 American Cyanamid Co Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them
EP0215654B1 (en) * 1985-09-13 1995-03-15 American Cyanamid Company Macrolide antibiotics and their preparation
IE62125B1 (en) * 1986-03-12 1994-12-14 American Cyanamid Co Macrolide compounds
DE3750495T2 (de) * 1986-07-24 1995-02-23 Beecham Group Plc Milbemycin-Derivate mit parasitenabtötender Aktivität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
US4886828A (en) * 1986-09-12 1989-12-12 American Cyanamid Company Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds
DE3782481T2 (de) * 1986-09-12 1993-05-19 American Cyanamid Co 23-deoxy-derivate von ll-f28249-verbindungen.
US5149832A (en) * 1986-09-12 1992-09-22 American Cyanamid Company Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds
EP0260537A1 (en) * 1986-09-12 1988-03-23 American Cyanamid Company 13-Deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds
US5019589A (en) * 1986-09-12 1991-05-28 American Cyanamid Company Δ23 -LL-F28249 compounds
DE3883408T2 (de) * 1987-01-23 1993-12-09 Pfizer Verfahren zur Herstellung von Avermectinen und die verwendeten Kulturen.
US5525506A (en) * 1987-01-23 1996-06-11 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5238848A (en) * 1987-01-23 1993-08-24 Pfizer Inc Cultures for production of avermectins
IN167980B (fi) * 1987-01-23 1991-01-19 Pfizer
US5234831A (en) * 1987-01-23 1993-08-10 Pfizer Inc Cultures for production of B avermectins
US4851428A (en) * 1987-03-06 1989-07-25 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds
US4956479A (en) * 1987-03-06 1990-09-11 American Cyanamid Company 23-deoxy-27-chloro derivatives of LL-F28249 compounds
US4886830A (en) * 1987-03-06 1989-12-12 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxyl-LL-F28249 compounds
US4806527A (en) * 1987-03-16 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
NZ225364A (en) * 1987-07-20 1990-04-26 Merck & Co Inc 5,23-di-hydroxy 25-(4-methyl-hex-2-en-2-yl) milbemycin and parasiticidal compositions
JPS6431776A (en) * 1987-07-28 1989-02-02 Sankyo Co Novel macrolide compound and production thereof
GB8721647D0 (en) * 1987-09-15 1987-10-21 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
EP0313297B1 (en) * 1987-10-23 1993-05-19 Pfizer Inc. Process for production of avermectin aglycones and cultures therefor
US5240850A (en) * 1987-10-23 1993-08-31 Pfizer Inc. Cultures for production of avermectin aglycones
EP0319142B1 (en) * 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
CA1340771C (en) * 1987-11-09 1999-09-28 Shih-Jen Edward Lee Ethylated avermectins
GB8726730D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8807280D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8809232D0 (en) * 1988-04-19 1988-05-25 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8815967D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5015662A (en) * 1988-10-18 1991-05-14 Merck & Co., Inc. Anthelmintic bioconversion products
MA21697A1 (fr) * 1988-12-19 1990-07-01 Dow Agrosciences Llc Composes de macrolides.
NZ231773A (en) * 1988-12-23 1992-09-25 Merck & Co Inc Avermectin derivatives, preparation and parasiticidal pharmaceutical compositions thereof
US5015630A (en) * 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
US4897383A (en) * 1989-02-13 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US6001822A (en) * 1989-04-11 1999-12-14 Pfizer Inc. Antiparasitic formulations
US5030622A (en) * 1989-06-02 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5057499A (en) * 1989-06-02 1991-10-15 Merck & Co. Inc. Avermectin derivatives
US5023241A (en) * 1989-07-31 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5830875A (en) * 1989-10-30 1998-11-03 Merck & Co., Inc. 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives
EP0454820A4 (en) * 1989-10-30 1992-03-11 Eli Lilly And Company A83543 recovery process
US5188944A (en) * 1990-06-22 1993-02-23 Merck & Co., Inc. Process for the glycosylation of avermectin agylcones
US5208222A (en) * 1991-03-28 1993-05-04 Merck & Co., Inc. 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives
US5240915A (en) * 1991-10-15 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
AU660205B2 (en) * 1991-12-23 1995-06-15 Virbac, Inc Systemic control of parasites
GB9201505D0 (en) * 1992-01-24 1992-03-11 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB9205007D0 (en) * 1992-03-07 1992-04-22 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US6103504A (en) * 1992-03-25 2000-08-15 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5241083A (en) * 1992-07-01 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Process for converting the 13-α-hydroxy group of avermectin aglycones
US5591606A (en) * 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
EP0670067B1 (en) * 1992-11-20 1997-05-07 Btg International Limited Image reconstruction
US5292647A (en) * 1992-11-30 1994-03-08 Eli Lilly And Company Strain of streptomyces for producing avermectins and processes therewith
US5411946A (en) * 1993-02-24 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
BR9406587A (pt) * 1993-03-12 1996-01-02 Dowelanco Novos compostos a83543 e processo para a produção dos mesmos
GB9315108D0 (en) * 1993-07-21 1993-09-01 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
ES2125446T3 (es) * 1993-07-23 1999-03-01 Pfizer Procedimiento para precipitar avermectinas naturales y fermentacion de las mismas.
