DE19534366C2 - Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose und 2,3,4,6-Tetra-O-allyl-D-glucopyranose - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose und 2,3,4,6-Tetra-O-allyl-D-glucopyranose

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose 1 und 2,3,4,6-Tetra-O- allyl-D-glucopyranose 6.
2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose 1 ist eine Feinchemika­ lie, die gehandelt und demgemäß im technischen Maßstab produ­ ziert wird.
2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose 1 wurde erstmals 1961 von Schmadel und Schmidt synthetisiert (O. Th. Schmidt, H. Schmadel, Justus Liebigs Ann. Chem. 1961, 149, 649).
Dieses Verfahren wird seither als einziger Zugang zu 1 mit einer Gesamtausbeute von ca. 30% technisch genutzt (vergleiche Bild 1). Man verfährt dabei so, daß das aus α-Methylglucosid 2 mittels Kaliumhydroxid und Benzylchlorid synthetisierte Glucosid 3 durch Erhitzen (24 Stunden bei 100°C) in einer Mischung aus verdünnter Salzsäure in Essigsäure am anomeren Zentrum hydrolysiert und anschließend 1 kristallisiert wird. 2 selbst wird in einer einstufigen Reaktion aus Glucose erhalten.
Bild 1
Bisher technisch verwendete Synthese von 2,3,4,6- Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose 1
Von Fletcher und Claudemans wurde 1972 dasselbe Verfahren geringfügig modifiziert und mit einer Ausbeute von 70% publiziert (C. P. J. Claudemans, H. G. Fletcher, Methods in Carbohydrate Chemistry 1972 vol. VI, 373-376 (Academic Press, New York)).
Diese Ausbeute kann aber synthetisch nicht nachvollzogen werden. Dies ist erklärbar durch eine teilweise Abspaltung der Benzylether unter den drastischen Hydrolysebedingungen.
2,3,4,6-Tetra-O-allyl-D-glucopyranose 6 ist in der Literatur noch nicht beschrieben worden.
Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl- D-glucopyranose 1 und 2,3,4,6-Tetra-O-allyl-D-glucopyranose 6 in guten Ausbeuten aufzuzeigen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man Octa-O-benzylsaccharose 4 durch katalytische Spaltung mit Salzsäure zu 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose 1 umsetzt (vergleiche Bild 2).
Bild 2
Synthese von 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose 1 aus Octa-O-benzylsaccharose 4
Die Gewinnung von 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose 1 aus Octa-O-benzylsaccharose 4 wurde von Fletcher et. al. (R. K. Ness, H. W. Diehl, H. G. Fletcher, Carbohyd. Res. 1970, 13, 23­ -32) beschrieben. Dazu wurde in Eisessig bei 65°C unter Zusatz von zweimolarer Schwefelsäure hydrolysiert. Die eingesetzte Octa-O-benzylsucrose 4 wurde durch Benzylierung von Saccharose und nachfolgende Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie erhalten.
Nach unserem erfindungsgemäßen Verfahren wird Octa-O-benzyl­ saccharose 4 als Rohprodukt ohne vorherige kostenintensive chromatographische Reinigung eingesetzt und unter Zusatz von Salzsäure unter schonenden Hydrolysebedingungen in einer Zeit von 20-60 min bei Temperaturen zwischen 50-60°C in einem organischen Lösungsmittel oder -gemisch zu 2,3,4,6-Tetra-O- benzyl-D-glucopyranose 1 hydrolysiert, wobei 1 nach der Kristallisation in hoher Reinheit anfällt.
Verwendet werden können beispielsweise Alkohole wie Ethanol, Isopropanol, Ketone wie Aceton oder Aromaten wie Benzol, Toluol.
Eine kürzere Hydrolysezeit macht die Spaltung nun auch attraktiv zur Anwendung in kontinuierlich betriebenen Reaktoren. Zusätzlich tritt eine deutliche Reduktion der Heizkosten ein.
Die als Nebenreaktion stattfindende saure Hydrolyse der Benzylether (nach dem Verfahren von Fletcher tritt eine teilweise Zersetzung von Octa-O-benzylsaccharose 4 ein) kann dadurch verhindert werden.
