JPH09241167A - 抗生物質アフラスタチンａ又はその塩、それを有効成分とするアフラトキシン汚染防止剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤、及びその製造法 - Google Patents

抗生物質アフラスタチンａ又はその塩、それを有効成分とするアフラトキシン汚染防止剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤、及びその製造法

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JPH09241167A
JPH09241167A JP8073258A JP7325896A JPH09241167A JP H09241167 A JPH09241167 A JP H09241167A JP 8073258 A JP8073258 A JP 8073258A JP 7325896 A JP7325896 A JP 7325896A JP H09241167 A JPH09241167 A JP H09241167A
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小野　　誠
Akinori Suzuki
昭憲 鈴木
Akira Isogai
彰 磯貝
Shohei Sakuta
庄平 作田
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アフラトキシン汚染を効果的に防除すること
ができる新規な抗生物質、その医薬的な用途、及びその
製造法を提供する。 【解決手段】 下記化学式１で示される抗生物質アフラ
スタチンＡ又はその塩を、アフラトキシン汚染防止剤、
抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤として利用する。この抗生
物質アフラスタチンＡ又はその塩は、ストレプトミセス
属に属するアフラスタチンＡ生産菌、例えばストレプト
ミセス・エスピー MRI 142株（Streptomyces sp. MRI 1
42、FERM P-15376) を培養し、その培養液から採取する
ことができる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な抗生物質ア
フラスタチンＡ又はその塩、それを有効成分とするアフ
ラトキシン汚染防止剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤、
及び上記抗生物質アフラスタチンＡ又はその塩の製造法
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】アスペルギルス属に属する一部のカビに
より産生されるアフラトキシン（Aflatoxin ）は、強力
な発ガン性を有していることが知られている。また、こ
れらアフラトキシンを産生するカビ類は、とうもろこし
やピーナッツなどに代表される農産物に感染してアフラ
トキシンを生産することにより、これらの農産物を汚染
することも知られている。
【０００３】従来、このアフラトキシン汚染を防除する
ことを目的とした薬剤としては、ジクロロホス（Dichlo
rovos ）や、抗生物質イツリン A（Iturin A）が知られ
ているが、実用化されていないのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】抗生物質イツリン A
（Iturin A）等の従来の薬剤は、アフラトキシン生産菌
の増殖を抑制することにより、アフラトキシン汚染を防
止しようとするものであるため、薬剤耐性菌等が出現す
ると、その蔓延を阻止することができなかった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このアフ
ラトキシン汚染を防除するため、特に、アフラトキシン
の生産菌による当該化合物の生合成を阻害する抗生物質
の検索を行った。これは、アフラトキシン生産菌の生育
を阻害せず、アフラトキシンの生合成のみを阻害するこ
とで、アフラトキシン生産菌の中から薬剤耐性菌が出
現、蔓延する確率を最小にするためである。すなわち、
アフラトキシン生産菌によるアフラトキシンの生産は、
当該菌種の生育に不可欠な生化学的要求ではないことか
ら、アフラトキシンの生合成のみを阻害するような薬剤
によれば、薬剤自体による耐性菌の選択が行われず、耐
性菌の蔓延が抑止されるという推論に基づくものであ
る。
【０００６】本発明者らは、上記検索の結果、日本の神
奈川県、逗子市の土壌から採取したストレプトミセス属
に属するある菌株の培養物中から、アフラトキシンの生
産を阻害する作用を有する新規な抗生物質を採取するこ
とに成功し、この抗生物質をアフラスタチンＡ（Aflast
atin A）と命名した。また、このアフラスタチンＡが、
抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤としても有効であることを
見出し、本発明を完成するに至った。なお、抗生物質ア
