WO2007091528A1 - 新規ジオクタチン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

新規ジオクタチン誘導体及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2007091528A1
WO2007091528A1 PCT/JP2007/051949 JP2007051949W WO2007091528A1 WO 2007091528 A1 WO2007091528 A1 WO 2007091528A1 JP 2007051949 W JP2007051949 W JP 2007051949W WO 2007091528 A1 WO2007091528 A1 WO 2007091528A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
structural formula
dioctatin
derivative
aflatoxin
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/051949
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuhiko Muraoka
Shohei Sakuda
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
The University Of Tokyo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chemistry Research Foundation, The University Of Tokyo filed Critical Microbial Chemistry Research Foundation
Priority to GB0816069A priority Critical patent/GB2450431B/en
Priority to JP2007557831A priority patent/JPWO2007091528A1/ja
Priority to CA002641520A priority patent/CA2641520A1/en
Publication of WO2007091528A1 publication Critical patent/WO2007091528A1/ja
Priority to US12/222,196 priority patent/US20080312080A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A01N37/46—N-acyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel dioctatin derivative and a method for producing the same, and to an aflatoxin production inhibitor containing the novel dioctatin derivative, and further to a method for controlling aflatoxin contamination using the aflatoxin production inhibitor.
  • Dioctatin is identified as a physiologically active substance that specifically inhibits dipeptidylaminopeptidase II (DPPII), and is a culture of dioctatin-producing bacteria (actinomyces Streptomyces sp. SA -2581). It is known that they are separated and collected (see Patent Document 1).
  • DPPII dipeptidylaminopeptidase II
  • Patent Document 1 the physical properties and planar structure of dioctatin are clarified, but 1S is not clarified.
  • the structural formula of dioctatin clarified in Patent Document 1 is as shown by the following structural formula (1).
  • R represents either hydrogen or a methyl group.
  • dioctatin A in which R is a methyl group contains 3 asymmetric carbons
  • dioctatin B in which R is hydrogen contains 2 asymmetric carbons.
  • Reference 1 shows their absolute structure.
  • the secondary metabolites of fungi include useful compounds, but there are many toxic compounds called mycotoxins.
  • mycotoxins Currently, contamination of crops with mycotoxins is a serious problem worldwide, and means for controlling mycotoxin contamination are required to stably obtain safe food.
  • Aflatoxin is known to have the strongest carcinogenicity among known natural substances, and since it is a compound that cannot be decomposed by ordinary cooking methods, the regulatory value for crop contamination is as low as lOppb. Is provided. For this reason, the amount of damage caused by the destruction of crops contaminated with aflatoxins is also high.
  • the method of producing dioctatin by separating and collecting the culture of dioctatin-producing bacteria has problems that the yield of dioctatin may not be stable and the purification process from the culture is not easy. On the other hand, the production method by chemical synthesis was difficult because the absolute structure of dioctatin was revealed.
  • Patent Document 2 the present inventors chemically synthesized several stereoisomers based on the planar structure of natural dioctatin obtained from a culture of dioctatin-producing bacteria. The three-dimensional structure of natural dioctatin was clarified by comparing the physical properties of the obtained compounds.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2966859
  • Patent Document 2 Column 2006—015537 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to solve the conventional problems and achieve the following objects.
  • the present invention relates to a novel dioctatin derivative, a method for producing the novel dioctatin derivative, and among the novel dioctatin derivatives, DPPII is specifically inhibited, and a novel dioctatin derivative useful as a DPPII inhibitor and aflatoxin production are specifically identified. It is an object of the present invention to provide a novel dioctatin derivative that is effectively and effectively inhibited and useful as an aflatoxin production inhibitor, and further provides a method for controlling aflatoxin contamination using the aflatoxin production inhibitor containing the dioctatin derivative.
  • the present invention is based on the above findings by the present inventors, and means for solving the above problems are as follows. That is,
  • R and R are CH-(CH)-, (CH) CH- CH-, and C H-CH, respectively.
  • n an integer of 2 to 6
  • X and X each represent either CH or hydrogen
  • Y represents 2-amino-2-butenoic acid or an amino acid residue.
  • R and R are both CH (CH) 1, X is a hydrogen atom, and Y is 2
  • R and R are CH-(CH)-, (CH) CH- CH-, and C H- CH, respectively.
  • n an integer of 2 to 6
  • X represents either a hydrogen atom or CH
  • X represents a hydrogen atom
  • Y represents 2-amino-2-butenoic acid or an amino acid residue.
  • R and R are both CH (CH) — and Y is 2-amino-2-butenoic acid
  • the amino acid residue is selected from glycine, sarcosine, L-alanine, 13-alanine, L-purin, L-parin, L-leucine, L-phenylalanine, L-thioproline, and 4-hydroxy-L-proline
  • a dipeptide compound is synthesized by condensing a compound represented by the following structural formula (b) and an amino acid derivative protected with a carboxyl group,
  • R and R are CH-(CH)-, (CH) CH- CH-, and C H- CH, respectively.
  • n an integer of 2 to 6
  • X and X each represent either CH or hydrogen.
  • Q and Q are Boc group, carbobenzoxy group, p-methoxybenzyloxycarbonyl
  • Q and Q represent a hydrogen atom.
  • a dipeptide compound is synthesized by condensing a compound represented by the following structural formula (a) and a compound represented by the following structural formula (b).
  • the tripeptide compound is synthesized by condensation with an amino acid derivative in which the carboxyl group is protected,
  • R and R are CH-(CH)-, (CH) CH- CH-, and CH- CH, respectively. Represents one of the
  • n an integer of 2 to 6
  • X and X each represent either CH or hydrogen.
  • Q is any of a Boc group, a carbobenzoxy group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, an Fmoc group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, and an aryloxycarbonyl group.
  • Q is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a t-butyl group, and 2, 2, 2—
  • ⁇ 6> The method for producing a dioctatin derivative according to any one of ⁇ 4> to ⁇ 5>, wherein the configuration at the 3-position of the structural formula (a) and the structural formula (b) is S.
  • the amino acid derivative is any one of glycine, sarcosine, L-alanine, 13-alanine, L-proline, L-noline, L-tipped isine, L-phenylalanine, L-thioproline, and 4-hydroxyl-proline.
  • An aflatoxin production inhibitor comprising the dioctatin derivative according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>.
  • R and R are either CH-(CH)-and (CH) CH-CH-, respectively.
  • X represents either a hydrogen atom or CH
  • n an integer of 2 to 6
  • Y represents an amino acid residue
  • ⁇ 11> A method for controlling aflatoxin contamination, wherein the aflatoxin production inhibitor according to any one of ⁇ 9> and 10 is used to inhibit aflatoxin production by an aflatoxin-producing bacterium.
  • ⁇ 12> The method for controlling aflatoxin contamination according to the above ⁇ 11>, wherein an aflatoxin production inhibitor is administered to a crop and the aflatoxin production of an aflatoxin-producing bacterium infected with the crop is inhibited.
  • a conventional problem can be solved, a novel dioctatin derivative, a method for producing the novel dioctatin derivative, a novel dioctatin derivative useful as an aflatoxin production inhibitor, and the dioctatin derivative It is possible to provide a method for controlling aflatoxin contamination using the aflatoxin production inhibitor.
  • the dioctatin derivative of the present invention is a compound represented by the following structural formula (I).
  • R and R are CH-(CH)-, (CH) CH- CH-, and C H- CH, respectively.
  • n an integer of 2 to 6
  • X and X each represent either CH or hydrogen
  • Y represents 2-amino-2-butenoic acid or an amino acid residue.
  • R and R are both CH (CH) and X is a hydrogen atom.
  • R and R are CH-(CH)-, (CH) CH- CH-, and C H- CH, respectively.
  • n an integer of 2 to 6
  • X represents either a hydrogen atom or CH
  • X represents a hydrogen atom
  • Y represents 2-amino-2-butenoic acid or an amino acid residue.
  • R and R are both CH (CH) — and Y is 2-amino-2-butenoic acid.
  • the amino acid residue is a force that can be appropriately selected according to the purpose without any particular limitation.
  • glycine, sarcosine, L-alanine, 13-alanine, L-proline, L-noline, L-leucine, Residues such as glycine, L-alanine, and L proline are preferred, with residues such as L-ferranin, L thioproline, and 4-hydroxy-l L proline being preferred.
  • the dioctatin derivatives represented by the structural formulas (I) and (II) are produced by the method for producing a dioctatin derivative of the present invention described later.
  • the dioctatin derivative represented by the structural formulas (I) and (IV) is preferably a physiologically active substance having an activity for inhibiting aflatoxin production.
  • the aflatoxin production inhibitor of the present invention contains other components such as a carrier appropriately selected according to the purpose without any particular limitation as long as the dioctatin derivative described in the structural formula (II) is contained as an active ingredient.
  • a carrier appropriately selected according to the purpose without any particular limitation as long as the dioctatin derivative described in the structural formula (II) is contained as an active ingredient.
  • the dosage form of the aflatoxin production inhibitor can be appropriately selected according to the purpose without any particular restrictions, and includes those formulated with known carriers used for pharmaceuticals and agricultural and horticultural preparations. Examples include solids, powders, tablets, capsules, granules, liquids, gels, creams, and sprays.
  • the aflatoxin production inhibitor of the present invention is suitably used for the aflatoxin contamination control method described later.
