JPH0637501B2 - 駆虫剤およびその製造方法 - Google Patents

駆虫剤およびその製造方法

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JPH0637501B2
JPH0637501B2 JP61177473A JP17747386A JPH0637501B2 JP H0637501 B2 JPH0637501 B2 JP H0637501B2 JP 61177473 A JP61177473 A JP 61177473A JP 17747386 A JP17747386 A JP 17747386A JP H0637501 B2 JPH0637501 B2 JP H0637501B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、駆虫剤特に、アベルメクチン類(avermectin
s)およびミルベマイシン類(milbemycins)の２５−位に
新規な置換基を有している化合物、およびそれらの製造
方法、に関連する。
従来の技術 アベルメクチン類は、先にＣ−０７６化合物と呼ばれ
た、一群の広作用範囲駆虫剤である。これらは、無機塩
類および同化性炭素および窒素源を含有する水性栄養培
地中、好気条件下で、細菌ストレプトマイシス・アベル
ミチリス(Streptomyces avermitilis)ＡＴＣＣ３１２６
７、３１２７１または３１２７２の菌株を発酵させるこ
とにより生成される。菌株ＡＴＣＣ３１２６７、３１２
７１および３１２７２の形態学的ならびに培養特性は、
英国特許明細書第１５７３９５５号に詳細に記載されて
おり、該明細書にはまた、Ｃ−０７６複合体を形成して
いる８つの個々の成分の単離と化学的な構造も記載され
ている。ミルベマイシン類(milbemycins)は、１３−位
に糖残基を欠く、構造的に関連したマクロライド(macro
lide)抗生物質である。これらは、例えば、英国特許明
細書第１３９０３３６号およびヨーロッパ特許出願公開
第０１７０００６号に記載されたように、発酵により生
成される。
発明の解決しようとする問題点 我々は今回、特定のカルボン酸、またはその誘導体を、
アベルメクチン生成細菌の発酵に添加することにより、
アベルメクチンに関連するが通常存在するイソプロピル
基またはsec−ブチル基の代りに２５−位に自然には存
在しない置換基を有している新規化合物を得ることが可
能であることを発見した。これらの新規化合物は、駆虫
薬、外寄生虫撲滅剤、殺虫剤、および壁蝨駆虫剤として
特に有用である高活性駆虫剤である。
問題解決のための手段 従つて、本発明の一つの観点に従えば、アベルメクチン
生成細菌の発酵にカルボン酸、またはその塩、エステル
またはアミドまたはそのための酸化先駆体を加え、新規
なアベルメクチン誘導体を単離することより成る、２５
−位に自然に存在しない置換基を有する新規アベルメク
チン誘導体を製造する方法が得られる。
これらの化合物からさらに別の誘導体を製造するために
は、通常の化学的変化反応を使用することができる。す
なわち、本発明の別の観点に従えば、式： 〔式中、２２−２３位の破線は場合による二重結合を表
わし、ここでＲ１がＨまたはＯＨであるとき二重結合は
存在しないが、二重結合が存在するときＲ１は存在せ
ず、 Ｒ２は、アルファー分枝Ｃ３−Ｃ８アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチ
オアルキル基；アルキル基がアルファー分枝Ｃ２−Ｃ５
アルキル基であるＣ５−Ｃ８シクロアルキルアルキル
基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはＣ５−Ｃ８シク
ロアルケニル基（どちらも場合によりメチレン基また
は、１またはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基または
ハロゲン原子により置換されていてもよい）；または、
飽和または全部あるいは一部不飽和であつて、場合によ
り１またはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基またはハ
ロゲン原子によつて置換されていてもよい３ないし６員
の酸素または硫黄含有複素環；であり； Ｒ３は水素またはメチル基であり； Ｒ４はＨまたは式： の４′−（アルファーＬ−オレアンドロシル）−アルフ
ァーＬ−オレアンドロシルオキシ基であるが、但し、Ｒ
２がアルキル基であるとき、これはイソプロピル基また
はsec−ブチル基ではなく；Ｒ４がＨであり、Ｒ１がＨ
であつてかつ２２−２３位の二重結合が存在しないと
き、Ｒ２はメチル基またはエチル基ではなく；そして、
Ｒ４がＨであり、Ｒ１がＯＨであつてかつ２２−２３位
の二重結合が存在しないときＲ２は２−ブテン−２−イ
ル基、２−ペンテン−２−イル基または４−メチル−２
−ペンテン−２−キル基ではない〕を有する化合物が提
供される。
上記の定義で、３個またはそれより多い炭素原子を含有
するアルキル基は、直鎖または分枝鎖であつてよい。ハ
ロゲンは弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。「ア
ルファー分枝」とは、２５−環位に結合した炭素原子
が、さらに２個の炭素原子に結合している第二炭素原子
であることを意味する。Ｒ２が５以上の炭素原子のアル
キル基であるとき、アルキル鎖の残部は直鎖または分枝
鎖であることができる。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ４が４′−（アルファーＬ
−オレアンドロシル）−アルファーＬ−オレアンドロシ
ルオキシ基である化合物である。また、Ｒ２が、場合に
より１またはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基により
置換されていてもよいＣ５またはＣ６シクロアルキルま
たはシクロアルケニル基（シクロペンチル基が特に好ま
しい）である式Ｉの化合物も好ましい。別の好ましい化
合物群では、Ｒ２はシクロブチル基である。別の好まし
い化合物群では、Ｒ２は５または６員酸素または硫黄含
有複素環、特に３−チエニルまたは３−フリル環であ
り、これらは、場合により１またはそれより多いＣ１−
Ｃ４アルキル基またはハロゲン原子により置換されてい
てもよい。さらに別の好ましい化合物群では、Ｒ２はＣ
３−Ｃ８アルキルチオアルキル基、特に１−メチルチオ
エチル基である。
本発明に従えば、Ｒ１がＯＨであつて二重結合が存在し
ないっか、または二重結合が存在してＲ１が存在せず、
そしてＲ４が４′−（アルファーＬ−オレアンドロシ
ル）−アルファーＬ−オレアンドロシルオキシ基である
式Ｉの化合物は、細菌ストレプトマイシス・アベルミチ
リス(Streptomycesavermitilis)ＡＴＣＣ ３１２６
７、３１２７１または３１２７２の菌株のようなアベル
メクチン生成細菌を、式：R2CO2H（Ｒ２は先に定義した
通りである）の適当なカルボン酸、またはその塩、エス
テル、またはアミド、またはそのための酸化先駆体、の
存在において発酵させることにより製造される。この酸
は、接種時または発酵の間に何回かにわけて発酵に加え
られる。式(I)の化合物の生成は、発酵から試料を除去
