KR20110116231A - 고 용량 도라멕틴 제형 - Google Patents

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KR20110116231A
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Abstract

고용량의 도라멕틴을 제공하는 수의학적 조성물, 또는 도라멕틴 및 하나 이상의 다른 구충제를 포함하는 고용량의 수의학적 배합 조성물이 개시된다. 이 조성물은 구충성 효능을 제공하면서도 절식 기간을 상당히 감소시킨다.

Description

고 용량 도라멕틴 제형{HIGH DOSAGE DORAMECTIN FORMULATION}
본 발명은 일반적으로 구충성 조성물의 분야에 관한 것이다. 특별히, 본 발명은 치료된 동물에서 효과적이고 짧은 절식 기간(withhold time)을 제공하는 고 용량 도라멕틴(doramectin) 조성물에 관한 것이다.
광범위 대환식 락톤, 예를 들면, 아베르멕틴(avermectin) 및 밀베마이신(milbemycin)은 회충약(anthelmintic), 항체내기생충제(endoparasiticide), 항외부기생충제(ectoparasiticide), 살비제, 및 살충제 용도를 갖는 구충제이다. 이들 광범위 제제에 의해 구제될 수 있는 기생충은 다음을 포함한다: 위장 회충(예를 들어, 오스테르타기아 속(Ostertagia spp .), 헤몬쿠스 속(Haemonchus spp.), 트리코스트론길러스 속(Trichostrongylus spp.), 쿠페리아 속(Cooperia spp .), 부노스토멈 속(Bunostomum spp.), 스트론길로이데스 속(Strongyloides spp.), 오에소파고스토멈 속(Oesophagostomum spp.), 및 트리쿠리스 속(Trichuris spp.)); 폐선충(예를 들어, 딕티오카울러스 비비파러스(Dictyocaulus viviparus)); 안충(예를 들어, 텔라지아 속(Thelazia spp.)); 기생충 단계의 애벌레(grub)(예를 들어, 하이포더마 속(Hypoderma spp .), 및 더마토비아 호미니스(Dermatobia hominis)); 흡혈이(biting and sucking lice)(예를 들어, 다말리니아 보비스(Damalinia bovis), 헤마토피너스 유리스테르너스(Haematopinus eurysternus), 리노그나터스 비툴리(Linognathus vituli) 및 솔레노포테스 카필라터스(Solenopotes capillatus)); 진드기(예를 들어, 리피세팔러스 (부필러스) 미크로플러스(Rhipicephalus ( Boophilus ) microplus)); 응애(mite)(예를 들어, 소롭테스 보비스(Psoroptes bovis) 및 사르콥테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei)); 나선구더기(screwworm)(예를 들어, 코클리오미아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax)); 및 뿔파리(예를 들어, 헤마토비아 이리탄스(Haematobia irritans)).
미국 특허 제6,063,394호, 제6,699,847호, 및 미국 특허 제6,617,314호는 트리글리세라이드 오일(세서미유, 피마자유, 분별된 코코넛유), 에틸 올리에이트중의 아베르멕틴 및/또는 밀베마이신; 중간-쇄 트리글리세라이드 또는 글리콜 에스테르 또는 지방산 에스테르; 1가 또는 다가 지방족 또는 방향족 알코올 및 이들의 유도체로부터 선택된 조용매; 및 보조제, 예컨대 항산화제 및 보존제를 포함하는 주사가능한 조성물에 관한 것이다.
미국 특허 제6,174,540호는 살충제, 살비제, 구충제, 성장 증진제, 및 유용성 NSAIDS로 구성된 군에서 선택된 치료제; 수소화된 피마자유; 및 트리아세틴, 벤질 벤조에이트, 또는 에틸 올리에이트, 또는 이의 조합을 포함하는 소수성 담체; 및 아실화된 모노글리세라이드, 다양한 매질 쇄 에스테르, 또는 이의 조합을 포함하는 장기간 작용하는 주사가능한 조성물에 관한 것이다.
미국 특허 제5,089,480호는 아베르멕틴 및 이의 조성물에 관한 것이다. 미국 특허 제6,001,822호는 세서미유 및 에틸 올리에이트로 구성된 용매중의 도라멕틴 용액을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 세서미유 및 에틸 올리에이트의 배합물중 1 중량/부피%의 도라멕틴(10 ㎎/㎖)을 포함하는 주사가능한 도라멕틴 조성물은 축우(畜牛)에서 기생충 감염을 치료하기 위해 화이자에 의해 상품명 덱토맥스(Dectomax: 등록상표)하에 시판된다.
치료 후, 잔류하는 거대환식 락톤은 동물 조직에서 연장된 기간 동안 발견될 수 있다. 이와 같이, 동물이 거대환식 락톤으로 치료될 경우, 동물이 인간 소비를 위해 도살될 수 없는 절식 기간이 존재한다. 구체적으로, 체중 110 파운드당 10 ㎎에 해당되는 체중 1 ㎏당 200 ㎍의 권고된 용량으로 육우에게 도라멕틴 1회 용량이 제공되는 경우, 절식 기간은 35일이다.
추가로, 다수의 기생충이 현재 시판중인 많은 구충성 제품에 내성일 수 있고, 내성이 된 것으로 공지되어 있다. 내성을 없애기 위한 노력으로, 구충제의 더 높은 용량이 제형화되었다. 상기 기재된 바와 같이, 아베르멕틴 및 밀베마이신은 이들의 증가된 용해도로 인해 피마자유 및 에틸 올리에이트와 함께 제형화되었다. 후속적으로, 높은 용해도는 높은 오일 친화도를 의미하고, 이는 오일로부터의 약물의 방출 속도에 영향을 준다. 약물 농도가 증가함에 따라, 방출 속도는 더 느려지고, 이는 더 긴 절식 기간과 연관된다. 몇몇 경우에, 고용량의 아베르멕틴 및 밀베마이신은 오일과 약물 사이의 낮은 분배 계수의 결과로서 용액으로부터 석출될 것이다. 석출이 발생되면, 주사 부위에서 잔류하는 약물 농도가 높을 수 있다. 이에 따라, 흡수 및 방출 속도는 느리고 절식 기간은 연장된다. 따라서, 더 높은 농도의 아베르멕틴 및/또는 밀베마이신으로 투약된 축우는 시기 적절하게 도살될 수 없고, 이에 따라 축군 관리(herd management) 비용 및 후속적으로 소비자 비용이 증가한다. 본 발명의 조성물은 실질적으로 더 짧은 절식 기간과 함께 기생충에 대해 증가된 효능을 제공하는 고용량 아베르멕틴 및/또는 밀베마이신, 바람직하게는 도라멕틴을 제공한다.