フラスタチンＡは、同定の結果、先行技術から知られて
いる他の抗生物質とは異なっていることがわかった。
【０００７】すなわち、本発明の一つは、下記化学式２
で示される抗生物質アフラスタチンＡ又はその塩を提供
するものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】本発明のもう一つは、上記抗生物質アフラ
スタチンＡ又はその塩を有効成分とするアフラトキシン
汚染防止剤を提供するものである。
【００１０】本発明の更にもう一つは、上記抗生物質ア
フラスタチンＡ又はその塩を有効成分とする抗菌剤を提
供するものである。
【００１１】本発明の更にもう一つは、上記抗生物質ア
フラスタチンＡ又はその塩を有効成分とする抗真菌剤を
提供するものである。
【００１２】本発明の更にもう一つは、上記抗生物質ア
フラスタチンＡ又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤を
提供するものである。
【００１３】本発明の更にもう一つは、ストレプトミセ
ス属に属する上記抗生物質アフラスタチンＡ生産菌を培
養し、培養物から抗生物質アフラスタチンＡ又はその塩
を採取することを特徴とする抗生物質アフラスタチンＡ
又はその塩の製造法を提供するものである。
【００１４】本発明の好ましい態様においては、前記ス
トレプトミセス属に属するアフラスタチンＡ（Aflastat
in A）生産菌として、ストレプトミセス・エスピー MRI
142株(Streptomyces sp.MRI 142、FERM P-15376 ）が
用いられる。
【００１５】本発明の抗生物質アフラスタチンＡ又はそ
の塩は、後述の実施例に示すように、アスペルギルス・
パラシチカス等のアフラトキシン生産菌によるアフラト
キシンの生産を非常に強力に阻害し、アフラトキシン生
産菌によるアフラトキシン汚染の防除に対し優れた効果
を発揮する。
【００１６】また、後述する抗菌スペクトルに示される
ように、本発明のアフラスタチンＡ又はその塩は、カン
ヂダ・アルビカンス、トリコフィトン・メンタグロフィ
テス等の真菌類、及びスタフィロコッカス・アウレウス
等の細菌類に対して優れた抗菌活性を示す。したがっ
て、ヒト及び動物の感染症治療用医薬として優れた効果
を発揮することが期待される。また、イネのいもち病の
病原菌であるピリキュラリア・オリゼーに対しても優れ
た抗菌効果を示すので、イネのいもち病予防用農薬とし
ても使用することができる。
【００１７】更に、後述の実施例に示されるように、ア
フラスタチンＡ又はその塩は、マウスを用いた動物実験
において、皮下に移植されたマウス腺癌アデノカルシノ
ーマ755 （Adenocarcinoma 755）の増殖を顕著に抑制す
ることが確認された。したがって、本発明のアフラスタ
チンＡ又はその塩は、抗腫瘍剤として優れた効果を発揮
することが期待される。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明の新規抗生物質アフラスタ
チンＡの理化学的性質及び生物学的性質は、次のとおり
である。
【００１９】a)性状；白色粉末
【００２０】 b)分子式及び元素分析値；Ｃ62Ｈ115 Ｏ24Ｎ 実測値 Ｃ:53.96％、Ｈ:8.95 ％、Ｏ:35.77％、Ｎ:1.08 ％ 計算値（Ｃ62Ｈ115 Ｏ24Ｎ・７Ｈ2 Ｏとして計算） Ｃ:53.78％、Ｈ:9.39 ％、Ｏ:35.82％、Ｎ:1.04 ％
【００２１】c)比旋光度；［α］19 D ＝−2.6 °（Ｃ＝
0.545 、DMSO）
【００２２】d)分子量；1257 FAB-MASS m/z 1280 (M+Na)+ FAB-MASS m/z 1256 (M-H)-
【００２３】e)主要紫外線吸収スペクトル；ジエチルア
ミン塩として、図１に表されるスペクトルを示す。 λmax (MeOH/H2O 、1:1) nm(E1% 1cm); 299(49), 247(89) (MeOH/0.01N-NaOH 、1:1) nm(E1% 1cm); 299(49), 247(88) (MeOH/0.01N-HCl、1:1) nm(E1% 1cm); 314(58), 237(63)
【００２４】f)主要赤外吸収スペクトル；ジエチルアミ
ン塩として、臭化カリウムウエファーにおいて、図２に
表されるスペクトルを示す。 νmax （KBr wafer ）; 3380, 2930, 2850, 1600, 145
0, 1380, 1310, 1275,1060, 960, 845, 800, 740 cm-1
【００２５】g)核磁気共鳴スペクトル; ジエチルアミン
塩として、DMSO-d6 中、500MHZにおける1H-NMRスペクト
ルを、図３に示す。ジエチルアミン塩として、DMSO-d6
中、125MHZにおける13C-NMR スペクトルを、図４に示
す。
【００２６】h)溶解性; ジメチルスルホキシドに可溶 メタノール、含水エタノール、含水ブタノール、グリセ
リンに僅溶 水及び他の有機溶媒に難溶
【００２７】i)呈色反応; 塩化第二鉄反応 陽性 ニンヒドリン反応 陰性