し、有機溶媒で抽出して、クロマトグラフイーによつて
（例えば高圧液体クロマトグラフイーを用いて）式(I)
の化合物の出現を追跡することにより、検査することが
できる。培養は式(I)の化合物の収量が最大となるま
で、一般には４日から６日間続けられる。
カルボン酸またはその誘導体の各添加の好ましい水準
は、１リツトルあたり0.０５グラムと1.０グラムの間で
ある。式(I)の化合物の最高収量は、発酵に酸を徐々に
加えること、例えば酸またはその誘導体を数日間にわた
り毎日添加することにより得られる。酸は好ましくは、
ナトリウムまたはアンモニウム塩のような塩として加え
るが、メチルまたはエチルエステルのようなエステルと
してまたはアミドとして加えることもできる。発酵にお
いて使用することができる代替基質は、これらのカルボ
ン酸のための酸化先駆体である誘導体であり；従つて例
えば適当な基質は、式：R2CH(NH2)CO2Hのアミノ酸、
式：R2COCO2Hのグリオキシル酸、式：R2CH2NH2のメチル
アミン誘導体、式：R2(CH2)nCO2H)（ｎは２，４または
６である）の置換低級アルカン酸、式：R2CH2OHのメタ
ノール誘導体または式：R2CHOのアルデヒド（ここでＲ
２は先に定義した通りである）であろう。発酵に使用さ
れる培地は、同化し得る炭素、窒素および他の微量元素
源を含有する通常の複合培地であり得る。しかしながら
本発明者らは、より良好な結果のためには、半限定培地
中で培養されたとき改良された収量の式Ｉの化合物を与
えるストレプトマイシス・カベルミチリス(Streptomyce
s avermitilis)ＡＴＣＣ ３１２７１から誘導される細
菌の菌株を使用することができ、このことは粗溶媒抽出
物が望ましくない物質をかなり少ない量で含有し、この
ため次の単離および精製段階が非常に簡単になるという
利点を有することを発見した。このような菌株は、寄託
番号ＮＣＩＢ１２１２１の下に、１９８５年７月１９日
にザ・ナシヨナル・コレクシヨン・オブ・インダストリ
アル・バクテリア（the National Collection of Indus
trial Bacteria)に寄託された。この菌株の形態学的な
らびに培養上の特性は、その他の点では一般に、菌株Ａ
ＴＣＣ ３１２６７について英国特許明細書第１５７３
９５５号に記載された通りである。
好ましくは２４ないし３３℃の範囲の温度で数日間発酵
後に、発酵液体培地を遠心分離または濾過し、菌糸体ケ
ーキをアセトンまたはメタノールで抽出する。この溶媒
抽出物を濃縮してから、所望の生成物を、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ブタノールまたはメチ
ルイソブチルケトンのような水と飽和しない有機溶媒で
抽出する。この溶媒抽出物を濃縮し、式(I)の化合物を
含有する粗生成物を必要に応じてクロマトグラフイーに
より、例えば分取逆相高圧液体クロマトグラフイーを用
いてさらに精製する。
この生成物は一般に、Ｒ４が４′−（アルフアーＬ−オ
レアンドロシル）−アルファーＬ−オレアンドロシルオ
キシ基であり、Ｒ１がＯＨであつて二重結合が存在しな
いか、またはＲ１が存在せず二重結合が存在し、Ｒ３が
ＨまたはＣＨ３である式(I)の化合物の混合物として得
られるが；しかしながらその比率は用いられる特定のカ
ルボン酸および使用される条件によつて変化し得る。
本発明者らは、R2CO2Hによつて規定されるような広範囲
のカルボン酸が、発酵に加えて２５−位に新規置換基を
有するアベルメクチンを得るために使用できることを見
出した。使用し得る特定の酸の例には次のものがある： ２−メチル吉草酸 ２−メチルペント−４−エン酸 ２−メチルチオプロピオン酸 ２−シクロプロピルプロピオン酸 シクロブタンカルボン酸 シクロペンタンカルボン酸 シクロヘキサンカルボン酸 シクロヘプタンカルボン酸 ２−メチルシクロプロパンカルボン酸 ３−シクロヘキセン−１−カルボン酸およびチオフエン
−３−カルボン酸。
本発明の一つの特別かつ好ましい観点では、発酵をシク
ロペンタンカルボン酸ナトリウム塩の存在において実施
して、主にＲ１がＯＨであり、二重結合が存在せず、Ｒ
２がシクロペンチル基であり、Ｒ３がＣＨ３であつて、
Ｒ４が４′−（アルフアーＬ−オレアンドロシル）−ア
ルフアー４−オレアンドロシルオキシ基である式(I)の
化合物を得る。
本発明のもう一つの好ましい観点では、発酵をチオフエ
ン−３−カルボン酸ナトリウム塩の存在において実施
し、主として、Ｒ１がＯＨであり、二重結合が存在せ
ず、Ｒ２がチエン−３−イル基であり、Ｒ３がＣＨ３で
あつてＲ４が４′−（アルフアーＬ−オレアンドロシ
ル）−アルフアー４−オレアンドロシルオキシ基である
式(I)の化合物を得る。
本発明のさらにもう一つの好ましい観点では、発酵を２
−メチルチオプロピオン酸ナトリウム塩の存在において
実施し、主として、Ｒ１がＯＨであり、二重結合が存在
せず、Ｒ２が１−メチルチオエチル基であり、Ｒ３がＣ
Ｈ３であつてＲ４が４′−（アルフアーＬ−オレアンド
ロシル）−アルフアー４−オレアンドロシルオキシ基で
ある式(I)の化合物を得る。
二重結合が存在し、Ｒ１が存在しない式(I)の化合物
は、別法として、Ｒ１がＯＨであつて二重結合が存在し
ない相当する式(I)の化合物から脱水反応によつて製造
することができる。この反応は、まず５および４″位の
ヒドロキシル基を、例えばｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシアセチル誘導体として選択的に保護してから、塩化
（４−メチルフエノキシ）チオカルボニルのような置換
ハロゲン化チオカルボニルと反応させ、続いて高沸点溶
媒、例えばトリクロルベンゼン中で加熱して脱水を行な
うことにより実施される。生成物は最後に脱保護されて
不飽和化合物を生ずる。これらの段階ならびに適当な試
薬および反応条件は、米国特許第４３２８３３５号に記
載されている。
Ｒ３がＨである式Ｉの化合物は、また、Ｒ３がＣＨ３で
ある相当する化合物から脱メチル化によつて製造するこ
ともできる。この反応は、５−メトキシ化合物、または
適当に保護されたその誘導体を酢酸第二水銀で処理し、
得られる３−アセトキシエノールエーテルを希酸で加水
分解して５−ケト化合物とすることにより実施される。
このものは次に、例えば水素化硼素ナトリウムを用いて
還元すると５−ヒドロキシ誘導体を生ずる。これらの段
階のための適当な試薬および反応条件は米国特許第４４
２３２０９号に記載されている。
Ｒ１がＨであつて二重結合が存在しない式Ｉの化合物
は、二重結合が存在してＲ１が存在しない相当する化合
物から、適当な触媒を用いる選択的触媒水素化により製
造することができる。例えば還元は、ヨーロッパ特許出
願公開第０００１６８９号に記載されたように塩化トリ
ス（トリフエニルホスフイン）ロジウム(I)を用いて行
なうことができる。
Ｒ４がＨである式(I)の化合物は、Ｒ４が４′−（アル
フアーＬ−オレアンドロシル９−アルフアーＬ−オレア
ンドロシルオキシ基である相当する化合物から、水性有
機溶媒中での、酸を用いる緩和な加水分解により４′−
（アルフアーＬ−オレアンドロシル）−アルフアーＬ−
オレアンドロース基を除去して、１３−位にヒドロキシ
基を有するアグリコンを生成し；次にこれを、例えばハ