상기 인용된 모든 미국 특허 및 공개문헌은 본원에 참고로 인용된다.
본 발명은 장쇄 트리글리세라이드, 조용매, 및 선택가능하게는 하나 이상의 각각의 보존제 및 보조 부형제를 추가로 포함하는 수의학적으로 허용가능한 구충성 고용량 도라멕틴 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 조성물은 (a) 3 내지 6 중량%의 도라멕틴; (b) 39 내지 60 부피%의 목화씨유; (c) 30 내지 50 부피%의 벤질 벤조에이트; 및 선택가능하게는 하나 이상의 각각의 보존제 및 보조 부형제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 조성물은 3 내지 6 중량%의 도라멕틴을 포함한다. 바람직하게는, 도라멕틴은 3 내지 4 중량%이다. 더 바람직하게는, 도라멕틴은 3.5 중량%이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 조성물은 39 내지 60 부피%의 목화씨유를 포함한다. 바람직하게는, 50 내지 60 부피%의 목화씨유, 및 보다 바람직하게는, 55 부피%의 목화씨유를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 조성물은 30 내지 50 부피%의 벤질 벤조에이트를 포함한다. 바람직하게는, 벤질 벤조에이트는 35 내지 45 부피%이고, 더 바람직하게는 39 부피%이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 조성물은 적어도 하나의 보존제를 포함한다. 바람직하게는, 보존제는 토코페롤이다. 보다 바람직하게는, 보존제는 토코페롤 아세테이트이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 조성물은 적어도 하나의 보조 부형제를 포함한다. 바람직하게는, 보조 부형제는 벤질 알코올이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 조성물은 적어도 하나의 각각의 보존제 및 보조 부형제를 포함한다. 바람직하고 더 바람직한 보존제 및 바람직한 보조 부형제는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 조성물은 3.5 중량%의 도라멕틴, 55 부피%의 목화씨유, 39 부피%의 벤질 벤조에이트, 6 부피%의 벤질 알코올, 및 0.05 중량%의 토코페롤 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 효과량의 고용량 도라멕틴 수의학적 조성물을 필요한 동물에게 투여함을 포함하는, 동물에서 기생충을 예방, 치료 또는 구제하는 방법이다. 바람직한 동물은 가축이다. 가장 바람직한 동물은 축우이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 고용량 도라멕틴 구충성 조성물을 비경구 투여하는 방법이다. 바람직하게는, 조성물은 근육내로 또는 피하로 투여된다. 더 바람직하게는, 고용량 도라멕틴 구충성 조성물은 피하로 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태는, a) 도라멕틴, b) 하나 이상의 다른 구충제, c) 목화씨유, d) 벤질 벤조에이트, 및 선택가능하게는, e) 하나 이상의 각각의 보존제 및 보조 부형제를 포함하는 수의학적 배합 조성물이다. 바람직하게는, 도라멕틴은 약 1 내지 3 중량%이고, 다른 구충제는 단독으로 또는 조합하여 약 1 내지 3 중량%이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 바람직한 다른 구충제가 이베르멕틴(ivermectin), 아바멕틴(abamectin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 및 목시덱틴(moxidectin)으로부터 선택되는 수의학적 배합 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 도라멕틴 및 아바멕틴, 도라멕틴 및 에프리노멕틴, 도라멕틴 및 이베르멕틴, 및 도라멕틴 및 목시덱틴을 포함하는 수의학적 배합 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 도라멕틴, 및 아바멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴 및 목시덱틴으로부터 선택된 2개의 다른 구충제를 포함하는(예를 들어, 도라멕틴, 아바멕틴, 및 이베르멕틴; 도라멕틴, 이베르멕틴, 및 에프리노멕틴; 도라멕틴, 이베르멕틴 및 목시덱틴 등을 포함하는) 수의학적 배합 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는, a) 1 내지 3 중량%의 도라멕틴, b) 1 내지 3 중량%의 1종의 다른 구충제 또는 1 내지 3 중량%의 1종 초과의 조합된 다른 구충제, c) 39 내지 75 부피%의 목화씨유, d) 25 내지 50 부피%의 벤질 벤조에이트, 및 선택가능하게는, e) 하나 이상의 각각의 보존제 및 보조제를 포함하는 수의학적 배합 조성물이다. 바람직하고 가장 바람직한 다른 구충제, 보존제, 및 보조제는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는, 효과량의 수의학적 배합 조성물을 필요한 동물에게 투여함을 포함하는, 동물에서 기생충을 예방, 치료 또는 구제하는 방법이다. 바람직한 동물은 가축이다. 가장 바람직한 동물은 축우이다.
본 발명의 또 다른 양태는 배합 조성물을 비경구 투여하는 방법이다. 바람직하게는, 배합 조성물은 근육내로 또는 피하로 투여된다. 더 바람직하게는, 배합 조성물은 피하로 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 기재된 바와 같은 수의학적 조성물 또는 수의학적 배합 조성물은 적어도 하나 이상의 지용성 비타민을 추가로 포함한다. 바람직한 지용성 비타민은 비타민 A, D, 및 E이다. 비타민이 다량 함유된 조성물을 위한 바람직한 보존제는 페놀, m-크레솔, BHA 및 BHT이다. 더 바람직한 보존제는 BHA 및 BHT이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 지용성 비타민(들)을 갖는 효과량의 수의학적 조성물 또는 수의학적 배합 조성물을 필요한 동물에게 투여함을 포함하는, 동물에서 기생충을 예방, 치료 또는 구제하는 방법이다. 바람직한 동물은 가축이고, 가장 바람직한 동물은 축우이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 적어도 하나 이상의 지용성 비타민을 갖는 수의학적 조성물 또는 수의학적 배합 조성물을 비경구 투여하는 방법이다. 바람직하게는, 조성물은 근육내로 또는 피하로 투여된다. 더 바람직하게는, 조성물은 피하로 투여된다.