【００２８】j)抗菌スペクトル;抗菌スペクトルの測定
条件は以下のとおりである。アフラスタチンＡ80mgを、
ジメチルスルホキシド(DMSO)４mlに溶解し、この溶液を
DMSOで希釈して、２倍の希釈系列を作製して試験溶液と
した。この試験溶液をフィルターでろ過滅菌し、そのう
ちの50μl を、10mlの滅菌した寒天培地に、60℃で添加
して寒天培地による希釈系列を作製した。この寒天培地
に、試験菌を接種することにより抗菌試験を実施した。
この時の最少生育阻止濃度(MIC) を表１に示す。なお、
試験に用いた培地は、次のとおりである。 Ａ：栄養寒天培地 （日本水産株式会社製） Ｂ：ポテト・デキストロース寒天培地 （日本水産株式
会社製） Ｃ：サブロー寒天培地 （日本水産株式会社製）
【００２９】
【表１】
【００３０】K)毒性;アフラスタチンＡを0.25％のカル
ボキシメチルセルロースに懸濁し、ddy 系雄性マウスに
単回腹腔内投与した際のLD50は6.17mg/kg であり、単回
経口投与した場合は、1000mg/kg 以下の投与量では、死
亡例は観察されなかった。
【００３１】抗生物質アフラスタチンＡは、ストレプト
ミセス属に属するアフラスタチンＡ生産菌を培養し、培
養物からアフラスタチンＡを採取することによって製造
される。
【００３２】本発明で用いるアフラスタチンＡ生産菌
は、ストレプトミセス属に属し、アフラスタチンＡの生
産能を有する微生物であれば特に限定されず、どの微生
物を用いてもよいが、例えば、本発明者らが神奈川県の
逗子市の神武寺の境内から採取し、工業技術院生命工学
工業技術研究所に、FERM P-15376として寄託されている
ストレプトミセス・エスピー MRI 142 株(Streptomyce
s sp. MRI 142)、及びその自然的および人工的変異種等
が好ましく用いられる。
【００３３】上記ストレプトミセス・エスピー MRI 14
2 株は、以下のような菌学的性質を有することから、ス
トレプトミセス（Streptomysces ）属に属することが明
らかであり、以下の性質をバージェイのマニュアル（Be
rgey's Mannual of Determinative Bacteriolog, 第８
版 (1975))記載のもので検索すると、最も近縁のもの
は、ストレプトミセス・グリセオクロモゲネス(Strepto
myces griseochromogenes)である。
【００３４】ストレプトミセス・エスピー MRI 142 株
の菌学的性質は次のとおりである。なお、下記c)〜e)に
おいて用いた培地は、「放線菌の同定実験法」（日本放
線菌学会編、昭和63年刊）の48〜55項に記載の方法に準
じて調製した。
【００３５】a)形態的観察 本菌株を、スターチ無機塩寒天培地「ISP-4 培地」（デ
ィフコ社製）を用いて、27℃で、９日間培養したものの
電子顕微鏡観察では、気菌糸は螺旋状のものが多いの
で、スピラリス（spiralis）型に分類される。胞子は円
筒状もしくは卵型状で、表面が刺状である。
【００３６】b)細胞壁 本菌株を、トリプトン・イーストブロスの液体培地「IS
P-1 培地」（ディフコ社製）で培養し、この菌体を６規
定の塩酸中で、105 ℃下に、18時間、加水分解したもの
の、セルロース薄層クロマトグラフィーでは、LL- ジア
ミノピメリン酸を検出し、メソ- ジアミノピメリン酸は
検出されない。
【００３７】c)各種培地における生育 本菌株を、27℃下に、２週間培養したものの生育状態を
以下に示す。なお、色調は「標準色票（日本規格協
会）」を基準とした。
【００３８】1)イ−ストエキス・麦芽エキス寒天培地
「ISP-2 培地」（ディフコ社製） 発育：良好 気菌糸：薄い、粉状 気菌糸色調：白色 裏面色調：5Y7/8 （ダル・イエロー） 可溶性色素：なし
【００３９】2)オートミール寒天培地（「ISP-3 培地」
に準ずる。） 発育：良好 気菌糸：豊富、粉状 気菌糸色調：2.5Y4/2 （グレイッシュ・イエロー・ブラ
ウン） 裏面色調：なし 可溶性色素：なし
【００４０】3)スターチ・無機塩寒天培地（「ISP-4 培
地」、ディフコ社製） 発育：良好 気菌糸：豊富、粉状 気菌糸色調：10Y5/2（オリーブ・グレイ） 裏面色調：10Y6/6 (ダル・イエロー) 可溶性色素：なし
【００４１】4)グリセリン・アスパラギン寒天培地
（「ISP-5 培地」に準ずる。） 発育：良好 気菌糸：薄い、粉状 気菌糸色調：5Y9/2 （イエロイッシュ・ホワイト） 裏面色調：7.5Y9/2 （イエロイッシュ・ホワイト） 可溶性色素：なし
【００４２】5)チロシン寒天培地（「ISP-7 培地」に準
ずる。） 発育：良好 気菌糸：薄い、粉状 気菌糸色調：白色 裏面色調：7.5Y6/6 （オリーブ・グレイ） 可溶性色素：5Y5/6 （ライト・オリーブ） 0.05N-NaOHを滴下すると、2.5Y6/8 （パール・イエロー
・ブラウン）
【００４３】6)蔗糖硝酸寒天培地 発育：不良 気菌糸：薄い、粉状 気菌糸色調：5Y7/2 （ライト・オリーブ・グレイ） 裏面色調：なし 可溶性色素：なし