ロゲン化ベンゼンスルホニルとの反応によりハロゲン化
して、１３−デオキシ−１３−ハロゲン誘導体を得、こ
れを最終的に例えば水素化トリブチルスズを用いて選択
的に還元することにより製造される。望ましくない副反
応を避けるためには、例えばtert−ブチルジメチルシリ
ル基を用いて、存在するであろうすべての他のヒドロキ
シ基を保護することが望ましい。次にこの基はハロゲン
化または還元段階後に、痕跡量の酸を含有するメタノー
ルを用いる処理により容易に除去される。これらの段階
のすべてならびにその実施のための適当な試薬および反
応条件はヨーロッパ特許出願公開第０００２６１５号に
記載されている。
Ｒ４がＨであり、Ｒ１がＨまたはＯＨであつてに二重結
合が存在しない式(I)の化合物はまた、適当なカルボン
酸、またはその塩、エステルまたはアミドあるいはその
ための酸化先駆体をミルベマイシン生成細菌の発酵に加
え、２５−位に自然には存在しない置換基を有する所望
のミルベマイシン誘導体を単離することによつても製造
することができる。ミルベマイシン生成細菌の例には、
例えば、英国特許明細書第１３９０３３６号に記載され
たストレプトマイシス・ハイグロスコピカス(Streptomy
ces hygroscopicus)菌株ＮＲＲＬ５７３９、ヨーロツパ
特許出願公開第０１７０００６号に記載されたストレプ
トマイシス・シアネオグリセウスStreptomyces cyaneog
riseus)亜種ノンシアノジーナス(noncyanogenus)ＮＲＲ
Ｌ１５７７３およびＧＢ２１６６４３６Ａに記載された
ストレプトマイシス・サーモアルケニス(Streptomyces
thermoarchaenis)ＮＣＩＢ１２０１５がある。
作用 本発明の化合物は、駆虫薬、殺外部寄生虫剤、殺昆虫剤
および殺ダニ剤として特に有用な、高活性駆虫剤であ
る。
従つて、本化合物は、特に、線虫として記載される一群
の寄生中により最も頻繁にひき起こされ、家畜および家
禽に影響を及ぼすと同時に豚、羊、馬および牛に重大な
経済的損失をひき起こすことのある寄生中症を含む、内
部寄生体によりひき起こされる種々の状態を治療するの
に有効である。本化合物はまた、例えば犬におけりジロ
フイラリア(Dirofilaria)を含む多種の動物に影響を与
えるその他の線虫、および、鈎虫属(Ancylostoma)、鉤
虫属(Necator)、蛔虫(Ascaris)、ストロンギロイデス属
(Strongyloides)、トリキネラ属(Trichinella)、カピラ
リア(Cepilleria)、鞭虫(Trichuris)、蟯虫(Enterobiu
s)のような胃腸寄生中およびフイラリア虫およびストロ
ンギロイデス属(Strongyloides)およびトリキネラ属(Tr
ichinella)の腸管外段階のように血液またはその他の組
織および器官で発見される寄生虫を含むヒトを感染させ
ることのできる種々の寄生中、に対しても有効である。
本化合物はまた、特に、真壁蝨群、ダニ、シラミ、蚤、
青バエ、咬む昆虫、および牛および馬に影響を及ぼすこ
とのある遊走性双翅幼虫のような、動物および鳥の節足
動物外部寄生中を含む外部寄生中感染の治療にも有用で
ある。
本化合物はまた、クモダニ、アブラムシ、イモムシのよ
うな貯蔵穀物および農業植物の害虫、およびイナゴのよ
うな移住性直翅類に対して有用であると同様に、油虫、
いが、ひめまるかつおぶしむしおよび家バエのような家
内害虫に対して活性な殺虫剤でもある。
式(I)の化合物は、もくろまれた特殊な用途および、治
療される宿主動物および包含される寄生虫または昆虫の
種、に適当な処方物として投与される。駆虫薬として使
用するには、本化合物はカプセル剤、巨丸薬、錠剤ある
いは好ましくは液体水薬の形で経口的に投与されること
ができ、または代替法として、これらは注射により、あ
るいは移植材料として投与されることができる。このよ
うな処方物は、標準的な獣医学的方法に従つて常法で製
造される。すなわち、カプセル剤、巨丸薬または錠剤
は、活性成分を、付加的にでんぷん、乳糖、滑石、ステ
アリン酸マグネシウムなどのような崩解剤および／また
は結合剤を含有する適当な微粉希釈剤またはキヤリヤー
と混合することにより製造することができる。水薬処方
物は、活性成分を、分散または湿潤剤などを含む水溶液
中に分散させることにより製造することができ、注射用
処方物は、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするの
に十分な塩またはグルコース、を含有し得る無菌溶液の
形で製造することができる。これらの処方物は、活性化
合物の重量に関連して、治療されるべき宿主動物の種、
感染の重さと型およびその宿主の体重によつて変動する
であろう。一般に経口投与用には、１日から５日の間に
単一用量または分割用量で与えて動物の体重１Kgあたり
約0.００１ないし１０mgという容量が十分なものであろ
うが、もちろんこれより高いかまたは低い用量範囲が指
示される場合もあり、このようなものも本発明の範囲内
である。
本発明の化合物の急性毒性（ＬＤ５０）をマウスおよび
ラットで調べたところ、一般に５０−１００mg／Kg以上
であった。この値は前記投与量に比較して非常に高いの
で、本発明の化合物は十分に安全である。
別法として、本化合物は、動物の飼料とともに投与する
こともでき、このためには、通常の動物飼料と混合する
ために、濃縮飼料添加物または予備混合物を製造するこ
とができる。
殺虫剤として使用するためおよび農業上の害虫を処理す
るためには、本化合物は、標準的な農業上の方法に従つ
て噴霧剤、粉末、乳剤およびこれに類するものとして使
用される。
本発明は、以下の実施例により具体的に説明されるが、
このうち実施例１ないし１９は式(I)の化合物の製造の
例であり、実施例２０は、水約処方の例であり、そして
実施例２１および２２は、本化合物の駆虫剤および殺虫
剤活性を具体的に示している。
実施例 実施例１ ２５−シクロペンチル−アベルメクチンＡ２ エス・アベルミチリス(S.avermitilis)ＮＣＩＢ１２１
２１の斜面培養物の懸濁液を、３リツトルフラスコに入
れた、乳糖（１2.０ｇ）、醸造家の可溶成分（8.０ｇ）
および酵母エキス（3.０ｇ）を含む培地６００ml内に接
種して、２８℃で３日間培養した。この接種物を、２０
リツトルの発酵器内に入れた、可溶性でん粉（６４０
ｇ）、硫酸アンモニウム（３２ｇ）、リン酸水素二カリ
ウム（１６ｇ）、塩化ナトリウム（１６ｇ）、硫酸マグ
ネシウム7H2O（１６ｇ）、炭酸カルシウム（３２ｇ）、
可溶性酵母エキス（6.４ｇ）、硫酸第一鉄7H2O（0.０１
６ｇ）、硫酸亜鉛7H2O（0.０１６ｇ）および塩化マンガ
ン4H2O（0.０１６ｇ）を含有する培地１６リツトルに接
種するのに使用した。この発酵を、２５０r.p.m.でかく
はんしながら２８℃で培養し、毎分１５リツトルで通気
した。シクロペンタンカルボン酸ナトリウム塩（1.６
ｇ）を、２４時間後および４８および７８時間の培養後
に再び、添加して、発酵を１２０時間続けた。この時間
の後、菌糸体を濾過によつて除去し、アセトン：１Ｎ塩
酸（１００：１；３×７リツトル）で抽出した。抽出物
を減圧下で濃縮してほぼ２リツトルとして、塩化メチレ
ン（２×５リツトル）で抽出した。塩化メチレン抽出物