  • Dioctatin derivatives suitable as a component of the aflatoxin production inhibitor include, for example, (S) -3-aminooctanoyl (S) -3-aminooctanoyl L proline, (S ) —3—Aminooctanoyl (S) —3—Aminodecanol and L proline, (S) —3—Aminohexanoyl (L), (S) — 3—Aminooctanoyl leucine (S) —3—Aminooctanoyl leucine (S) —3—Aminooctanoyl leucine (S) —3 —Aminodecanol monoglycine, (S) —3—Aminohexanoyl (S) ) —3—Aminooctanoyl glycine, (S) — 3-Amino 5-methylhexano
  • a dioctatin derivative represented by the following structural formula (III) is preferable.
  • R and R are CH— (CH 3) — and (CH
  • CH— represents either CH—
  • X represents either a hydrogen atom or CH
  • n represents either a hydrogen atom or CH
  • Table 1 below shows examples of preferred U and dioctatin derivatives.
  • R, R, X, X, and Y are the same as R, R, X, X in the structural formula (II).
  • the method for controlling aflatoxin contamination according to the present invention is a method for inhibiting aflatoxin production by an aflatoxin-producing bacterium using the aflatoxin production inhibitor of the present invention. Any method for administering an inhibitor can be appropriately selected according to the purpose without any particular limitation.
  • Examples of the object include plants, agricultural crops, and the like, for example, cereals such as corn, buckwheat and pearl barley, nuts such as peanuts, vistachona nuts, and brazil nuts, Examples include spices such as nutmeg, chili and paprika, and beans such as coffee beans.
  • the method for administering the aflatoxin production inhibitor to the target to which the aflatoxin-producing bacterium has adhered or infected can be appropriately selected according to the purpose without any particular limitation. Examples thereof include a method of preparing a pharmaceutical dosage form, and applying, spraying, etc., to an object to which the aflatoxin-producing bacteria adhere or are infected.
  • the concentration of the dioctatin derivative in the aflatoxin production inhibitor used in the method for controlling aflatoxin contamination includes the type and breeding of the aflatoxin producing bacteria. It is adjusted as appropriate depending on the degree of, for example, 10-50, OOOppm strength is preferable, and 100-5, OOOppm strength is more preferable! / ⁇ .
  • the method for producing a dioctatin derivative of the present invention comprises (1) a first embodiment in which the dioctatin derivative represented by the structural formula ( ⁇ ) is synthesized from the C-terminal side, and (2) the structural formula ( ⁇ ).
  • the dioctatin derivative to be synthesized is any one of the second embodiments synthesized from the N-terminal side.
  • a dipeptide compound is synthesized by condensing a compound represented by the following structural formula (b) and an amino acid derivative having a carboxyl group protected,
  • condensation method and the protecting group removal method can be appropriately selected from known methods without particular limitations.
  • R and R are CH-(CH)-, (CH) CH- CH-, and C H-CH, respectively.
  • n an integer of 2 to 6
  • X and X each represent either CH or hydrogen.
  • Q and Q are Boc group, carbobenzoxy group, p-methoxybenzyloxycarbonyl
  • Q and Q represent a hydrogen atom.
  • an amino acid derivative in which the carboxyl group is protected (for example, amino acid benzyl ester) is added to a compound represented by the structural formula (b) (for example, an N-protected form of 3-aminoalkanoic acid (for example, a 3-amino acid Boc
  • the Boc group is removed with TFA or hydrochloric acid ⁇ dioxane, and a compound represented by the structural formula (a) (for example, 3-aminoalkane).
  • N-protected acid (for example, 3-amino acid Boc)) is condensed to give a tripeptide benzyl ester, which is protected with a Boc group.
  • the amino acid derivative in which the carboxyl group is protected is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.
  • Examples thereof include amino acid benzyl ester p-toluenesulfonate, and among these, glycine Benzyl ester p-toluene sulfonate, L-alanine benzyl ester p-toluene sulfonate, and L-parin benzyl ester p-toluene sulfonate are preferred.
  • the compound represented by the structural formula (a) is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose.
  • Boc- (S) -3-aminooctanoic acid, Boc- ( S) -3-aminohexanoic acid, Boc (S) -3-amino-5-methylhexanoic acid, and Boc- (2R, 3S) -3 amino-2-methyloctanoic acid are preferred.
  • the compound represented by the structural formula (b) is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include Boc- (S) -3-aminooctanoic acid and Boc- (S) -3-aminodecanoic acid is preferred.
  • the central amino acid of the tripeptide is a ⁇ -amino acid in the dioctatin derivative, there is no risk of racemization that can occur during normal ⁇ -amino acid peptide synthesis.
  • Extending the chain not only the first aspect, but also the heel end zip It can be produced by the second embodiment described below in which a third amino acid is condensed with a peptide.
  • a compound represented by the following structural formula (a) and a compound represented by the following structural formula (b) are condensed to synthesize a dipeptide compound.
  • a method comprising synthesizing a tripeptide compound by condensing the obtained dipeptide compound and an amino acid derivative with a carboxyl group protected, and removing the protecting group of the obtained tripeptide compound. .
  • condensation method and the protecting group removal method can be appropriately selected from known methods without particular limitations.
  • R and R are CH-(CH)-, (CH) CH- CH-, and C H- CH, respectively.
  • n an integer of 2 to 6
  • X and X each represent either CH or hydrogen.
  • Q is any of a Boc group, a carbobenzoxy group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, an Fmoc group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, and an aryloxycarbonyl group.
  • Q is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a t-butyl group, and 2, 2, 2—
  • the compound represented by the structural formula (a) (for example, 3-aminoalkanoic acid ethyl which is an intermediate for producing 3-aminoalkanoic acid (for example, 3-aminodecanoic acid ethyl, 3-aminononanoic acid ethyl, 3-aminoheptanoic acid ethyl, 3-aminoaminohexanoic acid ethyl)) and the structural formula ( b) Condensation with a compound represented by b) (for example, 3-amino acid Boc form), and the resulting Boc dipeptidoethyl ester is conjugated, and then the carboxyl group-protected amino acid derivative (for example, glycine, sarcosine) , L-alanine, L-proline, 13-alanine, etc.), and Boc tripeptide-t-butyl ester is treated with TFA or hydrochloric acid solution in dioxane to form Boc group
  • the amino acid derivative in which the carboxyl group is protected is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • amino acid t butyl ester hydrochloride and the like are preferred.
  • the compound represented by the structural formula (a) is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose.
  • (S) -3-aminooctanoic acid ethyl ester, and (S) 3-Aminodecanoic acid ethyl ester is preferred!
  • the compound represented by the structural formula (b) is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • Boc- (S) -3-aminooctanoic acid, Boc- ( 2R, 3S) —3 Amino-2-methyloctanoic acid and Boc— (S) -3 aminohexanoic acid are preferred.
  • the (2R, 3S) -3 amino-2-methyl otatanyl (S) -3-aminooctanoyl monoglycine was prepared by the following method.
  • the reaction solution was concentrated with a rotary evaporator to remove most of the tetrahydrofuran, and then extracted twice with chloroform.
  • chloroform solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, a mixture of adduct and excess S—N benzyl 1-phenylethylamine was obtained.
  • Dissolve this in hexane inject it into a 200 mL silica gel column packed with hexane, develop with hexane, then hexane ether 50: 3, monitor with UV absorption and detect the first UV absorption coming out.
  • the fractions shown were collected and concentrated to yield 6.2 g of adduct.
  • the obtained adduct was dissolved in a mixture of water (16 mL), acetic acid (4 mL), and methanol (80 mL), and 10% palladium hydroxide-carbon (880 mg) was reduced at a hydrogen pressure of 40 psi for 16 hours to give 3-aminooctanoic acid. Ethyl ester. The catalyst was removed by filtration, and the residue was concentrated. Then, 60 mL of 4N hydrochloric acid was added and hydrolyzed at 80 ° C. for 16 hours.
  • the solution was added alternately with ice-cooling. Stir at room temperature for 1 hour, concentrate under reduced pressure, and add 5% KHSO water.
  • Boc- (3S) -3-aminominohexanoic acid was synthesized.
  • ⁇ rn ⁇ - ⁇ - ⁇ be, ri, ⁇ ⁇ , ⁇ — ⁇
  • Aspergillus parasiticus NRRL2999 was cultured as an aflatoxin-producing bacterium on a potato dextrose agar (PDA medium, Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) slant medium at 27 ° C for 14 days. And spore suspension was prepared by suspending in 0.01% Tween 80 (Sigma) aqueous solution.
  • the diluted spore suspension was spread on PDA medium and cultured for 2 days, and the number of colonies that appeared was taken as the number of spores in the suspension.
  • Autoclaved PD liquid medium manufactured by DIFCO
  • the dioctatin derivative (aflatoxin production inhibitor) obtained in Examples 1, 4, 5, 6, 7, 8, and 12 was added at 0 to 20 ⁇ g / mL.
  • N FAST Aflatoxin manufactured by r-biopharm.
  • the experiment was performed in triplicate, and the average of the amount of aflatoxin contained in 3 samples of the culture broth obtained by adding inhibitor of each concentration (B), the percentage of inhibition from the amount of aflatoxin without addition (A) [( (A)-(B)) / (A) X 100] was calculated. Calculate the IC value (50% inhibitory concentration) shown in the table based on the% inhibition at each concentration obtained.
  • the dioctatin derivative of the present invention has excellent aflatoxin production inhibitory activity in the same manner as that of the natural three-dimensional structure, and in particular, was substituted with glycine obtained in Example 4.
  • the dioctatin derivative and the dioctatin derivative substituted with the amino acid residue of L-form obtained in Example 6 and Example 8 were extremely effective in showing an excellent aflatoxin production inhibitory activity.
  • the dioctatin derivative of the present invention is useful as an aflatoxin production inhibitor, and can easily inhibit aflatoxin production by administering it to various subjects to which aphatoxin-producing bacteria adhere or are infected.
  • the aflatoxin contamination control method of the present invention is particularly suitable for the aflatoxin contamination control method for plants and crops. Is suitable.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