본 발명은 효과적인 구충제로서 유용하고 투여 후 동물에서 감소된 절식 기간을 제공하는 고용량 도라멕틴 조성물을 제공한다.
도 1은 축우에서 더마토비아 호미니스 유충에 대한 1회 고용량 도라멕틴 및 고용량 이베르멕틴의 효능을 도시한다.
정의
본원에 기재되고 청구될 경우, 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어 및 구절은 다음과 같이 정의된다.
"동물"은, 본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, 분류학상 포유동물 강의 구성원인 개별 동물을 지칭한다. 비제한적인 동물의 예로는 개, 고양이, 말, 돼지, 양, 염소 및 소가 포함된다.
"기생충" 또는 "기생충들"은, 본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, 진드기, 곤충, 장내기생충(helminth), 및 이들 각각의 유충, 번데기, 애벌레, 약충(nymph) 등을 비롯한 체내기생충 및 외부기생충을 지칭한다.
"비경구"는, 본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, 근육내(예를 들어, 근육내로), 피하(예를 들어, 피부의 아래로), 피내(예를 들어, 피부 자체 내로), 및 정맥내(예를 들어, 정맥내로) 투여형을 지칭한다.
"보존제(들)"는, 본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 조성물을 미생물 작용 및 화학적 반응으로부터 보호하기 위해 이들에 첨가되는 물질 또는 물질들을 지칭한다. 이 용어는 유리 라디칼의 소거에 의해 하나의 화합물 또는 물질로부터 다른 화합물 또는 물질로의 전자 전달을 제거함으로써 조성물을 화학 반응으로부터 보호하는 항산화제(유리 라디칼 소거제)를 포함한다.
"치료", "치료하는" 등은, 본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 증상을 역전시키거나, 완화시키거나 예방함을 지칭한다. 이와 같이, 치료는 질환 또는 증상으로 고통받는 투여 시간이 아닌 동물에게 본 발명의 조성물을 투여함을 지칭한다.
"수의학적으로 허용가능한"은, 본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, 물질 또는 조성물이 조성물을 구성하는 다른 구성성분들, 및/또는 조성물로 치료되는 동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 화합성이어야 함을 의미한다.
"절식 기간"은, 본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, 동물이 인간 소비를 위해 도살될 수 없는 약물의 최종 투약 후의 기간(예를 들어, 날짜)을 지칭한다.
설명
본 발명은 3 내지 6%(중량/부피)의 도라멕틴, 39 내지 60%(부피/부피)의 목화씨유, 및 30 내지 50%(부피/부피)의 벤질 벤조에이트를 포함하는 고용량 도라멕틴 조성물에 관한 것이다. 선택가능하게는, 조성물은 항산화제, 보존제 및 조용매를 비롯한 하나 이상의 보조 부형제를 포함할 수 있다. 전형적인 조성물은 일정량의 도라멕틴을 항산화제로서의 목화씨유, 벤질 벤조에이트, 토코페롤 아세테이트 및 조용매로서의 벤질 알코올과 혼합함으로써 제조된다. 동물에 투여하기에 안전한 것으로 당분야의 숙련가에게 인식된 다른 통상의 적합한 구충제, 수의학적으로 허용가능한 식물성 오일 또는 합성 오일 및 에스테르, 조용매, 항산화제, 및 보존제가 사용될 수 있다. 그러나, 아베르멕틴 및/또는 밀베마이신을 이용하는 비경구 조성물의 개발로 인해 약물과 나머지 담체 및 부형제 사이의 상호작용을 이해해야 할 필요가 있다. 아베르멕틴 및 밀베마이신 구충제는 피마자유에 고도로 용해가능하지만, 이러한 제제와 오일 사이의 결합 친화도로 인해, 제제는 오일로부터 쉽게 방출되지 않는다. 따라서, 제제의 잔류 농도는 주사 부위에서 높게 남아 있다. 두번째로, 아베르멕틴은 다른 오일(예를 들어, 에틸 올리에이트, 분별된 코코넛유, 세서미유, 및 목화씨유)에서 더 낮은 용해도 프로파일을 갖는다. 더 낮은 용해도는 고용량 조성물을 허용하지 않는다. 따라서, 낮은 결합 친화도를 유지하면서 고용량 용해도를 보장하기 위해 다른 조용매가 요구된다. 최종적으로, 조성물의 수성 성질에 따라서, 고용량 아베르멕틴은 제제가 수성 상에 분배되므로 침전될 수 있다.
본 발명에서 특히 강조되는 활성 구충제는 도라멕틴(3 내지 6 중량%)이다. 바람직하게는, 도라멕틴은 3 내지 4 중량%이고, 더 바람직하게는 3.5 중량%이다.
적합한 식물성 오일로는 장쇄 트리글리세라이드, 예를 들면, 목화씨유, 세서미유, 대두유, 옥수수유 등이 포함된다. C8/C10 중쇄 트리글리세라이드(예를 들어, 미글리올(Miglyol) 810 또는 812)가 사용될 수도 있다.
적합한 조용매로는 에스테르, 예를 들면, 벤질 벤조에이트, 에틸 올리에이트, 트리부틸 시트레이트, 트리부틸아세틸 시트레이트, 및 C8/C10 중쇄 프로필렌 글리콜 디에스테르(예를 들어, 미글리올 840)가 포함된다. 벤질 벤조에이트는 피마자유, 장쇄 트리글리세라이드와는 달리 중간 정도의 결합 친화도를 가지면서 양호한 도라멕틴 용해도를 제공한다는 점에서 에스테르 가운에 특유하므로 바람직하다. 추가적으로, 중간 정도의 친화도로 인해, 도라멕틴의 주사 부위의 클리어런스 속도(clearance rate)는 더 신속하다. 따라서, 목화씨유 및 벤질 벤조에이트 조성물은 주사 부위 흡수, 클리어런스, 및 궁극적으로 감소된 절식 기간을 해결하면서도 도라멕틴이 용해된 채로 남도록 허용한다.