【００４４】7)ツァペック・ドックス寒天培地 発育：不良 気菌糸：薄い、粉状 気菌糸色調：7.5Y4/2 （オリーブ） 裏面色調：なし 可溶性色素：なし
【００４５】8)グルコース・アスパラギン寒天培地 発育：良好 気菌糸：うっすらと、粉状 気菌糸色調：白色 裏面色調：10Y9/1（ホワイト） 可溶性色素：なし
【００４６】9)栄養寒天培地 発育：良好 気菌糸：なし 気菌糸色調：なし 裏面色調：7.5Y8/6 （パール・オリーブ） 可溶性色素：なし
【００４７】10) ペプトン・イーストエキス・鉄寒天培
地（「ISP-6 培地」に準ずる。） 発育：普通 気菌糸：なし 気菌糸色調：なし 裏面色調：5Y7/3 （ライト・オリーブ・グレイ） 可溶性色素：2.5YR4/2（ブラウン） 0.05N-HCl 滴下で7.5Y8/6 （パール・オリーブ） 0.05N-NaOH滴下で2.5YR6/10 （イエロイッシュ・イエロ
ー・レッド）
【００４８】11) トリプトン・イーストエキス寒天培地
（「ISP-1 」培地に準ずる。） 発育：普通 気菌糸：うっすらと、粉状 気菌糸色調：白色 裏面色調：7.5Y9/2 （イエロイッシュ・ホワイト） 可溶性色素：なし
【００４９】d)炭素源の利用性 本菌株のプリドハム・ゴトリーブ寒天培地上での炭素源
の利用性は、次のとおりである。 Ｄ−グルコース 利用する Ｌ−アラビノース 利用する Ｄ−キシロース 利用する Ｄ−フラクトース 利用する シュークロース 利用しない Ｌーラムノース 利用しない ラフィノース 利用する イノシトール 利用する Ｄ−マンニトール 利用する ガラクトース 利用する サリシン 利用する
【００５０】e)生理学的性質 本菌株の生育温度範囲は20〜37℃であり、最適生育温度
範囲は27〜37℃である。20〜37℃で培養したときの生理
学的性質を表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】抗生物質アフラスタチンＡは、アフラスタ
チンＡ生産菌を、同化し得る炭素源及び窒素源を含有す
る栄養培地中で、好気条件下に、例えば振とう培養、液
内培養等により増殖させるときに生産される。
【００５３】栄養培地中の好ましい炭素源は、グルコー
ス、澱粉、フラクトース、グリセリン等の炭水化物であ
る。また、好ましい窒素源は、酵母エキス、ぺプトン、
グルテン末、綿実粉、大豆粉、コーンスチープリカー、
乾燥酵母、小麦麦芽等、又は硝酸アンモニウム、硫酸ア
ンモニウム、燐酸アンモニウム等のアンモニウム塩類、
尿素、アミノ酸等の無機及び有機窒素化合物である。炭
素源及び窒素源は、それらを組み合わせて用いるのが好
ましいが、純度の高いものを用いる必要はなく、微量の
成長因子類及び相当量の無機栄養素を含有する純度のあ
まり高くないものを用いてもよい。
【００５４】また、必要に応じて、培地に、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、燐酸ナトリウム、燐酸カリウ
ム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、沃化ナトリウム、
沃化カリウム、マグネシウム塩類、銅塩類、コバルト塩
類、亜鉛塩類、鉄塩類等の無機塩類を添加してもよい。
【００５５】更に、特に培地が著しく発泡する際には、
流動パラフィン、脂肪油、植物油、鉱物油、シリコーン
等の消泡剤を添加してもよい。
【００５６】アフラスタチンＡを大量生産する際には、
液内好気培養を採用することが好ましい。また、少量生
産する際には、フラスコ、瓶等の中で振とう培養するか
又は表面培養するのが好ましい。
【００５７】また、培養を大型タンクで行う際には、ア
フラスタチンＡ生産プロセスでの成長遅延を避けるた
め、生産タンクへの接種に増殖型のアフラスタチンＡ生
産菌を用いるのが好ましい。したがって、まず、比較的
少量の培地にアフラスタチンＡ生産菌の胞子又は菌糸体
を接種し、この接種培地を培養することによって、アフ
ラスタチンＡ生産菌の種培養物を製造し、この種培養物
を大型タンクに移すことが好ましい。増殖型接種材料を
生産する培地は、アフラスタチンＡの生産に用いる培地
と実質的に同一であっても相違していてもよい。
【００５８】培養混合物の撹拌及び通気は、種々の方法
を採用することができ、例えば、プロペラ又はこれと類
似の機械的撹拌装置を用いる方法、発酵槽を回転又は振
とうする方法、あるいは種々のポンプ装置により、培地
に無菌空気を通す方法等が好ましい。
【００５９】発酵は、20〜37℃の温度下、好ましくは25
〜37℃の温度下に、50〜200 時間行うことが好ましく、
これらの範囲内で、発酵の諸条件及び規模に応じて温
度、時間を決定することが好ましい。
【００６０】発酵完了後、培養液からアフラスタチンＡ
を回収し、必要に応じて精製するが、その方法は特に限
定されず、例えば、一種又は二種以上の溶媒を用いて溶
媒抽出し、抽出液を蒸発、蒸留等によって相対的に濃縮
し、沈殿、再結晶、クロマトグラフィー等により精製す
る方法等が採用される。溶媒抽出する場合には、例えば
メタノール、ジメチルスルホキシド、ブタノール、酢酸
エチル、アセトン等の有機溶媒を用いることが好まし
い。