明 細 書
新規ジォクタチン誘導体及びその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、新規ジォクタチン誘導体及びその製造方法に関し、また前記新規ジォ クタチン誘導体を含むアフラトキシン生産阻害剤、さらに前記アフラトキシン生産阻害 剤を用いたアフラトキシン汚染防除方法に関する。
背景技術
[0002] ジォクタチンは、ジぺプチジルアミノぺプチダーゼ II (DPPII)を特異的に阻害する 生理活性物質として特定され、ジォクタチン生産菌 (放線菌ストレブトミセス属 sp.SA -2581)の培養物カゝら分離採取されることが知られて ヽる (特許文献 1参照)。
前記特許文献 1にお 、て、ジォクタチンの物性及び平面構造が明らかにされて 、る 1S その立体構造については明らかにされていない。前記特許文献 1で明らかにさ れたジォクタチンの構造式は、下記構造式（1)で示すとおりである。
[0003] [化 6]
構造式（1 )
Figure imgf000003_0001
ただし、前記構造式（1)中、 Rは水素、及びメチル基のいずれかを表す。 前記構造式（1)中、 Rがメチル基であるジォクタチン Aには不斉炭素が 3個、 Rが水 素であるジォクタチン Bには不斉炭素が 2個含まれて 、るが、前記特許文献 1には、 それらの絶対構造は示されて 、な 、。
[0004] ところで、カビの二次代謝物には、有用な化合物が含まれる一方、マイコトキシンと 呼ばれる毒性を示すィ匕合物も多い。現在、マイコトキシンによる農作物の汚染は、世 界的に深刻な問題となっており、安全な食糧を安定して得るために、マイコトキシン汚 染防除の手段が求められている。
マイコトキシンによる農作物の汚染のうち、最も深刻な問題となっているのが、アフラ トキシンによる農作物の汚染である。アフラトキシンは、既知の天然物質中で最も強 い発ガン性を有することが知られており、また、通常の調理方法等では分解されない 化合物であることから、農作物汚染の規制値が lOppb程度と低く設けられている。こ のため、アフラトキシンで汚染された農作物を破棄することによる損害額も高額にの ぼっている。
[0005] アフラトキシンは二次代 f物であるため、その産生を阻害しても生産菌の生育には 影響を与えないと考えられることから、アフラトキシン生産のみを特異的に阻害する化 合物を利用することができれば、有効な汚染防除方法になりうると考え、公知の生理 活性物質の探索を行ったところ、ジォクタチンが、アフラトキシン生産菌の生育を阻害 することなぐアフラトキシン生産を阻害することが明らかになった (特許文献 2)。 このように、ジォクタチンは、前記 DPPII阻害活性を有する化合物として有用である とともに、前記アフラトキシン生産阻害活性を有する化合物として有用であることが本 出願人らによる前記特許文献 2により明らかにされている。
[0006] ジォクタチンを、ジォクタチン生産菌培養物力 分離採取することにより製造する方 法は、ジォクタチンの収率が安定しないことがあり、また培養物からの精製工程が簡 便ではないという問題がある。一方、化学合成による製造方法は、ジォクタチンの絶 対構造が明らかにされて 、な 、ことがから、困難であった。
[0007] これに対し、特許文献 2において、本発明者らは、ジォクタチン生産菌の培養物か ら得られた天然ジォクタチンの平面構造に基づき、いくつかの立体異性体をィ匕学合 成し、得られたィ匕合物の物性を比較することにより、天然ジォクタチンの立体構造を 明らかにした。
ここで、ジォクタチンの化学合成の過程で得られる立体異性体や、構造類似のジォ クタチン誘導体にも、天然ジォクタチンと同等乃至それ以上の DPPII阻害活性、及び アフラトキシン生産阻害活性を有する新規化合物が存在することが期待されるが、こ のような新規ジォクタチン誘導体、及び該新規ジォクタチン誘導体の製造方法は未 だ提供されて 、な!、のが現状である。
[0008] 特許文献 1：特許第 2966859号公報
特許文献 2 :欄 2006— 015537号 発明の開示
[0009] 本発明は、前記従来における問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とす る。
即ち、本発明は、新規ジォクタチン誘導体、及び該新規ジォクタチン誘導体の製造 方法、並びに前記新規ジォクタチン誘導体のうち、 DPPIIを特異的に阻害し、 DPPII 阻害剤として有用な新規ジォクタチン誘導体、及びアフラトキシン生産を特異的かつ 効果的に阻害し、アフラトキシン生産阻害剤として有用な新規ジォクタチン誘導体、 さらに、該ジォクタチン誘導体を含む前記アフラトキシン生産阻害剤を用いたアフラト キシン汚染防除方法を提供することを目的とする。
[0010] 前記課題を解決するために本発明者らが鋭意検討した結果、以下の知見を得た。
即ち、天然型のジォクタチン (ジォクタチン A及びジォクタチン B)をィ匕学合成により製 造する方法を確立する過程にぉ ヽて、天然型ジォクタチンの立体異性体や構造類 似の新規ジォクタチン誘導体が得られ、これら新規ジォクタチン誘導体について、ァ フラトキシン生産阻害活性及び DPPII阻害活性をそれぞれ調べたところ、天然型ジ ォクタチンと同程度あるいはそれ以上の生理活性を示す化合物が存在し、そのような 新規ジォクタチン誘導体は、前記天然型ジォクタチンの製造方法と同様に効率よく 容易に製造できると 、う知見である。
[0011] 本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するた めの手段は、以下の通りである。即ち、
< 1 > 下記構造式 (I)で表されることを特徴とするジォクタチン誘導体である。
[化 7]
構造式（I )
Figure imgf000005_0001
ただし、前記構造式 (I)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H — CH
1 2 3 2 n 3 2 2 6 5 一のいずれかを表し、 nは 2〜6の整数を表し、
X及び Xは、それぞれ CH及び水素のいずれかを表し、
1 2 3
Yは、 2—アミノー 2—ブテン酸、及びアミノ酸残基のいずれかを表す。
ただし、 R及び Rがともに CH (CH ) 一であり、 Xが水素原子であり、かつ Yが 2
1 2 3 2 4 2
ァミノ 2—ブテン酸である化合物を除く。
< 2> 下記構造式 (II)で表される前記 < 1 >に記載のジォクタチン誘導体である
[化 8]
構造式（Π )
Figure imgf000006_0001
ただし、前記構造式 (II)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H— CH
1 2 3 2 n 3 2 2 6 5 一のいずれかを表し、
2
nは 2〜6の整数を表し、
Xは、水素原子及び CHのいずれかを表し、
1 3
Xは、水素原子を表し、
2
Yは、 2—アミノー 2—ブテン酸、及びアミノ酸残基のいずれかを表す。
ただし、 R及び Rがともに CH (CH ) —であり、かつ Yが 2—ァミノ— 2—ブテン酸
1 2 3 2 4
である化合物を除く。
< 3 > アミノ酸残基が、グリシン、ザルコシン、 L ァラニン、 13—ァラニン、 L プ 口リン、 L—パリン、 L ロイシン、 L-フエ二ルァラニン、 L チォプロリン、及び 4—ヒド 口キシー L プロリンから選択されるいずれかの残基である前記 < 1 >から < 2 >の Vヽずれかに記載のジォクタチン誘導体である。
< 4 > 下記構造式 (b)で表される化合物とカルボキシル基を保護したアミノ酸誘 導体とを縮合してジペプチド化合物を合成し、
得られた前記ジペプチドィ匕合物のアミノ基の保護基を除去した後、下記構造式 (a) で表される化合物と縮合してトリペプチドィ匕合物を合成し、 得られた前記トリペプチドィ匕合物の保護基を除去することを含むことを特徴とするジ ォクタチン誘導体の製造方法である。
[化 9]
Figure imgf000007_0001
構造式 (a) 構造式 (b)
ただし、前記構造式 (a)及び (b)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H— CH
1 2 3 2 n 3 2 2 6 5 一のいずれかを表し、
2
nは 2〜6の整数を表し、
X及び Xは、それぞれ CH及び水素のいずれかを表す。
1 2 3
Q及び Qは、 Boc基、カルボベンゾキシ基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル
1 3
基、 Fmoc基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基、及びァリルォキシカルボ- ル基のいずれかを表し、
Q及び Qは、水素原子を表す。
2 4
< 5 > 下記構造式 (a)で表される化合物と、下記構造式 (b)で表される化合物とを 縮合してジペプチドィ匕合物を合成し、
得られた前記ジペプチドィ匕合物のカルボキシル基の保護基を除去した後、カルボ キシル基を保護したアミノ酸誘導体と縮合してトリペプチド化合物を合成し、
得られた前記トリペプチド化合物の保護基を除去することを含むことを特徴とするジ ォクタチン誘導体の製造方法である。
[化 10]
Figure imgf000007_0002
1 , 2
構造式 (a) 構造式 (b)
ただし、前記構造式 (a)及び (b)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H― CH 一のいずれかを表し、
2
nは 2〜6の整数を表し、
X及び Xは、それぞれ CH及び水素のいずれかを表す。
1 2 3
Qは、 Boc基、カルボベンゾキシ基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 Fm oc基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、及びァリルォキシカルボニル基のい ずれかを表し、
Q及び Qは、水素原子を表し、
2 3
Qは、水素原子、メチル基、ェチル基、ベンジル基、 t ブチル基、及び 2, 2, 2—
4
トリクロ口ェチル基の 、ずれかを表す。
< 6 > 前記構造式 (a)及び前記構造式 (b)の 3位の立体配置が Sである前記 < 4 >から < 5 >の 、ずれかに記載のジォクタチン誘導体の製造方法である。
< 7> 前記構造式 (a)中、 X力 CHであり、その立体配置カ¾である前記く 4 >
1 3
力らく 6 >の 、ずれかに記載のジォクタチン誘導体の製造方法である。
< 8 > アミノ酸誘導体が、グリシン、ザルコシン、 L ァラニン、 13—ァラニン、 L— プロリン、 Lーノ リン、 L一口イシン、 L-フエ二ルァラニン、 Lーチォプロリン、及び 4ーヒ ドロキシー L プロリンのいずれかの誘導体である前記 <4>から < 7>のいずれか に記載のジォクタチン誘導体の製造方法である。
< 9 > 前記 < 1 >から < 3 >の ヽずれかに記載のジォクタチン誘導体を含有する ことを特徴とするアフラトキシン生産阻害剤である。
< 10> ジォクタチン誘導体力 下記構造式 (III)で表される前記 < 9 >に記載の アフラトキシン生産阻害剤である。
[化 11] γ 構造式 (Π )
Figure imgf000008_0001
ただし、前記構造式 (III)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、及び（CH ) CH-CH—のいずれかを
1 2 3 2 n 3 2 2
表し、 Xは、水素原子及び CHのいずれかを表し、
1 3
nは 2〜6の整数を表し、
Yは、アミノ酸残基を表す。
[0014] < 11 > 前記 < 9 >からく 10>のいずれかに記載のアフラトキシン生産阻害剤を 用い、アフラトキシン生産菌によるアフラトキシン生産を阻害することを特徴とするァフ ラトキシン汚染防除方法である。
< 12> アフラトキシン生産阻害剤を農作物に投与し、該農作物に感染したアフラ トキシン生産菌のアフラトキシン生産を阻害する前記く 11 >に記載のアフラトキシン 汚染防除方法である。
[0015] 本発明によると、従来における問題を解決することができ、新規ジォクタチン誘導体 、及び該新規ジォクタチン誘導体の製造方法、並びにアフラトキシン生産阻害剤とし て有用な新規ジォクタチン誘導体、さらに、該ジォクタチン誘導体を含む前記アフラト キシン生産阻害剤を用いたアフラトキシン汚染防除方法を提供することができる。 発明を実施するための最良の形態
[0016] (ジォクタチン誘導体）
本発明のジォクタチン誘導体は、下記構造式 (I)で表される化合物である。
[化 12]
構造式（I )
