BRPI1008822B1

BRPI1008822B1 - Composição veterinária antiparasitária e uso da mesma

Info

Publication number: BRPI1008822B1
Application number: BRPI1008822-9A
Authority: BR
Inventors: Alvimar Jose Costa; Stephen Lee Secreast; Rodrigo Valarelli
Original assignee: Zoetis Services Llc
Priority date: 2009-02-16
Filing date: 2010-02-02
Publication date: 2019-04-09
Also published as: EP2396006A1; NZ594389A; ES2399228T3; US20110294751A1; PL2396006T3; KR20110116231A; CA2750626A1; US8551962B2; HK1161087A1; AR075428A1; CN102316876B; CO6410307A2; CL2011001775A1; DK2396006T3; WO2010116267A1; PT2396006E; CA2750626C; AU2010233409B2; AU2010233409A1; EP2396006B1

Abstract

composição veterinária antiparasitária e uso da mesma revelam-se composições veterinárias que propiciam uma alta dose de doramectina ou uma alta dose da composição veterinária combinada, compreendendo doramectina e um ou mais de outros agentes antiparasitários. as composições propiciam, tanto eficácia antiparasitária como um tempo de retenção significativamente reduzido.

Description

[001]A presente invenção refere-se em geral, ao campo de composições antiparasitárias. Particularmente, a presente invenção refere-se a uma composição de doramectina de alta dosagem, eficaz em proporcionar um tempo de retenção curto em animais tratados.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002]Lactonas macrocíclicas de amplo espectro, por exemplo, avermectinas e milbemicinas são agentes antiparasitários com utilidade antielmíntica, endoparasiticida, acaricida e inseticida. Os parasitas que podem ser controlados com esses agentes de amplo espectro, incluem: nematelmintos (por exemplo, Ostertagia spp., Haemonchus spp., Trichostrongylus spp., Cooperia spp., Bunostomum spp., Strongyloides spp., Oesophagostomum spp., e Trichuris spp.); estrongilóides (por exemplo, Dictyocaulus viviparus); vermes oculares(por exemplo, Thelazia spp.); larvas no estágio parasítico (por exemplo, Hypoderma spp.), e Dermatobia hominis); piolhos mordedores e sugadores (por exemplo, Damalinia bovis, Haematopinus eurysternus, Linognathus vituli e Solenopotes capillatus); carrapatos (por exemplo, Rhipicephalus (Boophilus) microplus); ácaros (por exemplo, Psoroptes bovis e Sarcoptes scabiei); mosca parafuso-sem-fim (por exemplo, Cochliomyia hominivorax); e moscas do chifre (por exemplo, Haematobia irritans).

[003]As Patentes 6.063.394, 6.699.847, e US 6.617.314 descrevem composições injetáveis contendo avermectinas e/ou milbemicina em óleos triglicerídeos (óleo de gergelim, óleo de rícino, óleo de coco fracionado), oleato de etila; triglicerídeos de cadeia média ou ésteres de glicol ou ésteres de ácido graxo; cossolventes selecionados de alcoóis mono- ou poliídricos alifáticos ou aromáticos e seus derivados; e adjuvantes tais como antioxidantes e conservantes.

[004]A Patente 6.174.540 descreve uma composição injetável de longa ação

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 5/35

2/24 compreendendo um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo de inseticidas, acaricidas, parasiticidas, intensificadores do crescimento e NSAIDS lipossolúveis; óleo de rícino hidrogenado e um veículo hidrofóbico compreendendo triacetina, benzoato de benzila ou oleato de etila ou suas combinações; bem como os monoglicérides acilados, vários ésteres de cadeia média ou uma combinação dos citados.

[005]A Patente U.S. 5.089.480, descreve avermectinas e suas composições. A Patente 6.001.822 descreve uma composição farmacêutica compreendendo uma solução de doramectina num solvente que consiste de óleo de gergelim e oleato de etila.

[006]Uma composição de doramectina injetável contendo 1% (p/v) de doramectina (10 mg/mL) em uma combinação de óleo de gergelim e oleato de etila está comercializada por Pfizer com a marca registrada Dectomax^® para tratamento de infecções parasitárias no gado bovino.

[007]Seguinte ao tratamento, lactonas macrocíclicas residuais podem ser encontradas no tecido animal por períodos prolongados de tempo. Assim, quando um animal é tratado com uma lactona macrocíclica, há um tempo de retenção em cujo tempo o animal não pode ser abatido para consumo humano. Especificamente, quando se trata a carne de vaca com um dose única de doramectina na dosagem recomendada de 200 pg/Kg do peso corporal, que é equivalente a 10 mg/110 libras do peso corporal, o tempo de retenção é de 35 dias.

[008]Além disso, sabe-se que numerosos parasitas podem tornar-se e temse tornado resistentes a muitos produtos antiparasitários do comércio atual. Em um esforço no combate à resistência, foram formuladas doses mais altas de agentes antiparasitários. Como já descrito, avermectinas e milbemicinas foram formuladas com óleo de rícino e oleato de etila devido a sua solubilidade incrementada. Na seqüência, alta solubilidade equaliza a uma grande afinidade ao óleo o que afeta a velocidade de libe ração do fármaco do óleo. À medida que a concentração do fármaco

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 6/35

3/24 aumenta, há uma taxa de liberação mais lenta associada com um tempo de retenção maior. Em alguns casos, altas doses de avermectina e de milbemicina irão precipitar-se da solução como resultado de um baixo coeficiente de divisão entre o óleo e o fármaco. Caso isto ocorra, as concentrações residuais de fármaco no local da injeção podem ser altas, retardando por isso a velocidade de liberação e prolongando o tempo de retenção. Portanto, o gado bovino dosado com concentrações mais altas de avermectinas e/ou milbemicina não pode ser abatido no tempo previsto, aumentando assim, os custos de gerenciamento do rebanho e subseqüente custos para o consumidor. As composições da presente invenção propõem uma alta dose de avermectina e/ou milbemicina, de preferência, doramectina, que proporciona uma alta eficácia contra parasitas, tendo um tempo de retenção substancialmente mais curto.

