HU195856B - Process for producing avermectin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component of antiparasitic activity - Google Patents

Process for producing avermectin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component of antiparasitic activity Download PDF

Info

Publication number
HU195856B
HU195856B HU863097A HU309786A HU195856B HU 195856 B HU195856 B HU 195856B HU 863097 A HU863097 A HU 863097A HU 309786 A HU309786 A HU 309786A HU 195856 B HU195856 B HU 195856B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
priority
preparation
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU863097A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44081A (en
Inventor
Stephen GIBSON
Kelvin S Holdom
Alexander C Goudie
Lock John D Bu
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449680&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU195856(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB858518999A external-priority patent/GB8518999D0/en
Priority claimed from GB858520069A external-priority patent/GB8520069D0/en
Priority claimed from GB868610063A external-priority patent/GB8610063D0/en
Priority claimed from GB868610862A external-priority patent/GB8610862D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT44081A publication Critical patent/HUT44081A/hu
Publication of HU195856B publication Critical patent/HU195856B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/195—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Description

A találmány tárgya eljárás antiparazita készítmények és új hatóanyagok előállítására. Közelebbről, a találmány hatóanyagként a 25—ok helyzetben új szubsztituenseket hordozó avermektin- származékokat tartalmazó antiparazita készítményekre vonatkozik.
Az avermektinek a széles spektrumú antiparazita hatóanyagok egyik csoportját alkotják, amelyeket előzőleg C-076 vegyületeknek neveztek. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy Streptornyces avermitilis ATCC 31267, 31271 vagy 31272 törzshöz tartozó mikroorganizmust aerob körülmények között, vizes, szervetlen BÓkat és asszimilálható szén- és nitrogénforróst tartalmazó tenyészlókózegben fermentálnak. Az ATCC 31267, 31271 és 31272 törzsek alaktani és tenyészeti sajátságait részletesen ismerteti az 1 573 955 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás; e leírásban közük továbbá a C-076 komplex nyolc egyedi komponensének az elkülönítését és kémiai szerkezetét is. A milbemicinek szerkezeti szempontból az avermektin makrolid antibiotikumokkal állnak rokonságban, azonban 13-as helyzetben nem tartalmaznak cukorcsoportot. A milbemicinek fermentáció útján való előállítását ismerteti például az 1 390 336 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás ée a 0 170 006 számú publikált európai szabadalmi bejelentés.
Azt találtuk, hogy ha az avermektint termelő mikroorganizmussal végzett fermentáció sorén a közeghez bizonyos karbonsavakat vagy azok származékait adjuk, akkor olyan új vegyületeket nyerhetünk, amelyek az avermektinekkel rokonok, azonban molekulájuk 25-ös helyzetben a normális körülmények között jelen lévő izoproppil- vagy szekunder-butil-csoport helyett egy nem természetes szubsztituenst tartalmaznak. Az igy kapott új vegyületek igen hatásos antiparazita hatóanyagok, amelyek különösen anthelmintikumok-, ektoparaziticidek-, inszekticidek- és akaricidekként alkalmazhatók.
A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás olyan új avermektinszármazékok előállítására, amelyek 25-ös helyzetben a természetes, fermentációból származó avermektintól eltérő szubsztituens csoportot tartalmaznak. Előállításukat úgy végezzük, hogy egy avermektinl termelő mikroorganizmus fermentációja során a közeghez valamilyen karbonsavat, vagy annak valamilyen sóját, észterét vagy amidját adjuk, majd az új avermektinszármazékokat elkülönítjük.
Az így kapott vegyületekből a szokásos kémiai átalakító reakciók alkalmazásával állíthatunk elő további származékokat. A találmány tárgya tehát továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol a 22-ee ób 23-as helyzetű szénatomok közötti szaggatott vonal adott esetben kettős kötést jelent;
Ií* jelentése hidroxilcsoport, ha a 22-es és
23-ae szénatomok közölt nincsen kettős kötés, és
R1 hidrogénatom, ha a 22-es és 23-as szénatomok között kettős kötés van;
RJ adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporltal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy tienilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-(1-4 szénatomos )-alkilcBoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R4 jelentése (a) képletű 4’-(tf-L-oleBndrozil)-«-b-oleandrozil-oxi-csoport.
A fentiekben megadott definíciókban a három vagy több szénatomot tartalmazó alkil— csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyben R! jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkílcsoporttal szubsztituált, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilvagy cikloalkenilcsoport; különösen előnyős a ciklopentilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportjában az Rj csoport jelentése ciklobutilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy harmadik előnyős csoportjában RJ jelentése 3-tienil-csoport.
A találmány ezerinti vegyületek egy negyedik előnyös csoportjában RJ jelentése 3-8 szénatomos alkil-tio-alkil-csoport, különösen l-( metil-tio)-etil-csoport).
A (I) általános képletű vegyületeket, ügy állítjuk elő, hogy egy avermektint termelő organizmust - így a Streptornyces avermitilis ATCC 31267, 31271 vagy 31272 törzshöz tartozó mikroorganizmust - a megfelelő R’COjH általános képletű karbonsav - ahol R* jelentése a fentiekben meghatározott vagy e sav valmilyen eója, észtere vagy amidja jelenlétében fermentálunk.
A savat a fermentációs elegyhez vagy az oltÓB időpontjában vagy a fermentáció során különböző időközökben adjuk. Az (I) általános képletű vegyüiet képződése úgy ellenőrizhető, hogy a fermentáciÓB elegyből mintákat veszünk ki, ezeket szerves oldószerrel extraháljuk, és az (I) általános képletű vegyület megjelenését kromatogréfiával - például nagynyomású (nagyteljesítményű) folyadékkromatográfisval - kimutatjuk. A tenyésztést addig folytatjuk, mig az (I) általános képletű vegyüiet hozama maximálissá nem váik; ez általában 4-6 napig tart.
A karbonsavai vagy annak származékét minden alkalommal előnyösen olyan mennyiségben adjuk a fermentációs elegyhez, hogy mennyisége literenként 0,05 és 1,0 g közölt legyen. Az (I) általános képletű vegyületeket ükkor kapjuk a legjobb hozamokkal, ha a savat fokozatosan adagoljuk a fermentációs elegyhez, például úgy, hogy a savat vagy annak származékát több napon ót naponta adagoljuk. A savat előnyösen valamilyen sója alakjában - például nátrium- vagy emmóniumsója alakjában - adagoljuk, azonban valamilyen észterét - például metil- vagy etil— -észteréi - vagy amidjál íb alkalmazhatjuk.
A fermentáció céljára alkalmazott táptalaj egy szokásos, összetett közeg lehet, amely asszimilálható szén- és nitrogén- forrósokat valamint nyomelemeket tartalmaz. Azt találtuk azonban, hogy jobb eredmények elérése céljából egy, a Streptomyces avermitilie ATCC 31271 törzsből származó mikroroganizmus alkalmazható. A találmányunk Bzerint alkalmazott törzset az ATCC 31271 törzsből spontán mutációval nyerjük. Az eljárás nem reprodukálható, ezért a törzsnek ezt a variánsát íb deponáltuk. A törzeek a legtöbb szempontból azonosak, csak a találmányunk szerinti eljárásban való működésük szempontjából különböznek. A találmányunk szerint alkalmazott törzs magasabb hozamokkal adja az (I) általánoe képletű vegyületeket, ha részben definiált közegben (..sémi definied médium”, ez olyan közeget jelent, amely részben szintetikus, azaz pontosan definiált komponenseket tartalmaz, részben pedig természetes anyagokat, például élesztőt tartalmaz; összetétele megfelel például az 1. példában megadott összetételnek) tenyésztjük.
Ennek az az előnye, hogy a nyers oldószeres kivonatok lényegesen kevesebb nemkívánt anyagot tartalmaznak, s ennek következtében az elkülönítés és tisztítás jóval egyszerűbbé válik. Egy ilyen törzset a ..National Collection of Industrial Bacteria (NCIb)”-ban (Iparban Alkalmazott Baktériumok Országos Gyűjteményében) 1985 július 19-én NCIB 12121 sorszámmal letétbe helyeztük. E törzs alaktani és tenyészeti jellemzőit egyébként az ATCC 31267 törzsre vonatkozóan általánosságban ismerteti az 1 573 955 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás.
Több napos, előnyösen 24-33 °C hőmérséklettartományban végzett fermentáció után a fermentlevet centrifugáljuk vagy szűrjük, és az elkülönített micéliumot acetonnal vagy metanollal extraháljuk. Az oldószeres kivonatot betöményitjük, és a kívánt terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel - például diklór-metánnal, etilacetáttal, kloroformmal, butanollal vagy metil-izobutil-ketonnal extraháljuk. Az oldószeres kivonatol betöményítjük, és bz (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó nyersterméket szükség esetén további tisztításnak vetjük alá. E célra például preparatív, fordított fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiát alkalmazhatunk.
