HU200771B - Process for producing macrolide compounds and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új anthelmintikus hatású vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására és rovarölő, akaricid vagy hematocid és gomhaöló szerek.

Saját 85 22 699. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésünkben leírjuk az S541. számú antibiotikumok előállítását, amelyeket egy új Streptomyces törzs fermentációs termékeiből lehet izolálni és amelyeket az (I) általános képlettel jellemezhetők - ahol a 25-ös szubsztituens ^CHa

- ahol R’ 1-4 szénatomos alkilcsoport és az 5-ös szubsztituens -OH vagy metoxicsoport -.

Azt találtuk, hogy további vegyületek mutatnak antihiotikus hatást, amelyeket az antibiotikum S541 kémiai módosításával lehet előállítani. Az új vegyületek anthelmintikus hatást mutatnak és/vagy hasznos intermedierek más hatóanyagok előállításához és/vagy hasznosíthatók az antibiotikum S541 vegyületek tisztítására és izolálására.

Az új vegyületek az S541 antibiotikum 23-keton, 23-dezoxi- és 23-hidroxil- vagy szubsztituált hidroxil-analóg jai, amelyek az 5-helyzetben hidroxil- vagy szubsztituált hidroxilcsoportot tartalmaznak.

A találmány szerint tehát (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő, - ahol R¹ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy -OR⁵ és

R³ jelentése hidrogénatom, vagy

R² és R³ a szénatommal együtt CO-csoportot képez,

-OR⁵ jelentése hidroxil-, -OCOR⁶ - ahol

R⁶ jelentése adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport-, vagy -OCO2R⁶® - ahol R⁶® jelentése adott esetben 3 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport-, vagy -OCSOR⁶®

- ahol R^6b jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport-, vagy -OR⁷ - ahol R⁷ jelentése adott esetben egy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport-, vagy -OSÖ2R⁸ - ahol R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport-, vagy -OCO(CH2)nC02R⁹ ahol R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése 0, 1 vagy 2, jelentése -OH, -OCOR⁴® - ahol R⁴® jelentése adott esetben egy halogénatommal, fenoxi-, karboxilvagy tri( 1—4 szénatomos alkil)-szilil-oxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport vagy -OCOzR^4b

- ahol R^4b jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal vagy 3 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport -, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy tri(l-4 szénatomos alkil)-szilil-oxicsoport, kivéve azokat a vegyületeket, ahol R² hidroxilcsoport és egyidejűleg -OR⁴ hidroxilcsoport vagy metoxicsoport.

Ha R⁶. R⁶® vagy R⁷ jelentése 1-4 szén-OR¹ atomos alkilcsoport, akkor lehet például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-csoport, ahol az alkilcsoportok a fentiek szerint szubsztituálva lehetnek. Ha

R^s szubsztituált alkilcsoportot jelent, akkor a szubsztituens egy halogénatom lehet, például klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi- vagy etoxicsoport vagy fenoxicsoport. Ha R⁷ jelentése szubsztituált alkilcsoport, akkor 3-5 szénatomos cikloalkil-, például ciklopropll-csoporttal lehet szubsztituálva.

Ha R jelentése alkenilcsoport, akkor az

3-5 szénatomos alkenilcsoport, például allil35 csoport.

Ha R⁶ vagy R⁷ cikloalkilcsoport, akkor az 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport. Közelebbről R⁶ jelenthet ciklopropil-, ciklobutilvagy ciklopentil-csoportot. R⁷ például ciklo40 pentilcsoportot jelenthet. Ha R^e jelentése fenil-alkilcsoport, akkor az 1-4 szénatomot tartalmaz az alkilcsoportban, például benzilcsoportot.

Ha R² jelentése -OSOzR⁸, akkor lehet például metil-szulfonil-oxi- vagy para-toluol-szulfonil-oxi-csoport.

Ha -OR⁴ jelentése trialkil-szilil-oxi-csoport, vagy trialkil-szilil-oxi-szubsztituenst tartalmaz, a szililcsoport 3 csoportot hordoz50 hat, mégpedig azonos vagy különböző csoportot. Ilyen csoportok lehetnek metil-, terc-butil-csoport. Az ilyen szilil-oxi-csoportokra példa a trimetil-szilil-oxi- és a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport.

Ha R² jelentése -OCO(CH2)nCO2R⁹, akkor lehet például -OCOCO2R⁹ vagy -OCOCH2CH2CO2R⁹, ahol R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metil- vagy etilcsoport.

6C A (II) általános képletű vegyületek fontos csoportját képezik azok, amelyekben R¹ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, R² és -OR⁴ azonos vagy különböző lehet, és jelentésük hidroxilcsoport vagy a fentiek

6E szerint szubsztituált hidroxilcsoport, azzal a

HU 200771 Β megkötéssel, hogy ha R² hidroxilcsoportot jelent, akkor OR⁴ jelentése metoxicsoporttöl eltérő szubsztituált hidroxilcsoport.

A (II) általános képletű vegyületek másik fontos csoportját képezik azok a vegyületek, ahol R^l jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, R² és R³ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik /00 csoportot képez és OR⁴ jelentése OR⁵, ahol OR⁵ hidroxilcsoport, vagy a fent megadott csoportok.