Figure imgf000009_0001
[0017] ただし、前記構造式 (I)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H— CH
1 2 3 2 n 3 2 2 6 5 のいずれかを表し、
2
nは 2〜6の整数を表し、
X及び Xは、それぞれ CH及び水素のいずれかを表し、
1 2 3
Yは、 2—アミノー 2—ブテン酸、及びアミノ酸残基のいずれかを表す。
[0018] ただし、構造式 (I)中、 R及び Rがともに CH (CH ) 一であり、 Xが水素原子であ ブテン酸である化合物、すなわち下記構造式 (2)で表さ
構造式 (2)
Figure imgf000010_0001
[0019] 前記構造式 (I)で表される化合物の中でも、下記構造式 (II)で表される立体構造を 有する化合物が好ましい。
[0020] [化 14]
構造式（Π )
Figure imgf000010_0002
[0021] ただし、前記構造式 (II)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H— CH
1 2 3 2 n 3 2 2 6 5 一のいずれかを表し、
2
nは 2〜6の整数を表し、
Xは、水素原子及び CHのいずれかを表し、
1 3
Xは、水素原子を表し、
2
Yは、 2—アミノー 2—ブテン酸、及びアミノ酸残基のいずれかを表す。
[0022] ただし、 R及び Rがともに CH (CH ) —であり、かつ Yが 2—ァミノ— 2—ブテン酸
1 2 3 2 4
である化合物、すなわち下記構造式 (3)で表される化合物を除く。
[化 15]
構造式 (3)
Figure imgf000010_0003
[0023] 前記アミノ酸残基としては、特に制限はなぐ目的に応じて適宜選択することができ る力 例えば、グリシン、ザルコシン、 L ァラニン、 13—ァラニン、 L プロリン、 L- ノ リン、 L ロイシン、 L-フエ-ルァラニン、 L チォプロリン、及び 4—ヒドロキシ一 L プロリン等の残基が好ましぐグリシン、 Lーァラニン、及び L プロリンの残基がより 好ましい。
[0024] 前記構造式 (I)及び (II)で表されるジォクタチン誘導体は、後述する本発明のジォ クタチン誘導体の製造方法により製造される。
前記構造式 (I)及び (Π)で表されるジォクタチン誘導体は、アフラトキシン生産阻害 活性を有する生理活性物質であることが好まし 、。
[0025] <アフラトキシン生産阻害剤 >
本発明のアフラトキシン生産阻害剤は、前記構造式 (II)に記載のジォクタチン誘導 体を有効成分として含む限り、特に制限はなぐ目的に応じて適宜選択した担体等の その他の成分を含んで!/、てもよ!/、。
前記アフラトキシン生産阻害剤の剤型としては、特に制限はなぐ目的に応じて適 宜選択することができ、医薬品や農園芸用製剤に用いられる公知の担体を用いて製 剤化したものが挙げられ、例えば、固形剤、粉末剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液 剤、ゲル剤、クリーム剤、及びスプレー剤等が挙げられる。
本発明のアフラトキシン生産阻害剤は、後述するアフラトキシン汚染防除方法に好 適に使用される。
[0026] 前記アフラトキシン生産阻害剤の成分として好適なジォクタチン誘導体としては、例 えば、（S)— 3—アミノォクタノィル一（S)— 3—アミノォクタノィル一 L プロリン、（S) —3—アミノォクタノィル一（S)—3—アミノデカノィル一 L プロリン、（S)—3—ァミノ へキサノィル一（S)—3—アミノォクタノィル一 L プロリン、（S)—3—アミノォクタノィ ルー（S)—3—アミノォクタノィルーグリシン、（S)—3—アミノォクタノィルー（S)—3 —アミノデカノィル一グリシン、 (S)—3—ァミノへキサノィル一 (S)—3—アミノォクタノ ィルーグリシン、（S)— 3—ァミノ 5-メチルへキサノィルー（S)—3—アミノォクタノィル —グリシン、（S)—3—アミノォクタノィル一 (S)—3—アミノォクタノィル一 L ァラニン 、（S)— 3—アミノォクタノィル一（S)— 3—アミノォクタノィル一 L—パリン、（S)— 3— アミノォクタノィル一（S)—3—アミノォクタノィル一 L—ロイシン、（S)—3—アミノォク タノィル一 (S)—3—アミノォクタノィル一 L—フエ-ルァラニン、（S)—3—アミノォクタ ノィル一 (S)—3—アミノォクタノィル一 β—ァラニン、（S)—3—アミノォクタノィル一 ( S)—3—アミノォクタノィル一ザルコシン、（2R,3S)—3—アミノー 2—メチルオタタノ ィルー（S)— 3—アミノォクタノィルー L-プロリン、及び（2R,3S)—3—アミノー 2—メ チルオタタノィル一 (S)—3—アミノォクタノィル一グリシンなどが挙げられる。
[0027] これらの中でも、下記構造式 (III)で表されるジォクタチン誘導体が好ましい。
[化 16]
構造式（Π )
Figure imgf000012_0001
[0028] ただし、前記構造式 (III)中、 R及び Rは、それぞれ CH—（CH ) —、及び (CH
1 2 3 2 n 3
) CH— CH—のいずれかを表し、 Xは、水素原子及び CHのいずれかを表し、 n
2 2 1 3
は 2〜6の整数を表し、 Yは、アミノ酸残基を表す。
[0029] 下記表 1に、好ま U、ジォクタチン誘導体の例を示す。
なお、下記表 1中の R、 R、 X、 X、及び Yは、前記構造式（II)中の R、 R、 X、 X
1 2 1 2 1 2 1
、及び Yを示す。
[0030] [化 17]
構造式（Π )
H，N
Figure imgf000012_0002
[0031] [表 1]
Figure imgf000013_0001
表 1中、「S」は S体を表し、「R」は R体を表す。
[0032] (アフラトキシン汚染防除方法）
本発明のアフラトキシン汚染防除方法は、前記本発明のアフラトキシン生産阻害剤 を用い、アフラトキシン生産菌によるアフラトキシン生産を阻害する方法であり、前記 アフラトキシン生産菌が付着乃至感染した対象物に対し、前記アフラトキシン生産阻 害剤を投与する方法であれば、特に制限はなぐ目的に応じて適宜選択することが できる。
[0033] 前記対象物としては、例えば、植物体、農作物などが挙げられ、前記農作物として は、例えば、トウモロコシ、コ入ソバ、ハトムギ等の穀類、ピーナッツ、ビスタチォナツ ッ、ブラジルナッツ等のナッツ類、ナツメグ、唐辛子、パプリカ等の香辛料、及びコー ヒー豆等の豆類などが挙げられる。
[0034] 前記アフラトキシン生産菌が付着乃至感染した対象物に対し、前記アフラトキシン 生産阻害剤を投与する方法としては、特に制限はなぐ目的に応じて適宜選択する ことができるが、例えば、通常の農業製剤の剤型に製剤化し、前記アフラトキシン生 産菌が付着乃至感染した対象物に対して、塗布、噴霧等を行う方法が挙げられる。
[0035] 前記アフラトキシン汚染防除方法に用いられる、前記アフラトキシン生産阻害剤中 の前記ジォクタチン誘導体の濃度としては、前記アフラトキシン生産菌の種類や繁殖 の程度に応じて適宜調整されるが、例えば、 10-50, OOOppm力好ましく、 100〜5 , OOOppm力より好まし!/ヽ。
[0036] (ジォクタチン誘導体の製造方法）
本発明のジォクタチン誘導体の製造方法は、 (1)前記構造式 (Π)で表されるジォク タチン誘導体を C末端側から合成する第一の態様、及び (2)前記構造式 (Π)で表さ れるジォクタチン誘導体を N末端側カゝら合成する第二の態様のいずれかである。
[0037] <第一の態様 >
前記ジォクタチン誘導体の製造方法の第一の態様は、下記構造式 (b)で表される 化合物とカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体とを縮合してジペプチドィ匕合物を 合成し、
得られた前記ジペプチドィ匕合物のアミノ基の保護基を除去した後、下記構造式 (a) で表される化合物と縮合してトリペプチドィ匕合物を合成し、
得られた前記トリペプチドィ匕合物の保護基を除去することを含む方法である。
[0038] 前記縮合方法、及び保護基の除去方法としては、特に制限はなぐ公知の方法か ら適宜選択することがでさる。
[0039] [化 18]
Figure imgf000014_0001
構造式 (a) 構造式 (b)
[0040] ただし、前記構造式 (a)及び (b)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H — CH
1 2 3 2 n 3 2 2 6 5 一のいずれかを表し、
2
nは 2〜6の整数を表し、
X及び Xは、それぞれ CH及び水素のいずれかを表す。
1 2 3
Q及び Qは、 Boc基、カルボベンゾキシ基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル
1 3
基、 Fmoc基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基、及びァリルォキシカルボ- ル基のいずれかを表し、 Q及び Qは、水素原子を表す。
2 4
[0041] 天然型のジォクタチンをィヒ学合成により製造する方法においては、前記天然型の ジォクタチンが不飽和アミノ酸を含有するため、最終に保護基を除去する工程に接 触還元を用いることが出来ないが、本発明のジォクタチン誘導体のうちアミノ酸置換 体は、接触還元を用いることが出来る。
よって、カルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体 (例えば、アミノ酸ベンジルエステ ル）に、前記構造式 (b)で表される化合物（例えば、 3—アミノアルカン酸の N保護体（ 例えば、 3-アミノ酸の Boc体)）を縮合し、 Boc基で保護されている場合には該 Boc基 を TFA又は塩酸《ジォキサンで除去し、さらに前記構造式 (a)で表される化合物 (例 えば、 3—アミノアルカン酸の N保護体 (例えば、 3-アミノ酸の Boc体)）を縮合し、保 護—トリペプチドベンジルエステルとし、 Boc基で保護されて ヽる場合には該 Boc基 を TFAで除去した後、最終脱保護に接触還元を用いてベンジルエステルを除去し、 前記構造式 (I)で表される本発明の新規ジォクタチン誘導体を得ることが出来る。
[0042] 前記カルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体としては、特に制限はなぐ 目的に 応じて適宜選択することができる力 例えば、アミノ酸ベンジルエステル p—トルエンス ルフォン酸塩などが挙げられ、これらの中でも、グリシンベンジルエステル p—トルェ ンスルフォン酸塩、 L—ァラニンべンジルエステル p トルエンスルフォン酸塩、及び L パリンべンジルエステル p—トルエンスルフォン酸塩などが好ましい。
[0043] 前記構造式 (a)で表される化合物としては、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜選 択することができるが、例えば、 Boc- (S)—3—ァミノオクタン酸、 Boc— (S) - 3- ァミノへキサン酸、 Boc (S)—3—アミノー 5-メチルへキサン酸、及び Boc— (2R, 3 S)— 3 ァミノ 2 メチルオクタン酸などが好まし 、。
[0044] 前記構造式 (b)で表される化合物としては、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜選 択することができるが、例えば、 Boc- (S)—3—ァミノオクタン酸、及び Boc— (S) - 3—ァミノデカン酸などが好ましい。
[0045] 前記ジォクタチン誘導体は、トリペプチドの中央のアミノ酸が βアミノ酸であるため、 通常の αアミノ酸のペプチド合成の際に起きうるラセミ化の危険性がないので、 C末 端から Ν末端へペプチド鎖を伸ばして 、く前記第一の態様のみならず、 Ν末端ジぺ プチドに第 3のアミノ酸を縮合する後述の第二の態様によって製造することができる。
[0046] <第二の態様 >
前記ジォクタチン誘導体の製造方法の第二の態様は、下記構造式 (a)で表される 化合物と、下記構造式 (b)で表される化合物とを縮合してジペプチドィ匕合物を合成し 、得られた前記ジペプチドィ匕合物とカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体とを縮 合してトリペプチドィ匕合物を合成し、得られた前記トリペプチド化合物の保護基を除 去することを含む方法である。
[0047] 前記縮合方法、及び保護基の除去方法としては、特に制限はなぐ公知の方法か ら適宜選択することがでさる。
[0048] [化 19]