【００６１】なお、本発明の製造法において、特に、栄
養培地中に炭酸カルシウムを添加して製造した場合に
は、アフラスタチンＡは、主として培養菌糸体中に見出
されるので、培養液を濾過又は遠心分離して菌糸体を集
めた後、溶媒抽出により、菌体からアフラスタチンＡを
抽出することが好ましい。
【００６２】本発明においてアフラスタチンＡの塩の製
造法は、種々の方法が採用され、例えば、次のような方
法が用いられる。すなわち、上記のようにして得られた
アフラスタチンＡを、例えばジメルアミン、ジエチルア
ミン、アンモニア等の有機、又はナトリウム、カルシウ
ム、マグネシウム等の無機の、通常の溶液中で塩基性を
示す化合物又は元素の溶液に、接触又は溶解させて反応
させた後、反応物を通常の方法、例えば、再結晶、沈
殿、クロマトグラフィー等の方法により精製することに
より、アフラスタチンＡの塩を得ることができる。
【００６３】本発明の抗生物質アフラスタチンＡ又はそ
の塩を、アフラトキシン防除を目的とした農園芸用薬
剤、又は農園芸用殺菌剤として使用する場合には、通常
の農薬製剤と同様に、適当な固体担体、液体担体、乳化
分散剤等を用いて粒剤、粉剤、乳剤、水和剤、錠剤、油
剤、噴霧剤、煙霧剤等の所望の剤型に製剤化して使用す
ることができる。上記担体のうち、固体担体としては、
クレー、カオリン、ベンナイト、酸性白土、珪藻土、炭
酸カルシウム、ニトロセルロース、澱粉、カルボキシメ
チルセルロース等が好ましく、液体担体としては、水、
メタノール、エタノール、エチレングリコール、グリセ
リン、ジメチルスルホキシド等が好ましく用いられる。
【００６４】また、製剤化に際しては、必要に応じて、
一般に使用される補助剤、例えば、高級アルコールの硫
酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル・アリルエー
テル、アルキル・アリル・ポリエチレン・グリコールエ
ーテル、アルキル・アリル・ソルビタン・モノラウレー
ト、アルキル・アリル・スルホネート、第４級アンモニ
ウム塩、ポリアルキレンオキサイド、デソキシコール酸
塩及びそのエステル等を配合することができる。
【００６５】本発明の抗生物質アフラスタチンＡ又はそ
の塩は、農園芸用薬剤、又は農園芸用殺菌剤として使用
する場合、その有効成分の配合割合は、汚染菌又は病害
菌の種類や繁殖の程度等を考慮して調整するが、一般的
には、10〜5000ppm 程度、好ましくは50〜500ppm程度に
濃度調整して用いることが好ましい。
【００６６】また、本発明の抗生物質アフラスタチンＡ
又はその塩を、ヒト及び動物の感染症治療用医薬（抗菌
剤、抗真菌剤）又は抗腫瘍剤として使用する場合は、常
法により、適宜の薬理的に許容され得る担体、賦型剤も
しくは希釈剤と混合し、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル
剤もしくはドロップ剤などの剤型にして経口的に投与す
ることができ、又は常法により、例えば注射剤に成型
し、常法によって製造された滅菌担体中に配合して非経
口的に投与することができ、更に、常法により塗布剤と
して使用することもできる。注射剤とした場合の一日の
投与量は、0.3 〜3.0mg/kgが好ましく、0.3 〜1.0mg/kg
がより好ましい。
【００６７】なお、本発明の抗生物質アフラスタチンＡ
又はその塩は、新しい医薬品、農薬もしくは動物薬の合
成中間体としての用途も期待できる。
【００６８】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的
に説明するが、これによって本発明が限定されるもので
はない。なお、培地における％は、特に断りのない限り
重量／容量％を表す。
【００６９】実施例１（アフラスタチンＡの製造） グルコース 3％、大豆粉 1.5％、K2HPO4 0.08 ％、MgSO
4 ・7H2O 0.02 ％、CaCO3 0.4 ％を含有する水性種培地
125ml をpH 7.20 に調整した後、500ml 容のエルレンマ
イヤーフラスコの各々に注入し、121 ℃で、15分間滅菌
した。
【００７０】次に、滅菌した種培地に、成熟斜面培養上
のストレプトミセス・エスピー MRI 142 株（FERM P-1
5376号）を、１白金耳接種した。その後、フラスコを、
回転振とう機を用いて、160 rpm 、行程5cm で、27℃下
に、42時間振とうした。
【００７１】別に、大豆粉 1.875％、K2HPO4 0.1％、Mg
SO4 ・7H2O 0.025％、CaCO3 0.5 ％を含有する水性生産
培地材料１（以下、培地材料１とする）４Ｌ（リット
ル）をpH7.20に調整し、10Ｌ容のジャーファーメンター
に注入し、121 ℃下に、20分間滅菌した。また、グルコ
ース15％を含有する水性生産培地材料２（以下、培地材
料２とする）１Ｌ容を、培地材料１とは別に、121 ℃下
に、20分間滅菌した。
【００７２】滅菌を終了した培地材料１及び培地材料２
を、60℃以下に冷却した後、培地材料１を入れた10Ｌ容
ジャーファーメンター内に、培地材料２の全容を無菌的
に添加して水性生産培地を得た。