보조 부형제가 조성물에 사용될 수도 있다. 이들 조용매는 일반적으로 약 2 내지 8% 범위의 부피로 조성물에 첨가된다. 적합한 보조 부형제로는 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 다른 무독성 폴리하이드록시 알코올, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 벤질 알코올은 비경구 조성물을 위한 온화한 마취제로서 유용하고, 이로써 주사 부위 통증을 감소시키고 후속적으로 주사 부위 내인성을 촉진시킨다.
조성물의 전체 안정성을 확보하기 위해 보존제가 사용될 수도 있다. 구성 보존제가 미생물 성장을 제어 또는 방지하기 위한 미생물 성장 억제제로서 첨가되는지 화학 반응을 제어 또는 방지하기 위한 항산화제로서 첨가되는지의 여부에 따라, 각각의 보존제의 양은 조성물의 약 0.01 내지 약 2 중량% 및/또는 부피%일 수 있다. 예를 들면, 토코페롤 아세테이트는 약 0.01 내지 약 0.10 중량%의 범위로 첨가될 수 있고; BHA 및 BHT는 각각 약 0.05 내지 0.5% 범위에서 단일 조성물에 첨가될 수 있다. 비제한적인 적합한 보존제로는: 페닐에탄올, 페놀, m-크레솔, 벤즈알코늄, 파라벤, 부틸하이드록시아니솔(BHA: butylhydroxyanisole), 부틸하이드록시 톨루엔(BHT: butylhydroxy toluene), 프로필 갈레이트 등이 포함된다. 항산화제인 몇몇 비제한적 보존제로는 비타민 A, 카로테노이드, 아스코르베이트, 플라보노이드, 폴리페놀, 이소티오시아네이트, 라이코펜, 시스테인, 토코페롤(이는 α, β, Y, δ 토코페롤, 이의 혼합물, 및 토코페롤의 에스테르(예를 들어, 아세테이트 및 석시네이트)를 포함함) 등이 포함된다.
본 발명의 조성물은 또한 일정량의 적어도 하나 이상의 지용성 비타민을 포함한다. 바람직한 지용성 비타민은 비타민 A, 비타민 D, 및 비타민 E이다. 축우에서 권고된 비타민 필수량은 약 2000 내지 4000 IU/㎏(비타민 A), 약 275 IU/㎏(비타민 D), 및 15 내지 60 IU/㎏(비타민 E)의 범위이다. 이들 지용성 비타민은 우선적으로 간 및 지방 조직에 저장되므로, 더 높은 용량이 투여될 수 있다. 저장된 비타민은 시간이 지남에 따라 천천히 배출되므로, 증진된 비타민 영양을 제공한다. 비타민 A, D, 및 E의 단일 거환 용량은 각각 약 100,000 내지 500,000 IU/㎖, 10,000 내지 75,000 IU/㎖, 약 5 내지 300 IU/㎖의 범위일 수 있다. 동물의 연령에 따라, 용량은 비타민 A의 경우 약 2000 내지 5000 IU/㎏, 비타민 D의 경우 약 200 내지 600 IU/㎏, 비타민 E의 경우 약 0.5 내지 7 IU/㎏을 제공하도록 투여될 수 있다. 시간이 지남에 따라, 이들 용량은 40일 동안 약 50 내지 125 IU/㎏/일 범위 및 60일 동안 약 33 내지 83 IU/㎏/일 범위의 1일 양의 비타민 A를 제공하고; 비타민 D의 경우 40일 동안 약 5 내지 22 IU/㎏/일 및 60일 동안 약 3 내지 15 IU/㎏/일 범위의 1일 양의 비타민 D를 제공하고; 및 비타민 E의 경우 40일 동안 약 0.02 내지 0.15 IU/㎏/일 및 60일 동안 약 0.01 내지 0.10 IU/㎏/일 범위의 1일 양의 비타민 E를 제공한다.
본 발명의 조성물은 수의학적 투여형을 제조하기 위한 종래의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조되어, 약물의 쉽게 조절가능한 투여형 및 쉽게 취급되는 생성물을 제공한다.
주사가능한 용액을 위한 전형적인 제조 과정을 사용하여 본 발명의 조성물(실시예 1)을 제조하였다. 약 55℃에서 벤질 벤조에이트에 도라멕틴을 용해하였다. 토코페롤 아세테이트를 별도로 벤질 벤조에이트에 용해하고, 이어서 도라멕틴 용액에 첨가하였다. 도라멕틴 용액에 부형제를 첨가함으로써 벤질 알코올 및 목화씨유를 용해시켰다. 도라멕틴 용액을 약 55℃에서 약 1 내지 2 시간 동안 질소 스파징 또는 진공없이 혼합하였다. 이어서 용액을 진공하에 질소로 스파징하였다. 용액을 약 25℃로 냉각한 다음, 1 미크론 예비필터 및 0.22 미크론 멸균 필터로 여과하였다. 이어서 여과된 용액을 갈색 유리 바이알에 넣고 캐핑하였다.
본 발명의 범주내의 조성물은 1회 주사후 상당히 감소된 절식 기간과 함께 경제적으로 중요한 체내기생충 및 외부기생충에 대한 효능을 제공하는 것으로 보여졌다. 이는 감소된 절식 기간과 함께 효과적인 고용량 치료를 제공하므로 가축 동물 분야에서 작용하기에 상당히 유리하다. 체내기생충 및 외부기생충에 대하여 동물을 효과적으로 치료하면서도 절식 기간이 상당히 감소된다면, 동물, 바람직하게는 축우는 약물 투여 후 더 빨리 인간 소비를 위해 도살될 수 있다. 후속적으로, 목장 주인, 비육장 관리자 또는 다른 독립업체, 및 궁극적으로는 소비자에게 드는 비용이 크게 감소될 것이다. 추가적으로, 동물이 더 빨리 도살된다면, 특히 증진된 절식 기간으로 인해 도살이 방지되지만 효능이 저하된 약물 농도를 갖는 동물에서 재감염의 위험이 감소된다.