CN1040113C (zh) * 1993-10-05 1998-10-07 美国辉瑞有限公司 抗寄生虫药物多哇麦汀(doramectin)的中间体及其制备方法
TW327125B (en) * 1994-02-07 1998-02-21 Merck & Co Inc Composition and method for protecting against pine exhausted
DE4427766A1 (de) * 1994-08-05 1996-02-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung flüssigkristalliner Mischungen
WO1996019920A1 (en) * 1994-12-27 1996-07-04 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Compositions for treating nematode infections in trees
US6001981A (en) * 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
CA2260143C (en) * 1996-07-30 2004-07-13 Ashmont Holdings Limited Anthelmintic formulations
AU4139797A (en) * 1997-06-09 1998-12-30 Nauchno-Proizvodstvennoye Obiedinenie "Farmbiomed" (streptomyces avermitilis) strain, method for separating avermectin complexe s and preparations for protecting plants and animals
RU2138268C1 (ru) * 1997-09-22 1999-09-27 Мосин Владимир Александрович Средство, подавляющее пролиферацию и вызывающее гибель опухолевых клеток, при этом защищающее нормальные клетки
AP1060A (en) 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
GB9825402D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
DE19913534A1 (de) * 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Ag Avermectinderivate
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
KR20020067781A (ko) * 2001-02-19 2002-08-24 주식회사 엘지씨아이 구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법
IL160619A0 (en) 2001-09-17 2004-07-25 Lilly Co Eli Pesticidal formulations pesticidal formulations
EP1731508B1 (en) 2004-03-02 2012-08-01 Adeka Corporation Weakly basic hindered amines having carbonate skeletons, synthetic resin compositions, and coating compositions
DE602005009381D1 (de) 2004-09-23 2008-10-09 Schering Plough Ltd Bekämpfung von parasiten in tieren durch verwendung neuer trifluormethansulfonanilidoximetherderivate
DE602005017419D1 (de) * 2004-11-19 2009-12-10 Schering Plough Ltd Kontrolle von parasiten bei tieren mittels verwendung von parasitiziden 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitril-derivaten
AR054380A1 (es) * 2005-06-09 2007-06-20 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales con derivados de n- ((feniloxi) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-(fenilsulfanil) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
EP1849363A1 (en) * 2006-03-09 2007-10-31 Cheminova A/S Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin
US20070238700A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Winzenberg Kevin N N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites
MX2009006282A (es) * 2006-12-13 2009-06-23 Schering Plough Ltd Profarmacos solubles en agua de florfenicol y sus analogos.
EP2102154A1 (en) * 2006-12-13 2009-09-23 Schering-Plough Ltd. Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof
KR100831643B1 (ko) * 2007-04-10 2008-05-22 류충오 연결 조인트 및 이를 구비한 복합재료 드라이브 샤프트어셈블리
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
EP2182945B1 (en) 2007-06-27 2015-08-05 E. I. du Pont de Nemours and Company Animal pest control method
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TWI468407B (zh) 2008-02-06 2015-01-11 Du Pont 中離子農藥
JP2011529895A (ja) * 2008-07-30 2011-12-15 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法
MX2011005726A (es) 2008-12-04 2011-07-29 Merial Ltd Derivados de avermectina y milbemicina dimericos.