[009]Todas as patentes e publicações de patente U.S. aqui citadas estão ora incorporadas a titulo de referência.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [010]A presente invenção refere-se a uma composição de doramectina em alta dosagem antiparasitária aceitável do ponto de vista veterinário, compreendendo ainda um triglicerídeo de cadeia longa, um cossolvente e, opcionalmente, um ou mais de um conservante e excipientes adjuvantes.

[011]Num outro aspecto da invenção, a composição compreende (a) 3-6% em peso de doramectina; (b) 39-60% em volume de óleo de caroço de algodão; (c) 30-50% em volume de benzoato de benzila; e, opcionalmente um ou mais de um conservante e excipientes auxiliares.

[012]Num outro aspecto ainda da invenção, a composição compreende 3-6% em peso de doramectina. Preferivelmente, a doramectina consiste de 3-4% em peso. Mais preferivelmente, a doramectina consiste de 3,5% em peso.

[013]Num outro aspecto, a composição compreende de 39-60% em volume

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 7/35

4/24 de óleo de caroço de algodão. Preferivelmente, 50-60% em volume de óleo de caroço de algodão, e mais preferivelmente 55% em volume de óleo de caroço de algodão.

[014]Num outro aspecto da invenção, a composição compreende 30-50% em volume de benzoato de benzila. Preferivelmente, o benzoato de benzila fica em 35-45% em volume e mais preferivelmente 39%em volume.

[015]Num outro aspecto da invenção, a composição compreende pelo menos um conservante. Preferivelmente, o conservante é tocoferol. Mais preferivelmente, o conservante é acetato de tocoferol.

[016]Num outro aspecto da invenção, a composição compreende pelo menos um excipiente auxiliar. Preferivelmente, o excipiente auxiliar á álcool benzílico.

[017]Num aspecto adicional da invenção, a composição compreende pelo menos um conservante e um excipiente auxiliar conforme indicado acima.

[018]Num outro aspecto ainda da invenção, a composição compreende 3,5% em peso de doramectina, 55% em volume de óleo de caroço de algodão, 39% em volume de benzoato de benzila, 6% em volume de álcool benzílico e 0,05% em peso de acetato de tocoferol.

[019]Num outro aspecto da invenção, descreve-se um método para prevenção, tratamento ou controle de parasitas em animais compreendendo a administração a um animal em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz da composição veterinária de doramectina em alta dosagem. O animal preferido é um animal de criação. O animal mais preferido é gado.

[020]Um outro aspecto da invenção, é um método de administração parenteral da composição antiparasitária de doramectina em alta dosagem. Preferivelmente, a composição é administrada intramuscular ou subcutaneamente. Com maior preferência, a composição antiparasitária de doramectina em alta dosagem é administrada subcutaneamente.

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 8/35

5/24 [021]Num outro aspecto da invenção, tem-se uma combinação de composição veterinária compreendendo a) doramectina, b) um ou mais de outros agentes antiparasitários, c) óleo de caroço de algodão, d) benzoato de benzila e, opcionalmente, e) um ou mais de cada entre conservante e excipiente auxiliar. De preferência, a doramectina consiste em 1-3% e os outros agentes antiparasitários sozinhos ou combinados cerca de 1-3% em peso.

[022]Num outro aspecto da invenção, descreve-se uma composição veterinária combinada onde o outro agente antiparasitário preferido é selecionado dentre, ivermectina, abamectina, eprinomectina e moxidectina.

[023]Num aspecto adicional da invenção, a composição é uma composição veterinária combinada, compreendendo doramectina e abamectina, doramectina e eprinomectina, doramectina e ivermectina e doramectina e moxidectina.

[024]Num outro aspecto da invenção, a composição é uma composição veterinária combinada compreendendo doramectina e dois outros agentes antiparasitários selecionados de abamectina, eprinomectina, ivermectina e moxidectina (por exemplo, doramectina, abamectina e ivermectina; doramectina, ivermectina, e eprinomectina; doramectina, ivermectina e moxidectina; e outros similares).

[025]Num outro aspecto da invenção, a composição é uma composição veterinária combinada compreendendo a) de 1 a 3% em peso de doramectina, b) de 1 a 3% em peso de um outro agente antiparasitário ou 1 a 3% de peso combinado de mais que um outro agente antiparasitário, c) 39-75% em volume de óleo de caroço de algodão, d) de 25-50% em volume de benzoato de benzila, e, opcionalmente, e) um ou mais de cada um de um conservante e agente auxiliar. Os outros agentes antiparasitários preferidos e mais preferidos e agentes auxiliares são como aqui descritos.

[026]Um outro aspecto da invenção, consiste num método para a prevenção, tratamento ou controle de parasitas em animais compreendendo a administração ao

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 9/35

6/24 referido animal necessitando do mesmo, uma quantidade eficaz da composição veterinária combinada. O animal preferido é um animal de criação. O animal mais preferido é o gado bovino.

[027]Um outro aspecto da invenção consiste num método de administração parenteral da composição combinada. Preferivelmente, a composição combinada é administrada via intramuscular ou subcutânea. Com mais preferência, a composição combinada de alta dosagem é administrada subcutaneamente.

[028]Num outro aspecto da invenção, a composição veterinária ou composição veterinária combinada, conforme acima, compreende ainda, pelo menos uma ou mais vitaminas lipossolúveis. As vitaminas lipossolúveis preferidas são Vitaminas A, D, e E. Os conservantes preferidos para as composições enriquecidas com vitamina são fenol, m-cresol, BHA e BHT. Os conservantes mais preferidos são BHA e BHT.

[029]Num aspecto adicional, a invenção compreende um método para prevenção, tratamento ou controle de parasitas em animais compreendendo a administração ao referido animal em necessidade deste, de uma quantidade eficaz da composição veterinária ou composição veterinária combinada com uma(s) vitamina(s) lipossolúve(l,eis). O animal preferido é animal de criação, sendo o animal mais preferido, gado bovino.