A terméket általában olyan (I) általános képletű vegyületek keverékeként kapjuk, amelyekben: R* jelentése (a) képletű csoport, R' jelentése hidroxilceoporl ée a 22-es és 23-as szénatomok közölt nincsen kettős kólés; vagy R1 hidrogénatom ée a 22-es és 23-as szénatomok között kettős kötés van; továbbá R3 jelentése hidrogénatom vagy nietilcsoport. A kapott keverékben azonban az (1) általános képletű vegyületek arány az alkalmazott karbonsavtól és a fermentáció körülményeitől függően változhat.
Azt találtuk, hogy számos különböző, R’COiH általános képletű karbonsav adható a fermentációs elegyhez, aminek eredményeként a 25-ös helyzetben új szubsztituens csoportot tartalmazó avermektineket kapunk. Az alábbiakban példákat adunk meg a fermentációhoz adható savakra:
2-(metil-tio) popionsav; ciklobutánkar bonsav; ciklopentánkarbonsav; ciklohexánkar bonsav;
2- metil-ciklopropánkar bonsav;
3- ciklohexén-l-karbonsav; és liofén-3-karbonBBV.
A találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyös kiviteli módja a fermentációt ciklopenlán-kar bonsav-nátriumsó jelenlétében hajtjuk végre, β igy túlnyomórészt olyan (1) képletű vegyületet kapunk, amelyben R1 jelentése hidroxilcsoport, a 22-es és 23-ns szénatomok között kettős kötés nincsen, R2 jelentése ciklopentilcsoport, R3 metilcsoportot és R* (a) képletű csoportot jelent.
A lalálmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli módja ezerint a fermentációt tiofén-3-karbonsav-nátriumsó jelenlétében végezzük, s igy túlnyomórészt olyan (1) képletű vegyületet kapunk, amelyben R1 jelentése hidroxilcsoport, a 22-es és 23-as szénatomok között kettős kötés nincsen, R2 3-tienil-csoportot, RJ metilcsoportoL és R* (a) képletű csoportot jelent.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint a fermentációt 2-(metil-tio) propionsav-nátriumsó jelenlétében végezzük, b igy túlnyomórészt olyan (1) képletű vegyületet kapunk, amelyben Rl jelentése hidroxilcsoport, a 22-es és 23-as szénatomok között kettős kötés nincsen, R2 l-ímetiltioletil-csoportot, R3 metilcsoportot és R4 (a) képletű csoportot jelent.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a 22-ea és 23-as szénatomokat kettős kötés kapcsolja össze, és R1 jelentése hidrogénatom, előáll]'hatjuk a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületekból is - ahol It1 jelentése hidroxilcsoport, és b 22-es és 23-as szénatomok között nincsen kettős kötés - dehidratéció útján. Ezt az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy előbb az 5-öb és 4”-es helyzetekben kapcsolódó hidroxilcsoportokat szelektíven védócsoporttnl látjuk el - e célra például (tercier-butil-dimetil-szilil-oxi)-acelil-származékot alkalmazhatunk - s az igy kapott terméket egy szubsztituált tio-karbonil-halogeniddel, például (-1 - me til-fenixo)-tio-kar bonii-klór iddal rcagáltatjuk, majd eg.v magas forráspontú oldószerben, például triklór-benzolban hevít-37
19585G jük a dehidratáció végbemenetéi céljából; végül az így kapott termékből a védócsoportot eltávolítva jutunk a telítetlen vegyülelhez. E lépéseket, valamint a megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket a 4 328
335 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol KJ hidrogénatomot jeleni, előállíthatok azoknak a megfelelő vegyületeknek a demetilezésével is, amelyekben RJ jelentése metilcsoport. E reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az 5-metoxi-származékot, vagy annak megfelelő vódöcsoportot tartalmazó származékét higany(Il)-acstáttal kezeljük, és az így kapott 3-acetoxi-enolétert híg eavval hidrolizáljuk az 5-keto-származékká. Ez utóbbit azután - például nátrium-[tetrahidro-borál]-tal - redukáljuk az 5-hidroxi-szérinazékká. E reakciólépésekben alkalmazott reagenseket és körülményeket a 4 423 209 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány szerinti vegyületek igen hatásos antiparazita hatóanyagok, amelyek különösen anthelmintikumok-, ektoparziticidek-, inszekticidek- és akaricidekként alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek hatásosan alkalmazhatók endoparaziták által előidézett kóros állapotok - különösen féregbetegség - kezelésére, amelyet leggyakrabban a nemalodáknak (fonalférgekének) nevezett parazitaférgek idéznek elő, ée jelentős gazdasági veszteségeket okozhat a sertések, birkák, lovak és szarvasmarhák, valamint háziállatok és baromfifélék pusztulása következtében. A találmány szerinti vegyületek egyéb fonalférgek ellen is hatásosak, amelyek különböző állatfajokat veszélyeztetnek: ilyen például a Dirofilarie parazita (kutyákon) és különböző olyan paraziták, amelyek az embereket is fertőzhetik, például az Ancylostroma, Necator, Ascarís, StrongyloideB, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enlerobius gyomor-bélparzilák és azok a paraziták, amelyek a vérben, más szövetekben és szervekben találhatók, így a Strongyloides és Trichinella fonalféreg-alakjai és bélen kívüli fejlődési formái.
A találmány szerinti vegyületek ektoparazitás fertőzések kezelésére is kedvezően alkalmazhatók. Ezek közé tartoznak az állatokat és madarakat fertőző ízeltlábú ekloparaziták, például az atkák, kullancsok, letvek, bolhák, dongók, valamint rágórovarok és a vándorló Dipterák lárvái, amelyek a szarvasmarhát és lovat fertőzhetik.
A találmány szerinti vegyületek inszeklicidekként hatékonyan alkalmazhatók a háztartásban előforduló kártevők - így a svábbogár, moly, múzeumbogár és a házilégy ellen, valamint a tárolt szemes terményt és a mezőgazdasági növényeket károsító rovarok például a pókatka, levéltetű, hernyó - ellen, továbbá az Orthoplerák rendjébe tartozó vándorsáskák ellen.
Az (I) általános képletű vegyületek a célzott lias7.nálalrink megfelelő készítmény alakjában adagolhatok. A kész.ítménv alakjának szempontjából figyelembe kell venni a kezelésre szoruló gazdaállat fajtáit valamint a fertőző paraziták vagy rovar típusát. Ha a találmány szerinti vegyületeket anlhe.lminlikus hatás céljából alkalmazzuk, akkor az adagolást orálisan végezhetjük kapszula, pirula, tabletta vagy előnyösen itatásra alkalmas folyadék alakjában; végezhetjük azonban befecskendezéssel vagy implantálummal ie. Az ilyen készítményeket az állatorvosi gyakorlatnak megfelelő, ezokásos módon állíthatjuk elő. Így például a kapszulákat, pirulákat és tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot finom eloszlású hígitöezerrel vagy vivöanyaggal keverjük, amely adalékként a szétesést elősegítő szert és/vagy vivőanyagot - például keményítőt, laktózt, talkumot vagy magnézium-sztearátot - és egyéb adalékanyagot tartalmazhat. Itatásra alkalmas folyadékkészilményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vizes oldatban diszpergáló-vagy nedvesitőszerrel diszpergáljuk; befecskendezhető készítményeket például steril oldatok alakjában állíthatunk eló, amelyek egyéb anyagokat - például sókat vagy glukózt - is tartalmazhatnak abból a célból, hogy az injekciós oldatot a vérrel izotóniássá tegyük. Ezeknek a készítményeknek a hatóanyagtartalma a kezelésre szoruló gazdaállat•-ól, a fertőzés típusától és sülyossági fokától valamint a gazdaállat testsúlyától függően változik. Orális adagolás céljára általában körülbelül 0,001-10 mg/testtőmeg-kg mennyiségű hatóanyagot alkalmazhatunk egyszeri dózisban vagy 1-5 napra elosztva; ennél azonban magasabb adagok is szükségesek lehetnek, vagy alacsonyabb adagok is kielégitheíőek lehetnek. Ezek a készítmények szintén a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerinti vegyületeket az állatok táplálékával együtt is adagolhatjuk: erre a célra koncentrált tápadalékot vagy premixet állíthatunk elő, amelyet az állatuk normális táplálékával összekeverhetünk.
Inszekticid hatás céljára, a mezőgazdasági kártevők ellen, a találmány szerinti vegyületeket permet, porozószer, emulzió vagy hasonló készítmények alakjában alkalmazhatjuk, a szokásos mezőgazdasági gyakorlatnak megfelelően.
A?, alábbi 1.-12. példákban nz (1) általános képletű vegyületek előállítását részletesen ismertetjük; a 13. példában itatásra alkalmas készítmény előállítását mutatjuk be; a 14. és 15. példában igazoljuk a találmány szerinti vegyületek antiparazita és inszekticid hutását.