본 발명의 고용량 조성물로 구제될 수 있는 기생충(성체 및 유충)중에는 회충, 폐선충, 안충, 신충(kidneyworm), 애벌레, 흡혈이, 진드기, 및 옴진드기가 있다. 위장 회충으로는, 예를 들면, 오스테르타기아 오스테르타기(Ostertagia ostertagi)(저해된 유충 포함), 오스테르타기아 라이라타(O. lyrata), 헤몬쿠스 플라세이(Haemonchus placei), 헤몬쿠스 시밀리스(H. similis), 헤몬쿠스 콘토르터스(H. contortus), 트리코스트론길러스 악세이(Trichostrongylus axei), 트리코스트론길러스 콜루브리포미스(T. colubriformis), 트리코스트론길러스 론기스피큘라리스(T. longispicularis), 쿠페리아 온코포라(Cooperia oncophora), 쿠페리아 펙티나타(C. pectinata), 쿠페리아 펀크타타(C. punctata), 쿠페리아 수르나바다(C. surnabada)(유사 막마스테리(syn . mcmasteri)), 쿠페리아 스파튤라(C. spatula), 아스카리스 섬(Ascaris suum), 하이오스트론길러스 루비더스(Hyostrongylus rubidus), 부노스토멈 플레보토멈(Bunostomum phlebotomum), 카필라리아 보비스(Capillaria bovis), 부노스토멈 트리고노세팔럼(B. trigonocephalum), 스트론길로이데스 파필로서스(Strongyloides papillosus), 스트론길로이데스 란소미(S. ransomi), 오에소파고스토멈 라디아텀(Oesophagostomum radiatum), 오에소파고스토멈 덴타텀(O. dentatum), 오에소파고스토멈 콜럼비아넘(O. columbianum), 오에소파고스토멈 쿠아드리스피뉼라텀(O. quadrispinulatum), 트리쿠리스 종 등이 포함된다. 다른 기생충으로는 폐선충(예를 들어, 딕티오카울러스 비비파러스 및 메타스트론길러스 종(Metastrongylus spp.); 안충(예를 들어, 텔라지아 종; 기생충 단계 애벌레(예를 들어, 하이포더마 보비스(Hypoderma bovis), 하이포더마 리니아텀(H. lineatum), 더마토비아 호미니스); 신충(예를 들어, 스테파누러스 덴타터스(Stephanurus dentatus)); 흡혈이(예를 들어, 헤마토피너스 유리스테르너스, 헤마토피너스 수이스(H. suis), 리노그나터스 비툴리, 솔레노포테스 카필라터스, 다말리니아 보비스); 나선구더기(예를 들어, 코클리오미아 호미니보락스(유충)); 진드기(리피세팔러스 부필러스 미크로플러스, 리피세팔러스 산귀네어스(R. sanguineus), 익소데스 리시너스(I. ricinus), 익소데스 헥사고너스(I. hexagonus), 더마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis), 더마센토르 안데르소니(D. andersoni), 더마센토르 마르기나터스(D. marginatus), 앰블리요마 마큘라텀(Amblyomma maculatum), 앰블리요마 트리스테(A. triste), 앰블리요마 파르범(A. parvum), 앰블리요마 카젠넨세(A. cajennense), 앰블리요마 오발레(A. ovale), 앰블리요마 오블론고구타텀(A. oblongoguttatum), 앰블리요마 아우레오라텀(A. aureolatum) 등); 옴진드기(예를 들어, 소롭테스 보비스, 사르콥테스 스카비에이); 및 뿔파리(예를 들어, 헤마토비아 이리탄스)가 포함된다.
본 발명의 조성물은 구현되는 구체적인 용도, 치료되는 특정 숙주 동물 및 숙주 동물의 체중, 관여된 기생충 또는 기생충들, 기생충 침입 정도 등에 적합한 방식으로 표준 수의학적 실행에 따라 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 비경구 투여를 위해 제형화된다. 더 바람직하게는, 조성물은 근육내 및 피하 주사를 위해 제형화된다. 조성물의 주사는 적합한 수의학적 투약 장치, 예컨대 엔제이 필립스 인젝터(NJ Phillips Injector), 인스트루먼트 서플라이즈 앤 심크로텍(Instrument Supplies and Simcrotec)과 같은 공급업체로부터 입수가능한 유형의 주사 권총, 또는 주사기를 사용하여 달성될 수 있다. 주사 장치는 다수의 인자, 예컨대 조성물의 점도, 분야 조건에서 활성 약물의 단위 용량을 전달하는 능력 등에 의거하여, 표준 수의학적 실행에 따라 선택된다.
수의사, 또는 당분야의 숙련가라면 종, 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있는 특정 동물에게 적합한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 평균 용량은 평균 케이스의 예이다. 따라서, 더 높거나 낮은 투여량 범위는, 상기 인자에 따라서 보장될 수 있고, 본 발명의 범주내에 속한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같이 단독으로 투여될 수 있거나, 2 내지 6%의 배합된 약물 조성을 위해 하나 이상의 다른 구충제와 함께 투여되어 더 광범위한 수의학적 용도를 제공하는 다중-성분 살충제를 형성할 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 또한 효과량의 도라멕틴 및 적어도 하나의 추가의 구충제, 장쇄 트리글리세라이드, 조용매, 및 선택가능하게는, 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 각각의 보존제 및 보조 부형제를 포함하는 수의학적 배합 조성물을 구현할 수 있다. 구체적인 추가의 구충제로는 이베르멕틴, 에프리노멕틴, 아바멕틴, 목시덱틴, 및 밀베마이신이 포함된다. 동시 투여를 위하여, 도라멕틴 및 다른 구충제(들)는 단일 약학 조성물로 배합될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 목화씨유 및 벤질 벤조에이트중에 1 내지 3%의 다른 하나의 구충제와 함께 1 내지 3%의 도라멕틴으로, 또는 약 1 내지 3%의 배합 중량을 갖는 적어도 2개의 다른 구충제와 함께 1 내지 3%의 도라멕틴으로, 선택가능하게는 하나 이상의 각각의 보존제 및 보조 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 비제한적인 배합 조성물은 다음을 포함한다: 1% 도라멕틴 및 1% 아바멕틴; 1.5% 도라멕틴, 1% 아바멕틴 및 1% 이베르멕틴; 1% 도라멕틴, 1% 아바멕틴, 및 2% 이베르멕틴 등. 수의학적 배합 조성물은 상기 기재된 방법에 따라 제형화될 수 있다.