[030]Num outro aspecto, a invenção consiste num método de administração parenteral da composição veterinária ou composição veterinária combinada com pelo menos uma ou mais vitaminas lipossolúveis. Preferivelmente, as composições são administradas via intramuscular ou subcutânea. Com mais preferência, as composições são administradas subcutaneamente.

DESCRIÇÃO DETALHADA [031]A presente invenção propicia uma composição de doramectina de alta dosagem útil como um agente antiparasitário eficaz propiciando tempos de retenção reduzidos em animais seguinte a administração.

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 10/35

7/24

Desenhos [032]A figura 1 ilustra a eficácia de doramectina de alta dose em dose única e ivermectina em alta dosagem no gado bovino contra larvas de D.hominis.

Definições [033]Para fins da presente invenção conforme descrito e reivindicado no presente, os termos e frases a seguir, são como indicado:

[034]Animal, conforme aqui empregado, a menos que indicado em contrário, refere-se a um animal individual que é membro da classe taxonômica Mammalia. Exemplos não excludentes de animais incluem cães, gatos, cavalos, porcos, ovelhas, cabras e gado.

[035]Parasita ou parasitas, conforme aqui empregado, a menos que indicado em contrário, refere-se a endoparasitas e ectoparasitas, incluindo ácaros, insetos, helmintos, e suas respectivas larvas, pulpas, ninfas e outros.

[036]Parenteral conforme aqui empregado, a menos que indicado em contrário, refere-se a uma forma de administração sendo esta intramuscular (por exemplo, a um músculo), subcutânea (por exemplo, sob a pele), intradérmica, (por exemplo, dentro da própria pele), e intravenosa (por exemplo, dentro de uma veia).

[037]Conservantes, conforme aqui empregado, a menos que indicado em contrário, refere-se a uma substancia ou substancias que são adicionadas a composições da presente invenção para protegê-las da ação microbiana e reação química. O termo inclui antioxidantes (retiradores de radical livre) os quais protegem as composições de reações químicas por retirada de radicais livre, eliminando assim, a transferência de elétrons de um composto ou substancia para outra.

[038]Tratamento, tratando e outros, conforme aqui empregado, a menos que indicado em contrário, refere-se à reversão, alívio, ou prevenção do distúrbio ou condição para a(o) qual o termo se aplica. Assim, o tratamento pode referir-se à administração da composição da presente invenção a um animal que, na ocasião da

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 11/35

8/24 administração, não está afetado com o distúrbio ou condição.

[039]Veterinariamente aceitável, conforme aqui empregado, a menos que indicado em contrário, indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compõe uma composição e/ou o animal que está sendo tratado com a mesma.

[040]Tempo de retenção, conforme aqui empregado, a menos que indicado em contrário, refere-se a um período de tempo (por exemplo, dias) após a última dose de administração do fármaco, durante cujo tempo o animal não pode ser abatido para consumo humano.

Descrição [041]A presente invenção refere-se a uma composição de doramectina de alta dosagem compreendendo 3-6% (p/v) de doramectina, 39-60% (v/v) de óleo de caroço de algodão, e 30-50% (v/v) de benzoato de benzila. Opcionalmente, a composição pode conter um ou mais excipientes auxiliares, incluindo antioxidantes, conservantes e cossolventes. Uma composição típica é preparada por misturação de uma proporção de doramectina com óleo de caroço de algodão, benzoato de benzila, acetato de tocoferol, como um antioxidante e álcool como cossolvente. Outros agentes antiparasitários adequados comuns, óleos e ésteres veterinariamente aceitáveis, vegetais ou sintéticos, cossolventes, antioxidantes, e conservantes reconhecidos pelas pessoas versadas na técnica como sendo seguros para administração a um animal, também podem ser empregados. Contudo, o desenvolvimento de uma composição parenteral que utiliza avermectina e/ou milbemicina, exige um reconhecimento da interação entre o fármaco e os outros veículos e excipientes da composição. Os agentes antiparasitários de avermectina e milbemicina são altamente solúveis em óleo de rícino, contudo, devido à afinidade de ligação entre o agente e o óleo, o agente não é prontamente liberado do óleo. Portanto, concentrações residuais do agente permanecem em alta dose no local da aplicação da injeção. Em se

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 12/35

9/24 gundo lugar, avermectinas possuem perfis de solubilidade mais baixos, em outros óleos (por exemplo, oleato de etila, óleo de coco fracionado, óleo de gergelim e óleo de caroço de algodão). A solubilidade menor não se presta a composições de alta dosagem. Por isso, outros cossolventes são necessários para assegurar uma solubilidade em alta dosagem, enquanto9 se mantém baixas afinidades de ligação. Por fim, dependendo da natureza aquosa da composição, avermectinas de alta dose podem precipitar como um resultado do agente separando para a fase aquosa.

[042]O agente antiparasitário ativo o qual é particularmente enfatizado na presente invenção, consiste em doramectina (3-6%) em peso. Preferivelmente, doramectina de 3-4% em peso, e mais preferivelmente, 3,5% em peso.

[043]Óleos vegetais adequados incluem triglicerídeos de cadeia longa, por exemplo, óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de milho e outros que tais. Os triglicerídeos de cadeia média C8/C10 (por exemplo, Miglyol 810 ou 812) também podem ser empregados.

[044]Cossolventes adequados incluem ésteres, por exemplo, benzoato de benzila, oleato de etila, citrato de tributila, citrato de tributilacetila, e diésteres de propileno glicol de cadeia média C8/C10 (por exemplo, Miglyol 840). O benzoato de benzila é preferido por seu caráter único entre os ésteres, pois propicia boa solubilidade de doramectina com moderada afinidade de ligação, diferente do óleo de rícino, um triglicerídeo de cadeia longa. Adicionalmente, devido à afinidade moderada, a velocidade de depuração no local da injeção para doramectina é mais rápida. Portanto, a composição de óleo de semente de algodão e benzoato de benzila permite à doramectina permanecer solubilizada, enquanto administra a absorção no local da injeção, depuração e, por fim, tempo de retenção reduzido.