Figure imgf000016_0001
構造式 (a) 構造式 (b)
[0049] ただし、前記構造式 (a)及び (b)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H— CH
1 2 3 2 n 3 2 2 6 5 一のいずれかを表し、
2
nは 2〜6の整数を表し、
X及び Xは、それぞれ CH及び水素のいずれかを表す。
1 2 3
Qは、 Boc基、カルボベンゾキシ基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 Fm oc基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、及びァリルォキシカルボニル基のい ずれかを表し、
Q及び Qは、水素原子を表し、
2 3
Qは、水素原子、メチル基、ェチル基、ベンジル基、 t ブチル基、及び 2, 2, 2—
4
トリクロ口ェチル基の 、ずれかを表す。
[0050] 前記構造式 (a)で表される化合物（例えば、 3 アミノアルカン酸の製造中間体であ る 3-アミノアルカン酸ェチル（例えば、 3-ァミノデカン酸ェチル、 3-アミノノナン酸ェ チル、 3-ァミノヘプタン酸ェチル、 3-ァミノへキサン酸ェチルなど））と、前記構造式（ b)で表される化合物（例えば、 3-アミノ酸の Boc体）とを縮合し、得られた Bocジぺプ チドエチルエステルをケンィ匕後、カルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体 (例えば、 グリシン、ザルコシン、 Lーァラニン、 L—プロリン、 13ーァラニンなどの t-ブチノレエス テル）と縮合し、 Boc トリペプチド— t ブチルエステルとして、 TFAまたは塩酸 'ジ ォキサン溶液で処理して Boc基、 t ブチルエステル基を一挙に除去し、前記構造式 (I)で表される本発明の新規ジォクタチン誘導体を得ることが出来る。
[0051] 前記カルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体としては、特に制限はなぐ 目的に 応じて適宜選択することができる力 例えば、アミノ酸 t ブチルエステル塩酸塩など が好ましぐこれらの中でも、 L—プロリン t ブチルエステル、グリシン t ブチル エステル塩酸塩、 Lーァラニン t ブチルエステル塩酸塩、 13ーァラニン tーブチ ルエステル、ザルコシン t—ブチルエステル塩酸塩、 L—パリン t—ブチルエステル 塩酸塩、 L一口イシン t ブチルエステル塩酸塩、及び L—フエ-ルァラニン tーブ チルエステル塩酸塩などがより好まし 、。
[0052] 前記構造式 (a)で表される化合物としては、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜選 択することができる力 例えば、（S)— 3—ァミノオクタン酸 ェチルエステル、及び (S )一 3—ァミノデカン酸 ェチルエステルなどが好まし!/、。
[0053] 前記構造式 (b)で表される化合物としては、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜選 択することができるが、例えば、 Boc— (S)—3—ァミノオクタン酸、 Boc— (2R,3S) —3 アミノー 2—メチルオクタン酸、及び Boc— (S)—3 ァミノへキサン酸などが好 ましい。
実施例
[0054] 以下に本発明の実施例を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定される ものではない。
[0055] (実施例 1)
< (2R.3S)—3 アミノー 2—メチルオタタノィル一 (S)—4 アミノォクタノィル一ダリ シンの製造 >
Boc— (2R,3S)—3 ァミノ一 2—メチルオクタン酸、 Boc— 3 ァミノオクタン酸、 及び Boc— (S) 3—アミノォクタノィルグリシンベンジルエステルを合成し、これらを 用い、以下の方法により（2R,3S)— 3 アミノー 2 メチルオタタノィルー (S) - 3- アミノォクタノィル一グリシンを製造した。
[0056] 〔l〕Boc— (2R,3S)—3 ァミノ一 2—メチルオクタン酸の合成
〔1— 1〕 2-メチルー 2—オタテン酸 ェチルエステルの合成
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（50%油性） 3201.5mg (67.51mmol)を n—へキサ ンで洗浄し、無水テトラヒドロフラン (THF) 80.0mLをカ卩え、氷浴で 0°Cに冷却し、ジェ チルホスホノ酢酸ェチル 15.0mL (69.85mmol)をゆっくり加え、そのまま 1時間攪拌し た。続いて、 n—へキサナール 6148.3mg(61.38mmol)の無水 THF溶液 lO.OmLをカロえ 、室温に戻しながら 1時間攪拌した。水 200mLをカ卩えて反応を止め、酢酸ェチルで 抽出（50mL X 5)し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した後、得られ た油状の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル 60N 60g、 1 : 9酢酸ェチル 11ーへ キサン→ 1： 4酢酸ェチル Zn へキサン)で精製し表題ィ匕合物（E： Z = 6： 1)を 10557 .Omg得た。収率は 93%であった。
[0057] 〔1— 2〕N—ベンジル一 N— (1—フエ-ルェチルァミノ） 3 ァミノ一 2—メチルオタ タン酸ェチルエステルの合成
窒素雰囲気下、氷浴で 0°Cに冷却した（S) （一） N べンジルー 1 フエ-ルェ チルァミン 8.1mL (41.45mmol)のトルエン溶液 40.5mLに n-ブチルリチウム、 1.58Mへ キサン溶液 24.0mL (37.92mmol)をゆっくり加え、 20分攪拌した。次にこの反応溶液を ドライアイス-アセトン浴で- 78°Cに冷却し、前記〔1— 1〕で得た 2-メチル 2—ォクテ ン酸 ェチルエステル 4715.8mg(25.9mmol)のトルエン溶液 20.0mLをカ卩え、そのまま 3時間攪拌した。
次に、無水テトラヒドロフラン（THF) 180.0mLをカ卩え、続いて 2,6 ジ tert—ブチ ルフエノール 15011.5mg (72.75mmol)の無水 THF溶液 20mLをカ卩え，室温に温度を上 げながら 1時間攪拌した.この反応溶液の溶媒を留去し、水 200mLを加えて酢酸ェ チルで抽出（100mL X 4)し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した後， 得られた油状の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル 60N 100g, n—へキサン→6 :94エーテル Zn—へキサン）で精製し、 N ベンジル— N— (1—フエ-ルェチルアミ ノ） 3 アミノー 2 メチルオクタン酸ェチルエステルを 2535.2mg得た。収率は 25% であった。
[0058] 〔1— 3〕 (2R,3S) 3 アミノー 2 メチルオクタン酸の合成
前記〔1— 2〕で得た N ベンジル N—（ 1 フエ-ルェチルァミノ） 3 アミノー 2 メチルオクタン酸ェチルエステル 2106.5mg (5.33mmol)のメタノール溶液 30.0mLに 、水 2.6mL、酢酸 1.6mLを加えた後に、水酸化パラジウム (Π)Ζ活性炭（20%)を 261. 5mg加え、反応容器を水素で置換し、室温で 16時間攪拌した。この溶液を濾過し、溶 媒を留去してアミノ酸のェチルエステルの粗生成物を得た。これに 4M塩酸 30.0mLを 加え 85°Cに加温し 20時間攪拌した。その後、この反応溶液を室温に冷却し、水 210.0 mLをカ卩えてイオン交換榭脂（Dowex 50wX 2, φ 22mm X 260mm)で塩化物イオンを 除去し，表題化合物の粗結晶を得た。
前記〔1— 2〕で得た N ベンジル N—（ 1 フエ-ルェチルァミノ） 3 アミノー 2 —メチルオクタン酸ェチルエステル 2115.4mg (5.34mmol)を用いて上記の操作を再度 行い、同様に表題ィ匕合物の粗結晶を得た。このようにして得られた（2R,3S)— 3 ァ ミノー 2 メチルオクタン酸の租結晶 2334.6mgをメタノール-酢酸ェチルの混合溶媒 に溶かし、再結晶を行い精製し、高純度の（2R,3S)—3 ァミノ 2—メチルオクタン 酸を 1367.8mg(l番晶 856.8mg, 2番晶 230.5mg, 3番晶 280.5mg, )得た。収率は 7 4%であった。分析値を以下に示す。
[0059] [ a ]25 +5.28(c 1.05,MeOH)
D
ESI MS m/z 174.15[M+H]+
1H NMR(D O,600MHz) δ 0.90(3H,t— like,J=7.8Hz,H— 8),1.19(3H,d,J=7.6Hz,H— 9),1
2
.34(4H,m,H-6,7),1.39(lH,m,H-5a),1.44(lH,m,H-5b),1.66(2H,m,H-4),2.60(lH,dq,J
=5.2,7.6Hz,H-2),3.43(lH,dt,J=7.4,5.2Hz,H-3)
13C NMR(D O,600MHz) δ 14.7,15.8,21.0,35.0,45.6,56.1,185.1
2
[0060] 〔1 4〕Boc— (2R,3S) 3 アミノー 2 メチルオクタン酸の合成
前記〔1— 3〕で得た（2R,3S)— 3 アミノー 2 メチルオクタン酸 420mgを水 2. 1 mL、ジォキサン 2. ImLに溶解し、 IMNaOH 2. ImLと Boc O 504mgの 2. lm
2
Lジォキサン溶液を氷冷攪拌下に交互に加えた。室温で 1時間攪拌後減圧濃縮し、 5%KHSO水溶液で pHを 3にして、酢酸ェチルで 3回抽出した。酢酸ェチル抽出 液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して残渣を 1夜冷蔵すると固化し、 Boc- (2R,3S)—3 ァミノ 2—メチルオクタン酸を得た。収量は 238mgであった 。分析値を以下に示す。
[0061] [ α ] 25= - 14. 58 (c = l、 EtOAc)
D
1H NMR(CDC13,600MHz) δ 0.88(3H,t,J=6.9),1.17(3H,d,J=7.2Hz),1.31(6H,m),1.44 (9H,s)Boc,1.51(2H,m)4-CH ,2.68(lH,br s)2— CH ,3.80(lH,br,s)3— CH— NHBoc,4.74(
2 2
lH,br,s)NH,
[0062] [2] Boc- (S) 3 アミノォクタノィルーグリシンベンジルエステルの合成
[2- 1] (S)— 3 ァミノオクタン酸の合成
(S)—N ベンジル一 1—フエ-ルェチルァミン 10mLを 150mLの脱水テトラヒドロ フランに溶解し、ドライアイス—アセトンで冷却し、窒素気流下でブチルリチウム 1. 6 Mへキサン溶液 28mLを滴下した。ドライアイス—アセトン冷却下 30分攪拌し、次に 2 —オタテン酸ェチルエステル 5. 2mLをテトラヒドロフラン 20mLに溶かした溶液を滴 下し、さらに 2時間ドライアイス一アセトン冷却下に攪拌した。次に塩ィ匕アンモンの飽 和水溶液 40mLを加えて攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮して大 半のテトラヒドロフランを留去した後、クロロフオルムで 2回抽出した。クロロフオルム溶 液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮すると付加体と過剰にあった S— N ベンジル 1 フエ-ルェチルァミンの混合物が得られた。これをへキサンに溶解し、へキサ ンで充填した 200mLのシリカゲルカラムに注入し、へキサン、次いでへキサン一エー テル 50： 3で展開し UV吸収でモニターし最初に出てくる UV吸収を示す分画を集め て濃縮すると 6. 2gの付加体が得られた。
[0063] 得られた前記付加体を水 16mL、酢酸 4mL、メタノール 80mLの混合液にとかし、 10%水酸化パラジウム—炭素 880mgをカ卩ぇ水素圧 40psiで 16時間還元して、 3— ァミノオクタン酸ェチルエステルとした。触媒を濾過して除き残渣を濃縮した後 4N塩 酸 60mLを加えて 80度 16時間加水分解した。反応液を濃縮して大部分の塩酸を除 去した後水に溶力してイオン交換榭脂 Dowex50 (H型） lOOmLカラムに吸着させ、 水洗後、 2Nアンモニア水で溶出した。溶出液を分画し、ニンヒドリン反応陽性の分画 を集め濃縮乾固すると 1. 9gの（S)— 3 ァミノオクタン酸が無色固体として得られた 。分析値を以下に示す。