활성 화합물의 배합물을 단일 조성물로 투여하는 것이 요망될 수 있다는 점에서, 예를 들면, 특정 질병 또는 증상을 치료할 목적으로, 본 발명에 따라서 적어도 하나는 도라멕틴을 포함하는 둘 이상의 수의학적 조성물이 조성물의 공동투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 배합될 수 있음은 본 발명의 범주내에 속한다.
이와 같이, 본 발명은 또한 본 발명에 따라서 적어도 하나는 도라멕틴을 포함하는 둘 이상의 별도의 수의학적 조성물, 및 이러한 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분리된 병, 봉지, 앰플, 또는 분리된 호일 패킷(packet)을 포함하는 키트에 관한 것이다. 잘 이행하도록, 키트는 전형적으로 투여를 위한 지침을 포함하고 소위 기억 보조장치가 제공될 수 있다.
적용을 위한 수의학적 조성물은 약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라서 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 제품은 수의학적 조성물이 적절한 형태로 놓여 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 예컨대 병(플라스틱 및 유리), 봉지, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 패키지의 내용물로의 부주의한 접근을 방지하기 위해 쉽게 조작할 수 없는(tamper-proof) 조립체를 포함한다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 위에 부착된다. 라벨은 또한 적절한 경고를 포함한다.
본 발명의 조성물은 축우에 사용될 경우 내인성이다. 추가로, 본 발명의 조성물은 가속화된 온도 및 상대 습도(40℃/75%)에서 6개월 동안 안정하다.
일반적 실험 절차
본 발명의 실시태양은 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명의 실시태양은, 이의 다른 변형이 본 개시내용의 견지에서 당분야의 숙련가에게 공지되거나 명백할 것이므로, 이들 실시예의 구체적인 세부사항에 제한되지 않음을 알아야 한다.
[실시예]
실시예 1
하기 제시된 바와 같이 목화씨유, 벤질 벤조에이트, 및 벤질 알코올중에 제형화된 3.5%(중량/부피)의 도라멕틴(0.7 ㎎/㎏)을 포함하는 조성물을 제조하였다.
Figure pct00001
실시예 2 - 비교 조성물
40%(부피/부피)의 피마자유 및 60%(부피/부피)의 에틸 올리에이트를 포함하는 담체중에 3.0%(중량/부피)의 도라멕틴(0.6㎎/㎏)을 포함하는 조성물을 제조하였다.
실시예 3
하기 제시된 바와 같이 목화씨유 및 벤질 벤조에이트중에 제형화된 3.5%(중량/부피)의 도라멕틴(0.7 ㎎/㎏)을 포함하는 조성물을 보조 부형제 또는 보존제 없이 제조할 수 있다.
Figure pct00002
실시예 4
하기 제시된 바와 같이 목화씨유, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 및 보존제중에 제형화된 1%(중량/부피)의 도라멕틴(0.2㎎/㎏), 및 1%의 이베르멕틴(0.2㎎/㎏)을 포함하는 배합 조성물을 제조할 수 있다. 유사한 조성물을 보존제 및/또는 보조 부형제(벤질 알코올) 없이 제조할 수 있다.
Figure pct00003
실시예 5
하기 제시된 바와 같이 목화씨유, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 및 토코페롤 아세테이트중에 제형화된 1%(중량/부피)의 도라멕틴(0.2㎎/㎏), 1%의 이베르멕틴(0.2㎎/㎏), 및 1%의 아바멕틴(0.2㎎/㎏)을 포함하는 배합 조성물을 제조할 수 있다. 유사한 조성물을 토코페롤 및/또는 벤질 알코올 없이 제조할 수 있다.
Figure pct00004
실시예 6
하기 제시된 바와 같이 보존제 BHA 및 BHT와 함께 목화씨유, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 비타민 A, D, 및 E중에 제형화된 1%(중량/부피)의 도라멕틴(0.2㎎/㎏), 1%(중량/부피)의 아바멕틴(0.2 ㎎/㎏)을 포함하는 조성물을 제조할 수 있다. 각각의 비타민(A, D, 및/또는 E)의 양은 동물의 연령, 건강 및 필요한 보충 기간에 의거하여 비타민(들)의 특정 용량(예를 들어, IU/㎏)을 제공하는데 따라서 증가되거나 감소될 수 있다.
Figure pct00005
오일/물 분배
도라멕틴 단독, 및 도라멕틴과 기타 아베르멕틴을 포함하는 다수의 트리글리세라이드 오일:에스테르 용액 조성물을 제조하여 약물 잔류 시간을 결정하기 위한 수단으로서의 약물 침전 정도, 및 조성물:물 분배 계수를 평가하였다. 예를 들면, 약물/오일 친화도가 강하다면, 약물은 오일로부터 쉽게 방출되지 않고, 약물이 침전된다면, 전신 흡수 및 클리어런스가 더 느리다. 더 느린 클리어런스 속도는 더 긴 절식 기간을 의미한다. 트리글리세라이드 오일:에스테르 조성물 비히클을 55:45 오일:에스테르 부피/부피 비로 제조하였다. 고형 구충제를 비히클에 첨가하고, 혼합하면서 용액을 가열하여 용액시켰다. 일단 실온으로 냉각시킨 다음, 1 ㎖의 각각의 조성물을 10 ㎖의 물에 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 실온에서 온화하게 회전 혼합하여 평형화시켰다. 오일 및 수성 상을 원심분리에 의해 분리하고, 필요한 경우 수성 상을 추가로 투명화시켜 침전된 약물을 제거하였다. 각각의 조성물의 경우, 양쪽 상 및 초기 조성물을 HPLC로 분석하였다. 결과는 하기 표 1에 제시된다.