[045]Excipientes auxiliares também podem ser usados na composição. Esses cossolventes são em geral, adicionados à composição em volumes que variam de cerca de 2 a 8%. Excipientes auxiliares adequados incluem álcool benzílico, pro

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 13/35

10/24 pileno glicol outros poli-hidroxiálcoois não tóxicos incluindo, por exemplo, polietileno glicol. O álcool benzílico é útil como um anestésico suave para composições parenterais, reduzindo assim, a dor no local da injeção, e daí, incrementando a tolerância no local da injeção.

[046]Conservantes também podem ser empregados para garantir a estabilidade global da composição. Dependendo da adição dos conservantes em composição para o controle ou prevenção do crescimento microbiano e/ou como um antioxidante no controle ou prevenção de reações químicas, as proporções de cada conservante pode variar de cerca de 0.01% a cerca de 2% em peso e/ou volume da composição. Por exemplo, acetato de tocoferol pode ser adicionado numa faixa de cerca de 0.01% a cerca de 0.10% em peso; BHA e BHT podem ser, cada qual adicionados a uma única composição numa faixa de cerca de 0.05 a 0.5%. Conservantes não limitantes adequados incluem: feniletanol, fenol, m-cresol, benzalcônio, parabenos, butil-hidroxianisol (BHA), butil-hidroxitolueno (BHT), galato de propila e similar. Alguns conservantes, sem limitação, tendo capacidade antioxidante incluem: Vitamina A, carotenóides, ascorbatos, flavonóides, polifenóis, isotiocianatos, licopeno, cisteína, tocoferóis (os quais incluem α, β, γ, δ tocoferois, misturas destes e os ésteres de tocoferol, (por exemplo, acetato e succinato)), e outros.

[047]A composição da presente invenção também pode incluir uma proporção de pelo menos uma ou mais vitaminas lipossolúveis. As vitaminas lipossolúveis preferidas são Vitamina A, Vitamina D, e Vitamina E. As exigências de vitamina recomendadas para o gado variam de cerca de 2000 a 4000 IU/kg (Vitamina A), cerca de 275 IU/kg (Vitamina D), e 15 a 60 IU/kg (Vitamina E). Visto essas vitaminas lipossolúveis serem armazenadas, principalmente no fígado e em tecidos adiposos, doses mais altas podem ser administradas. As vitaminas armazenadas são excretadas lentamente com o tempo, propiciando assim, uma nutrição de vitaminas prolongada. Doses de bolo único de vitamina A, D, e E podem variar de cerca de 100,000 a

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 14/35

11/24

500,000 lU/mL, 10,000 a 75,000 lU/mL, e de cerca de 5 a 300 lU/mL, respectivamente. Dependendo da idade do animal, as doses podem ser administradas para dar cerca de 2000 a 5000 IU/kg para Vitamina A, cerca de 200 a 600 IU/kg para Vitamina D, e cerca de 0,5 a 7 IU/kg para Vitamina E. Com o tempo, essas doses propiciam uma quantidade diária de vitamina A que varia de cerca de 50 a 125 IU/kg/dia por 40 dias e cerca de 33-83 IU/kg/dia por 60 dias; cerca de 5 a 22 IU/kg/dia por 40 dias e cerca de 3 a 15 IU/kg/dia por 60 dias para Vitamina D; e cerca de 0.02 a 0.15 IU/kg/dia por 40 dias e cerca de 0.01 a 0.10 IU/kg/dia por 60 dias para Vitamina E.

[048]As composições da presente invenção podem ser preparadas usandose procedimentos de misturação e dissolução convencionais no preparo de uma forma de dosagem veterinária para conferir uma dosagem facilmente controlável do fármaco e um produto de manuseio simples.

[049]A composição do Exemplo 1 da presente invenção foi preparada usando operações de manufatura típicas para soluções injetáveis. Doramectina foi solubilizada em benzoato de benzila a cerca de 55°C. Acetato de tocoferol foi solubilizado em separado em benzoato de benzila e a seguir adicionado para a solução de doramectina. O álcool benzílico e óleo de semente de algodão foram solubilizados adicionando-se os excipientes para a solução de doramectina. A solução de doramectina foi misturada a cerca de 55°C por cerca de 1-2 horas sem espargir nitrogênio ou sob vácuo. A solução foi então borrifada com nitrogênio sob vácuo. A solução foi resfriada para cerca de 25°C e a seguir filtrada com um filtro prévio de 1 mícron e um filtro de esterilização de 0.22 mícron. A solução filtrada foi a seguir depositada em frascos de vidro âmbar estéreis e tampadas.

[050]As composições dentro do escopo da invenção demonstraram propiciar eficácia contra endoparasitas e ectoparasitas importantes do ponto de vista econômico seguinte a uma única injeção com um tempo de retenção significantemente reduzida, representando o fato uma vantagem significativa para os que atuam no

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 15/35

12/24 campo de criação de animais, porque oferecem um tratamento de alta dosagem efetivo com um reduzido tempo de retenção. Caso o tempo de retenção possa ser reduzido de modo significativo, enquanto se trata eficazmente o animal para endo- e ectoparasitas, então o animal, preferivelmente o gado, pode ser abatido para consumo humano em um tempo muito menor seguinte a administração da dose. A seguir o custo para o criador (fazendeiro) gerenciador de alimentos ou outros similares e, por fim, o consumidor ficará em grande parte reduzido. Além disso, caso o animal possa ser abatido mais cedo, há um risco reduzido de nova infecção, particularmente em animais com concentrações da droga residual que previnem o abate como resultado do tempo de retenção prolongado, porém este é muito pequeno para ser considerado.