[0064] [ α ] 21 + 29. 1 (c = l、H O)
D 2
(文献値） [ α ] 21+ 31. 1 (c= l . 11、 H 0)Angew. Chem. Int. Ed. 34卷 455
D 2
—456頁（1995年）
NMR (D2O)400MHz0.7(3H,t)l.l〜1.3(6H,m)1.5(2H,q)2.25(lH,q)2.4(lH,q)3.3(lH, m)
[0065] [2- 2] (S)—N— Boc— 3 ァミノオクタン酸の合成
前記〔2—1〕で得た（S) 3 ァミノオクタン酸 930mgを水 5. 84mL、ジォキサン 5 . 84mLに溶解し、 lMNaOH5. 84mLと Boc O1407mgの 5. 84mLジォキサン溶
2
液を氷冷攪拌下に交互に加えた。室温で 1時間攪拌後減圧濃縮し、 5%KHSO水
4 溶液で pHを 3にして、酢酸ェチルで 3回抽出した。酢酸ェチル抽出液を水洗後無水 硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して残渣を 1夜冷蔵すると固化し、 (S) -N-Boc —3 ァミノオクタン酸が得られた。収量は 1472mgであった。分析値を以下に示す
[0066] JH NMR (CDC13,600MHz) δ 0.87(3H,t-like,J=6.9Hz,H-8), 1.22-1.37(6H,m), 1.43( 9H,Boc),1.51(2H,q,H-4),2.55(2H,m,H-2),3.89(lH,mH-3)
[0067] 〔2— 3〕Boc— (S)—3 アミノォクタノィル一グリシンベンジルエステルの合成
前記〔2— 2〕で得た Boc— (S) 3 ァミノオクタン酸 300mg、グリシンベンジルェ ステルの p トルエンスルフォン酸塩 430mg、 Bop試薬 562mg、 HOBT172mg、を DMF2mLに溶解し TEA 0. 518mLを加えて 1夜攪拌した。反応液に酢酸ェチル 50mLをカ卩えて、 10%クェン酸水溶液、 4%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水 で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固して 466mgの Boc— (S)—3 ァミノ オタタノィル一グリシンベンジルエステルを得た。分析値を以下に示す。
[0068] 1H NMR (DMSO,600MHz) 6 0.87(3H,t,J=7.0),1.27(6H,m),1.43(9H,s)Boc,1.51(2H,b r-q,J=7.2)4-CH ,2.43(lH,dd,J=5.8,14.9),2.46(lH.Br d,J=13.9),3.84(lH,m),4.06(2H
2
,ABtype),5.08(lH,br s)NH,5.18(2H,s) — O— CH— Ph,6.35(lH,br s)NH,7.36(5H,m)P
2
h,
[0069] 〔3〕 (2R,3S)—3 ァミノ一 2—メチルオタタノィル一 (S)—3 アミノォクタノィル一グ リシンの製造
前記〔2〕で得た Boc— (S)—3—アミノォクタノィル一グリシンベンジルエステル 221 mgを 4mLトリフロロ酢酸に溶解し室温 1時間放置後減圧で濃縮乾固した。残渣にト ルェン 4mLをカ卩ぇ再度減圧で濃縮乾固し（S)— 3—アミノォクタノィルグリシンベンジ ルエステルとした。これに前記〔1〕で得た Boc— (2R,3S)—3—アミノー 2—メチルォ クタン酸 155. 3mgと Bop試薬 266mg、 HOBt82mgを加えて 2mLの無水 DMFに 溶解した。氷冷下攪拌してトリェチルァミン 257 /z Lをカ卩え、 30分後に室温に戻して 1 6時間攪拌した。反応液に 50mLの酢酸ェチルをカ卩えて分液ロートに取り、同量の 1 0%クェン酸水溶液、 4%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄して、無 水硫酸ナトリウムで 1時間乾燥して力も減圧で濃縮乾固し 292mgの Boc— (2R,3S) —3—アミノー 2—メチルオタタノィル一 (S)—4—アミノォクタノィル一グリシンベンジ ルエステルを得た。次にこれを 4mLのトリフロロ酢酸に溶解し室温 1時間放置後減圧 で濃縮乾固した。これを 10mLのメタノールに溶解し、パラジウム黒 20mgをカ卩ぇ水素 気流中 1時間攪拌してベンジルエステルを加水素分解した。触媒を濾過後減圧で濃 縮乾固し残渣をクロロフオルム—メタノール—アンモニア水 100 : 20 : 1に溶解し、 10 OmLのシリカゲルカラムに注ぎ、前記混合溶媒で展開し次!ヽで 100： 30： 1で展開し て目的物質を精製した。分析値を以下に示す。
[0070] JH NMR(DMSO,600MHz) δ 0.85(3H,t,J=7.2),0.87(3H,t,J=7.2),1.07(3H,d,J=7.0),l.
26(llH,m),1.37(2H,m),1.47(3H,m),2.27(2H,d,J=6.9),2.50(lH,m),3.20(lH,m),3.73(2 H,ABtype)q-like,4.04(lH,m),7.80(3H,br d),8.00(lH,d,J=8.5),8.18(lH,t,J=5.9),
[0071] (実施例 2)
< (S)—3—ァミノへキシルー (S)—3—アミノォクタノィル一グリシンの製造 > 以下の方法により、 Boc- (3S)—3—ァミノへキサン酸を合成し、実施例 1と同様に して Boc— (S)—3—アミノォクタノィル一グリシンベンジルエステルを合成
し、これらを用い、以下の方法により（S)—3—ァミノへキシルー (S)—3—アミノォク タノィル -グリシンを製造した。
[0072] 〔l〕Boc—（3S)— 3—ァミノへキサン酸の合成
実施例 1の〔2—1〕 (S) ー3—ァミノオクタン酸の合成において、 2—オタテン酸ェチ ルエステルの代わりに 2—へキセン酸ェチルエステルを用いた以外は同様にして、 S- 3—ァミノへキサン酸を合成した。次いで、 Boc Oを用い、実施例 1の〔2— 2〕と同様
2
にして Boc— (3S)—3—ァミノへキサン酸を合成した。
[0073] 〔2〕 (S) ー3—ァミノへキシルー (S) ー3—アミノォクタノィルーグリシンの製造
実施例 1と同様にして得た Boc— (S)—3—アミノォクタノィルグリシンベンジルエス テルと、前記〔1〕で得た Boc— (3S)—3—ァミノへキサン酸とを、実施例 1と同様に処 理して、（S)—3—ァミノへキシル一 (S)—3—アミノォクタノィル一グリシンを得た。分 析値を以下に示す。
[0074] JH NMR(D Ο,600ΜΗζ) δ 0.85(3H,t,J=7.2),0.87(3H,t,J=7.2),1.20,1.25,1.34(9H,m),
2
1.48(3H,m),2.28(2H,ABtype),2.35(lH,dd,J=6.8,15.4),2.44(lH,dd,j=5.9,15.5),3.37(l H,m),3.73(2H,ABtype),4.08(lH,m),7.79(3H,br s),8.00(lH,d,J=8.6),8.22(lH,t,J=5.9) [0075] (実施例 3)
< (S)—3—アミノー 5—メチルへキシルー (S)—3—アミノォクタノィル一グリシンの 製造 >
実施例 1の〔2— 3〕と同様にして得た Boc— (S)—3—アミノォクタノィル一グリシン ベンジルエステルと、 Boc- (3S)—3—ァミノ— 5—メチルへキサン酸（アルドリッチ 社製、 Boc - β— homoleucine)とを、実施例 1と同様に処理して、（S)—3—ァミノ —5—メチルへキシル一 (S)—3—アミノォクタノィル一グリシンを得た。分析値を以 下に示す。
[0076] 1H NMR(D Ο,600ΜΗζ) δ 0.86(9H,m),1.20-1.25(7H,m),1.32(lH,m),1.42(lH,m),1.4
2
6(lH,m),1.79(lH,m),2.28(2H,ABtype),2.35(lH,dd,J=6.4,15.4),2.43(lH,dd,j=5.9,15.3 ),3.41(lH,m),3.73(2H,ABtype),4.08(lH,m),7.77(3H,br s),8.01(lH,d,J=8.6),8.22(lH, t,J=5.9)
[0077] (実施例 4)
< (S)—3—アミノォクタノィル一 (S)—3—アミノォクタノィル一グリシンの製造 > 以下の方法により合成した Boc— (S)—3—アミノォクタノィル一 (S)—3—アミノォ クタン酸と、グリシン t—ブチルエステル塩酸塩とを用い、以下の方法により（S)— 3 —アミノォクタノィル一 (S)—3—アミノォクタノィル一グリシンを製造した。 [0078] 〔l〕Boc— (S)—3 アミノォクタノィル一（S)—3 ァミノオクタン酸の合成
[1 - 1] (S)—3 ァミノオクタン酸ェチルエステル塩酸塩の合成
実施例 1の〔2—1〕 (S) 3 ァミノオクタン酸の合成において、還元工程の生成物 を加水分解せず、 1等量の塩化水素 ·ジォキサン溶液を加えて濃縮後クロロフオルム に溶解し、シリカゲルカラムでクロロフオルム一メタノール 15 : 1で精製することにより、 (S)—3—ァミノオクタン酸ェチルエステル塩酸塩を、微かに着色した吸湿性固体とし て得た。
[0079] 〔1— 2〕Boc— (S)— 3 アミノォクタノィル一（S)— 3 ァミノオクタン酸 ェチルエス テルの合成
前記〔1— 1〕で得た（S)—3—ァミノオクタン酸ェチルエステル塩酸塩 260g、実施 例 1の〔1— 2〕と同様にして得た Boc— (S)— 3 ァミノオクタン酸 251mg、 Bop試薬 471mg、及び HOBtl44mgを DMFに 3mLに溶解し、 434 μ Lのトリエチルァミンを 加えて 16時間攪拌した。反応液を定法どおり酸、アルカリで洗浄後乾燥し、濃縮乾 固して粗製の Boc— (S)—3—アミノォクタノィル一 (S)—3—ァミノオクタン酸 ェチ ルエステルを得た。これをシリカゲルカラム (クロロフオルムで精製した。分析値を以下 に示す。
[0080] JH NMR(4d-MeOH, 600MHz) ae;0.90(3H,t,J=7.0Hz),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.32(l 3H,m,),1.43(9H,s,Boc),1.4-1.55(3H,m),2.26(lH,dd,J=13.8,7.0),2.31(lH,dd,J=6.8,13 .9),2.45(2H,AB type m),3.81(lH,m),4.11(2H,dq,J=7.1,2.0Hz),4.18(lH,m),
[0081] 〔1— 3〕 Boc— (S)—3 アミノォクタノィル（S)—3 ァミノオクタン酸の合成
前記〔1— 2〕で得た Boc—（S)— 3 アミノォクタノィル（S)— 3 ァミノオクタン酸 ェチルエステル 248mgを、メタノール 8mLに溶解し、 5NNaOH582 μ Lを加えて攪 拌した。 7時間後、 5N塩酸 582 Lをカ卩えて中和した後濃縮し、少量のメタノールに 溶解し、セフアデックス LH20の 200mLのカラムで精製し、 Boc— (S)—3 アミノォ クタノィルー (S)—3—ァミノオクタン酸を得た。分析値を以下に示す。
[0082] 1H NMR(4d-MeOH, 600ΜΗζ) δ 0.90(3H,t,J=7.1Hz),1.32(13H,m,),1.43(9H,s,B oc),1.47(2H,m),1.55(lH,m),2.27(lH,dd,J=13.9,7.0),2.32(lH,dd,J=6.9,13.9),2.42(lH, dd J=15.6,6.8),2.46(lH,dd,J=6.5,15.7),3.82(lH,m),4.17(lH,m), 'ΓΖΐ=ΓΡΡ'Ηΐ)Ζ6·ε'(ω'Ηΐ)Ζε·ε'(δυΒ·4 pus sp' Hつ— N's'HS)I0'S+I8 ' C"'HI)SS ' (3·3ΐ'Γ9=ΓΡΡ'Ηΐ)^·2'(ωΗΐ)5ε·2'(θ(1Α eV ra'HS)S S+8S ' (ω'Ηε)03·ΐ'('ω'Ηεΐ) 92T(zHr =r HS) 8 '(zHr =rVHS)S8 9 (zH 009'VHI+P9-OS a)H N HT [9800]
° · 止！^
^。 ·η¾ίΐ べ に 一 , ^ ,^ 一 ε— (s)
Figure imgf000025_0001
< - - ε - (s) ^y ^^^ ^i. - ε - (s) >
( m [ssoo]
Figure imgf000025_0002