1. példa
25-Ciklopentil-(nvermektin A2) előállítása
Logaritmikus fejlődési fázisú S. avermitilis NCIB 12121 kultúrál tartalmazó szuszpenziót oltunk 3 literes lombikban lévő 600 ml táptaljra, amely 12,0 g laktózt, 8,0 g szeszerjeszléshez használt répacukoroldatot és 3,0 élesztőkivonatot tartalmaz és a keveréket 28 °C hőmérsékleten 3 napon át inkubáljuk. Egy inokulumot átoltunk egy 20 literes fermentorban lévő 16 liter táptalajra, amely 640 g oldható keményítőt, 32 g ammónium-szulfátot, 16 g dikálium-hidrogén-foszfátol, 16 g nátrium-kloridot, 16 g magnézium-szulfót-heptahidrátot, 32 g kalcium-karbonátot, 6,4 g oldható élesztőkivonatot, 0,016 g vas{II)-szulfát-heptahidrátot, 0,016 g cink-szulfát-heplahidrátot és 0,016 g mangán-klorid-tetrahidrátot tartalmaz (pH=7). A fermentációt 28 ’C hőmérsékleten 250 percenkénti fordulatszámú keveréssel és percenkénti 15 liter levegő bevezetésével végezzük. 24 óra elmúltával 1,6 g cilopentánkarbonsav-nátriumsót adunk hozzá, ezt 48 óra és 72 óra elmúltával ismételjük, ée a fermentációt 120 órán át folytatjuk. Ezután a micéliumot szűréssel eltávolítjuk, és háromszor 7 liter 100 : 1 arányú aceton-n-sósav eleggyel extraháljuk. A kivonatol megközelítőleg 2 literre betőményitjűk vákuumban, és kétszer 5 liter diklór-metánnai exlraháljuk. A diklórmetános kivonatot szárazra pároljuk, és az olaj formájában kapott nyersterméket dietiléterben oldva 1 kg szilikagélbői készült oszlopra visszük. Az oszlopot dietil-éterrel eluáljuk, és 100 ml térfogatú frakciókat veszünk. A 20.-40. frakciókat egyesítjük, és az oldószert bepároljuk, így egy részlegesen tisztított anyaghoz jutunk. E terméket metanol ée víz 4 : 1 arányú elegyében oldjuk, és 50 mm x 50 cm méretű C18 Micro-Bondapac-k oszlopon Watere Prep 500 típusú nagynyomású folyadékkromatogréfban kromalogragáljuk metanol és víz 4 : 1 arányú elegyével, percenkénti 100 ml áramlási Bebeeséggel. Percenként összegyűjtjük a frakciókat. A 35.-50. frakciókat - amelyek a kívánt terméket tartalmazzák - egyesítjük, és ismételten kromatografáljuk egy C18 Zorbax ODS 21 mm x 25 cm méretű oszlopon (a Dupont cég vódjegyzetl terméke), az eluálást metanol és víz 4 : 1 arányú elegyével végezzük, percenkénti 9 ml áramlási sebességgel. Percenként összegyűjtjük a frakciókat. A kívánt terméket tartalmazó 58.-92. frakciókat egyesítjük, ób az oldószert bepároljuk. így a cím szerinti (I) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben R' jelentése hidroxilcsoport, a 22-es és 23-as szénatomok között kettős kötést nem tartalmaz, R! ciklopenlilcsoportot, R3 metilcsoport és R* (a) képletű csoportot jelent. E termék fehér por, (0,065 g) op.: 150,5-151 ’C. A termék szerkezetét lömegspektromelriával és nC-NMR színképpel igazoltuk az alábbiak ezerint:
GyorsatombombázásoB lőiiiegspektromelriót végeztünk VG Model 7070E típusú spektrométerben, amelyhez a minta trietilénglikollal és szilárd nátrium-kloriddal készült mátrixát alkalmaztunk. Az (M + Na)* értéket m/e 939-nél figyeltük meg (az elméleti érték 939).
Elek trón ütköztetéses tömegspektrumol készíttetünk VG Model 7070F tömegspektrométerben. A fő fragmentumok m/e értékeit a kővetkezőknek találtuk: 335, 317, 275, 251, 233, 205, 181, 179, 145, 127, 113, 111, 95, és 87.
A UC-NMR színképet Brucker Model WM-250 spektrométerrel b minta 20 mg/inl koncentrációjú CDCb-oldatában vettük fel. Λ tetrametil-ezilánhoz (TMS) viszonyított kémiai eltolódások ppm értékben a következő adódtak: 14.1, 15.3, 17.8, 18.5, 19.9, 20.3, 24.6,
25.9, 26.2, 29.3, 34.4 (2C), 34.7, 36.7, 37.8,
39.8, 40.5, 41.0, 41.3, 45.8, 56.4, 56.6, 57.8,
67.4, 67.6, 68.0, 68.3, 68.7, 69.9, 70.5, 76.0,
77.6 (2C), 78.3, 79.5, 80.7 (2C), 81.8, 94.9,
98.7, 99.8, 117.7, 118.5, 119.8, 125.0, 135.8, 136.3, 137.8, 140.1 és 173.8.
2. példa
25-Ciklopentil-(avermektin A2) előállítása
Logaritmikus szaporodási fázisú S. avermitilis ATCC 31271 kultúrát tartalmazó szuszpenziót oltunk 350 inl-es lombikban lévő 50 ml táptalajra, amely 1,0 g laktózt, 0,75 g szeszerjeszléshez használt répacukoroldatot és 0,25 g élesztőkivonatot tartalmaz, (pH = 7) majd a keveréket 28 ’C hőmérsékleten 3 napon át inkubáljuk. Ebből a keverékből 4-4 ml inokulumot 50 darab 350 ml-es lombikba oltunk, amelyek mindegyike 50 ml táptalajban 2,0 g keményítőt, 0,35 g szójalisztet és 0,25 g élesztőkivonatot tartalmaz. A lombikokat 28 °C hőmérsékleten inkubáljuk.
óra elmúltával minden egyes lombikba 5 mg ciklopentónkarbonBav-nátriumsót adunk, és az inkubálást további 5 napon át folytatjuk. Ezután a lombikok tartalmát egyesítjük, és a micéliuinol centrifugólással elkülönítjük. A micéliumtömeget ac.eton és n sósav 100 : 1 arányú elegyével extraháljuk, és az acetonos kivonatot szárazra pároljuk, igy 1,2 mg terméket kapunk. A kivonatot nagynyomású folyadékkromatogrófiával elemezve kimutatható, hogy az 1. példában leirt termékkel azonos termékei tartalmaz.
3. példa
25-(3-Tienil)-avermektin Az előállítása
Logaritmikus szaporodási fázisban lévő S. avermitilis NCIB 12121 kultúrál tartalmazó
-511 szuszpenziót oltunk 3 literes lombikban lévő 600 ml táptalajra, amely 12,0 g laktózt, 8,0 g szeszerjesztéshez használt répacukoroldatot és 3,0 g élesztőkivonatot tartalmaz, majd 28 ’C hőmérsékleten 3 napig inkubáljuk. Az igy készített inokulumot 20 literes fermentorban 16 liter táptalajra oltjuk, amely 640 g oldható keményítőt, 32 g ammónium-szulfátot, 16 g dikálium-hidrogén-foszfátot, 16 g natrium-kloridot, 16 g magnézium-szulfát-heptahidrátot, 32 g kalcium-karbonátot, 6,4 g oldható élesztőkivonatot, 0,016 g vas(II)-szulfátheptahidrétot, 0,016 g cink-ezulfát-heptahidrátot és 0,016 g raangón-klorid-tetrahidrótot tartalmaz. A fermentációt 28 °C hőmérsékleten percenként 250 fordulatszámú keveréssel és percenként 15 liter levegő bevezetésével végezzük. 24 óra elmúltéval 1,6 g tiofén-3-karbonsav-natriumsót adunk a fermentációs elegyhez, ezt 48 óra és 72 óra elmúltával megismételjük, és a fermentációt összesen 120 órán ól végezzük. Ezután a micéliumol szűréssel eltávolítjuk, ée háromszor 7 liter olyan keverékkel extraháijuk, amely 100 : 1 arányban acetont és n sósavat tartalmaz. A kivonatot vákuumban körülbelül 2 literre betöményitjük, és kétszer 5 liter diklór-metónnal extraháijuk. A diklór-metános kivonatot szárazra párolva olaj formájában nyersterméket kapunk, amelyet dietil-éterben oldva 1 kg szilikagélből készült oszlopra viszünk. Az oszlopot dietil-éterrel eluáljuk, és 200 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 32.-45. frakciókat egyesítjük, ée az oldöezert lepároljuk. Így egy részlegesen tisztított termékhez jutunk, amelyet metanol és víz 3 : 1 arányú elegyében oldunk, és 50 mm x 50 cm méretű C18 Micro-Bondapack oszlopon Waters Prep 500 típusú nagynyomású folyadékkromalografban kromatografálunk. Az eluáléshoz a fentivel azonos oldószerkeveréket használunk, percenként 100 ml áramlási sebességgel. Percenként frakciókat gyűjtünk. A kívánt terméket tartalmazó 27.-36. frakciókat egyesítjük, és ismételten kromatografáljuk 21 mm x 25 cm méretű Zorbax ODS oszlopon (a Dupont cég véd jegyzett terméke). Az elualást metanol és víz 3 : 1 arányú elegyével végezzük percenként 9 ml áramlási sebességgel. Percenként frakciókat gyűjtünk. A kívánt terméket tartalmazó 77-100. frakciókat egyesítjük, ée az oldószert bepároljuk. Így ahhoz az (I) képletű vegyülethez jutunk, amelyben R* jelentése hidroxilcsoport, a 22es és 23-as szénatomok között ninceen kettős kötés, R’ 3-tientilcsoportot, R* metilcsoportot és R* (a) képletű csoportot jelent. E termék fehér por, (13 mg) op.: 167 °C. A termék szerkezetét lömegspektrometriával igazoltuk az alábbiak szerint.