【００７３】次いで、上記種培溶液250ml を、上記水性
生産培地５Ｌに接種し、５Ｌ／分の通気量で、400rpmの
撹拌下に、27℃で、144 時間培養した。なお、培養中
に、消泡剤「エイノール」（商品名、エイブル株式会社
製）を、自動消泡剤滴下装置（エイブル株式会社製）を
用いて自動的に滴下した。
【００７４】このようにして得られた培養液4.3 Ｌを、
ろ紙「東洋ろ紙No. ２」（東洋ろ紙会社製）を用いて濾
過し、ろ紙上の菌糸体ケークを、１Ｌの蒸留水で洗浄し
て回収した。次いで、得られた菌糸体ケークを、1.2 Ｌ
のメタノールに浸漬し、65℃下に、１時間撹拌して、溶
媒抽出し、ガラスフィルターを用いて濾過して、抽出液
と菌糸体ケークとを分離した。続いて、回収した菌糸体
ケークは、メタノールによる抽出操作を、上記と同一の
条件で、更に２回繰り返した。
【００７５】得られた抽出液3.3 Ｌをあわせて、減圧下
に、60℃で濃縮して、29.3g の褐色タール状物質を得
た。このタール状物質を、600ml の水飽和したブタノー
ルに溶解し、分液ロートを用いて、300ml の0.5 重量／
容量％炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、次いで、300m
l の蒸留水で洗浄してブタノール層（上層）を回収し
た。その後、回収したブタノール層を、減圧下に、60℃
で濃縮して、21.9g の褐色油状物質を得た。
【００７６】この油状物質に、500ml のテトラヒドロフ
ランを注いで、沈殿物を得た。この沈殿を、暗所で、室
温下に、一晩放置し、沈殿を熟成させた後、ガラスフィ
ルターを用いて濾過した。ガラスフィルター上の沈殿物
質は、100ml のテトラヒドロフランを注いで洗浄した
後、回収した。その後、回収した沈殿を、暗所で、室温
下に、風乾して、800mg の微黄色粉末を得た。
【００７７】この粉末を、200ml のクロロホルム−メタ
ノール（２：１）混液に懸濁し、激しく撹拌して、不純
物を溶解させた後、不溶物をガラスフィルターを用いて
濾別し、50mlのメタノールで洗浄した。このクロロホル
ム−メタノール混液による洗浄操作を更に２回繰り返
し、回収した不溶物を、暗所で風乾して、純度98.4％の
アフラスタチンＡ632mg を得た。
【００７８】得られたアフラスタチンＡ20mgを、30mlの
0.5 容量／容量％ジエチルアミン水溶液−メタノール
(4:6) 混液に溶解し、フィルター「マイレックスＦＧ」
（商品名、日本ミリポアリミテッド製）で濾過した。次
いで、そのうちの２mlを、直径15mm、長さ250mm の逆相
カラム「CAPCELＬPAKC 18 AG120 」（商品名、資生堂株
式会社製）を用いて高速液体クロマトグラフィーに付
し、0.5 容量／容量％ジエチルアミン水溶液−メタノー
ル(35:65) 混液で、5.0ml/min の流速で、室温下に展開
すると8.5 分前後のところにアフラスタチンＡの単一ピ
ークが現れた。この単一ピークを回収する操作を１５回
繰り返し、回収された画分を、減圧下に濃縮した後、凍
結乾燥して、アフラスタチンＡのジエチルアミン塩14.2
mgを得た。
【００７９】なお、上記の操作ではアフラスタチンＡの
展開溶媒への溶解性が限られているため、4.3 Ｌの培養
物から得られた632mg の精製アフラスタチンＡのすべて
を高速液体クロマトグラフィーで処理することはできな
かったが、計算上では上記操作の繰り返しにより、632m
g の精製アフラスタチンＡ、すなわち、4.3 Ｌの培養物
から、約449mg のアフラスタチンＡのジエチルアミン塩
を得ることができることになる。
【００８０】実施例２（アフラスタチンＡのアフラトキ
シン生産阻害活性） ポテトデキストロース寒天培地（日本水産株式会社製）
の斜面上で、27℃で、21日間培養したアフラトキシン生
産菌であるアスペルギルス・パラシチカス(Aspergillus
parasiticus)NRRL2999 株の胞子を掻きとり、121 ℃
で、15分間滅菌した0.01％の界面活性剤「Tween 80」
（商品名、ＩＣＩ株式会社製) 水溶液に懸濁して胞子懸
濁液を調製した。
【００８１】実施例１で得られたアフラスタチンＡ5.0m
g を、ジメチルスルホキシド10mlに溶解し、ジメチルス
ルホキシドで希釈した後、滅菌フィルター「ジメック
ス」（商品名、日本ミリポアリミテッド製）で濾過し、
滅菌して試験溶液とした。
【００８２】この試験溶液10μl を、121 ℃で、15分間
滅菌した後、60℃に保った10mlのポテトデキストロース
寒天培地（日本水産株式会社製）に添加し、撹拌し、次
いで、内径９cmの滅菌シャーレに流し込んで、試験溶液
の寒天培地による希釈系列平板を作製した。このときア
フラスタチンＡの終濃度は、0.5 μg/ml、0.125 μg/m
l、0.031 μg/mlの３種類とした。また、対照として、
ジメチルスルホキシド10μｌを、上記と同様の要領で、
ポテトデキストロース寒天培地10mlに添加した。こうし
て、各濃度の被検平板及び対照の平板を、それぞれ３枚
ずつ用意した。
【００８３】これらの平板の中央の１点に、それぞれ上