を濃縮乾燥して粗組成物を流動性の油として得て、これ
をジエチルエーテルに溶解させて、シリカゲル（１Kg）
のカラフに加えた。このカラムをジエチルエーテルで溶
離して１００mlづつの分画を集めた。分画２０−４０を
合わせて溶媒を蒸発させ、一部精製された物質を得た。
この精製物を、メタノールおよび水（４：１）の混合物
に溶解させ、流量毎分１００mlの同じ溶媒を用いるウオ
ーターズ・プレツプ(Waters Prep)５００高圧液体クロ
マトグラフ中のＣ１８ミクロ−ボンダパツク(Micro-Bon
dapack)カラム（５０mm×５０cm）上のクロマトグラフ
にかけた。所望の生成物を含有する分画３５ないし５０
を合せ、再びＣ１８ゾルバツクス(Zorbax)ＯＤＳ〔商
標、デユポン(Dupont)〕カラム（２１mm×２５cm）上の
クロマトグラフにかけて流量毎分９mlのメタノールと水
（４：１）の混合物で溶離した。適切な分画を合わせて
溶媒を蒸発させると、Ｒ１がＯＨであり、二重結合が存
在せず、Ｒ２がシクロペンチル基であり、Ｒ３がＣＨ３
であつてＲ４が４′−（アルフアーＬ−オレアンドロシ
ル）−アルフアーＬ−オレアンドロシルオキシ基である
式(I)の化合物が、白色粉末として得られた。融点１５
0.５−１５１℃。この生成物の構造は、等量分析法およ
びＣ１３核磁気共鳴スペクトル法により次のように確証
された： 高速原子衝撃質量分析は、固体塩化ナトリウムを伴うト
リエチレングリコールの試料マトリツクスを用いて、Ｖ
Ｇ型７０７０Ｅ質量分析計で行なつた。（Ｍ＋Na）＋は
ｍ／ｅ９３９で観察された（理論値９３９）。
電子衝撃質量分析は、ＶＧ型７０７０Ｆ質量分析計を用
いて行なつた。主フラグメントに対するｍ／ｅ値は：３
３５、３１７、２７５、２５７、２５１、２３３、２０
５、１８１、１７９、１４５、１２７、１１３、１１
１、９５および８７であつた。
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルデータは、試料濃度、デュ
ーテロクロロホルム中２０mg／mlで、ブルツカー(Bruck
er)型ＷＭ−２５０スペクトロメーターで得た。テトラ
メチルシランに関連するパーツ・パー・ミリオン化学シ
フトは： １4.１，１5.３，１7.８，１8.５，１9.９，２0.３，２
4.６，２5.９，２6.２，２9.３，３4.４（２Ｃ），３4.
７，３6.７，３7.８，３9.８，４0.５，４1.０，４1.
３，４5.８，５6.４，５6.６，５7.８，６7.４；６7.
６，６8.０，６8.３，６8.７，６9.９，７0.５，７6.
０，７7.６（２Ｃ），７8.３，７9.５，８0.７（２
Ｃ），８1.８，９4.９，９8.７，９9.８，１１7.７，１
１8.５，１１9.８，１２5.０，１３5.８，１３6.３，１
３7.８，１４0.１および１７3.８．であつた。
実施例２ ３５０mlのフラスコに入れた。乳糖（1.０ｇ）、醸造家
の可溶成分（0.７５ｇ）および酵母エキス（0.２５ｇ）
を含有する培地５０ml内に、エス・アベルミチリス(S.a
varmitilis)ＡＴＣＣ３１２７１の斜面培養物の懸濁液
を接種して、２８℃で３日間培養した。この接種物（４
ml）を、トウモロコシでん粉（2.０ｇ）大豆ミール（0.
３５ｇ）および酵母エキス（0.２５ｇ）を含有する培地
５０mlの入つている３５０mlフラスコ５０個の各々に接
種するのに使用し、これらのフラスコを２８℃で培養し
た。
２４時間後に、各フラスコにシクロペンタンカルボン酸
ナトリウム塩（５mg）を加え、培養をさらに５日間続け
た。この時間の後、これらのフラスコの内容物を増量
し、菌糸体を遠心分離により分離した。菌糸体をアセト
ン：１Ｎ−塩酸（１００：１）で抽出し、アセトン抽出
物を濃縮して乾燥させた。この抽出物を高圧液体クロマ
トグラフイーにより分析すると、実施例１の生成物と同
一である生成物を含有することが示された。
実施例３ 実施例１に記載したようにして接種物を製造し、３５０
mlのフラスコに入れた、実施例１で使用した培地５０ml
に接種するのに用いた。２４時間培養後、２−アミノ−
シクロペンチル酢酸（シクロペンチルグリシン）（５m
g）を加えた、発酵をさらに５日間続けた。この生成物
を、アセトンおよび塩化メチレンを用いる菌糸体の抽出
により回収した。抽出物をＨＰＬＣにより分析すると、
生成物が実施例１の生成物と同一の化合物を含有するこ
とを示した。
実施例４ シクロペンチルメタノールを基質として使用することを
除き、実施例３の条件に従つて、同様の結果を得た。
実施例５ メタノールに溶解させたシクロペンタンカルボン酸のメ
チルエステルを基質として使用することを除き、実施例
３の条件に従つて同様の結果を得た。
実施例６ メタノールに溶解させたシクペンタンカルボン酸を基質
として使用することを除き、実施例３の条件に従つて、
同様の結果を得た。
実施例７ ２５−（チエン−３−イル）アベルメクチン ３リツトルのフラスコ中に入れた、乳糖（１2.０ｇ）、
醸造家の可溶成分（8.０ｇ）および酵母エキス（3.０
ｇ）含有する培地６００ml中に、エス・アベルミチリス
(S.avermitilis)ＮＣＩＢ１２１２１の斜面培養物の懸
濁液を接種して、２８℃で３日間培養した。この接種物
を、２０リツトルの発酵器内に入れた可撓性でんぷん
（６４０ｇ）、硫酸アンモニウム（３２ｇ）、リン酸水
素二カリウム（１６ｇ）、塩化ナトリウム（１６ｇ）、
硫酸マグネシウム7H2O（１６ｇ）、炭酸カルシウム（３
２ｇ）、可溶性酵母エキス（6.４ｇ）、硫酸第一鉄7H2O
（0.０１６ｇ）、硫酸亜鉛7H2O（0.０１６ｇ）および塩
化マンガン4H2O（0.０１６ｇ）を含有する培地１６リツ
トルに接種するのに使用した。発酵を、２５０r.p.m.で
かくはんしながら２８℃で培養し、毎分１５リツトルで
通気した。２４時間後、および、４８および７２時間の
培養後に再び、チオフエン−３−カルボン酸ナトリウム
塩（1.６ｇ）を加えて、発酵を１２０時間続けた。この
時間の後、菌糸体を濾過により除去し、アセトン：１Ｎ
−塩酸（１００：１；３×７リツトル）で抽出した。抽
出物を減圧下でほぼ２リツトルまで濃縮し、塩化メチレ
ン（２×５リツトル）で抽出した。この塩化メチレン抽
出物を濃縮乾燥して、粗生成物を流動性の油として得
て、これをジエチルエーテルに溶解させて、シリカゲル
（１kg）のカラムに加えた。このカラムをジエチルエー
テルで溶離して、２００mlづつの分画を集めた。分画３
２−４５を合わせ、溶媒を蒸発させて、部分精製された
物質を得た。この生成物を、メタノールおよび水（３：
１）の混合物に溶解させ、流量毎分１００mlの同一溶媒
を用いて、ウェーターズ・プレツプ(Waters Prep)５０
０高圧液体クロマトグラフ中のＣ１８ミクロ−ボンダパ
ツク(Micro-Bonda-pack)カラム（５０mm×５０cm）上の
クロマトグラフにかけた。所望の生成物を含有する分画
２７ないし３６を合せ、Ｃ１８ゾルバツクス(Zorbax)Ｏ
ＤＳ〔商標、デュポン(Dupont)〕カラム（２１mm×２５
cm）上で再びクロマトグラフにかけて、流量毎分９mlの
メタノールおよび水（３：１）の混合物で溶離した。適
切な分画を合わせて、溶媒を蒸発させると、Ｒ１がＯＨ
であり、二重結合が存在せず、Ｒ２がチエン−３−イル