Gyorsa lombom bázásos tömegspektromelriát végeztünk VG Model 7O7OE típusú spektrométerben, amelyhez a minta trietilénglikollal és szilárd nátrium-kloriddal készült mátrixát alkalmaztuk. Az (M + Na)* értéket m/e 953-nál figyeltük meg (az elméleti érték 953).
Elektronütkóztetéses lömegspeklr uniót készítettünk VG Model 7070F tömegspeklromélerben. A fö fragmentumok m/e értékeit ilt a következők nek találtuk: 349, 331, 275, 265, 257, 247, 237, 219, 195, 145, 127, 113, 95 és 87.
4. példa
S avernütulis NCIB 12121 - 60 °C hőmérsékleten 10 térf./térf.%-os vizes glicerinoldatban tartott vegetatív sejtsuszpenziójából 2 ml—t 50 ml táptalajra oltunk eg.v 300 ml-es kúpalakú lombikban. A táptalaj 1,0 g laktózt, 0,75 g szeszerjesztéshez használt répacukoroldatot és 0,25 g élesztőkivonatot tartalmaz. A keveréket 28 °C hőmérsékleten 24 órán át rázás közben inkubáljuk. Az inokulumot ezután egy 3 literes lombikban lévő 600 ml térfogatú fenti táptalajhoz adjuk, és az elegyet 28 °C hőmérsékleten 24 órán át rázós közben inkubáljuk. Az igy kapott terméket felhasználjuk egy 16 literes fernienlonban lévő 10 liter fenti táptalaj oltására, és a keveréket 28 °C hőmérsékleten 24 órán át percenként 350 fordulatszámú keveréssel és percenként 10 liter levegő bevezetésével fermentáljuk. Ebből a fermentációból származó 600 ml terméket egy 20 literes fermentorban lévő 16 liter táptalajra oltunk, amely 640 g részlegesen hidrolizált keményítőt, 32 g ammönium-szulfátot, 16 g dikálium-foszfótot, 16 g dikálium-hidrogén-foszfátot, 16 g nátrium-kloridot, 16 g magnézium-szulfát-heptaliidrátol, 32 g kalcium-karbonátot, 6,4 g oldható élesztőkivonatot, 0,016 g vas (II)-szulfát-heptahidrátot, 0,016 g cink-szulíát-heptahidrálol és 0,016 g mangán-klorid-tetrahidrátot tartalmaz. A fermentációt 28 °C hőmérsékleten percenként 350 fordulatszámú keveréssel 15 liter levegő bevezetésével végezzük. 24 óra elmúltával 1,6 g ciklobutánkarbonsav-nátriumsót adunk hozzá, ezt 48 órás, majd 72 órás inkubálás után megismételjük, és a fermentációt 120 órán át folytatjuk. Ezután a micéliumot szűréssel eltávolítjuk, és háromszor 7 liter acetonnal extraháljuk. A kivonatot körülbelül 2 literre bépároljuk vákuumban, és kétszer 5 liter diklór-metánnal extraháijuk. A diklór-metánt szárazra pároljuk, és így olaj alakjában nyersterméket kapunk. Ezt 150 ml izooktánban felvesszük, és ezt az oldatot 95 ml metanol és 5 ml viz keverékével extraháljuk. A metanolos kivonat bepárlása után részlegesen tisztított terméket kapunk, amelyet nagynyomású folyadékkroniutográfiéval bontunk komponenseire a következőképpen:
A maradékot kis térfogatéi metanolban oldjuk, ée 50 mm x 50 cm méretű C18 Micro-Bondapack oszlopon WaterB Prep 500 típusú nagynyomású folyadékkroinatográfiában kromatografáljuk. Eluálásra metanol és viz 4 : 1 arányú elegyét használjuk, percenként
-613
100 ml áramlási sebességgel. Percenként frakciókat gyűjtünk. Az 1.-4. frakciókat {189 mg) egyesítjük, és a 5. példa szerint használjuk fel; az 5.-9. farkciókat (382 mg) egyesítjük, és a 6. példa szerint használjuk fel; a 10.-19. frakciókat (132 mg) egyesítjük, és a 7. példa szerint használjuk fel; a 20.35. frakciókat (1303 mg) egyesítjük, és a 8. példa szerint használjuk fel.
5. példa
25-Ciklobutil-(avermektin B2) előállítása
A 4. példában elkülönített és egyesített
1.-4. frakciókat (189 mg) szárazra pároljuk, és a mardékol 21 mm x 25 cm méretű C18 Zorbax ODS oszlopon (a Dupont cég védjegyzett terméke) ismételten kromatografáljuk. Az eluálást metanol és víz 3 : 1 arányú elegyével, percenként 9 ml áramlási sebességgel végezzük. 30 másodpercenként frakciókat gyűjtünk. Az 57.-72. frakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a termék végső tisztítását 5 mikronos részecskékből álló 10,5 mm x 25 cm méretű Silica Spehrieorb (HPCL Technology) oszlopon diklór-metán és metanol 98 ; 2 arányú elegyével, percenként 4 ml áramlási sebességgel eluáljuk. 30 másodpercenként frakciókat gyűjtünk. A 22.-42. frakciókat egyesítjük, és az oldószert bepároljuk. így ahhoz az (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R1 jelentése hidroxilcsoport, a 22-es és 23-as szénatomok között nincsen kettős kötés, R3 jelentése ciklobutilcsoport, R3 hidrogénatomot és R* (a) képletű csoportot jelent. A termék fehér por, (11 mg) op.: 110-112 ’C. E termék szerkezetét tömegspeklrometriával igazoltuk az alábbiak szerint:
A tőmegspektrometriás mérést gyorsatombombázásos módszerrel VG Model 7O7OE készülékben végeztük a minta trietilén-glikoílal és szilárd nátrium-kloriddal készült mátrixával. Az (M + Na)* értékel m/e 911-nél figyeltük meg (az elméleti érték 911).
Elektronütkóztetéses tőmegBpektrumot készítettünk VG Model 7O7OF tömegspeklrométerben. A fő fragmentumok m/e értékeit a kővetkezőknek találtuk: 321, 303, 2G1, 257, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 111, 95 és 87.
6. példa
25-Ciklobutil-(avermektin A2) előállítására
A 4. példában elkülönített és egyesített 5.-9. frakciókat szárazra pároljuk, ós a maradékot (382 mg) 21 mm x 25 cm méretű C18 Zorbax oszlopon (a Dupont cég védjegyzett terméke) ismételten kroamtografaljuk. Az elu8 áláshoz víz és metanol 23 : 77 arányú elegyed alkalmazzuk, percenként 9 ml áramlási sebességgel. 20 másodpercenként frakciókat gyűjtőnk. Λ 217.-237. frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így ahhoz, az (1) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben Rl jelentése hidroxilcsoport, b 22-ee és 23-as szénatomok között nincsen kettős kötés, R3 ciklobutílcsoportol, R3 metilceoportot és R* (a) képletű csoportot jelent. E termék fehér por, (2,5 mg) op.: 135-140 ®C. Szerkezetét tömegspeklrometriával igazoltuk az alábbiak szerint.
Tömegszinképet vettünk fel gyorsatombombázásos módszerrel, VG Model 7070E készülékben a minta trietilén-glikollal és szilárd nátrium-kloriddal készült mátrixával. Az (M + Na)’ értéket m/e 925-nól figyeltük meg (az elméleti érték 925).
Elektronütkóztetéses tömeg spektrumot készítettünk VG Model 7070F tömegepeklroinéterberi. A fö fragmentumok m/e értékeit a következőknek találtuk: 596, 454, 321, 303, 275, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 111, 95 és 87.
7. példa
25-Cjklobutil-(avertneklin Bl) előállítása
A 4. példában elkülönített és egyesített
10.-19. frakciókat szárazra pároljuk, és a maradékot (532 mg) metanolban oldva 21 mm x 25 cm méretű C18 Zorbax ODS oszlopon (a Dupont cég védjegyzett terméke) kromatografáljuk metanol és viz 4 : 1 arányú elegyével, percenként 9 ml áramlási sebességgel. Percenként frakciókat gyűjtünk. Az 59.-90. frakciókat egyesítjük, és az oldószer bepáriása után kapott terméket tnm x 25 cm méretű Silica Zorbax S1L oszlopon (a Dupont cég védjegyzett terméke) ismételten kromatografáljuk. Az eluálást dik-1 iór-metán és metanol 98,5 : 1,5 arányú elegyével, percenként 9 ml áramlási sebességgel végezzük. 30 másodpercenként frakciókat gyűjtünk. A 23.-31. frakciókat egyesítjük, ée az oldószert lepároljuk. Így ahhoz az (1) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R1 jelentése hidrogénatom a 22-es és ?3-as szénatomokat kettős kötés kapcsolja össze, R3 ciklobutilcsoportot, RJ hidrogénatomot és R1 (a) képletű csoportot jelent. A termék fehér por, (28 mg) op.: 135-138 ®C. Szerkezetét tömegspeklrometriával igazoltuk sz alábbiak szerint:
Tömegszinképet vettünk fel gyorsatomfcombázashoz módszerrel, Vg Model 7070E készülékben a minta trietilén-glikollal és szilárd nátrium-kloriddal készült mátrixával. Λζ (M + Nal' értéket m/c 893- nál figyeltünk meg (az elméleti érték 893).