Diese Abspaltung der Benzylether ist das Hauptproblem der Synthese nach dem bisher praktisch verwendeten Verfahren von Schmadel und Schmidt (siehe oben), bei dem in 24 Stunden bei 80-100°C hydrolysiert wird und damit wesentlich drastischere Hydrolysbedingungen als beim erfindungsgemäßen Verfahren benötigt werden.
Octa-O-benzylsaccharose 4 kann mittels verschiedener Methoden aus der Saccharose gewonnen werden, beispielsweise nach M. E. Tate, C. T. Bishop, Can. J. Chem. 1963, 41, 1801-1806 oder T. Iwashige, H. Saeki, Chem. Pharm. Bull. 1967, 15 (11), 1803-1806.
Durch Verwendung von Saccharose anstelle von α-Methylglucosid 2 als Edukt tritt zusätzlich eine Kostenersparnis im Vergleich zu literaturbekannten Verfahren ein. Saccharose kann direkt anstelle des α-Methylglucosides 2 in dieselbe Benzylierungsreaktion eingeschleust und anschließend bei geringer Temperatur schonender gespalten werden.
Saccharose(β-D-Fructofuranosyl-α-D-glucopyranosid, Rohrzucker) ist ein wohlfeiler, nachwachsender Rohstoff mit solch einem Fructofuranosylrest am anomeren Zentrum der Glucose, welcher am Beispiel der alkylierten Saccharosen als sehr säurelabile Schutzgruppe verwendet werden kann. Saccharose kann nahezu quantitative gespalten werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können durch Weglassen der Chromatographiestufe größere Mengen an 2,3,4,6-Tetra-O- benzyl-D-glucopyranose 1 in guten Ausbeuten und hoher Reinheit erhalten werden.
Auf der Basis des erfindungsgemäßen Verfahrens ist auch ein technisch interessanter Zugang zur bisher nicht literaturbe­ schriebenen 2,3,4,6-Tetra-O-allyl-D-glucopyranose 6 möglich. Hierbei wird als Ausgangsstoff Octa-O-allylsaccharose 7 eingesetzt.
Es hat sich aber gezeigt, daß 2,3,4,6-Tetra-O-allyl-D- glucopyranose 6 schlechter auskristallisiert als 2,3,4,6-Tetra- O-benzyl-D-glucopyranose 1.
Führt man die Spaltung von Octa-O-allylsaccharose 7 (ungereinigtes Rohprodukt) jedoch in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid unter wasserfreien Bedingungen und Lewissäurekatalyse, mit 0.05 Äquivalente Bortrifluorid-Etherat in Gegenwart von 1,05 Äquivalenten Ethanthiol durch, so erhält man 6 und 2-Ethylthio- 1,3,4,6-tetra-O-allylfructo-D-furanosid 8 in äquimolaren Mengen (siehe Bild 3).
Bild 3
Darstellung von 2,3,4,6-Tetra-O-allyl-D-glucopyranose 6 aus Octa-O-allyl-saccharose 7
Aufgrund der geringen Polarität von 8 gelingt eine fast quantitative Abtrennung von 2,3,4,6-Tetra-O-allyl-D- glucopyranose 6 durch Kristallisation aus Hexan bei -25°C.
Diese Variante der Spaltung ließe sich auch auf das Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose 1 übertragen.
Aufgrund der erleichterten Abtrennung von 1 gegenüber 6 durch Kristallisation würde diese Variante aber die Synthese unnötig verteuern.
Auch andere Nucleophile lassen sich hierbei verwenden, beispielsweise Methanol, Cysteinderivate, Trimethylsilylazid, wobei das Nucleophil immer das intermediär entstehende, alkylierte Fructofuranosyl-Kation angreift.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll anhand von Beispielen näher erläutert werden:
Beispiel 1 Octa-O-benzylsaccharose 4
10 g (29.21 mmol) Saccharose in Form von Puderzucker wird mit 10 g (14 eq) Natriumhydrid in 300 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung mit 34 ml (13 eq) Benzylbromid versetzt. Anschließend rührt man noch 3 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 30 ml Methanol und engt den Ansatz bei 5 mbar und 80°C Badtemperatur ein. Es wird mit Methylenchlorid und Wasser gelöst, die organische Phase nochmals mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird zur Entfernung des Dibenzylethers bei 0.05 mbar auf 180°C erhitzt und alle flüchtigen Verunreinigungen abdestilliert. Den Rückstand löst man sodann in Ether und entfärbt durch Filtration über Aktivkohle/Celite. Es verbleiben nach dem Eindampfen 29.5 g (95%) eines zähen hellbraunen Öles.