S'S'IS'O'OS'rSS Wr ' 6· '6·εΐ'8·εΐ 9 (zH )SI'Vd丄 +P9— OS^a) WN つ εΐ
Figure imgf000025_0003
HT)OO"8'(+SHN'S jq'HS)8rz'(ra'Hi)80' (3dA ev ω'Η εζ·ε'(ω'Ηΐ)ζε·ε'½·3ΐ'ΐ·
9=f'PP'HI) ·3ΐ'9·9=ΓΡΡ HI)SS ' 9V m'H 8S ' (ω'Ηε)8 · ΐ'('ω'Ηεΐ) 92T(zHr =r HS) 8 '(zHr =rVHS)S8 9 (zH 009'VHI+P9-OS a)H N HT 800]
。
止 。 っ攝慰 （τ:οε:θ(Η、i:os:(xn 氺 べ — /— ^ — ui 邈
ー ε
Figure imgf000025_0004
Figure imgf000025_0005
ェ rw n
11 L9Z α¾^5 Ύ^Ζ~\ dWa^^68^90H¾Q¥、3ra06S逢 dog §ui02H(O
Figure imgf000025_0006
(s) (s) -^°a-m^iO?
Figure imgf000025_0007
(ΗΝ9· ΐ=ΓΡ
'HT)6^"9'CS ^Ήΐ)90^'(ω'Ηΐ)ΐ2^'(υιΉΐ)ΐ8·ε'(ω'Η2)½·2'(ω'Η2)0^·2'(ω'Η2)½·ΐ
'(。og's'H6)^'r(ra'HW)8S'r(zHZ'9=l"'3im— H9)98'09 (ZH )09'SIつ Iつ) WN HT
6 6lS0/L00ZdT/13d 8ZST60/.00Z OAV
Figure imgf000026_0001
(ZH
Figure imgf000026_0002
ZHDHD^ 9V ^'H2)e "S'(ra'HT) S"S'(zwerS"9=rPP'HT)eS"2'(zH2"er^"9=f' PP HT)SS"2'(9dA eV m'H 8S ' (HOO: H: Hつ s'HS)I6'I'(ra'HS) 'ΐ'('ω'Ηεΐ) S2T(zHr =r HS) 8 '(zHr =rVHS)e8 9 (zH 009'VHI+P9-OS a)H N Ητ [Ϊ600]
。 · 止 ベ- ^ .- ϋ - / ^^^ .-£- (s) (s) つ;葛 呦^ ェっ攝慰 τ :os 一, ーマ / ^ crn^、一 ^ Mム ΰΗ, f 、
Figure imgf000026_0003
¾ エ ^ : ,、- 丄— g [0600]
。 つ 灞 べ- έ 一 i -^ ^^ ^i.- ε- (s) (s)、ェっ 濯 エ
ー -^J.- & ^ ^^^ -^ ベ 、 ίί 、ェ、 ¾^ ϋ¾ϊ
く ベ- έ 一 g (s) / , ^^ ^ 一 ε— (s) >
u m ) [68oo]
(ZH2"Z=rP'HT)8r8'(HNZH8"8=rP'HT)00"8'(+SHN's ^'Η£)6Π'(ΖΗ
Figure imgf000026_0004
Hi)es"2'(9dA ev m'H 9s ' (ω'Ηε)8π'(ΕΗつ— BIV
Figure imgf000026_0005
92T(zHr =r HS) 8 '(zHr =rVHS)S8 9 (zH 009'VHI+P9-OS a)H N HT [8800]
° · 止
½ °-ηΨ ^^ ^ - - ε - (s)— / , ^^^,^ 一 ε— ( s)
Figure imgf000026_0006
、 ^¾国） 濯 ェ
Figure imgf000026_0007
(9 m ) 8oo]
(HN9"T2'S-8=rPP'HT)T0"8'(+SHN's -iq Ηε)6ΓΖ'(0·3ε'9·8ΐ=ί"'ΡΡ'Ηΐ)εΐ· (0·0
6 6lS0/L00ZdT/13d z 8ZST60/.00Z OAV m [8600]
'(Γ8=ί"'Ρ'Ηΐ)9ΐ·8'(9·8=ί"'Ρ'Ηΐ)ΐ0·8'((0· =0Ρ ^Ηε)6ΓΖ' (ra'HI)SS (ω'Ηΐ)80· (ω'Ηΐ)Ζε·ε'(ε·3ΐ^·9=ΓΡΡ'Ηΐ)„ ' (ε·3ΐ'3·9=ΓΡΡ'Ηΐ) : ' ( ω'Η2) 2·2'(ω'Ηΐ)^9·ΐ'(ω'Η^)ΐ5·ΐ'(υι'Ηΐ)ΐ^·ΐ'(ΐΐι'Ηεΐ)52·ΐ'(9·9=ΓΡ'Ηε)06 '(Γ =Γ
VHS)Z8 '(S"Z=f'VHS)S8 '(Z"9=rP'HS)^8 9 (zH )09'VtLL+P9— OSW I) WN Ητ [Z600]
° · 止
½ — / , ^ ,^ 一 ε—
(s
Figure imgf000027_0001
栗国) 濯 ェ
Figure imgf000027_0002
(s) / ,^^^,^ 一 ε— (s) >
(omm ) [96oo]
'(9·8=ί"'Ρ'Ηΐ)Μ)·8'(9·8=ί"'Ρ'
HI)00'8'(S ^Ήε)6 · '(3·8'6·3=ΓΡΡ'Ηΐ)9ΐ^'(ω'Ηΐ)60^'(ω'Ηΐ) ε·ε'(^·3ΐ'2·9=Γ'ΡΡ
Ήΐ)^·2'(ω'Η2)9ε·2'(0^ΐ'Γ9=Γ'ΡΡΉΐ) 2·2'ε-ΡΛ(ω'Ηΐ)ε0·2'(ω'Η2)6^·ΐ'(ω'Ηΐ)2^
·ΐ'(ωΉεΐ)52·ΐ'(υι'Η6)88 '(Γ =ΓνΗε)38 9 (zH 009'VHI+P9-OS a)H N Ητ [S600]
° · コ)止
U 0-^Ψ ^ fi - - - ε - (s)— / , ^ ,^ 一 ε — (s)
Figure imgf000027_0003
、^ 栗国) 濯
エ
Figure imgf000027_0004
(6圏第） [誦]
'(Z"8=rP'HeZ )e0"8'(9"8=rP'HS2 )20"8'(s Jq'HS)8rZ'(8'8'S =f'PP'HSS'0)6
(8'8'6'S=f'PP'HSZ'0)0 ^ (ω'Ηΐ)60· (HS)SS'S— ZS'S'(H8'ra)S — Γΐ'(ω'Ηε)ΐ3·ΐ'(ω
'HST)S2T(0"Z=rVHS)Z8 '(0"Z=rVHS)e8 9 (zH )09'VtLL+P9— OSWa) WN HT [S600]
° · 止！^
^。 ·η¾ίΐ べ ri :— Ί— / ,^^,^ 一 ε— (s)
— ε— (s)
Figure imgf000027_0005
、^ 栗国) ェ
6 6lS0/L00ZdT/13d 93 8ZST60/.00Z OAV ε ·ε'(ω'Ηΐ)8ε·ε'(^·3ΐ'ε·9=ΓρρΉΐ)ε^·2'(^·3ΐ'3·9=ΓρρΉΐ)3ε·2'(9(ΐλ¾νΉ2)82·2'(ω
Ήε)8^·ΐ'(ω'Η ΐ)^·ΐ'(Γ =Γ Ηε) 8 '(Γ =ΓνΗε)98 9 (ζΗ 009'Ο¾Η Ν Ητ
。
止 ベ 、 ίί 一 , ,^ 一 ε— (s) (s) βοτο]
。 ·η¾ ： 一 , ーマ / crn^)— 4ム ΰ マ / f エつ 濯 邈^ «晷翥
。 エ ェ m^^^-^m^ ^^wm ^ΨΜ^
Figure imgf000028_0001
〔¾^^ΟΗ/ エ ^エ 邈べ , ー ε—（s)〕 [ΐοτο]
Figure imgf000028_0002
^ rn^^^-^ - ^ ベ 、 ri 、つ 邈ベ ,^ — ε— (s)
Figure imgf000028_0003
コ) 止！^ 邈べ — ε— (S) -
Figure imgf000028_0004
< ^α> ^ί^ - - ε - (s) -^y ^^ ^-z- (s) >
(SIpM^) [00Ϊ0] '(ε·8=ί"'^Ηΐ)ε^8'(Γ8=ί"'Ρ'Ηΐ) 6·Ζ'((8·ε=
O'P ^Ήε)8 · '(ω'Η3)^· '(ω'Ηΐ)8^^'(ω'Ηΐ)66·ε'(ω'Ηΐ)9ε·ε' -9¾ (6'SI'8' =f 'ΡΡΉΐ) 0·ε^-9¾(6·εΐ' ·6=ΓΡΡ'Ηΐ)38·2'(^·3ΐ'2·9=Γ'ΡΡΉΐ)ΐ^·2'(^·3ΐ'9·9=ΓΡΡ'Ηΐ
)εε '(rw's's=f'pp'Hi)ss '(rw's'8=rpp'Hi)6rs'(ra'Hs)8n'(ra'Hw)wi+^'i+
rT+60T(r =rVHS) 8 '(2" =rVHS)^8 9 (zH 009'VHI+P9-OS a)H N HT [6600]
° 止 °^ΨΜ^ - έ -ェ 一 Ί— / ,^^^,^ 一 ε— (s)— / ,^^^,^ 一 ε— (s)、ェっ
Figure imgf000028_0005
[国)^:濯^: エ / —
Figure imgf000028_0006
(s) / ,^^^,^ 一 ε— (s) >
6 6lS0/L00ZdT/13d 93 8ZST60/.00Z OAV (2H,AB type),4.07(lH,m),7.79(3H,br s),7.99(lH,d,J=8.5),8.21(lH,t,J=5.9)
[0103] (実施例 13)
< (S)—3—アミノォクタノィル一（S)—3—アミノデカノィル一 L—プロリンの合成 > 実施例 12の（S)—3 アミノォクタノィル一 (S)—3 アミノデカノィル一グリシンの 合成において、グリシン t ブチルエステル塩酸塩を L プロリン t ブチルエステ ルに代えた以外は実施例 12と同様にして（S)—3 アミノォクタノィル一 (S)—3 ァ ミノデカノィル -L-プロリンを製造した。分析値を以下に示す。
[0104] JH NMR(D Ο,600ΜΗζ) δ 0.86(3H,t,J=7.2),0.87(3H,t,J=7.1),1.24(17H,m), 1.51(3H,
2
m),1.7-2.36(m,7H),2.44(lH,dd,5.8,15.3),3.37-3.52(3H),4.08(lH,m),4.20(0.75H,dd,J =3.9,8.7),4.49(0.25H,dd,J=2.5,8.5),7.79(3H,br s),8.01(0.25H,d,J=8.6),8.04(0.75H,d J=8.6),
[0105] (実施例 14)
<アフラトキシン生産阻害活性の評価 >
アフラトキシン生産菌の胞子懸濁液の調製
アフラトキシン生産菌として、 Aspergillus parasiticus NRRL2999を、ポテトデ キストロース寒天培地 (PDA培地、 日水製薬社製)の斜面培地上で、 27°Cで 14日間 培養後、その菌叢より胞子を白金耳で搔きとり、 0. 01%の Tween 80 (Sigma社製 )水溶液に懸濁して胞子懸濁液を調製した。
前記胞子懸濁液の希釈液を、 PDA培地上に塗布して 2日間培養した後、出現した コロニー数を懸濁液中の胞子数とした。
[0106] アフラトキシン生産阻害剤活¾の測定
オートクレーブした PD液体培地（DIFCO社製） lmLに、実施例 1、 4、 5、 6、 7、 8、 及び 12で得たジォクタチン誘導体 (アフラトキシン生産阻害剤）を、 0〜20 μ g/mL となるように無菌的に添加したものに、前記アフラトキシン生産菌の胞子懸濁液を、 1 0 L (1. 9 X 104CFU)ずつ植菌し、これを、 27°Cで 3日間静置培養した。その際、 培養容器として 24ゥエルプレート (IWAKI製)を使用し、各アフラトキシン生産阻害剤 は、メタノール—塩酸 (容量比 = 100 : 0. 009)溶液 20 Lとして添カ卩した。
得られた各培養液 50 Lを蒸留水で 1000倍希釈し、希釈液 50 Lに含まれるァ フラトキシン（アフラトキシン B ,B ,G ,Gの合計）量を市販の ELISAキット（RIDASCREE
1 2 1 2
N FAST Aflatoxin, r-biopharm社製）で定量した。実験は三連で行い、各濃度の阻 害剤を添加して得られた培養液 3サンプルに含まれるアフラトキシン量の平均 (B)、 無添加の場合のアフラトキシン量 (A)より阻害％[((A) - (B))/ (A) X 100]を算出し た。得られた各濃度での阻害％をもとに表に示した IC 値 (50%阻害濃度)を計算し
50
た。結果を表 2に示す。
なお、参考例として、化学合成により製造した天然型の立体構造のジォクタチン A ( 参考例 1)及びジォクタチン B (参考例 2)の結果をあわせて示す。
[0107] [表 2]
Figure imgf000030_0001
[0108] 表 2の結果から、本発明のジォクタチン誘導体は、天然型の立体構造のジォクタチ ンと同様に優れたアフラトキシン生産阻害活性を有し、特に、実施例 4で得たグリシン で置換されたジォクタチン誘導体、並びに実施例 6及び実施例 8で得た L体のアミノ 酸残基で置換されたジォクタチン誘導体は、きわめて優れたアフラトキシン生産阻害 活性を示すことがわ力つた。
産業上の利用可能性
[0109] 本発明のジォクタチン誘導体は、アフラトキシン生産阻害剤として有用であり、ァフ ラトキシン生産菌が付着乃至感染した各種対象物に投与することにより、簡便にァフ ラトキシン生産を阻害することができ、本発明のアフラトキシン汚染防除方法に好適 に用いられ、特に、植物体、及び農作物に対するアフラトキシン汚染防除方法に好 適である。