Elek trón ütközletéses tömegspeklrumot készítettünk VG Model 7070F löinegspcktro-715
195850 méterben. A fő fragmentumok m/e értékeit a következőknek találtuk: 303, 261, 257, 219, 191, 167, 145, 127, 113, 111, 95 és 87.
8. példa
25-Ciklobutil-(avermektin Al) előállítása
A 4. példában elkülönített és egyesített 20.-35. frakciókat szárazra pároljuk, és a maradékot C18 Zorbax ODS (a Dupont cég védjegyzett terméke) 21 mm x 25 ctn méretű oszlopon, percenként 9 ml áramlási sebességgel kromatografáljuk. 30 másodpercenként frakciókat gyűjtünk. A metanol/víz (81 : 19) elegyével eluólt 65.-90. frakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot 10,5 mm x 25 cm méretű, 5 mikronos részecskékből álló Silica SpherÍBorb (HPLC Technolongy) oszlopon ismét kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 98,5 : 1,5 arányú elegyét használjuk percenként 4 ml áramlási sebességgel. 30 másodpercenként frakciókat veszünk. A 11.-30. frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Így ahhoz az (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R1 szubeztituens jelentése hidrogénatom, a 22-es és 23-as szénatomokat kettős kötés kapcsolja össze, R3 ciklobutilcsoporlot, R3 metilcsoportot és R4 (a) képletű csoportot jelent. E termék fehér por, (28 mg) op.: 120-124 ’C. Szerkezetét tömegspeklrometriával igazoltuk az alábbiak szerint:
Tömegszínképet vettünk fel gyorsatombombázásos módszerrel VG Model 7O7OE készülékben a minta trietilén-glikollal és szilárd nátrium-kloriddal készült mátrixával. Az (M + Na)* értéket m/e 907-nól figyeltük meg (az elméleti értéke 907).
Eleklronülköztetéses tömegspektrumot készítettünk VG Model 7070 F lőmegspektrométerben. A fő fragmentumok m/e értékeit a következőknek találtuk: 578, 303, 275, 257, 219, 191, 167, 145, 127, 113, 111, 95 és 87.
9. példa
25-(3-Ciklohexenil)-(avermektin A2) előállítása
Az 1. példában leírt közeggel és körülményekkel dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy szubsztrátumként 3-ciklohexénsav-nátriumsól alkalmazunk, igy ahhoz az (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R1 jelentése hidroxilcsoport, a 22-es és 23-as szénatomok között kettős kötés nincsen, R3 3-ciklohexenilcsoportot, R3 metilcsoportot és R* (a) képletű csoportot jelent. E termék fehér por, (2,6 mg) op.: 131-135 ’C.
Szerkezetét tömegspektrometriával igazoltuk az alábbiak szerint:
Tömegszinképet vettünk fel gyorsatomhombazásoB módszerrel VG Model 7O7OE készülékben a minta trietilén-glikollal és szilárd nátrium-kloriddal készült mátrixával. Az (M + Na)* értékéi, πι/e 951-nél figyeltük meg (az elméleti érték 951).
Elektronütköztetéses tömeg spektrumot készítettünk VG Model 7070F tömegspektrométerben. A fő fragmentumok m/e értékeit a következőknek találtuk: 624, 480, 347, 329,
275, 263, 245, 235, 217, 205, 193, 179, 145, 127, 113, 111, 95 és 87.
10. példa
25-Ciklohexil-(avermektin Λ2) előállítása
Az 1. példában leírt közeggel és körülményekkel dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy szubsztrátumként ciklohexánkarbonsav-nátriumsót alkalmazunk, igy ahhoz az (1) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R* jelemntése hidroxilcsoportot, R3 ciklohexilcsoportot, R3 metilcsoportot ée R4 (a) képletű csoportot jelent. E termék fehér por, (28 mg) op.: 112-117 ’C. Szerkezetét tőmegspektrometriával igazoltuk az alábbiak szerint:
Tömegszinképet vettünk fel gyorsatombombázásos módszerrel VG Model 7070E készülékben a minta trietilén-glikollal és bzílórd nátrium-kloriddal készült mátrixával. Az (M + Na)* értékét m/e 953-nál figyeltük meg (az elméleti érték 953).
Elektronütköztetéses tömegspektrumot készítettünk VG Model 7070F tömegspektrométerben. A fő fragmentumok m/e értékeit a követkzöknek találtuk: 624, 482, 349, 331,
275, 265, 247, 237, 219, 207, 195, 179, 145, 127, 113, 111, 95 és 87.
11. példa
25- (1-Metil-tio-metil )-(avermek tin A2) előállítása
Az 1. példában leírt közeggel és körülményekkel dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy szubsztrátumként 2-(metil-lio)propionsav-nátrumsót alkalmazunk. így ahhoz az (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R1 hidroxilcsoportot, R3 l-(metil-tio)-etil-csoportot, R3 metilcsoportot és R4 (a) képletű csoportot jelent. E termék fehér por, (43 mg) op.: 134-138 ’C. Szerkezetét tömeg8pektromelrióval igazoltuk az alábbiak szerint:
Tömegszinképet vettünk fel gyorsatombombázásos módszerrel VG Model 7O7OE készülékekben a minta trietilén-glikollal és szilárd nátrium-kloriddal készült mátrixával. Az (M + Na)* értékét πι/e 945-nel figyeltük meg (oz elméleti érték 945).
-817
Eleklronütközletéses tőmegspektrumol készítettünk VG Model 7O7OF lömegspektrométerben. A fő fragmentumok m/e értékeit a következőknek találtuk: 341, 323, 275, 263, 257, 239, 211, 187, 179, 145, 127, 113, 111, 95 és 87.
12. példa
25-2(Melil-ciklopropil)-(avermektin A2) előállítása
Az 1. példában leírt közeggel és körülményekkel dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy szubsztrótumként 2-metil-ciklopropánkarbonsav-nátriumsót alkalmazunk. így ahhoz az (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben Rl hidroxilcBoportot, RJ 2-metil-ciklopropil-csoportot, R3 metilcsoportot és R’ (a) képletű csoportot jelent. E termék fehér por, (15 mg) op.: 147-150 °C. Szerkezetét tömegspeklrometriával igazoltuk az alábbiak szerint:
GyorsalombombézásoB módszerrel tömegszínképet vettünk fel VG Model 7070E készülékben a minta trielilén-glikollal és szilárd nátrium-kloriddal készült mátrixéval. Az (M + Na)* értékét m/e 925-nél figyeltük meg (az elméleti érték 925).
Elektronütköztetéses tömegspektrumot készítettünk VG Model 7070F tömegspektrométerben. A fő fragmentumok m/e értékeit a következőknek találtuk: 596, 454, 303, 275, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 127, 113, 111, 95 és 87.
13. példa
Itatásra alkalmas folyadékkészítmény előállítása
Bármelyik elózó példa szerint terméket 300 átlagos molekulatömegű polietilén-glikolban oldunk olyan mennyiségben, hogy az igy kapott oldat 400 mikrogramm/ml koncentrációjú legyen. Az így kapott oldat itatásra alkalmas.
14. példa
Az anthelmintikus hatás vizsgálata
Az anthelmintikus hatást a Caenorhabditis elegans-on végzett in vitro szűrővizsgálat segítségével igazoltuk. E vizsgálatot K.G. Simpkin és G.L. Coles ismertették [Parositology 79, 19 (1979)]. Az l.,3. és 5-12. példák szerint elállilott hatóanyagok 0,1 mikrogram/ml koncentrációban a férgeket 100 %-ig elpusztították.
15. példa
Az inszekticid hatás vizsgálata.
A találmány szerinti hatóanyaguk inszek tieid hatását Musca domestica házilégy érett példányain igazoltuk. Standard vizsgálati módszert alkalmazhatunk, amelynek során a legyeket szén-dioxid atmoszférában érzéstelenítettük, majd a nösténylegyek torrészére a vizsgálandó hatóanyag acetonos oldatából 0,1 mikrolitert juttattunk. Az 1., 3. és 5-12. példák szerint előállított vegyületek egy légyre számítva 0,01 mikrogramm adagban 100 %-ig elpusztították a kezelt legyeket.