구충제 트리글리세라이드 오일:에스테르 조성물 - 물 평형 분배 계수 및 침전율%
아베르멕틴 log PFW 1 용액중 잔류율%2
목화씨유:벤질 벤조에이트(55:45)부피/부피
도라멕틴 3.5% 4.7 94%
아바멕틴 3.5% 4.5 100%
도라멕틴 1% + 아바멕틴 1% 5.0, 4.7 100%, 100%
이베르멕틴 3.5% 5.2 100%
도라멕틴 1% + 아바멕틴 1% + 이베르멕틴 1.5% 5.0, 4.7, 5.0 100%, 100%, 100%
세서미유:벤질 벤조에이트(55:45)부피/부피
도라멕틴 3.5% 4.6 87%
아바멕틴 3.5% 4.6 100%
피마자유:벤질 벤조에이트(55:45)부피/부피
도라멕틴 3.5% 5.6 98%
아바멕틴 3.5% 5.2 100%
목화씨유:에틸 올리에이트(55:45)부피/부피
도라멕틴 3.5% 2.9 6%
아바멕틴 3.5% 3.8 30%
1log PFW = 계산된 조성 - 물 분배 계수 = log([오일 상중 용해된 ㎎/㎖] / [수성 상중 용해된 ㎎/㎖])
2용액중 잔류율% = {([오일 상중 용해된 ㎎] + [수성 상중 용해된 ㎎]) / 본래 조성물중 ㎎} × 100
종합적으로, 목화씨유/벤질 벤조에이트 조성물은 도라멕틴 단독 및 기타 아베르멕틴과의 조합물에 대해 허용가능한 고용량 용해도 및 조성물:물 log P 값을 제공하였다. 추가로, 조성물은 수성 환경에 노출될 경우 약물 용해도를 유지시키는 양호한 능력을 나타내었고(예를 들어, 용액중 94% 이상 잔류), 이로부터 더 높은 유효 용량을 제공하면서도 주사 부위의 침전 경향이 낮고 이에 따라 절식 기간이 감소됨을 알 수 있다. 유사하게, 피마자유 조성물은 기대했던 바와 같이 허용가능한 용해도를 나타냈지만, 약물과 오일 사이의 강한 친화도로 인해 log P 값이 크게 증가하였다. 이러한 친화도로 인해 상당히 연장된 주사 부위 약물 클리어런스 시간이 예상된다. 목화씨유:에틸 올리에이트 조성물 또한 양호한 용해도를 나타냈지만, 물 노출 내인성이 약간 감소하여 약물 침전이 약간 증가하였다.
생물학적 연구
연구 1
45마리의 축우(15마리/군)를 거세하고, 나선구더기(코클리오미아 호미니보락스 유충)의 체내침입을 위해 거세 상처를 이에 자연스럽게 노출시켰다. 대조군은 치료받지 않았다. 제1 치료군에게 비교 조성물(실시예 2)을 0.6 ㎎/㎏의 투여량으로 1회 주사하였다. 제2 치료군에게 실시예 1의 조성물을 0.7 ㎎/㎏의 투여량으로 1회 주사하였다. 나선구더기에 대한 효능을 치료 후 3일째부터 20일까지, 각각의 치료군에 대해, 각각의 표시된 평가 날짜에 다음과 같이 계산하였다:
효능(%) = {(대조군중 활성 구더기증의 수 - 치료군중 활성 구더기증의 수)/대조군중 활성 구더기증의 수} × 100
연구 1의 결과는 표 2에 제시된다.
Figure pct00006
종합적으로, 데이터로부터 코클리오미아 호미니보락스 유충에 대한 본 발명의 조성물(실시예 1)의 효능이 초기에 개시됨을 알 수 있다.
연구 2
배변 1g당 충란(EPG: egg per gram of feces)의 계수가 500을 초과하는 24 마리의 자연적으로 감염된 소를 3개의 EPG 계수(-3, -2 및 -1일)의 평균에 기초하여 3개의 치료 군으로 무작위적으로 나누었다. 대조군은 치료받지 않았다. 제2 군에게 비교 조성물(실시예 2)을 0.6 ㎎/㎏의 투여량으로 1회 주사하였다. 제3 군에게 실시예 1의 조성물을 0.7 ㎎/㎏의 투여량으로 1회 주사하였다. 소를 치료 후 14일까지 개별 외양간에 수용하고, 이후 장내기생충 감염 평가를 위해 동물을 안락사시키고 부검하였다. 몇몇 종의 장내기생충(헤몬쿠스(H1), 쿠페리아(H2), 트리코스트론길러스(H3), 오에소파고스토멈(H4), 및 트리쿠리스(H5))을 각각의 군에서 수거하여 계수하였다. 각각의 종의 장내기생충의 수 및 산술 평균은 표 3에 제시된다. 본 발명의 조성물(실시예 1)로 치료된 축우의 군은, 비교 배합물이 효과적인 경우인 트리코스트론길러스를 제외하고, 각각의 종에 대해 장내기생충의 수가 가장 낮았다. 종합적으로, 본 발명의 조성물의 경우 장내기생충(모든 종)의 총 수는 비교 조성물의 절반 미만이었다.
Figure pct00007
연구 3
본 발명의 수의학적 조성물(실시예 1)을 상업적인 고용량 제품과 비교하여 쇠파리 유충(더마토비아 호미니스 유충)의 체내침입에 대한 효능을 평가하였다. 3종의 고용량 아베르멕틴 조성물을 평가하였다. 40 마리의 축우를 유충 체내침입의 육안 조사를 기초로 선택하였다. 동물을 무작위적으로 더마토비아 호미니스 유충의 2개의 치료 전 계수(-2 및 -1일)의 평균에 기초하여 치료군으로 나누었다. 각각 10 마리 동물로 이루어진 4개의 군을 다음과 같이 형성하였다: T01은 대조군(염수)이었고, T02는 도라멕틴 3.5%(실시예 1)를 수여받고, T03은 이베르멕틴 3.15%(이보멕 골드(Ivomec Gold), 메리얼(Merial) 제품)를 수여받고, T04는 이베르멕틴 4.0%(매스터 엘피(Master LP), 오유로 피노(Ouro Fino) 제품)를 수여받았다. 동물을 연구 기간 동안 브라질에 있는 동일한 목장 경계내에 유지시켰다. 물 및 무기물 보충물을 자유롭게 제공하였다. 축우에게 0일째 1 ㎖/50 ㎏ 용량으로 피하로 투약하였다. 유충에 의한 결절을 -2, -1, 3, 7, 14일째, 및 치료 후 133일까지 매주 계수하였다. 결과는 도 1에 제시된다. 도라멕틴 3.5%는 다른 시판중인 고용량 이베르멕틴 조성물에 비해 더마토비아 호미니스 유충에 대해 탁월한 치료학적 및 지속적 효능을 나타내었다. 90% 보다 높은 효능(기하 평균)은, 도라멕틴 3.5%, 이베르멕틴 3.15% 및 이베르멕틴 4.0% 용량의 경우에 치료 후 각각 14 내지 105일, 28 내지 77일, 및 28 내지 84일에 수득되었다.