Claims

請求の範囲
下記構造式 (I)で表されることを特徴とするジォクタチン誘導体。
[化 1]
構造式（I )
Figure imgf000032_0001
ただし、前記構造式 (I)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H— CH
1 2 3 2 n 3 2 2 6 5 一のいずれかを表し、
2
nは 2〜6の整数を表し、
X及び Xは、それぞれ CH及び水素のいずれかを表し、
1 2 3
Yは、 2—アミノー 2—ブテン酸、及びアミノ酸残基のいずれかを表す。
ただし、 R及び Rがともに CH (CH ) 一であり、 Xが水素原子であり、かつ Yが 2
1 2 3 2 4 2
ァミノ 2—ブテン酸である化合物を除く。
下記構造式 (Π)で表される請求項 1に記載のジォクタチン誘導体。
[化 2]
構造式（Π )
Figure imgf000032_0002
ただし、前記構造式 (II)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H― CH
1 2 3 2 n 3 2 2 6 5 一のいずれかを表し、
nは 2〜6の整数を表し、
Xは、水素原子及び CHのいずれかを表し、
1 3
Xは、水素原子を表し、
2
Yは、 2—アミノー 2—ブテン酸、及びアミノ酸残基のいずれかを表す。
ただし、 R及び Rがともに CH (CH ) —であり、かつ Yが 2—ァミノ— 2—ブテン酸 である化合物を除く。
[3] アミノ酸残基が、グリシン、ザルコシン、 L—ァラニン、 13—ァラニン、 L プロリン、 L —ノ リン、 L ロイシン、 L-フエ-ルァラニン、 L チォプロリン、及び 4—ヒドロキシ一 L プロリンカ 選択されるいずれかの残基である請求項 1から 2のいずれかに記載 のジォクタチン誘導体。
[4] 下記構造式 (b)で表される化合物とカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体とを 縮合してジペプチドィ匕合物を合成し、
得られた前記ジペプチドィ匕合物のアミノ基の保護基を除去した後、下記構造式 (a) で表される化合物と縮合してトリペプチドィ匕合物を合成し、
得られた前記トリペプチドィ匕合物の保護基を除去することを含むことを特徴とするジ ォクタチン誘導体の製造方法。
[化 3]
Figure imgf000033_0001
構造式 (a) 構造式 (b)
ただし、前記構造式 (a)及び (b)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H— CH
1 2 3 2 n 3 2 2 6 5 一のいずれかを表し、
2
nは 2〜6の整数を表し、
X及び Xは、それぞれ CH及び水素のいずれかを表す。
1 2 3
Q及び Qは、 Boc基、カルボベンゾキシ基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル
1 3
基、 Fmoc基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基、及びァリルォキシカルボ- ル基のいずれかを表し、
Q及び Qは、水素原子を表す。
2 4
下記構造式 (a)で表される化合物と、下記構造式 (b)で表される化合物とを縮合し てジペプチド化合物を合成し、
得られた前記ジペプチドィ匕合物のカルボキシル基の保護基を除去した後、カルボ キシル基を保護したアミノ酸誘導体と縮合してトリペプチド化合物を合成し、 得られた前記トリペプチドィ匕合物の保護基を除去することを含むことを特徴とするジ ォクタチン誘導体の製造方法。
[化 4]
Qi O Q4
Figure imgf000034_0001
構造式 (a) 構造式 (b)
ただし、前記構造式 (a)及び (b)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、 (CH ) CH— CH―、及び C H— CH
1 2 3 2 n 3 2 2 6 5 一のいずれかを表し、
2
nは 2〜6の整数を表し、
X及び Xは、それぞれ CH及び水素のいずれかを表す。
1 2 3
Qは、 Boc基、カルボベンゾキシ基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 Fm oc基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、及びァリルォキシカルボニル基のい ずれかを表し、
Q及び Qは、水素原子を表し、
2 3
Qは、水素原子、メチル基、ェチル基、ベンジル基、 t ブチル基、及び 2, 2, 2—
4
トリクロ口ェチル基の 、ずれかを表す。
[6] 前記構造式 (a)及び前記構造式 (b)の 3位の立体配置が Sである請求項 4から 5の V、ずれかに記載のジォクタチン誘導体の製造方法。
[7] 前記構造式（a)中、 X力 CHであり、その立体配置が Rである請求項 4から 6のい
1 3
ずれかに記載のジォクタチン誘導体の製造方法。
[8] アミノ酸誘導体が、グリシン、ザルコシン、 L—ァラニン、 13—ァラニン、 L プロリン、 L—パリン、 L ロイシン、 L-フエ-ルァラニン、 L チォプロリン、及び 4—ヒドロキシ L プロリンのいずれかの誘導体である請求項 4から 7のいずれかに記載のジォク タチン誘導体の製造方法。
[9] 請求項 1から 3のいずれかに記載のジォクタチン誘導体を含有することを特徴とす るアフラトキシン生産阻害剤。
ジォクタチン誘導体が、下記構造式 (III)で表される請求項 9に記載のアフラトキシ ン生産阻害剤。
[化 5] γ 精造式 (Π )
Figure imgf000035_0001
ただし、前記構造式 (III)中、
R及び Rは、それぞれ CH - (CH ) ―、及び（CH ) CH-CH—のいずれかを
1 2 3 2 η 3 2 2
表し、
Xは、水素原子及び CHのいずれかを表し、
1 3
ηは 2〜6の整数を表し、
Υは、アミノ酸残基を表す。
[11] 請求項 9から 10のいずれかに記載のアフラトキシン生産阻害剤を用い、アフラトキ シン生産菌によるアフラトキシン生産を阻害することを特徴とするアフラトキシン汚染 防除方法。
[12] アフラトキシン生産阻害剤を農作物に投与し、該農作物に感染したアフラトキシン 生産菌のアフラトキシン生産を阻害する請求項 11に記載のアフラトキシン汚染防除 方法。
PCT/JP2007/051949 2006-02-06 2007-02-05 新規ジオクタチン誘導体及びその製造方法 WO2007091528A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0816069A GB2450431B (en) 2006-02-06 2007-02-05 Method of aflatoxin contamination control using dioctatin derivatives
JP2007557831A JPWO2007091528A1 (ja) 2006-02-06 2007-02-05 新規ジオクタチン誘導体及びその製造方法
CA002641520A CA2641520A1 (en) 2006-02-06 2007-02-05 Novel dioctatin derivatives and process for production thereof
US12/222,196 US20080312080A1 (en) 2006-02-06 2008-08-05 Novel dioctatin derivatives and production process thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006028786 2006-02-06
JP2006-028786 2006-10-23

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/222,196 Continuation US20080312080A1 (en) 2006-02-06 2008-08-05 Novel dioctatin derivatives and production process thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007091528A1 true WO2007091528A1 (ja) 2007-08-16

Family

ID=38345126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/051949 WO2007091528A1 (ja) 2006-02-06 2007-02-05 新規ジオクタチン誘導体及びその製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20080312080A1 (ja)
JP (1) JPWO2007091528A1 (ja)
CA (1) CA2641520A1 (ja)
GB (2) GB2469959B (ja)
WO (1) WO2007091528A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019034934A (ja) * 2017-08-14 2019-03-07 学校法人神戸学院 ペプチド型細菌ジペプチジルペプチダーゼ７阻害剤

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0377857A (ja) * 1989-08-22 1991-04-03 Microbial Chem Res Found 新規生理活性物質ジオクタチン及びその製造方法
JPH09241167A (ja) * 1996-03-04 1997-09-16 Morinaga & Co Ltd 抗生物質アフラスタチンａ又はその塩、それを有効成分とするアフラトキシン汚染防止剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤、及びその製造法
JPH1179911A (ja) * 1997-09-02 1999-03-23 Morinaga & Co Ltd アフラトキシン汚染防除剤
JP2001139507A (ja) * 1999-08-30 2001-05-22 Morinaga & Co Ltd 抗生物質ブラストサイジンａ誘導体
WO2006137297A1 (ja) * 2005-06-23 2006-12-28 Microbial Chemistry Research Foundation アフラトキシン生産阻害剤、及びそれを用いたアフラトキシン汚染防除方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2665341B2 (ja) * 1988-01-11 1997-10-22 オリンパス光学工業株式会社 液晶レンズ

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0377857A (ja) * 1989-08-22 1991-04-03 Microbial Chem Res Found 新規生理活性物質ジオクタチン及びその製造方法
JPH09241167A (ja) * 1996-03-04 1997-09-16 Morinaga & Co Ltd 抗生物質アフラスタチンａ又はその塩、それを有効成分とするアフラトキシン汚染防止剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤、及びその製造法
JPH1179911A (ja) * 1997-09-02 1999-03-23 Morinaga & Co Ltd アフラトキシン汚染防除剤
JP2001139507A (ja) * 1999-08-30 2001-05-22 Morinaga & Co Ltd 抗生物質ブラストサイジンａ誘導体
WO2006137297A1 (ja) * 2005-06-23 2006-12-28 Microbial Chemistry Research Foundation アフラトキシン生産阻害剤、及びそれを用いたアフラトキシン汚染防除方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019034934A (ja) * 2017-08-14 2019-03-07 学校法人神戸学院 ペプチド型細菌ジペプチジルペプチダーゼ７阻害剤
JP7228828B2 (ja) 2017-08-14 2023-02-27 学校法人神戸学院 ペプチド型細菌ジペプチジルペプチダーゼ７阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
GB2450431A (en) 2008-12-24
GB0816069D0 (en) 2008-10-08
GB2450431B (en) 2010-12-15
GB2469959A (en) 2010-11-03
GB201013148D0 (en) 2010-09-22
GB2469959B (en) 2010-12-15
US20080312080A1 (en) 2008-12-18
CA2641520A1 (en) 2007-08-16
JPWO2007091528A1 (ja) 2009-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5554725A (en) Synthesis of dolastatin 15
EP2291390A1 (en) New optically pure compounds for improved therapeutic efficiency
US5811400A (en) Peptide derivatives with δ opioid receptor antagonist or mixed μ agδ antagonist effects
CN106117311B (zh) 一种环肽类化合物及其制备方法和应用
Dahiya et al. Toward the synthesis and pharmacological screening of a natural cycloheptapeptide of plant origin
JPS61197595A (ja) 胃液分泌を阻害するトリペプチド及びテトラペプチドのエステル，並びに当該成分を活性成分として含む薬剤組成物の製造方法
JP2010155788A (ja) 新規トリペプチドおよびそれらトリペプチドの製造法、ならびにアンジオテンシン変換酵素阻害物質の製造方法
JP5170608B2 (ja) アフラトキシン生産阻害剤、及びそれを用いたアフラトキシン汚染防除方法
WO2007091528A1 (ja) 新規ジオクタチン誘導体及びその製造方法
US8835392B2 (en) Mimetic peptides and the use thereof in the form of 20S, 26S and immunoproteasome inhibitors
JP5456100B2 (ja) アンジオテンシン変換酵素阻害ジペプチド
Hasuoka et al. Synthesis and anti-Helicobacter pylori activity of pyloricidin derivatives I. Structure-activity relationships on the terminal peptidic moiety
JP5456144B1 (ja) アンジオテンシン変換酵素阻害ジペプチド
WO2020022892A1 (en) Tubulysin derivatives and methods for preparing the same
Tatsumi et al. Evaluation of retro-inverso modifications of HTLV-1 protease inhibitors containing a hydroxyethylamine isoster
JP4490547B2 (ja) 新規ペプチド、その製造法及び用途
JPH0578290A (ja) ホモキラルα−アミノアルデヒドのジアステレオ選択的な還元的ピナコールカツプリング法
CN100412082C (zh) 环糖基氨基酸及其制备方法和防治重金属中毒的用途
Malipeddi et al. Synthesis, anhelmintic, antimicrobial and anti-inflammatory activities of axinastatin-3
US20100063150A1 (en) Aflatoxin Production Inhibitor and Method for Controlling Aflatoxin Contamination Using the Same
WO2011051071A1 (en) 2-amino-3-methyl-hex-5-enoic acid and its use in the production of peptides such as bacitracins
JPH07145084A (ja) Ｔａｎ−１５１１関連化合物
JPH07233084A (ja) 化学療法剤効果増強剤
Ding Total synthesis of didemnin B analogs

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007557831

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2641520

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 0816069

Country of ref document: GB

Kind code of ref document: A

Free format text: PCT FILING DATE = 20070205

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 0816069.9

Country of ref document: GB

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07708067

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1