Claims (23)

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására - ahol az (I) általános képletben a 22-23-as helyzetű szénatomok közötti szaggatott vonal adott esetben kettős kötést jelent;
R1 jelentése hidroxilcsoport, ha a 22-es ée
23-as szénatomok között nincsen kettős kötés, és
Rl hidrogénatom, ha a 22-es és 23-as szénatomok között keltöe kötés van;
RJ adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy tienilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-(l-4 szénatoinos )-al kilcsopor t,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R* jelentése (a) képletű 4’(-oc-L-oleandrozil)-tt-L-oleandrozil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a Slreptomyces avermitilis NCIB 12121 törzset vagy annak valamely az (I) általános kápletü vegyületek képzésére képes mutánsát vagy variánsát egy RJ CO2H általános képletű karbonsav ahol RJ jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen sója, észtere, vagy amid ja jelenlétében fermentáljuk, majd elkülönítjük az igy kapott (I) általános képletű vegyületeket.
Elsőbbsége: 1986.07.25.
2. Eljárás az (I) állalános képletű vegyületek előállítására - ahol az (I) általános képletben a 22-23-as helyzetű szénatomok közötti szaggatott vonal adott esetben kettős kötést jeleni;
Rl jelentése hidroxilcsoport, ha a 22-es és
23-as szénatomok között nincsen kettős kötés, és
R1 hidrogénatom, ha a 22-es és 23-as szénatomok között kettős kötés van;
R2 jelentése adott esetben 1-4 szénalomos alkilcsoporttal helyettesített 5-6 ezénalomos cikloalkil- vagy 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport,
-919
R’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R’ jelentése (a) képletű 4’-(«-L-oleandrozil)-«-L-oleandrozil-oxi-csoporl, azzal jellemezve, hogy a Streptomyces avermitilis NCIB 12121 törzset vagy annak az (I) általános képletű vegyületek képzésére képes valamely mutánsát vagy variánsát egy R’COjH általános képletű karbonsav - ahol R2 jelentése a fentiekben meghatározott vagy annak valamilyen sója, észtere, amidja jelenlétében fermentáljuk, majd elkülönítjük az így kapott (I) általános képletű vegyületeket.
Elsőbbsége: 1985.07.27.
3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol az (I) általános képletben a 22-23-as helyzetű szénatomok közötti szaggatott vonal adott esetben kettős kötését jelent;
R1 jelentése hidroxilcsoport, ha a 22-es és
23-as szénatomok között nincsen kettős kötés, és
R* hidrogénatom, ha a 22-es és 23-as szénatomok közölt kettős kötés van;
R3 jelentése lienilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R4 jelentéee (a) képletű 4'-(cc-L-oleandrozil)-tt-L-oleandrozil-oxi-csoporl, azzal jellemezve, hogy a Streptomyces avermililis NCIB 12121 törzset vagy annak az (1) általános képletű vegyületek képzésére képes valamely mutánsát vagy variánsát egy R’COjH általános képletű karbonsav - ahol R3 jelentése a fentiekben meghatározott vagy annak valamely sója, észtere, vagy amidja jelenlétében fermentáljuk, majd elkülönítjük az így kapott (I) általános képletű vegyületeket.
Elsőbbsége: 1985.08.09.
4. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására - ahol az (I) általános képletben a 22-23-as helyzetű szénatomok közötti szaggatott vonal adott esetben kettős kötést jelent;
R1 jelentése hidroxilcsoport, ha a 22-es és
23-as szénatomok között kettős kötés, és
R1 hidrogénatom, ha a 22-es és 23-as szénatomok között kettőe kötés van;
Rs jelentéee ciklobutilcsoporl,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R1 jelentése (a) képletű 4’-(«-L-oleandrozil)—x-oleandrozil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a Streptomyces avermitilis NCIB 12121 törzeet vagy annak az (I) általános képletű vegyületek képzésére képes valamely mutánsát vagy variánsát egy R’COiH általánoe képletű karbonsav - ahol R3 jelentése a fentiekben meghatározott vagy annak valamely Bója, észtere, vagy amidja jelenlétében fermentáljuk, majd elkülönítjük az igy kapott (I) általános képletű vegyületeket.
Elsőbbsége: 1936.05.02.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mikroorganizmusként Streptomyces avermitilie NCIB 12121 törzset alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1986. 07. 25.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R3 COOH általános képletű savat valamilyen sója alakjában adjuk a fermentációs elegyhez.
Elsőbbsége: 1986,07.25.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 helyén adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporltal helyettesített 5-6 szénátomos cikloalkil- vagy 5-6 szénatoinos cikloalkenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy karbonsavként megfelelően helyettesített R’GOjH általános képletű vegyületet alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1985.07.27.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 helyén ciklopentilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy karbonsavként megfelelően helyettesített R’COjH általános képletű vegyületet alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1985.07.27.
9. Az 1. igénypot szerinti eljárás R‘ helyén ciklobutilcsoportot tartalmazó 11) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy karbonsavként megfelelően helyettesített RsCOjH általános képletű vegyületet alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1986.05.02.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 helyén 3-tienil-csoportot tartalmazó !1) általános képletű vegyületek előállításéra, azzal jellemezve, hogy karbonsavként megfelelően helyettesített R’COjH általános képletű vegyületet alkalmazunk.
Elsőbbsége*. 1985.08.09.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 helyén l-(metil-tio-)-etil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy karbonsavként megfelelően helyettesített R’COjH általános képletű vegyületet kapunk.
Elsőbbsége: 1986.07.25.
12. Eljárás emberek és állatok parazitáktól előidézett fertőzéseinek kezelésére és megelőzésére alkalmas ektoparziticid, inszekticid, akaricid és anthelmintikus hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet ahol a szaggatott vonal, R1, R3, R3 és R’ jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontokban - közömbös higitószerekkel vagy vivőanyagokkal keverünk össze.
Elsőbbsége: 1986.07.25.
-1021
13. Eljárás emberek és állatok parazitáktól előidézett fertőzéseinek és kezelésére és megelőzésére alkalmas ektoparaziticid, inszekticid, akaricid és anthehnintikus hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 2. igénypont szerinl előállított (I) általános képletű vegyület ahol a szaggatott vonal, R1, R3, R3 ée R’ jelentése ugyanaz, mint a 2. igénypontban közömbös hígitószerekkel vagy vivóanyagokkal keverünk össze.
Elsőbbsége: 1985.07,27.
14. Eljárás emberek és állatok parazitáktól előidézett fertőzéseinek kezelésére ée megelőzésére alkalmas ektoparaziticid inszekticid, akricid és anthelminlikus hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 3. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet ahol szaggatott vonal, R1, R3, R3 és R* jelentése ugyanaz, mint a 3. igénypontban közömbös hígitószerekkel vagy vivőanyagokkal keverünk össze.
Elsőbbsége: 1985.08.09.
15. Eljárás emberek és állatok parazitáktól előidézett fertőzéseinek kezelésére alkalmas ektoparaziticid, inszekticid, akaricid és anlhelmintikus hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szaggatott vonal, R1· R3, R3 és R· jelentése ugyanaz, mint a 4. igénypontban - közömbös higí— lőszerekkel vagy vivóanyagokkal keverünk össze.
Elsőbbsége: 1986.05.02.
16. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy itatásra alkalmas folyadékkészítményt vagy más orális vagy befecskendezésre alkalmas készítményt állítunk eló.
5 Elsőbbsége: 1986.07.25.
17. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy itatásra alkalmas folyadékkészítményt vagy más orális vagy befecskendezésre alkalmas készítményt állítunk eló.
10 Elsőbbsége: 1985.07.27.
18. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy itatásra alkalmas folyadékkészitményt vagy más orális vagy befecskendezésre alkalmas készítményt állítunk elö.
15 Elsőbbsége: 1985.08.09.
19. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy itatásra alkalmas folyadékkésziményl vagy más orális vagy befecskendezésre alkalmas készítményt állítunk eló.
20 . Elsőbbsége: 1986.05.02.
20. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy állateledelt vagy premixet vagy állateledel-adalékot állítunk eló. Elsőbbsége: 1986.07.25.
25
21. A 17. igénypont szerinti eljárás, azza] jellemezve, hogy állateledelt vagy premixet állateledel-adalékot állítunk elő. Elsőbbsége: 1985.07.27.
22. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy állateledelt vagy premixet vagy állateledel-adalékot állítunk elő. Elsőbbsége: 1985.08.09.
23. A 19. igénypont ezerinti eljárás, az35 zal jellemezve, hogy állateledelt vagy premixet vagy állateledel-adalékot állítunk elő.