[051]Dentre os parasitas (adultos e larvas) que podem ser controlados com a alta dosagem da composição da presente invenção estão Os nematelmintos, estrongilóides, vermes oculares, vermes no estado parasítico, piolhos mordedores e sugadores, carrapatos e ácaros. Os nematelmintos gastrintestinais incluem, por exemplo, Ostertagia ostertagi (incluindo as larvas interditadas), O. lyrata, Haemonchus placei, H. similis, H. contortus, Trichostrongylus axei, T. colubriformis, T. longispicularis, Cooperia oncophora, C. pectinata, C. punctata, C. surnabada (syn. mcmasteri), C. spatula, Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, Bunostomum phlebotomum, Capillaria bovis, B. trigonocephalum, Strongyloides papillosus, S. ransomi, Oesophagostomum radiatum, O. dentatum, O. columbianum, O. quadrispinulatum, Trichuris spp., e outros. Outros parasitas incluem estrongilóides (por exemplo, Dictyocaulus viviparus e Metastrongylus spp); vermes oculares (por exemplo., Thelazia spp.); vermes no estado parasitário (por exemplo, Hypoderma bovis, H. lineatum, Dermatobia hominis); vermes em forma de rim (por exemplo, Stephanurus dentatus); piolhos mordedores e sugadores (por exemplo, Haematopinus eurysternus, H. suis, Linognathus vituli, Solenopotes capillatus, Damalinia bovis); vermes parafuso-sem-fim (por exemplo, Co

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 16/35

13/24 chliomyia hominivorax (larvas); carrapatos (Rhipicephalus Boophilus microplus, IR. sanguineus,), I. ricinus, I. hexagonus, Dermacentor variabilis, D. andersoni, D. marginatus, Amblyomma maculatum, A. triste, A. parvum, A. cajennense, A. ovale, A. oblongoguttatum, A. aureolatum, A. cajennense, e outros); infecção por ácaros (por exemplo, Psoroptes bovis, Sarcoptes scabiei); e moscas de chifre (por exemplo, Haematobia irritans).

[052]As composições da invenção podem ser administradas num modo adequado para o uso específico, ao animal hospedeiro em particular, e peso do animal hospedeiro que está sendo tratado, aos parasitas envolvidos, ao grau de infestação, etc., de acordo com a prática veterinária padrão. Preferivelmente, as composições da presente invenção são formuladas para administração parenteral. Com maior preferência, a composição é formulada para injeção intramuscular e subcutânea. A injeção da composição pode ser feita usando-se um dispositivo de dosagem veterinário adequado, como uma seringa ou uma pistola de injeção dos tipos disponíveis de fornecedores tais como NJ Phillips Injector, Instrument Supplies and Simcrotec. A escolha do dispositivo injetável depende de uma série de fatores, tais como, por exemplo, da viscosidade da composição, capacidade em fornecer uma dose única do ingrediente ativo, em condições de campo, etc., e de acordo com a prática veterinária padrão.

[053]O médico veterinário ou o perito nessa técnica será capaz de determinar a dosagem correta parra um dado animal, que pode variar de espécie para espécie, com a idade, peso e respostas. As doses médias são exemplares do caso médio. Portanto faixas maiores ou menores de dosagem podem ser garantidas, dependendo dos fatores supra, encontrando-se no escopo desta invenção.

[054]A composição da presente invenção pode ser administrada sozinha, como acima, ou em combinação com um ou mais outros agentes antiparasitários para uma composição do fármaco combinado de 2-6% para formar um pesticida de

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 17/35

14/24 múltiplso componentes conferindo um espectro mais amplo de utilidade veterinária. Assim, a presente invenção também considera uma composição veterinária combinada compreendendo uma quantidade eficaz de doramectina e pelo menos um agente antiparasitário adicional, um triglicerídeo de cadeia longa, um cossolvente e, opcionalmente, um ou mais de cada de um conservante e um excipiente auxiliar, como indicado supra. Agentes antiparasitários específicos adicionais incluem ivermectina, eprinomectina, abamectina, moxidectina, e milbemicina. Para uma administração simultânea, doramectina e os outros agentes antiparasitários podem ser combinados sem uma única composição farmacêutica. Por exemplo, a composição pode ser formulada em óleo de caroço de algodão e benzoato de benzila de 1-3% doramectina em combinação com 1-3% de mais um agente antiparasitário diferente ou 13% de doramectina em combinação com pelo menos dois outros agentes antiparasitários com um peso combinado de cerca de 1-3%, opcionalmente com um ou mais de cada, de um conservante e excipiente auxiliar. Composições combinadas não exclusivas incluem: 1% de doramectina e 1% de abamectina; 1.5% de doramectina, 1% de abamectina e 1% de ivermectina; 1% de doramectina, 1% de abamectina, e 2% de ivermectina, e semelhantes. As composições veterinárias combinadas podem ser formuladas de acordo com os métodos descritos supra.

[055]Considerando que, pode ser conveniente administrar uma combinação dos compostos ativos numa única composição, por exemplo, para a finalidade de tratar uma doença ou condição particular, está dentro do escopo da presente invenção o fato de que duas ou mais composições veterinárias, pelo menos uma das quais contém doramectina, de acordo com a invenção pode ser conveniente a combinação na forma de um kit adequado para co-administração das composições.

[056]Assim, a presente invenção também se refere a um kit compreendendo duas ou mais composições veterinárias separadas, pelo menos uma das quais contendo doramectina de acordo com a invenção, e meios para embalagem separada

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 18/35

15/24 dessas composições, como por exemplo, um recipiente, um recipiente dividido, sachês, ampolas ou embalagem com uma divisão interna. A fim de auxiliar na aquiescência, o kit compreende, de modo típico, instruções para administração podendo ser fornecido com um denominado auxiliar de memória.

[057]A composição veterinária para aplicação pode ser embalada numa série de modos, dependendo do método empregado para administração do fármaco, Em geral, um artigo para distribuição, inclui um recipiente tendo nele depositado a composição veterinária na forma adequada. Recipientes adequados são do conhecimento da técnica e incluem materiais com garrafas (de plástico e de vidro), sachês, ampolas, sacos plásticos, cilindros metálicos e outros que tais. O recipiente pode incluir ainda, uma montagem a prova de violação, a fim de evitar o acesso indiscreto dos conteúdos da embalagem. Além disso, o recipiente irá constar de um rótulo descrevendo o conteúdo do recipiente. O rótulo pode incluir ainda medidas cautelatórias adequadas.