基であり、Ｒ３がＣＨ３であつてＲ４が４′−（アルフ
アーＬ−オレアンドロシル）−アルフアーＬ−オレアン
ドロシルオキシ基である式(I)の化合物が白色粉末とし
て得られた。融点１６７℃。この生成物の構造は、質量
分析法により次のように確認された： 高速原子衝撃質量分析は固体塩化ナトリウムを伴なうト
リエチレングリコールの試料マトリツクスを用いてＶＧ
型７０７０Ｅ質量分析計で行なわれた。(M+Na)+は、ｍ
／ｅ９５３で観察された（理論値９５３）。
電子衝撃質量分析は、ＶＧ型７０７０Ｆ質量分析計を用
いて行なつた。主フラグメントに対するｍ／ｅ値は：３
４９、３３１、２７５、２６５、２５７、２４７、２３
７、２１９、１９５、１４５、１２７、１１３、９５お
よび８７であつた。
実施例８ １０％ｖ／ｖ水性（２ml）グリセロール中で−６０℃に
保つたエス・アベルミチリスS.avermitilis)ＮＣＩＢ１
２１２１の栄養細胞懸濁液を、３００mlの三角のフラス
コ内に入れた、乳糖（1.０ｇ）、醸造家の可溶成分（0.
７５ｇ）および酵母エキス（0.２５ｇ）を含有する培地
５０ml内に接種して、振盪しながら２８℃で２４時間培
養した。次に、この培養物を、３リツトルのフラスコに
入れた上記培地６００mlに加え、混合物を振盪しながら
２８℃で２４時間培養した。この生成物を、１６リツト
ルの発酵器に入れた上記培地１０リツロトルに接種する
のに使用し、これを、毎分１０リツトルの空気を通しな
がらかくはん速度３５０r.p.m.で、２８℃で２４時間溶
媒した。この発酵物（６００ml）を、２０リツトル発酵
器に入れた、部分加水分解でんぷん（６４０ｇ）、硫酸
アンモニウム（３２ｇ）、リン酸水素二カリウム（１６
ｇ）、塩化ナトリウム（１６ｇ）、硫酸マグネシウム7H
2O（１６ｇ）、炭酸カルシウム（３２ｇ）、可溶性酵母
エキス（6.４ｇ）、硫酸第一鉄7H2O（0.０１６ｇ）、硫
酸亜鉛7H2O（0.０１６ｇ）、および塩化マンガン4H2O
（0.０１６ｇ）を含有する培地１６リツトルに接種する
のに使用した。発酵物を３５０r.p.m.でかくはんしなが
ら２８℃で培養し、毎粉１５リツトルで通気した。２４
時間後、そして再び４８ならびに７２時間の培養後に、
シクロブタンカルボン酸ナトリウム塩（1.６ｇ）を加え
て、発酵を１２０時間続けた。この時間の後、菌糸体を
濾過によつて除去し、アセトン（３×７リツトル）で抽
出した。抽出物を減圧下で濃縮してほぼ２リツトルとし
て、塩化メチレン（２×５リツトル）で抽出した。この
塩化メチレンを濃縮乾燥して、組生成物を流動性の油と
して得た。これをイソ−オクタン（１５０ml）に溶解さ
せ、この溶液を、メタノール（９５ml）および水（５m
l）の混合物で抽出した。メタノール性抽出物の蒸発に
より、部分精製された物質が得られ、これを次のように
高圧液体クロマトグラフイーによりその個々の成分に分
離した：残留物を少量のメタノールに溶解させ、流量毎
分１００mlのメタノール／水（４：１）の混合物を用い
るウオーターズ・プレツプ(Waters Prep)５００高圧液
体クロマトグラフ中のＣ１８ミクロ−ボンダパツク(Mic
ro-Bondapack)カラム（５０mm×５０cm）でクロマトグ
ラフにかけた。分画１ないし４を合わせて実施例９で使
用し、分画５ないし９を合わせて実施例１０で使用し、
分画１０ないし１９を合わせて実施例１１で使用し、分
画２０ないし３５を合わせて実施例１２で使用した。
実施例９ ２５−シクロブチル−アベルメクチンＢ２ （Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｈ）． 合せた、実施例８からの分画１ないし４を蒸発乾燥し、
残留物をＣ１８ゾルバツクス(Zorbax)ＯＤＳ〔商標、デ
ュポン(Dupont)〕カラム（２１mm×２５cm）上で再びク
ロマトグラフにかけ、流量毎分９mlでメタノールおよび
水（３：１）の混合物を用いて溶離した。適切な分画を
合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物を、流量毎分４mlの
塩化メチレンおよびメタノール（９８：２）の混合物で
溶離するシリカ・スフエリソルブ(Silica Spherisorb)
５ミロクン〔商標、ＨＰＬＣテクノロジイ(Technolog
y)〕カラム（１0.５mm×２５cm）上で最終的な精製を行
なつた。適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発させると、
Ｒ１がＯＨであり、二重結合が存在せず、Ｒ２がシクロ
ブチル基であり、Ｒ３がＨであつてＲ４が４′−（アル
フアーＬ−オレアンドロシル）−Ｌ−オレアンドロシル
オキシ基である式(I)の化合物が白色粉末として得られ
た。融点１１０−１１２℃。この生成物の構造は、次の
ように質量分析法により確証された： 高速原子衝撃質量分析は、固体塩化ナトリウムを伴なう
トリケチレングリコールの試料マトリツクスを用いて、
ＶＧ型７０７０Ｅ質量分析計で行なつた。(M+Na)+はｍ
／ｅ９１１で観察された（理論値９１１）。
電子衝撃質量分析は、ＶＧ型７０７０Ｆ質量分析計を用
いて行なつた。主フラグメントに対するｍ／ｅ値は；３
２１、３０３、２６１、２５７、２３７、２１９、２０
９、１９１、１７９、１６７、１４５、１２７、１１
３、１１１、９５および８７であつた。
実施例１０ ２５−シクロブチル−アベルメクチンＡ２ （Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ３＝ＣＨ３） 合わせた実施例８からの分画５ないし９を蒸発乾燥し、
残留物を再び、Ｃ１８ゾルバツクス(Zorbax)ＯＤＳ〔商
標、デュポン(Dupont)〕カラム（２１mm×２５cm）上で
２回クロマトグラフにかけ、流量毎分９mlで、メタノー
ルおよび水混合物（７７：２３）で溶離した。適当な分
画を合わせ、蒸発させて、Ｒ１がＯＨであり、二重結合
が存在せず、Ｒ２がシクロブチル基であり、Ｒ３がＣＨ
３であつてＲ４が４′−（アルフアーＬ−オレアンドロ
シル）−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である式(I)の
化合物を、白色粉末、融点１３５−１４０℃、として得
た。
この生成物の構造は、質量分析法により次のように証明
された： 高速原子衝撃質量分析は、固体液化ナトリウムを伴なう
トリエチレングリコールの試料マトリツクスを用いて、
ＶＧ型７０７０Ｅ質量分析計で行なつた。(M+Na)+はｍ
／ｅ９２５で観察された（理論値９２５）。
電子衝撃質量分析は、ＶＧ型７０７０ｆ質量分析計を用
いて行なつた。主フラブメントに対するｍ／ｅ値は：５
９６、４５４、３２１、３０３、２７５、２３７、２１
９、２０９、１９１、１７９、１６７、１４５、１２
７、１１３、１１１、９５および８７であつた。
実施例１１ ２５−シクロブチル−アベルメクチンＢ１ （２２，２３−二重結合あり、Ｒ３＝Ｈ） 合わせた実施例８からの分画１０ないし１９を蒸発乾燥
させ、残留物をメタノールに溶解させて、Ｃ１８ゾルバ
ツクス(Zorbax)ＯＤＳ〔商標、デユポン(Dupont)〕カラ
ム（２１mm×２５cm）上のクロマトグラフにかけて流量
毎分９mlのメタノールおよび水（４：１）の混合物で溶
離した。適切な分画を合せ、溶媒を蒸発させると、生成