記で得られた胞子懸濁液10μl を接種した。このとき接
種された生菌数は１平板あたり2.5 ×104 個であった。
【００８４】この平板を、27℃で、７日間培養し、７日
目にアフラトキシン生産菌の生育状態を、コロニーの直
径を測定することにより観測した。その後、シャーレか
ら、菌体ごと寒天培地の全量を掻きとりアフラトキシン
測定の試料とした。
【００８５】アフラトキシンの定量は、「J. Assoc. Of
f. Anal. Chem., 68, 458 〜461 (1985)」に記載の方法
に準じて行った。すなわち、シャーレから掻きとった試
料に、80ml容のクロロホルムを添加し、ワーリングブレ
ンダーを用いて激しく撹拌して、アフラトキシンを抽出
した後、ろ紙「東洋ろ紙 NO.5A」（商品名、東洋ろ紙株
式会社製）を用いて濾過して抽出液を回収し、無水硫酸
ナトリウムを加えて脱水した。この抽出液を、ホールピ
ペットを用いて20ml容採集し、フロリジルカラム「SEP-
PAK FLORISIＬ CARTRIDGES 」（商品名、日本ミリポア
リミテッド製）に付した。その後、カラムを、30mlのク
ロロホルム−メタノール(9:1) 混液で洗浄し、50mlのア
セトン−水(99:1)混液で溶出してアフラトキシンを回収
した。次いで、このアセトン−水(99:1)混液の溶出物
を、減圧下に乾固し、高速液体クロマトグラフィーの試
料とした。
【００８６】なお、これらの操作は、紫外線を発しない
蛍光燈下に行ない、ガラス器具は褐色のものを用いた。
【００８７】次に、上記試料を、テトラヒドロフラン−
水−酢酸(20:80:0.1) 混液５mlに溶解し、そのうちの25
μl を、径長4.6mm 、長さ150mm の高速液体クロマトグ
ラフィー用カラム「COSMOSIL 5-Phenyl 」（商品名、ナ
カライテスク社製）に付し、テトラヒドロフラン−水
（20:80 ）混液を用いて、0.8ml/min の流速で、室温下
に展開して高速液体クロマトグラフィーを行った。
【００８８】アフラトキシンの定量は、分離されたピー
クの365nm の紫外線吸収の面積を、標準品のものと比較
することにより行った。
【００８９】表３に、アフラスタチンＡのアフラトキシ
ン生産阻害活性を示す。なお、表３において、コロニー
直径、アフラトキシン濃度は、３回の実験の平均値±標
準偏差として表した。また、アフラトキシン濃度は、ア
フラトキシンの４種の同族体B1、G1、B2、G2の合計量と
して算出した（以下、同様）。
【００９０】
【表３】
【００９１】表３の結果から、アフラスタチンＡを添加
することにより、また、アフラスタチンＡの添加濃度を
高めるにつれて、アフラトキシンの生産量を顕著に低減
できることがわかる。
【００９２】実施例３（アフラスタチンＡのアフラトキ
シン汚染防除効果） 長さ55cm、幅30cm、深さ32cmの園芸用プランターに、赤
玉土、腐葉土及び富士砂を混合した土壌を入れ、苦土石
灰を１つのプランターあたり25g 混合した。
【００９３】このプランターの中央に、US−フロランナ
ー種のピーナッツの種子を一粒播種し、野外で適宜散水
しながら栽培した。播種後約１ヶ月半で、最初の開花が
観察され、播種後約２ヶ月で、最初の子房柄の地下への
侵入が観察された。その後、更に栽培を続け、子実を成
熟させ、播種後６ヶ月目まで栽培を続けた。
【００９４】一方、アフラスタチンＡを、ジメチルスル
ホキシド１mlに対して10mgの割合で溶解したものと、ジ
メチルスルホキシド１mlあたり２mgの割合で溶解したも
のとを調製して被検液とした。
【００９５】10容量／容量％のグリセリンと、0.1 重量
／容量％のデオキシコール酸ナトリウムと、0.01容量／
容量％の園芸用展着剤「ダイン」（商品名、武田薬品工
業株式会社製）とを含有する希釈用水溶液40mlに対し
て、上記被検液を１mlの割合で添加して散布液を調製し
た。また、対照として、上記と同様の希釈用水溶液40ml
対して、ジメチルスルホキシドを１mlの割合で添加した
ものを調製した。
【００９６】上記で栽培したピーナッツの葉面に、１株
あたり40mlの上記散布液を、噴霧器で一様に散布した。
このときのアフラスタチンＡの散布量は、ピーナッツ１
個体あたり10mg、2mg 及び0mg となる。
【００９７】このピーナッツを、３日間野外に放置した
後、掘り起こし、根圏を水洗した。その後、水をきり、
ピーナッツ植物体の全生重量を測定し、次いで、ピーナ
ッツの子実を殻ごと収穫し、その全個数と全生重量とを
測定した。
【００９８】次いで、測定の終了した子実の殻の表面を
70容量／容量％エタノールで拭いて殺菌し、できるかぎ
り無菌的に殻を割って、中からピーナッツ子実を取り出
した。この子実のうち７粒を無作為に取り出し、70容量
／容量％エタノールで殺菌したナイフを用いて、２枚の
子葉の間で割断した。このようにして得たピーナッツの
子実の重量を測定した後、滅菌シャーレ内に入れた。
【００９９】シャーレに入れたピーナッツの表面に、実
施例２と同様にして調製したアフラトキシン生産菌であ
るアスペルギルス・パラシチカス(Aspergillus parasit