PL2396006T3 (pl) 2009-02-16 2013-06-28 Zoetis Llc Preparat zawierający doramektynę w dużej dawce
BRPI1009345A2 (pt) 2009-03-17 2016-03-08 Intervet Int Bv sistema de administracao de droga, uso de um sistema de administracao de droga, e, metodo pata tratar doencas
UA110924C2 (uk) 2009-08-05 2016-03-10 Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Мезоіонні пестициди
WO2011017347A2 (en) 2009-08-05 2011-02-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Mesoionic pesticides
UA107804C2 (xx) 2009-08-05 2015-02-25 Du Pont Суміші мезоіонних пестицидів
KR20120050467A (ko) 2009-08-05 2012-05-18 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 메소이온성 살충제
AU2010303741A1 (en) 2009-10-07 2012-04-19 Zoetis W Llc Compositions comprising adjuvant, macrolide and proteinaceous antigen and methods of use thereof
US20120196821A1 (en) 2009-10-19 2012-08-02 Roger Mervyn Sargent Method and formulation for the control of parasites
WO2011075592A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merial Limited Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
EP2576523B1 (en) 2010-05-27 2016-01-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Crystalline form of 4-[5 - [3 -chloro-5 -(trifluoromethyl)phenyl] -4,5 -dihydro-5 -(trifluoromethyl)-3 - isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1- naphthalenecarboxamide
AR081970A1 (es) 2010-06-24 2012-10-31 Intervet Int Bv Formulacion inyectable de una lactona macrociclica y levamisol, formulacion y uso veterinario
WO2012087630A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate
WO2013082373A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Merial Limited Long-acting injectable moxidectin formulations and novel moxidectin crystal forms
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
CN102872066B (zh) * 2012-10-19 2014-07-02 厦门大学 伊维菌素及其衍生物的用途
EP2886640A1 (en) 2013-12-18 2015-06-24 Riga Technical University Process for isolation of milbemycins A3 and A4
KR101789736B1 (ko) 2017-08-30 2017-10-25 대한민국 이버멕틴을 함유하는 조피볼락의 클라비네마 마리에 감염 구제용 조성물
WO2022034226A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Universidad De Navarra Avermectin and milbemycin compositions for inhalation

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4134973A (en) * 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
PH15982A (en) * 1977-10-03 1983-05-18 Merck & Co Inc Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof
IL56149A (en) * 1977-12-19 1989-09-28 Merck & Co Inc 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds,their preparation and method for the treatment of parasitic infections in animals therewith
US4171314A (en) * 1977-12-19 1979-10-16 Merck & Co., Inc. 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds
US4200581A (en) * 1978-08-04 1980-04-29 Merck & Co., Inc. Alkyl derivatives of C-076 compounds
US4429042A (en) * 1978-09-08 1984-01-31 Merck & Co., Inc. Strain of Streptomyces for producing antiparasitic compounds
US4328335A (en) * 1979-08-13 1982-05-04 Merck & Co., Inc. Process for the interconversion of C-076 compounds
US4285963A (en) * 1980-08-07 1981-08-25 Merck & Co., Inc. Novel derivatives of C-076 compounds
US4378353A (en) * 1981-02-17 1983-03-29 Merck & Co., Inc. Novel C-076 compounds
US4333925A (en) * 1981-05-11 1982-06-08 Merck & Co., Inc. Derivatives of C-076 compounds
JPS5878594A (ja) * 1981-11-06 1983-05-12 Sankyo Co Ltd 抗生物質ｂ−４１ｄ、ｅ及びｇの製造法
US4423209A (en) * 1982-02-26 1983-12-27 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of avermectin compounds
US4427663A (en) * 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4423204A (en) * 1982-09-02 1983-12-27 The Upjohn Company Amorphous copolyamide from lactam, dicarboxylic acid and bisimidazoline
JPS5953403A (ja) * 1982-09-21 1984-03-28 Sankyo Co Ltd 殺ダニ性組成物
US4469682A (en) * 1983-01-28 1984-09-04 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use
CH666690A5 (de) * 1984-09-14 1988-08-15 Glaxo Group Ltd Antibiotisch wirkende verbindungen der makrolidgruppe aus streptomyces-mikroorganismen, ihre herstellung und verwendung.