物が得られ、これをシリカ・ゾルバツクスSilica Zorba
x)ＳＩＬ〔商標、デユポン(Dupont)〕カラム（２１mm×
２５cm）上で再びクロマトグラフにかけて流量毎分９ml
のジグロルメタンおよびメタノール（９8.５：1.5）の
混合物で溶離した。適切な分画を合わせて溶媒を蒸発さ
せると、Ｒ１が存在せず、二重結合が存在し、Ｒ２がシ
クロブチル基であり、Ｒ３がＨであつてＲ４が４′−
（アルフアーＬ−オレアンドロシル）−Ｌ−オレアンド
ロシルオキシ基である式(I)の化合物が、白色粉末、融
点１３５−１３８℃、として得られた。この生成物の構
造は質量分析法によつて次のように証明された：− 高速原子衝撃質量分析は、固体塩化ナトリウムを伴なウ
トリエチレングリコールの試料マトリツクスを用いて、
ＶＧ型７０７０Ｅ質量分析計で行なつた。(M+Na)+はｍ
／ｅ８９３で観察された（理論値８９３）。
電子衝撃質量分析は、ＶＧ型７０７０Ｆ質量分析計を用
いて行なつた。主フラグメントに対するｍ／ｅ値は：３
０３、２６１、２５７、２１９、１９１、１６７、１４
５、１２７、１１３、１１１、９５および８７、であつ
た。
実施例１２ ２５−シクロブチル−アベルメクチンＡ１ （２２，２３−二重結合あり、Ｒ３＝ＣＨ３） 合わせた、実施例８からの分画２０ないし３５を蒸発乾
燥して、残留物を流量毎分９mlで、Ｃ１８ゾルパツクス
(Zorbax)ＯＤＳ〔商標、デユポンDupont)〕カラム（２
１mm×２５cm）上のクロマトグラフにかけた。適切な分
画を合わえた、溶媒を蒸発させて、生成物を、シリカ・
スペルソルブ(Silica Sperisorb)５ミクロン〔商標、Ｈ
ＰＬＣテクノロジイ(Technologyy)〕カラム（１0.５mm
×２５cm）上で再びクロマトフラグにかけ、流量毎分４
mlのジクロルメタンとメタノールとの混合物（９8.５：
1.５）で溶離した。適切な分画を合わせた後蒸発させる
と、Ｒ１が存在せず、二重結合が存在し、Ｒ２がシクロ
ブチル基であり、Ｒ３がＣＨ３であつてＲ４が４′−
（アルフアーＬ−オレアンドロシル）−Ｌ−オレアンド
ロシルオキシ基である式(I)の化合物が、白色粉末、融
点１２０−１２４℃、として得られた。この生成物の構
造は、質量分析法により次のように証明された。
高速原子衝撃質量分析は、固体塩化ナトリウムを伴なウ
トリエチレングリコールの試料マトリツクスを用いて、
ＶＧ型７０７０Ｅ質量分析計で行なつた。(M+Na)+はｍ
／ｅ９０７で観察された（理論値９０７）。
電子衝撃質量分析は、ＶＧ型７０７０Ｆ質量分析計を用
いて行なつた。主フラグメントに対するｍ／ｅ値は：５
７８、３０３、２７５、２５７、２１９、１９１、１６
７、１４５、１２７、１１３、１１１、９５および８
７、であつた。
実施例１３ ２５−（シクロヘクス−３−エニル）アベルメクチンＡ
２ 基質として３−シクロヘキセン酸ナトリウム塩を使用す
ることを除き、実施例１の培地および条件に従つて、Ｒ
１がＯＨであり、二重結合が存在せず、Ｒ２がシクロヘ
クス−３−エニル基であり、Ｒ３がＣＨ３であつてＲ４
が４′−（アルフアーＬ−オレアンドロシル）−アルフ
アーＬ−オレアンドロシルオキシ基である式Ｉの化合物
を、白色粉末、融点１３１−５℃、として得た。
この生成物の構造は、質量分析法により次のように証明
された： 高速電子衝撃質量分析は、固体塩化ナトリウムを伴なう
トリエチレングリコールの試料マトリツクスを用いて、
ＶＧ型７０７０Ｅ質量分析計で行なつた。(M+Na)+はｍ
／ｅ９５１で観察された（理論値９５１）。
電子衝撃質量分析はＶＧ型７０７０Ｆ質量分析計を用い
て行なつた主フラグメントに対するｍ／ｅ値は：６２
４、４８０、３４７、３２９、２７５、２６３、２４
５、２３５、２１７、２０５、１９３、１７９、１４
５、１２７、１１３、１１１、９５および８７、であつ
た。
実施例１４ ２５−シクロヘキシルアベルメクチンＡ２ 基質としてシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩を用
いることを除き、実施例１の培地および条件に従つて、
Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がシクロヘキシル基であり、Ｒ
３がＣＨ３であつてＲ４が４′−（アルフアーオレアン
ドロシル）−アルフア−Ｌ−オレアンドロシル−オキシ
基である式Ｉの化合物を、白色粉末、融点１１２−１１
７℃、として得た。
この生成物の構造は質量分析法により次のように証明さ
れた： 高速原子衝撃質量分析は、固体液化ナトリウムを伴なウ
トリエチレングリコールの試料マトリツクスを用いて、
ＶＧ型７０７０Ｅ質量分析計で行なつた。(M+Na)+はｍ
／ｅ９５３で観察された（理論値９５３）。
電子衝撃質量分析は、ＶＧ型７０７０Ｆ質量分析計を用
いて行なつた。主フラグメントに対するｍ／ｅ値は：６
２４、４８２、３４９、３３１、２７５、２６５、２４
７、２３７、２１９、２０７、１９５、１７９、１４
５、１２７、１１３、１１１、９５および８７、であつ
た。
実施例１５ ２５−（１−メチルチオエチル）アベルメクチンＡ２ 基質として２−メチルチオプロピオン酸ナトリウム塩を
用いることを除き、実施例１の培地および条件に従つ
て、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２が１−メチルチオエチル基
であり、Ｒ３がＣＨ３であつて、Ｒ４が４′−（アルフ
アーＬ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシ
基である式Ｉの化合物を、白色粉末、融点１３４−１３
８℃、として得た。
この生成物の構造は、質量分析法によつて次のように証
明された： 高速原子衝撃質量分析は、固体塩化ナトリウムを伴なう
トリエチレングリコールの試料マトリツクスを用いて、
ＶＧ型７０７０Ｅ質量分析計で行なつた。(M+Na)+は、
ｍ／ｅ９４５で観察された（理論値９４５）。
電子衝撃質量分析は、ＶＧ型７０７０Ｆ質量分析計を用
いて行なつた。主フラグメントに対するｍ／ｅ値は：３
４１、３２３、２７５、２６３、２５７、２３９、２１
１、１８７、１７９、１４５、１２７、１１３、１１
１、９５および８７、であつた。
実施例１６ ２５−（２−メチルシクロプロピル）アベルメクチンＡ
２ 基剤として２−メチルシクロプロパンカルボン酸ナトリ
ウム塩を用いることを除き、実施例１の培地および条件
に従つて、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２が２−メチルシクロ
プロピル基であり、Ｒ３がＣＨ３であつて、Ｒ４が４′
−（アルフア−Ｌ−オレアンドロシル）−オレアンドロ
キシルオキシ基である式Ｉの化合物を、白色粉末、融点
１４７−１５０℃、として得た。
この生成物の構造は、質量分析法により次のように証明
された： 高速原子衝撃質量分析は、固体塩化ナトリウムを伴なう
トリエチレングリコールの試料マトリツクスを用いて、
ＶＧ型７０７０Ｅ質量分析計で行なつた。(M+Na)+はｍ
／ｅ９２５で観察された（理論値９２５）。
電子衝撃質量分析は、ＶＧ型７０７０Ｆ質量分析計を用
いて行なつた。主フラグメントに対するｍ／ｅ値は：５
９６、４５４、３０３、２７５、２３７、２１９、２０