icus)NRRL2999 株の胞子懸濁液 300μｌをかけた後、シ
ャーレを揺すって均一にアフラトキシン生産菌を接種し
た。このときの接種生菌数は3.0 ×106 個／シャーレで
あった。
【０１００】接種後、27℃で、７日間培養し、７日目の
菌の生育状態を肉眼で観察した。また、実施例２と同様
の方法によって、アフラトキシンの定量を行った。その
結果を表４に示す。なお、菌の成育状態は、−：生育せ
ず、＋：生育遅い、＋＋：旺盛に生育、として評価し
た。
【０１０１】
【表４】
【０１０２】表４の結果から、いずれも菌の生育は旺盛
であるが、アフラトキシン含量は、アフラスタチンＡを
添加することにより、また、その添加量を多くすること
により、顕著に低減できることがわかる。
【０１０３】実施例４（アフラスタチンＡの抗腫瘍活
性） 体重21.0〜24.3ｇのBDF1マウスを、１群６匹として、４
群に分け、それぞれのマウスの右腹側部皮下に、継代11
日目のマウスから採取して調製したアデノカルシノーマ
755 （Adenocarcinoma 755）細胞の生理食塩水懸濁液
を、５×105cells/0.05ml/mouse の割合で移植した。
【０１０４】移植日を０日として、移植翌日から、３群
にそれぞれ、アフラスタチンＡを、0.3mg/kg/day、１mg
/kg /day、３mg/kg /dayとなるように、１日１回、４日
連続で腹腔内投与した。なお、アフラスタチンＡは、投
与時に、0.25％カルボキシメチルセルロース（ナカライ
テスク製）に懸濁して、10ml/kg の液量で投与した。ま
た、残りの１群は対照とした。
【０１０５】移植14日後まで、毎日一般状態を観察し、
14日後に撲殺して、固形腫瘍を採取し、湿重量を測定し
た。この腫瘍重量から、対照群に対する抑制率を算出し
て、抗腫瘍活性を判定した。この結果を表５に示す。な
お、腫瘍重量は、６匹の平均±標準誤差で表した。
【０１０６】
【表５】
【０１０７】表５の結果から、アフラスタチンＡを、マ
ウスに0.3mg/kg/day、１mg/kg/day投与した場合、移植
したマウス腺癌アデノカルシノーマ755 の増殖を顕著に
抑制できることがわかる。また、投与量が0.3mg/kg/day
の場合より、１mg/kg/day の場合のほうがその効果が大
きいが、３mg/kg/day では多過ぎることがわかる。
【０１０８】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の抗生物質
アフラスタチンＡ又はその塩は、優れたアフラトキシン
汚染防除効果を有し、抗菌剤、抗真菌剤、更には抗腫瘍
剤としても有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の抗生物質アフラスタチンＡのジエチル
アミン塩の紫外線吸収スペクトルを示す図表である。
【図２】同抗生物質アフラスタチンＡのジエチルアミン
塩の赤外線吸収スペクトルを示す図表である。
【図３】同抗生物質アフラスタチンＡの1H-NMRスペクト
ルを示す図表である。
【図４】同抗生物質アフラスタチンＡの13C-NMR スペク
トルを示す図表である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 作田 庄平 千葉県千葉市稲毛区弥生町１−170−１− 403

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化学式１で示される抗生物質アフラ
    スタチンＡ又はその塩。 【化１】
  2. 【請求項２】 請求項１記載の抗生物質アフラスタチン
    Ａ又はその塩を有効成分とするアフラトキシン汚染防止
    剤。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の抗生物質アフラスタチン
    Ａ又はその塩を有効成分とする抗菌剤。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の抗生物質アフラスタチン
    Ａ又はその塩を有効成分とする抗真菌剤。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の抗生物質アフラスタチン
    Ａ又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  6. 【請求項６】 ストレプトミセス属に属する請求項１記
    載の抗生物質アフラスタチンＡ生産菌を培養し、培養物
    から抗生物質アフラスタチンＡ又はその塩を採取するこ
    とを特徴とする抗生物質アフラスタチンＡ又はその塩の
    製造法。
  7. 【請求項７】 前記アフラスタチンＡ生産菌が、ストレ
    プトミセス・エスピー MRI 142株(Streptomyces sp.MRI
    142、FERM P-15376 ）である請求項６記載の抗生物質
    アフラスタチンＡ又はその塩の製造法。
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