HUT39739A (en) * 1984-12-04 1986-10-29 Ciba Geigy Ag Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof
GB8502925D0 (en) * 1985-02-05 1985-03-06 Ici Plc Macrocyclic lactones
IL78621A (en) * 1985-04-30 1991-06-30 American Cyanamid Co Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them
NZ216908A (en) * 1985-07-29 1989-06-28 Merck & Co Inc Avermectin derivatives
EP0215654B1 (en) * 1985-09-13 1995-03-15 American Cyanamid Company Macrolide antibiotics and their preparation
EP0235085A1 (de) * 1986-02-20 1987-09-02 Ciba-Geigy Ag 13-Beta-Zuckerderivate von Milbemycinen, deren Herstellung und Verwendung gegen Ekto-und Endoparasiten am Nutztier oder an der Nutzpflanze
GB8606120D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Glaxo Group Ltd Process
US4831016A (en) * 1986-10-31 1989-05-16 Merck & Co., Inc. Reduced avermectin derivatives
GB8815967D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5422349A (en) * 1992-08-14 1995-06-06 G. D. Seale & Co. Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
DK169036B1 (da) 1994-08-01
HU195856B (en) 1988-07-28
EP0214731B1 (en) 1991-01-02
NO863014D0 (no) 1986-07-25
YU44294B (en) 1990-04-30
FI87367C (fi) 1992-12-28
HK65793A (en) 1993-07-16
IE58640B1 (en) 1993-10-20
DK353486A (da) 1987-01-28
US5089480A (en) 1992-02-18
CY1719A (en) 1994-05-06
CA1339480C (en) 1997-09-30
DE3676396D1 (de) 1991-02-07
MA20746A1 (fr) 1987-04-01
AP37A (en) 1989-03-11
PH23081A (en) 1989-04-10
US5451511A (en) 1995-09-19
AP8600040A0 (en) 1986-08-01
NL950011I2 (nl) 1997-03-03
PT83070B (pt) 1989-02-28
NL950011I1 (nl) 1995-12-01
NO165881B (no) 1991-01-14
EP0214731A3 (en) 1987-07-22
NZ216980A (en) 1988-10-28
PT83070A (en) 1986-08-01
NO165881C (no) 1991-04-24
FI863065A0 (fi) 1986-07-25
OA08370A (fr) 1988-02-29
ES556466A0 (es) 1987-12-01
FI863065A7 (fi) 1987-01-28
BG46601A3 (bg) 1990-01-15
EP0214731A2 (en) 1987-03-18
AU572402B2 (en) 1988-05-05
NO1995009I1 (no) 1995-11-17
UA6345A1 (uk) 1994-12-29
IE861983L (en) 1987-01-27
PL153429B1 (en) 1991-04-30
NO863014L (no) 1987-01-28
DK353486D0 (da) 1986-07-25
HUT44081A (en) 1988-01-28
ES8800986A1 (es) 1987-12-01
GR861965B (en) 1986-11-26
CN86105218A (zh) 1987-03-04
AU6056986A (en) 1987-05-14
CN1007266B (zh) 1990-03-21
SK278513B6 (en) 1997-08-06
IL79523A (en) 1990-02-09
JPH0637501B2 (ja) 1994-05-18
PL260806A1 (en) 1987-11-16
JPS6229590A (ja) 1987-02-07
YU134186A (en) 1987-12-31
SU1560059A3 (ru) 1990-04-23
LU88788I2 (fr) 1996-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87367B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en antiparasitisk foerening.
EP0170006B1 (en) Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents
DE3879975T2 (de) Demethylavermectine und herstellung dazu.
SK281510B6 (sk) Polycyklická zlúčenina, spôsob jej výroby, farmaceutický prostriedok s jej obsahom, jej použitie a biologicky čistá kultúra
AU603956B2 (en) Avermectin and milbemycin derivatives from streptomyces avermitiosis ATCC 31267, 31271 and 31272
FI94262C (fi) Menetelmä loiseläinten vastaisen makrolidin valmistamiseksi
US5702924A (en) Process for preparing antiparasitic agents
US4929638A (en) C.25 [substituted(2-propenyl)]milbemycins
US5439934A (en) Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents
US5840704A (en) Antiparasitic agents and process for their preparation
US5198464A (en) Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents
US4385065A (en) Novel substances and process for their production
KR890000405B1 (ko) 아버멕틴 및 밀베마이신 유도체의 제조방법
JPH09241167A (ja) 抗生物質アフラスタチンａ又はその塩、それを有効成分とするアフラトキシン汚染防止剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤、及びその製造法
EP0050964A2 (en) Macrocyclic lactones, their production and parasiticidal uses, compositions containing them, and a biological culture suitable for producing them
CS262673B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů avermectinu

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L115

Extension date: 20090804

FG Patent granted

Owner name: PFIZER CORPORATION

MA Patent expired