９、１９１、１７９、１６７、１４５、１２７、１１
３、１１１、９５および８７、であつた。
実施例１７ 基質として下記のカルボン酸のナトリウム塩を、シクロ
ペンタンカルボン酸の代りに使用して、実施例１の方法
に従つて、Ｒ１がＯＨであつて二重結合が存在しないか
または二重結合が存在したＲ１が存在せず、Ｒ３がＨま
たはＯＨであり、Ｒ４が４′−（アルフア−Ｌ−オレア
ンドロシル）−アルフア−Ｌ−オレアンドロシルオキシ
基である式(I)の適当な２５−置換アベルメクチン類を
得た： ２−メチル吉草酸 2,３−ジメチル酪酸 ２−メチルヘキサン酸 ２−メチルペント−４−エン酸 ２−メチルペンタン酸 ２−シクロプロピルプロピオン酸 シクロヘプタンカルボン酸 4,４−ジフルオルシクロヘキサンカルボン酸 ４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸 ３−メチルシクロヘキサンカルボン酸 シクロペンテン−１−カルボン酸 １−シクロヘキセンカルボン酸 テトラヒドロピラン−４−カルボン酸 チオフエン−２−カルボン酸 ３−フロ酸 および ２−クロル−チオフエン−４−カルボン酸 実施例１８ ２５−シクロブチル−２２，２３−ジヒドロ−アベルメ
クチンＢ１ ＥＰ−Ａ−０００１６８９の方法に従つて、ベンゼン中
の実施例１１の生成物を塩化トリス（トリフエニルホス
フイン）ロジウム(I)の存在において水素化して、相当
するＲ１がＨであつて二重結合が存在しない式(I)の化
合物を得る。
実施例１９ １３−デオキシ−２５シクロペンチル−アベルメクチン
Ａ２−アグリコン 実施例１の生成物を室温で希硫酸で処理し、得られるア
グリコン生成物を単離して、ジメチルホルムアミド中の
塩化ｔ−ブチルジメチルシリルと反応させて２３−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリルアグリコン誘導体を得る。こ
れを、４−ジメチルアミノピリジンおよびジイソプロピ
ルエチルアミンを含有する塩化メチレンに溶解させて、
氷中で冷却し、塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを滴
加して処理して、１３−クロル−１３−デオキシ生成物
を得る。これを最後に、水素化トリブチルスズとの反応
により脱ハロゲン化し、ＥＰ−Ａ−０００２６１５に記
載された方法に従つて追跡量のパラ−トルエンスルホン
酸を含有するメタノールで脱保護して、Ｒ１およびＲ４
が各々Ｈであり、Ｒ３がＯＨであり、二重結合が存在せ
ず、Ｒ２がシクロペンチル基である式Ｉの化合物を得
る。
実施例２０ 水薬処方物 前記の実施例のいずれかの生成物をポリエチレングリコ
ール（平均分子量３００）に溶解させて、水薬処方物と
して使用するための、４００マイクログラム／mlを含有
する溶液を得た。
実施例２１ 駆虫剤活性 駆虫剤活性は、パリシトロジイ(Parisitology)，１９７
９，７９，１９にケイ・ジー．シンプキン（Ｋ．Ｇ．Si
mpkin）およびジー・エル・コールス（Ｇ．Ｌ．Coles）
により記載された試験管内選別試験を用いて、カエノル
ハブデイテイス・エレガンス(Caenorhabditis elegans)
に対して評価された。実施例１、７および９−１６の生
成物はすべて１mlあたり0.1マイクログラムという好都
合な濃度で、虫の１００％を殺した。
実施例２２ 殺虫剤活性 成虫の家バエ、ムスカ・ドメステイカ(Muscadomestica)
に対する活性は、二酸化炭素下でハエに麻酔をかけ、試
験化合物を含有するアセトン0.１マイクロリツトルを雌
のハエに胸に沈積させる標準的な試験法を用いて証明さ
れる。実施例１、７および９−１６の生成物はすべて、
ハエ１匹あたり0.０１マイクログラムの用量で、処理さ
れたハエの１００％を殺した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アレクサンダー・クロッサン・ガウディー イギリス国ケント州ブロードステアズ，セ ント・ピーターズ，ヒルダーシャム・クロ ーズ １ (72)発明者 ジョン・デズモンド・ブロック イギリス国マンチェスター，マープル，ス トックポート・ロード 205 (56)参考文献 特開 昭59−141582（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−167591（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−24165（ＪＰ，Ａ)

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、２２−２３位の破線は、単結合または二重結合
    の存在を表し、ここでＲ１がＨまたはＯＨであるとき二
    重結合は存在しないが、二重結合が存在するときＲ１は
    存在せず； Ｒ２は、アルファー分枝Ｃ３−Ｃ８アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチ
    オアルキル基；アルキル基がアルファー分枝Ｃ２−Ｃ５
    アルキル基であるＣ５−Ｃ８シクロアルキルアルキル
    基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロ
    アルケニル基（どちらも場合によりメチレンまたは１ま
    たはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロゲン
    原子により置換されていてもよい）；または飽和または
    全部あるいは一部が不飽和であって、場合により１また
    はそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロゲン原
    子により置換されていてもよい３ないし６員の酸素また
    は硫黄含有複素環；であり； Ｒ３は水素またはメチル基であり； Ｒ４はＨまたは式； の４′−（アルファーＬ−オレアンドロシル）−アルフ
    ァーＬ−オレアンドロシルオキシ基であるが、但し、ア
    ルキル基であるときのＲ２はイソプロピル基またはsec
    −ブチル基であることはなく；そしてＲ４がＨであると
    きはＲ２は２−ブテン−２−イル基、２−ペンテン−２
    −イル基または４−メチル−２−ペンテン−２−イル基
    であることはない］ を有する化合物。
  2. 【請求項２】Ｒ４が４′−（アルファーＬ−オレアンド
    ロシル）−アルファーＬ−オレアンドロシルオキシ基で
    ある、特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ２が、場合により１またはそれより多い
    Ｃ１−Ｃ４アルキル基により置換されていてもよいＣ５
    またはＣ６シクロアルキルまたはシクロアルケニル基で
    ある、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ２がシクロペンチル基である、特許請求
    の範囲第３項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ２がシクロブチル基である、特許請求の