연구 4
시판중인 저용량 도라멕틴, 고용량 이베르멕틴, 및 이베르멕틴과 아바멕틴을 포함하는 고용량 배합물에 대한 절식 기간을 고용량 도라멕틴(실시예 1)에 비교하여 평가하였다. 절식 기간은, 브라질 농림부(MAPA: Ministry of Agriculture)에 의해 등록된 바와 같은 개개 제품의 라벨에 각각의 회사에 의해 기록되어진 동물 조직(골격육(skeletal meat), 지방, 신장 및 간)으로부터 수득된 잔류 약물 농도에 기초한다. 제품 라벨은 일 및 월로 절식 기간을 기록한다. 일관성을 위해, 절식 기간을 일로 표시하고, 여기서 1 개월은 30일이다. 절식 기간은 표 4에 제시된다. 고용량 도라멕틴 조성물은 다른 고용량 화합물에 비해 0.5배의 절식 기간을 제공한다. 따라서, 다른 고용량 아베르멕틴으로부터 달성될 수 있는 시간에 비해 고용량 도라멕틴으로 치료하면 더 빨리 고기 소비를 위해 축우가 도살될 수 있다.
고기중의 아베르멕틴의 잔류 농도에 대해 기록된 육우의 절식 기간
제품 제조업체 아베르멕틴 농도 용량(㎎/㎏) 절식
기간
(일) 		MAPA
등록
번호(년)
덱토막스 화이자(Pfizer) 1.0% 도라멕틴 0.20 35 4.055
(1992)
조성물 실시예 1 화이자 3.5% 도라멕틴 0.70 63 ···
이보멕 골드 메리얼 3.15% 이베르멕틴 0.63 122 6.103
(1997)
용액 3.5% LA 인터베트-쉐링-플라우(Intervet-Schering-Plough) 2.25% 이베르멕틴 +
1.25% 아바멕틴		 0.70
(0.45+0.25)		 122 8.691
(2003)
메가멕틴(Megamectin) 3.5 노바티스(Novartis) 3.5% 이베르멕틴 0.70 120 8.632
(2003)
매스터 엘피 오유로 피노 4.0% 이베르멕틴 0.80 130 9.208
(2006)

Claims (15)

  1. (a) 3 내지 6 중량/부피%의 도라멕틴(doramectin), (b) 39 내지 60 부피/부피%의 목화씨유; (c) 30 내지 50 부피/부피%의 벤질 벤조에이트; 및 선택가능하게는 d) 하나 이상의 각각의 보존제, 보조 부형제, 및 지용성 비타민을 포함하는 수의학적 구충성 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 보존제를 추가로 포함하는 수의학적 구충성 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    하나 이상의 보조 부형제를 추가로 포함하는 수의학적 구충성 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    비타민 A, 비타민 D, 및 비타민 E로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 지용성 비타민을 추가로 포함하는 수의학적 구충성 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    도라멕틴이 3.5 중량/부피%이고, 목화씨유가 55 부피/부피%이고, 벤질 벤조에이트가 39 부피/부피%이고, 보조 부형제가 벤질 알코올이고, 보존제가 토코페롤인, 수의학적 구충성 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    벤질 알코올이 6%이고, 토코페롤이 0.05%의 토코페롤 아세테이트인, 수의학적 구충성 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    도라멕틴이 3.5 중량/부피%이고, 목화씨유가 55 부피/부피%이고, 벤질 벤조에이트가 39 부피/부피%이고, 보조 부형제 및 보존제를 추가로 포함하고, 이때 보조 부형제가 6%의 벤질 알코올이고, 보존제가 0.05%의 토코페롤 아세테이트인, 수의학적 구충성 조성물.
  8. 가축 동물에서 기생충을 예방, 치료 또는 구제하기 위한 약제를 가축 동물에게 비경구 투여함을 포함하는 가축 동물에서의 기생충의 예방, 치료 또는 구제를 위한 상기 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제7항중 어느 한 항의 수의학적 구충성 조성물의 용도.
  9. 효과량의 제1항 내지 제7항중 어느 한 항의 수의학적 구충성 조성물을 가축 동물에게 비경구 투여함을 포함하는, 가축 동물에서 기생충을 예방, 치료 또는 구제하는 방법.
  10. (a) 1 내지 3 중량/부피%의 도라멕틴, b) 아바멕틴(abamectin), 이베르멕틴(ivermectin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 목시덱틴(moxidectin), 및 밀베마이신(milbemycin)으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3 중량/부피%의 1종의 구충제 또는 1 내지 3 중량/부피%의 1종 초과의 조합된 구충제, (c) 39 내지 75 부피/부피%의 목화씨유, (d) 25 내지 50 부피/부피%의 벤질 벤조에이트; 및 선택가능하게는 e) 하나 이상의 각각의 보존제, 보조 부형제, 및 비타민 A, 비타민 D, 및 비타민 E로 구성된 군에서 선택된 지용성 비타민을 포함하는 수의학적 구충성 배합 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    하나 이상의 보존제를 추가로 포함하는 수의학적 구충성 배합 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    하나 이상의 보조 부형제를 추가로 포함하는 수의학적 구충성 배합 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    비타민 A, 비타민 D, 및 비타민 E로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 지용성 비타민을 추가로 포함하는 수의학적 구충성 배합 조성물.
  14. 가축 동물에서 기생충을 예방, 치료 또는 구제하기 위한 약제를 가축 동물에게 비경구 투여함을 포함하는 가축 동물에서의 기생충의 예방, 치료 또는 구제를 위한 상기 약제의 제조를 위한 제10항 내지 제13항중 어느 한 항의 수의학적 구충성 배합 조성물의 용도.
  15. 효과량의 제10항 내지 제13항중 어느 한 항의 수의학적 구충성 배합 조성물을 가축 동물에게 비경구 투여함을 포함하는, 가축 동물에서 기생충을 예방, 치료 또는 구제하는 방법.

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