HU863097A 1985-07-27 1986-07-25 Process for producing avermectin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component of antiparasitic activity HU195856B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858518999A GB8518999D0 (en) 1985-07-27 1985-07-27 Antiparasitic agents
GB858520069A GB8520069D0 (en) 1985-08-09 1985-08-09 Anti-parasitic agents
GB868610063A GB8610063D0 (en) 1986-04-24 1986-04-24 Antiparasitic agents
GB868610862A GB8610862D0 (en) 1986-05-02 1986-05-02 Antiparasitic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44081A HUT44081A (en) 1988-01-28
HU195856B true HU195856B (en) 1988-07-28

Family

ID=27449680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863097A HU195856B (en) 1985-07-27 1986-07-25 Process for producing avermectin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component of antiparasitic activity

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5089480A (hu)
EP (1) EP0214731B1 (hu)
JP (1) JPH0637501B2 (hu)
CN (1) CN1007266B (hu)
AP (1) AP37A (hu)
AU (1) AU572402B2 (hu)
BG (1) BG46601A3 (hu)
CA (1) CA1339480C (hu)
CY (1) CY1719A (hu)
DE (1) DE3676396D1 (hu)
DK (1) DK169036B1 (hu)
ES (1) ES8800986A1 (hu)
FI (1) FI87367C (hu)
GR (1) GR861965B (hu)
HK (1) HK65793A (hu)
HU (1) HU195856B (hu)
IE (1) IE58640B1 (hu)
IL (1) IL79523A (hu)
LU (1) LU88788I2 (hu)
MA (1) MA20746A1 (hu)
NL (1) NL950011I2 (hu)
NO (2) NO165881C (hu)
NZ (1) NZ216980A (hu)
OA (1) OA08370A (hu)
PH (1) PH23081A (hu)
PL (1) PL153429B1 (hu)
PT (1) PT83070B (hu)
SK (1) SK278513B6 (hu)
SU (1) SU1560059A3 (hu)
UA (1) UA6345A1 (hu)
YU (1) YU44294B (hu)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL152148B1 (en) * 1984-09-14 1990-11-30 Glaxo Group Ltd Antibiotic compounds and their preparation
AU596586B2 (en) * 1985-04-30 1990-05-10 American Cyanamid Company Chemical derivatives of antibiotics S541
NZ217567A (en) * 1985-09-13 1988-07-28 Glaxo Group Ltd Avermectin/milbemycin derivatives
ES2054664T3 (es) * 1986-03-12 1994-08-16 American Cyanamid Co Compuestos macrolidos.
JP2587241B2 (ja) * 1986-07-24 1997-03-05 ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
DE3782481T2 (de) * 1986-09-12 1993-05-19 American Cyanamid Co 23-deoxy-derivate von ll-f28249-verbindungen.
US5149832A (en) * 1986-09-12 1992-09-22 American Cyanamid Company Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds
US5019589A (en) * 1986-09-12 1991-05-28 American Cyanamid Company Δ23 -LL-F28249 compounds
US4886828A (en) * 1986-09-12 1989-12-12 American Cyanamid Company Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds
EP0260537A1 (en) * 1986-09-12 1988-03-23 American Cyanamid Company 13-Deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds
US5525506A (en) * 1987-01-23 1996-06-11 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5234831A (en) * 1987-01-23 1993-08-10 Pfizer Inc Cultures for production of B avermectins
US5238848A (en) * 1987-01-23 1993-08-24 Pfizer Inc Cultures for production of avermectins
DE3883408T2 (de) * 1987-01-23 1993-12-09 Pfizer Verfahren zur Herstellung von Avermectinen und die verwendeten Kulturen.
IN167980B (hu) * 1987-01-23 1991-01-19 Pfizer
US4851428A (en) * 1987-03-06 1989-07-25 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds
US4956479A (en) * 1987-03-06 1990-09-11 American Cyanamid Company 23-deoxy-27-chloro derivatives of LL-F28249 compounds
US4886830A (en) * 1987-03-06 1989-12-12 American Cyanamid Company Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxyl-LL-F28249 compounds
US4806527A (en) * 1987-03-16 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
NZ225364A (en) * 1987-07-20 1990-04-26 Merck & Co Inc 5,23-di-hydroxy 25-(4-methyl-hex-2-en-2-yl) milbemycin and parasiticidal compositions
JPS6431776A (en) * 1987-07-28 1989-02-02 Sankyo Co Novel macrolide compound and production thereof
GB8721647D0 (en) * 1987-09-15 1987-10-21 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5240850A (en) * 1987-10-23 1993-08-31 Pfizer Inc. Cultures for production of avermectin aglycones
ATE89604T1 (de) * 1987-10-23 1993-06-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von aglykonen von avermectin und sie enthaltende kulturen.
DE3888936T2 (de) * 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
CA1340771C (en) * 1987-11-09 1999-09-28 Shih-Jen Edward Lee Ethylated avermectins
GB8726730D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8807280D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8809232D0 (en) * 1988-04-19 1988-05-25 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8815967D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5015662A (en) * 1988-10-18 1991-05-14 Merck & Co., Inc. Anthelmintic bioconversion products
OA09249A (fr) * 1988-12-19 1992-06-30 Lilly Co Eli Composés de macrolides.
NZ231773A (en) * 1988-12-23 1992-09-25 Merck & Co Inc Avermectin derivatives, preparation and parasiticidal pharmaceutical compositions thereof
US5015630A (en) * 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
US4897383A (en) * 1989-02-13 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US6001822A (en) * 1989-04-11 1999-12-14 Pfizer Inc. Antiparasitic formulations
US5057499A (en) * 1989-06-02 1991-10-15 Merck & Co. Inc. Avermectin derivatives
US5030622A (en) * 1989-06-02 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5023241A (en) * 1989-07-31 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5830875A (en) * 1989-10-30 1998-11-03 Merck & Co., Inc. 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives
BR9006982A (pt) * 1989-10-30 1991-12-24 Lilly Co Eli Processo de recuperacao de a83543
US5188944A (en) * 1990-06-22 1993-02-23 Merck & Co., Inc. Process for the glycosylation of avermectin agylcones
US5208222A (en) * 1991-03-28 1993-05-04 Merck & Co., Inc. 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives
US5240915A (en) * 1991-10-15 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
AU660205B2 (en) * 1991-12-23 1995-06-15 Virbac, Inc Systemic control of parasites
GB9201505D0 (en) * 1992-01-24 1992-03-11 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB9205007D0 (en) * 1992-03-07 1992-04-22 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US6103504A (en) * 1992-03-25 2000-08-15 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5241083A (en) * 1992-07-01 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Process for converting the 13-α-hydroxy group of avermectin aglycones
US5591606A (en) * 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB2272772A (en) * 1992-11-20 1994-05-25 British Tech Group Image reconstruction
US5292647A (en) * 1992-11-30 1994-03-08 Eli Lilly And Company Strain of streptomyces for producing avermectins and processes therewith
US5411946A (en) * 1993-02-24 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
BR9406587A (pt) * 1993-03-12 1996-01-02 Dowelanco Novos compostos a83543 e processo para a produção dos mesmos
GB9315108D0 (en) * 1993-07-21 1993-09-01 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
ES2125446T3 (es) * 1993-07-23 1999-03-01 Pfizer Procedimiento para precipitar avermectinas naturales y fermentacion de las mismas.
UA45957C2 (uk) * 1993-10-05 2002-05-15 Пфайзер, Інк. Проміжні сполуки для одержання дорамектину, яким властива антипаразитарна активність, спосіб їх одержання, спосіб одержання дорамектину та спосіб лікування
TW327125B (en) * 1994-02-07 1998-02-21 Merck & Co Inc Composition and method for protecting against pine exhausted
DE4427766A1 (de) * 1994-08-05 1996-02-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung flüssigkristalliner Mischungen
WO1996019920A1 (en) * 1994-12-27 1996-07-04 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Compositions for treating nematode infections in trees
US6001981A (en) * 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
WO1998006407A1 (en) * 1996-07-30 1998-02-19 Ashmont Holdings Limited Anthelmintic formulations
WO1998056939A1 (fr) * 1997-06-09 1998-12-17 Vladimir Alexandrovich Mosin Souche de streptomyces avermitilis, procede de separation de complexes d'avermectine et preparations destinees a la protection d'animaux et de vegetaux
RU2138268C1 (ru) * 1997-09-22 1999-09-27 Мосин Владимир Александрович Средство, подавляющее пролиферацию и вызывающее гибель опухолевых клеток, при этом защищающее нормальные клетки
AP1060A (en) 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
GB9825402D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
DE19913534A1 (de) * 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Ag Avermectinderivate
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
KR20020067781A (ko) * 2001-02-19 2002-08-24 주식회사 엘지씨아이 구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법
AU2001291478B2 (en) 2001-09-17 2008-01-03 Elanco Us Inc. Pesticidal formulations
CN1926107B (zh) 2004-03-02 2012-01-04 株式会社艾迪科 具有碳酸酯骨架的弱碱性受阻胺类化合物、合成树脂组合物和涂料组合物
PE20060693A1 (es) 2004-09-23 2006-09-01 Schering Plough Ltd Nuevos derivados de trifluorometansulfonanilida oxamida eter
DE602005017419D1 (de) * 2004-11-19 2009-12-10 Schering Plough Ltd Kontrolle von parasiten bei tieren mittels verwendung von parasitiziden 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitril-derivaten
PE20070108A1 (es) * 2005-06-09 2007-02-09 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales con derivados de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
EP1849363A1 (en) * 2006-03-09 2007-10-31 Cheminova A/S Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin
US20070238700A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Winzenberg Kevin N N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites
CA2672795A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Schering-Plough Ltd. Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof
CA2672586A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Schering-Plough Ltd. Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs
KR100831643B1 (ko) * 2007-04-10 2008-05-22 류충오 연결 조인트 및 이를 구비한 복합재료 드라이브 샤프트어셈블리
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
CN101743000A (zh) 2007-06-27 2010-06-16 杜邦公司 动物虫害控制方法
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TWI468407B (zh) 2008-02-06 2015-01-11 Du Pont 中離子農藥
WO2010014566A2 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Intervet International B.V. Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol
MX2011005726A (es) 2008-12-04 2011-07-29 Merial Ltd Derivados de avermectina y milbemicina dimericos.