    範囲第２項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ２が、場合により１またはそれより多い
    Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはハロゲン原子により置換さ
    れていてもよい５または６員の酸素または硫黄含有複素
    環である、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ２が３−チエニル基である、特許請求の
    範囲第６項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ２がＣ３−Ｃ８アルキルチオアルキル基
    である、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ２が１−メチルチオエチル基である、特
    許請求の範囲第８項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】アベルメクチン(avermectin)生成細菌の
    発酵物に対し、カルボン酸、またはその塩、エステルま
    たはアミド、またはそのための酸化先駆体を加え、式： ［式中、２２−２３位の破線は、単結合または二重結合
    の存在を表し、ここでＲ１がＨまたはＯＨであるとき二
    重結合は存在しないが、二重結合が存在するときＲ１は
    存在せず； Ｒ２は、アルファー分枝Ｃ３−Ｃ８アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチ
    オアルキル基；アルキル基がアルファー分枝Ｃ２−Ｃ５
    アルキル基であるＣ５−Ｃ８シクロアルキルアルキル
    基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロ
    アルケニル基（どちらも場合によりメチレンまたは１ま
    たはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロゲン
    原子により置換されていてもよい）；または飽和または
    全部あるいは一部が不飽和であって、場合により１また
    はそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロゲン原
    子により置換されていてもよい３ないし６員の酸素また
    は硫黄含有複素環；であり； Ｒ３は水素またはメチル基であり； Ｒ４はＨまたは式； の４′−（アルファーＬ−オレアンドロシル）−アルフ
    ァーＬ−オレアンドロシルオキシ基であるが、但し、ア
    ルキル基であるときのＲ２はイソプロピル基またはsec
    −ブチル基であることはなく；そしてＲ４がＨであると
    きはＲ２は２−ブテン−２−イル基、２−ペンテン−２
    −イル基または４−メチル−２−ペンテン−２−イル基
    であることはない］ を有するアベルメクチン誘導体を単離することより成
    る、２５−位に自然には存在しない置換基を有するアベ
    ルメクチン誘導体の製造方法。
  11. 【請求項１１】式Ｒ２ＣＯ２Ｈ（Ｒ２は特許請求の範囲
    第１０項で定義した通りである）のカルボン酸、または
    その塩、エステルまたはアミド、あるいはそのための酸
    化先駆体の存在において細菌ストレプトマイシス・アベ
    ルミチリス(Streptomyces avermitilis)のアベルメクチ
    ン生成菌株を発酵させ、Ｒ１がＯＨであって２２−２３
    位の二重結合が存在しないか、または該二重結合が存在
    してＲ１が存在せずＲ４が４′−（アルファーＬ−オレ
    アンドロシル）−アルファーＬ−オレアンドロシルオキ
    シ基である式Ｉの化合物を単離し、所望ならば、前記二
    重結合が存在してＲ１が存在しない化合物を還元して、
    Ｒ１がＨであって二重結合が存在しない式Ｉの化合物を
    得るか、または、所望ならば、加水分解とそれに続くハ
    ロゲン化および還元によって４′−（アルファーＬ−オ
    レアンドロシル）−アルファーＬ−オレアンドロシルオ
    キシ基を除去してＲ４がＨである式Ｉの化合物を得るこ
    と、より成る特許請求の範囲第１１０項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】細菌がストレプトマイシス・アベルミチ
    リス(Streptomyces avermitilis)ＮＣＩＢ１２１２１で
    ある、特許請求の範囲第１１項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】式： ［式中、２２−２３位の破線は、単結合または二重結合
    の存在を表し、ここでＲ１がＨまたはＯＨであるとき二
    重結合は存在しないが、二重結合が存在するときＲ１は
    存在せず； Ｒ２は、アルファー分枝Ｃ３−Ｃ８アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチ
    オアルキル基；アルキル基がアルファー分枝Ｃ２−Ｃ５
    アルキル基であるＣ５−Ｃ８シクロアルキルアルキル
    基；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロ
    アルケニル基（どちらも場合によりメチレンまたは１ま
    たはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロゲン
    原子により置換されていてもよい）；または飽和または
    全部あるいは一部が不飽和であって、場合により１また
    はそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基またはハロゲン原
    子により置換されていてもよい３ないし６員の酸素また
    は硫黄含有複素環；であり； Ｒ３は水素またはメチル基であり； Ｒ４はＨまたは式； の４′−（アルファーＬ−オレアンドロシル）−アルフ
    ァーＬ−オレアンドロシルオキシ基であるが、但し、ア
    ルキル基であるときのＲ２はイソプロピル基またはsec
    −ブチル基であることはなく；そしてＲ４がＨであると
    きはＲ２は２−ブテン−２−イル基、２−ペンテン−２
    −イル基または４−メチル−２−ペンテン−２−イル基
    であることはない］ を有する化合物ならびに不活性希釈剤またはキャリヤー
    より成る、殺外部寄生虫剤、殺昆虫剤、殺ダニ剤、駆虫
    剤組成物を含む、動物（ヒトを除く）における寄生虫感
    染の治療および予防のための組成物。
  14. 【請求項１４】液体水薬あるいは経口または注射剤の形
    の、特許請求の範囲第１３項に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】動物の飼料の形、または動物の飼料に添
    加するための予備混合物または強化剤の形の、特許請求
    の範囲第１３項に記載の組成物。
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