[058]As composições da presente invenção são bastante toleradas quando utilizada no gado. Além disso, a composição da presente invenção é estável a temperaturas aceleradas e umidade relativa (40°C/75%) por 6 meses.

PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS [059]As modalidades da presente invenção serão ilustradas pelos Exemplos a seguir. Deve ficar entendido, no entanto, que, as modalidades da invenção não estão limitadas aos detalhes específicos desses Exemplos, sendo que, outras variações dos mesmos tornar-se-ão evidentes à luz da presente descrição, aos de prática comum na técnica.

Exemplo 1 [060]Preparou-se uma composição contendo 3.5% (p/v) de doramectina (0,7mg/kg), formulada em óleo de caroço de algodão, benzoato de benzila e álcool benzílico como descrito a seguir:________________________________________

Doramectina

3,5 g

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 19/35

16/24

álcool benzílico	6,0 mL
acetato de tocoferila	0,050 g
óleo de caroço de algodão	55,0 mL
benzoato de benzila q.s.p.	100,0 mL

Exemplo 2 - Composição comparativa [061]Foi preparada uma composição contendo 3,0% (p/v) de doramectina (0.6mg/kg), num veículo compreendendo 40% (v/v) de óleo de rícino e 60% (v/v) oleato de etila.

Exemplo 3 [062]Foi preparada uma composição sem um excipiente auxiliar ou conser vante contendo 3,5% (p/v) de doramectina (0,7mg/kg) formulada em óleo de caroço de algodão e benzoato de benzila como descrito a seguir.

Doramectina	3,5 g
Óleo de caroço de algodão	55,0 mL
benzoato de benzila q.s.p.	100,0 mL

Exemplo 4 [063]Pode-se preparar uma composição combinada contendo 1% (p/v) de doramectina (0,2 mg/kg), 1% de ivermectina (0,2 mg/kg) formulada em óleo de caroço de algodão, benzoato de benzila, álcool benzílico e conservante como descrito abaixo. Uma composição semelhante pode ser preparada sem o conservante e/ou excipiente auxiliar (álcool benzílico).

Doramectina	1,0 g
Ivermectina	1.0 g
álcool benzilico	6,0 mL
óleo de caroço de algodão	55,0 mL
acetato de tocoferila	0,050 g
benzoato de benzila q.s.p.	100,0 mL

Exemplo 5 [064]Pode-se preparar uma composição combinada contendo 1% (p/v) de doramectina (0,2mg/kg), 1% de ivermectina (0,2mg/kg), e 1% de abamectina

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 20/35

17/24 (0,2mg/kg) formulada em óleo de caroço de algodão, benzoato de benzila, álcool benzílico e acetato de tocoferol como a seguir descrito. Uma composição similar pode ser preparada sem o tocoferol e/ou álcool benzílico._________

Doramectina	1,0 g
Ivermectina	1,0 g
Abamectina	1,0 g
Álcool benzílico	6,0 mL
Óleo de caroço de algodão	55,0 mL
Acetato de tocoferila	0.050 g
benzoato de benzila q.s.p.	100,0 mL

Exemplo 6 [065]Uma composição contendo 1% (p/v) de doramectina (0,2mg/kg), 1% (p/v) de abamectina (0,2 mg/kg) formulada em óleo de caroço de algodão, benzoato de benzila, álcool benzílico, Vitamina A, D, e E, contendo os conservantes BHA e BHT como descrito abaixo podem ser preparadas. A proporção de cada vitamina (A, D, e/ou E) podem ser aumentadas ou reduzidas, dependendo da dose que se deseja proporcionar (por exemplo, IU/kg) de vitamina(s) dependendo da idade do animal, do estado de saúde e duração do suplemento, necessário. ________________

Agente/Excipiente		lU/mL
Doramectina	1,0 g	na
Abamectina	1,0 g	na
palmitato de retinila (A)	8,8 g	160000
Colecalciferol (D)	0,1125 g	45000
acetato de dl-alfa-tocoferol (E)	4,5 g	45
BHA	0,2 g	na
BHT	0,2 g	na
benzoato de benzila q.s.p.	25 mL	na
oleo de caroço de algodão	qs 100 mL	na

Divisão óleo/água [066]Uma série de composições em solução de éster: óleo triglicerídeo compreendendo apenas doramectina e doramectina com outras avermectinas foram

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 21/35

18/24 preparadas para se avaliar os coeficientes de divisão da composição:água e prolongamento da precipitação do fármaco com uma medida de determinar o tempo residual do fármaco. Por exemplo, caso a afinidade do fármaco/óleo fosse forte, então o fármaco não seria prontamente liberado do óleo e, caso o fármaco se precipitasse, então a absorção sistêmica e a depuração seria até mais lenta. Coeficientes mais lentos de depuração igualam-se a tempos de retenção maiores. Os veículos da composição éster: óleo triglicerídeo foram preparados a uma proporção v/v de óleo/éster 55:45. Agentes antiparasitários sólidos foram adicionados aos veículos e dissolvidos por aquecimento das soluções com misturação. Uma vez que se resfriou para temperatura ambiente, 1 mL de cada composição foi adicionado a 10 mL de água, sendo as misturas equilibras por misturação giratória suave durante 72 horas a temperatura ambiente. As fases oleosas e aquosas foram separadas por centrifugação e as fases aquosas foram ainda depuradas por filtração caso necessário, a fim de se remover o fármaco precipitado. Para cada composição, ambas as fases e as composições iniciais foram avaliadas por HPLC. Os resultados encontram-se na Tabela 1.