Ein alternatives Benzylierungserfahren unter Verwendung von Benzylchlorid und Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid wird von Iwashige und Saeki mit einer Ausbeute von 85% beschrieben (T. Iwashige, H. Saeki, Chem. Pharm. Bull. 1967, 15 (11), 1803-­ 1806).
Beispiel 2 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose 1
Das Rohprodukt der Benzylierung (29.5 g) wird in 300 ml Aceton und 15 ml 37% Salzsäure gelöst und 20 Minuten unter Rückfluß gekocht (55°C). Nach dem Einrotieren des Ansatzes löst man in Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Dann wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig heißem Essigester gelöst, zur Fällung von 1 mit Hexan versetzt und über Nacht bei -25°C gelagert.
Nach dem Absaugen verbleiben 16.3 g Rohprodukt. Dieses wird zur weiteren Reinigung in siedendem Methanol gelöst und zur Kristallisation bei -25°C gelagert. Es ergeben sich nach dem Absaugen und Trocknen 10.6 g 1, entsprechend einer Ausbeute von 70%.
Fp (von 1): 153°C (Fluka: 153-156°C).
[a] 20|D (von 1) = 20.8° (c = 3, Chloroform); Literaturwert:
21.7° (c = 2.2, Chloroform).
Beispiel 3 Octa-O-allyl-D-saccharose 7
25 g (73 mmol) Puderzucker werden zusammen mit 26 g (15 eq) Natriumhydrid in 1 L Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung mit 95 ml (15 eq) Allylbromid versetzt. Danach wird bei Raumtemperatur noch 2 Stunden gerührt, dann mit Methanol gequencht, das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand zwischen Wasser und Toluol verteilt. Nach dem Trocknen der organischen Phase und dem Eindampfen selbiger verbleiben 44 g Rohprodukt 7 (91%). Aufgrund der Flüchtigkeit der Reaktionsnebenprodukte fällt 7 sehr sauber und fast farblos an.
Beispiel 4 2,3,4,6-Tetra-O-allyl-D-glucopyranose 6
43 g (65 mmol) 7 werden zusammen mit 5.0 ml (1.05 eq) Ethanthiol in absolutem Methylenchlorid gelöst und mit Molekularsieb 4 Å 30 min gerührt. Zur Katalyse der Reaktion versetzt man mit 0.41 ml (0.05 eq) Bortrifluorid-Etherat und rührt noch weitere 15 min.
Anschließend gießt man auf gesättigte Natriumhydrogen­ carbonatlösung, trocknet die organische Phase und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in ca. 500 ml Hexan gelöst und bei -25°C gelagert. Der Beginn der Kristallisation macht sich durch Gelierung des gesamten Kolbeninhaltes bemerkbar.
Durch kräftiges Schütteln beginnt sich die Lösung zu trüben und es kristallisieren 16.6 g (75%) 6 aus. Fp (von 6): über 260°C (Zersetzung).
[a] 20|D (von 6) = aufgrund der ausgesprochen schlechten Löslichkeit der kristallisierten Verbindung 6 noch nicht bestimmt.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D- glucopyranose und 2,3,4,6-Tetra-O-allyl-D-glucopyranose dadurch gekennzeichnet, daß man Octa-O-benzylsaccharose beziehungsweise Octa-O-allylsaccharose ohne vorherige chromatographische Reinigung in einem organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Salzsäure löst, 20-60 Minuten bei Temperaturen von 50-60°C reagieren läßt und dann das entstehende Endprodukt durch Kristallisation reinigt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Ethanol, Isopropanol, Aceton, Benzol, Toluol oder Gemische davon eingesetzt werden.
3. Verfahren zur Herstellung der 2,3,4,6-Tetra-O-allyl-D- glucopyranose dadurch gekennzeichnet, daß man Octa-O- allylsaccharose ohne vorherige chromatographische Reinigung in einem wasserfreien aprotische Lösungsmittel unter Zusatz von Bortrifluorid-etherat als wasserfreie Säure in Gegenwart von Ethanthiol löst, 20-60 Minuten reagieren läßt und dann das entstehende Endprodukt durch Kristallisation reinigt.
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