EP2396006B1 (en) 2009-02-16 2012-12-19 Pfizer Inc. High dosage doramectin formulation
BRPI1009345A2 (pt) 2009-03-17 2016-03-08 Intervet Int Bv sistema de administracao de droga, uso de um sistema de administracao de droga, e, metodo pata tratar doencas
UA107804C2 (en) 2009-08-05 2015-02-25 Du Pont Mixtures of pesticides mezoionnyh
KR20120050467A (ko) 2009-08-05 2012-05-18 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 메소이온성 살충제
UA110924C2 (uk) 2009-08-05 2016-03-10 Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Мезоіонні пестициди
MX2012001646A (es) 2009-08-05 2012-03-21 Du Pont Pesticidas mesoionicos.
WO2011043962A2 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Wyeth Llc Compositions comprising adjuvant, macrolide and proteinaceous antigen and methods of use thereof
WO2011048040A1 (en) 2009-10-19 2011-04-28 Intervet International B.V. Method and formulation for the control of parasites
NZ600845A (en) 2009-12-17 2014-08-29 Merial Ltd Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
AU2011258621B2 (en) 2010-05-27 2014-08-14 Corteva Agriscience Llc Crystalline form of 4- [5 - [3 -chloro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -4, 5 - dihydro - 5 - (trifluoromethyl) -3 - isoxazolyl] -N- [2-0x0-2- [ ( 2, 2, 2 - trifluoroethyl) amino] ethyl] -1- naphthalenecarboxamide
AR081970A1 (es) 2010-06-24 2012-10-31 Intervet Int Bv Formulacion inyectable de una lactona macrociclica y levamisol, formulacion y uso veterinario
WO2012087630A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate
US8715711B2 (en) 2011-12-02 2014-05-06 Merial Limited Long-acting injectable moxidectin formulations and novel moxidectin crystal forms
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
CN103356687B (zh) * 2012-10-19 2016-06-01 厦门大学 一种伊维菌素及其衍生物的用途
EP2886640A1 (en) 2013-12-18 2015-06-24 Riga Technical University Process for isolation of milbemycins A3 and A4
KR101789736B1 (ko) 2017-08-30 2017-10-25 대한민국 이버멕틴을 함유하는 조피볼락의 클라비네마 마리에 감염 구제용 조성물
WO2022034226A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Universidad De Navarra Avermectin and milbemycin compositions for inhalation

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4134973A (en) * 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
PH15982A (en) * 1977-10-03 1983-05-18 Merck & Co Inc Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof
US4171314A (en) * 1977-12-19 1979-10-16 Merck & Co., Inc. 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds
IL56149A (en) * 1977-12-19 1989-09-28 Merck & Co Inc 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds,their preparation and method for the treatment of parasitic infections in animals therewith
US4200581A (en) * 1978-08-04 1980-04-29 Merck & Co., Inc. Alkyl derivatives of C-076 compounds
US4429042A (en) * 1978-09-08 1984-01-31 Merck & Co., Inc. Strain of Streptomyces for producing antiparasitic compounds
US4328335A (en) * 1979-08-13 1982-05-04 Merck & Co., Inc. Process for the interconversion of C-076 compounds
US4285963A (en) * 1980-08-07 1981-08-25 Merck & Co., Inc. Novel derivatives of C-076 compounds
US4378353A (en) * 1981-02-17 1983-03-29 Merck & Co., Inc. Novel C-076 compounds
US4333925A (en) * 1981-05-11 1982-06-08 Merck & Co., Inc. Derivatives of C-076 compounds
JPS5878594A (ja) * 1981-11-06 1983-05-12 Sankyo Co Ltd 抗生物質ｂ−４１ｄ、ｅ及びｇの製造法
US4423209A (en) * 1982-02-26 1983-12-27 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of avermectin compounds
US4427663A (en) * 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4423204A (en) * 1982-09-02 1983-12-27 The Upjohn Company Amorphous copolyamide from lactam, dicarboxylic acid and bisimidazoline
JPS5953403A (ja) * 1982-09-21 1984-03-28 Sankyo Co Ltd 殺ダニ性組成物
US4469682A (en) * 1983-01-28 1984-09-04 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use
PL152148B1 (en) * 1984-09-14 1990-11-30 Glaxo Group Ltd Antibiotic compounds and their preparation
HUT39739A (en) * 1984-12-04 1986-10-29 Ciba Geigy Ag Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof
GB8502925D0 (en) * 1985-02-05 1985-03-06 Ici Plc Macrocyclic lactones
AU596586B2 (en) * 1985-04-30 1990-05-10 American Cyanamid Company Chemical derivatives of antibiotics S541
NZ216908A (en) * 1985-07-29 1989-06-28 Merck & Co Inc Avermectin derivatives
NZ217567A (en) * 1985-09-13 1988-07-28 Glaxo Group Ltd Avermectin/milbemycin derivatives
EP0235085A1 (de) * 1986-02-20 1987-09-02 Ciba-Geigy Ag 13-Beta-Zuckerderivate von Milbemycinen, deren Herstellung und Verwendung gegen Ekto-und Endoparasiten am Nutztier oder an der Nutzpflanze
GB8606120D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Glaxo Group Ltd Process
US4831016A (en) * 1986-10-31 1989-05-16 Merck & Co., Inc. Reduced avermectin derivatives
GB8815967D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5422349A (en) * 1992-08-14 1995-06-06 G. D. Seale & Co. Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
NL950011I2 (nl) 1997-03-03
NZ216980A (en) 1988-10-28
NL950011I1 (nl) 1995-12-01
AU572402B2 (en) 1988-05-05
IL79523A (en) 1990-02-09
CN1007266B (zh) 1990-03-21
PT83070B (pt) 1989-02-28
ES556466A0 (es) 1987-12-01
FI87367C (fi) 1992-12-28
MA20746A1 (fr) 1987-04-01
JPH0637501B2 (ja) 1994-05-18
PL260806A1 (en) 1987-11-16
FI863065A (fi) 1987-01-28
EP0214731A3 (en) 1987-07-22
AU6056986A (en) 1987-05-14
UA6345A1 (uk) 1994-12-29
OA08370A (fr) 1988-02-29
EP0214731A2 (en) 1987-03-18
DK353486A (da) 1987-01-28
PH23081A (en) 1989-04-10
FI863065A0 (fi) 1986-07-25
AP37A (en) 1989-03-11
EP0214731B1 (en) 1991-01-02
CA1339480C (en) 1997-09-30
US5451511A (en) 1995-09-19
DK353486D0 (da) 1986-07-25
HUT44081A (en) 1988-01-28
YU134186A (en) 1987-12-31
CN86105218A (zh) 1987-03-04
LU88788I2 (fr) 1996-11-05
JPS6229590A (ja) 1987-02-07
YU44294B (en) 1990-04-30
NO1995009I1 (no) 1995-11-17
SU1560059A3 (ru) 1990-04-23
FI87367B (fi) 1992-09-15
NO863014D0 (no) 1986-07-25
HK65793A (en) 1993-07-16
NO165881C (no) 1991-04-24
PT83070A (en) 1986-08-01
DE3676396D1 (de) 1991-02-07
PL153429B1 (en) 1991-04-30
SK278513B6 (en) 1997-08-06
DK169036B1 (da) 1994-08-01
IE58640B1 (en) 1993-10-20
BG46601A3 (en) 1990-01-15
AP8600040A0 (en) 1986-08-01
US5089480A (en) 1992-02-18
ES8800986A1 (es) 1987-12-01
IE861983L (en) 1987-01-27
CY1719A (en) 1994-05-06
NO863014L (no) 1987-01-28
NO165881B (no) 1991-01-14
GR861965B (en) 1986-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195856B (en) Process for producing avermectin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component of antiparasitic activity
JPH07116199B2 (ja) 新規抗生物質化合物およびその製造方法
DD267512A5 (de) Verfahren zum herstellen von avermectinen und kulturen hierfuer
US6362168B1 (en) Antiparasitic agents
AU603956B2 (en) Avermectin and milbemycin derivatives from streptomyces avermitiosis ATCC 31267, 31271 and 31272
US4929638A (en) C.25 [substituted(2-propenyl)]milbemycins
JPH06102675B2 (ja) アベルメクチン化合物のグリコシル化方法
JP3263076B2 (ja) ストレプトマイセス アベルミチリス株によりグリコシル化されたアベルメクチン化合物
US5840704A (en) Antiparasitic agents and process for their preparation
KR890000405B1 (ko) 아버멕틴 및 밀베마이신 유도체의 제조방법
JPH0794457B2 (ja) マクロライド抗生物質
CA1340678C (en) Antiparasitic avermectin derivatives
CS262673B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů avermectinu
RU2100354C1 (ru) Макроциклический лактон, фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью, и инсектоакарицидная композиция
JPH0649090A (ja) アベルメクチン化合物を１４ａ−位置でグリコシル化する方法
HU206720B (en) Process for producing macrolide compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components