Tabela 1 - Coeficientes de divisão de equilíbrio de água - Composição de éster:Agente antiparasitário triglicerídeo e % de precipitação _____________________

Avermectina	log Pfw¹	% remanescente na solução²
óleo de caroço de algodão:benzoato de benzila (55:45) v/v
doramectina 3,5%	4.7	94%
abamectina a 3.5%	4.5	100%
doramectina 1% + abamectina a 1%	5.0, 4.7	100%, 100%
ivermectina a 3,5%	5.2	100%
doramectina 1% + abamectina a 1% + ivermectina a 1.5%	5.0, 4.7, 5.0	100%, 100%, 100%
óleo de gergelim:benzoato de benzila (55:45) v/v
doramectina 3,5%	4,6	87%
abamectina a 3,5%	4,6	100%

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 22/35

19/24

óleo de rícino:benzoato de benzila (55:45) v/v
doramectina a 3,5%	5,6	98%
abamectina a 3,5%	5,2	100%
óleo de caroço de algodão:oleato de etila (55:45) v/v
doramectina 3,5%	2,9	6%
abamectina a 3,5%	3,8	30%

¹ log Pfw = coeficiente de divisão calculado composição-água = log ([mg/mL dissolvido na fase de óleo] / [mg/mL dissolvido na fase aquosa]) ² % remanescente em solução = ([mg dissolvido na fase de óleo] + [mg dissolvido na fase aquosa]) / mg na composição original * 100 [067]De modo geral, a composição de óleo de caroço de algodão/benzoato de benzila proporcionou uma solubilidade em alta dosagem aceitável e valores de log P da composição:água para doramectina e outras avermectinas, sozinha em combinação. Além disso, a composição demonstrou boa capacidade em manter a solubilidade do fármaco com exposição em um meio aquoso (por exemplo, > 94% permaneceu em solução), indicando uma baixa propensão para precipitação no local da injeção e assim, tempos de retenção reduzidos, enquanto propiciando uma dose mais alta eficaz. De modo similar, a composição de óleo de rícino demonstrou solubilidade aceitável, como se demonstrou antes, contudo houve um aumento significativo no log P devido à forte afinidade entre o fármaco e o óleo. Espera-se que esta afinidade resulte na depuração do fármaco no local da injeção significativamente prolongada. A composição de óleo de caroço de algodão:oleato de etila também demonstrou boa solubilidade, contudo, uma ligeira redução na tolerância à exposição à água resultou num ligeiro aumento na precipitação do fármaco.

TESTES BIOLÓGICOS

TESTE 1 [068]Quarenta e cinco bois (15/grupo) foram castrados e os ferimentos da castração foram expostos naturalmente à infestação por vermes parafuso-sem-fim (larvas de Cochliomyia hominivorax). O grupo de controle não recebeu nenhum tra

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 23/35

20/24 tamento. O primeiro grupo de tratamento recebeu uma única dose de injeção da composição comparativa (Exemplo 2) a uma dosagem de 0,6mg/kg. O segundo grupo de tratamento recebeu uma única dose de injeção da composição do Exemplo 1 a uma dosagem de 0,7mg/kg. A eficácia contra vermes parafuso-sem-fim foi calculada nos dias 3 a 20 após o tratamento, para cada grupo tratado, em cada dia indicado da avaliação, como a seguir:

Eficácia % = n° de miíases ativos no grupo de controle - n° de miíases ativos no grupo tratado X 100 n° de miíases ativos no grupo de controle [069]Os resultados do teste 1 podem ser vistos na Tabela 2

Tabela 2. Eficácia (%) de composições de doramectina de alta dosagem contra larvas de C. hominivorax, dias após tratamento (DPT)_____________

DPT	Eficácia (%)
Exemplo 1	Exemplo 2 Composição comparativa
3	100.0	100.0
4	100.0	25.0
5	100.0	66.7
6	90.0	80.0
7	90.0	80.0
8	90.9	100.0
9	100.0	100.0
10	100.0	100.0
11	100.0	100.0
12	100.0	100.0
13	100.0	100.0
14	100.0	100.0
16	85.7	100.0
18	85.7	100.0
20	100.0	100.0

[070]De modo geral, os dados demonstram uma arremetida inicial da eficácia da composição da presente invenção (exemplo 1) contra larvas de C. hominivo

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 24/35

21/24 rax.

T este 2 [071]Vinte e quatro bovinos naturalmente infectados com ovo por g (EPG) de fezes superior a 500 foram destinados aleatoriamente a três grupos de tratamento com base na média das três contagens EPG (Dias -3, -2 e -1). O grupo de controle não recebeu nenhum tratamento. O segundo grupo foi tratado com uma única dose da composição comparativa (Exemplo 2) a uma dosagem de 0,6mg/kg. O terceiro grupo foi tratado com uma única dose da composição do Exemplo 1 a uma dosagem de 0.7mg/kg. Os bois foram mantidos em estábulos individuais até o dia 14 póstratamento, em cuja data, os animais foram eutanizados e necropsiados para avaliação da carga de helmintos. Os helmintos de várias espécies (Haemonchus (H1), Cooperia (H2), Trichostrongylus (H3), Oesophagostomum (H4), e Trichuris (H5)) foram coletados de cada grupo fazendo-se a contagem. O número de cada espécie de helmintos e as médias aritméticas são mostradas na Tabela 3. O grupo de gado tratado com a composição da presente invenção (Exemplo 1) teve o menor número de helmintos registrados para cada uma das espécies, com exceção para Trichostrongylus, em cujo caso, a fórmula comparativa demonstrou ser eficaz. De modo geral, o número total de vermes (todas as espécies) para a composição da presente invenção foi menor do que metade do número da composição comparativa.

Tabela 3 - Efeito das composições de doramectina em alta dosagem contra diferentes espécies de helmintos no gado - média aritmética___________________

	Espécies de helmintos
grupo	H1	H2	H3	H4	H5	Total
Controle	9759	1880	28	2305	5	13977
760	13608	0	525	5	14898
9332	2523	178	2080	0	14113
4951	10	57	725	0	5743
2756	2910	195	1285	0	7146
2833	446	224	420	60	3983

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 25/35

22/24

	4326	336	51	85	10	4808
2496	1305	0	70	1	3872
Total	37213	23018	733	7495	81	68540
média	4651.63	2877.25	91.63	936.88	10.13	8567.50

Exemplo 2 - Composição comparativa	4024	360	0	50	0	4434
1072	7400	0	240	10	8722
103	460	0	10	10	583
6076	3510	0	10	260	9856
2412	7160	0	150	40	9762
1478	1050	0	20	10	2558
1530	2110	0	40	0	3680
410	430	0	400	10	1250
Total	17105	22480	0	920	340	40845
Média	2138.13	2810.00	0.00	115.00	42.50	5105.63

Composição do Exemplo 1	2766	400	0	110	0	3276
1160	10	0	0	0	1170
1098	2361	0	70	10	3539
1301	1170	0	120	0	2591
484	40	0	0	0	524
3920	10	0	90	0	4020
218	40	0	0	0	258
169	1370	0	20	0	1559
Total	11116	5401	0	410	10	16937
Média	1389.50	675.13	0.00	51.25	1.25	2117.13

T este 3 [072]A composição veterinária da presente invenção (Exemplo 1) foi comparada contra produtos de alta dosagem comerciais para se avaliar a eficácia contra infestações de vermes do gado (larvas de Dermatobia hominis). Três composições de avermectina em alta dosagem foram avaliadas. Quarenta bovinos foram selecionados com base na inspeção visual de infestação larvar. Os animais foram aleatori

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 26/35

23/24 amente destinados a grupos de tratamento com base na média de duas contagens de pré-tratamento (Dias -2 e -1) de larvas de D. hominis. Quatro grupos de 10 animais foram formados como segue: T01 era um controle (solução salina), T02 recebeu Doramectina a 3,5% (Exemplo 1), T03 recebeu Ivermectina a 3,15% (Ivomec Gold, Merial), e T04 recebeu Ivermectina a 4,0% (Master LP, Ouro Fino). Os animais foram mantidos dentro da mesma cercania de pasto no Brasil pelo tempo que durou o teste. Foram-lhes fornecidos água e suplemento mineral à vontade. O gado foi dosado subcutaneamente a 1mL/50Kg dose no Dia 0. Contaram-se os nódulos larvares nos Dias -2, -1,3, 7, 14, e semanalmente a seguir, até 133 dias pós -tratamento. Os resultados demonstram-se na figura 1. Doramectina a 3,5% demonstrou eficácia terapêutica persistente contra larvas de D.hominis quando comparado com as outras composições de ivermectina comerciais de alta dosagem. A eficácia (médias geométricas) maiores do que 90% foram obtidas de 14 a 105 dias, 28 a 77 dias, e 28 a 84 dias pós-tratamento para Doramectina a doses de 3,5%, Ivermectina a 3,15% e Ivermectina a 4,0%, respectivamente.

Teste 4 [073]Comparativamente, tempos de retenção para doramectina de baixa dosagem comercial, ivermectinas de alta dosagem e uma combinação de alta dosagem contendo ivermectina e abamectina foram avaliados contra doramectina de alta dosagem (Exemplo 1). Os tempos de retenção estão baseados nas concentrações residuais do fármaco obtidas de tecido animal (carne de osso, gordura, rins, e fígado) conforme descrito por companhia individual, em seus respectivos rótulos de produto e registrados com o Ministério da Agricultura Brasileiro (MAPA). Os rótulos do produto descrevem tempos de retenção em dias e meses. Para coerência, o tempo de retenção é representado em dias, onde 1 mês consiste em 30-dias. Os tempos de retenção são mostrados na Tabela 4. A composição de doramectina de alta dosagem proporciona um tempo de retenção consistindo da metade do tempo para os

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 27/35

24/24 outros compostos de alta dosagem. Portanto, o gado pode ser abatido para consumo da carne mais cedo, seguinte ao tratamento com doramectina de alta dosagem do que o que poderia ser conseguido pelas outras avermectinas de alta dosagem.

Tabela 4 - Tempos de retenção registrados para carne de gado em relação a concentrações residuais de avermectinas na carne

Produto	Fabricante	Concentração de Avermectina	Dose (mg/kg)	Tempo de retenção (dias)	MAPA N° do registro (ano)
Dectomax	Pfizer	doramectina a 1.0%	0.20	35	4.055 (1992)
Composição do Exemplo 1	Pfizer	doramectina a 3.5%	0.70	63
Ivomec Gold	Merial	ivermectina a 3.15%	0.63	122	6.103 (1997)
Solução de LA a 3,5%	Intervet - Schering- Plough	ivermectina a 2.25% + abamectina a 1.25%	0.70 (0.45+0.25)	122	8.691 (2003)
Megamectin 3.5	Novartis	ivermectina a 3.5%	0.70	120	8.632 (2003)
Master LP	Ouro Fino	ivermectina a 4.0%	0.80	130	9.208 (2006)

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 28/35

Claims

1. Composição veterinária antiparasitária CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: (a) 3-6% p/v de doramectina, (b) 39-60% v/v de óleo de caroço de algodão; (c) 30-50% v/v de benzoato de benzila e opcionalmente, d) um ou mais de um conservante, excipiente auxiliar e vitamina lipossolúvel.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um ou mais conservantes.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um ou mais excipientes auxiliares.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda uma ou mais vitaminas lipossolúveis do grupo que consiste de Vitamina A, Vitamina D, e Vitamina E.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato da doramectina ser 3,5% p/v, do óleo de caroço de algodão ser 55% v/v, do benzoato de benzila ser 39% v/v, do excipiente auxiliar ser álcool benzílico e do conservante ser tocoferol.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato do álcool benzílico ser 6% e do tocoferol ser 0,05% de acetato de tocoferol.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato da doramectina ser 3,5% p/v, do óleo de caroço de algodão ser 55% v/v, do benzoato de benzila ser 39% v/v, compreendendo adicionalmente um excipiente auxiliar e um conservante sendo que, o excipiente auxiliar consiste em 6% de álcool benzílico e o conservante consiste em 0,05% de acetato de tocoferol.

8. Uso da composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é para produção de um medicamento para prevenção, tratamento ou controle de parasitas em animais de criação, compreendendo a administração parenteral do referido medicamento ao referido animal.

Petição 870180135343, de 27/09/2018, pág. 29/35