A (II) általános képletű vegyületek további fontos csoportja, amelynél R¹ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, R² és R³ jelentése hidrogénatom és OR⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy a fent megadott szubsztituált hidroxilcsoport. A (II) általános képletű vegyűleteknél R¹ előnyösen izopropilcsoportot jelent.

R² előnyösen hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy -OCOR⁶, ahol R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy fen(l-4 szénatomos )-alkilcsoport-, -OCOzR⁶®, ahol R⁶® jelentése adott esetben 3 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport-, -OR⁷, ahol R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, allil- vagy ciklopropil-metilcsoport, vagy R² és R³ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, C=0 csoportot képez. R² előnyösen hidrogénatom vagy etoxi-, n-propoxi-, ciklopropil-metoxi-, acetoxi-, fenacetoxi-, propionoxi-, izobutiril-oxi- vagy ciklopropán-karbonil-oxi-csoport, vagy R² és R³ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, zC=0 csoportot képez.

A (II) általános képletű vegyűleteknél az -OR⁴ csoport előnyösen hidroxi-, metoxi-, acetoxi- vagy metoxi-karbonil-oxi-csoport.

Fontos hatóanyagok azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése metilvagy etilcsoport és különösen izopropilcsoport, R² jelentése hidrogénatom, etoxi-, n-propoxi-, acetoxi- vagy propionoxi-csoport és R³ jelentése hidrogénatom vagy R² és R³ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, ✓ C=0 csoportot képez és OR⁴ jelentése hidroxil-, acetoxi- vagy metoxi-karbonil-oxi-csoport.

Különösen fontos hatóanyagok azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése izopropil-csoport, R² hidrogénatom, R³ hidrogénatom és -OR⁴ hidroxilcsoport;

R¹ izopropil-csoport, R² propionil-oxi-csoport, R³ hidrogénatom és -OR⁴ hidroxilcsoport;

R¹ izopropil-csoport, R² és R³ a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik ^C=0 csoportot képez és -OR⁴ hidroxilcsoport;

R¹ izopropil-csoport, R² etoxiesoport, R³ hidrogénatom és -OR⁴ hidroxilcsoport;

R¹ izopropil-csoport, R² n-propoxi-csoport, R³ hidrogénatom és -OR⁴ hidroxil-csoport;

R^l metilcsoport, R² acetoxicsoport, R³ hidrogénatom és -OR⁴ hidroxilcsoport;

R^l etilcsoport, R² acetoxicsoport, R³ hidrogénatom és -OR⁴ hidroxilcsoport;

R¹ izopropil-csoport, R² acetoxilcsoport, R³ hidrogénatom és -OR⁴ hidroxilcsoport.

Mint már fent említettük, a találmány szerint előállított vegyületek hasznos anthelmintikumok és/vagy más hatóanyagok előállításához hasznosítható intermedierek és/vagy az S541 antibiotikum izolálásához és tisztításához használhatók.

Ha az új vegyületeket intermedierként használjuk, akkor R² és/vagy OR⁴ védett hidroxilcsoport lehet. Nyilvánvaló, hogy az ilyen védőcsoportnál előnyös a minimális reakcióképesség, hogy mellékreakciókat el tudjunk kerülni, és olyannak kell lennie, hogy szelektíven regenerálható legyen belőle a hidroxilcsoport. Ezek a védett hidroxilcsoportok jól ismertek és leírásuk megtalálható például a Theodora W. Greene: .Protective Groups in Organic Synthesis' (Wiley-Interscience, New York, 1981) és J. F. W. McOmie .Protective Groups in Organic Chemistry' (Plenum Press, London, 1973) irodalmi helyeken. R² és OR⁴ védett hidroxilcsoport jelentésére példa a fenoxi-acetoxi, szililoxi-acetoxi-, trimetil-szilil-oxi-acetoxi és t-butil-dimetil-szilil-oxi-acetoxi-csoport, valamint szilil-oxi-csoport, például trimetil-szililoxi- és t-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport. Az ilyen csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket elsődlegesen intermedierként hasznosítjuk. A végső hatóanyagokban is előfordulhatnak más védőcsoportok, például acetoxi-csoport.

Más találmány szerint előállított (II) általános képletű anyagokat is használhatunk intermedierként, például ott, ahol R² jelentése -OCOCO2H csoport. Ezeket különösen az S541 antibiotikumok izolálására és tisztítására, használhatjuk. Ilyen tekintetben különösen hasznos az a (II) általános képletű vegyület, amelyben R¹ jelentése izopropil-csoport, R² jelentése -OCOCOzH, R³ hidrogénatom és OR⁴ hidroxilcsoport, ezt előnyösen használhatjuk az (V) általános képletű S541 antibiotikum tisztítására és izolálására, ahol R¹ jelentése izopropil-csoport és R jelentése hidrogénatom. Az (V) általános képletű vegyületet szennyezett formában a megfelelő (II) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ahol R² jelentése -OCOCOzH, és kristályos formában izolálhatjuk például. A (V) általános képletű vegyületet lényegében tiszta formában regenerálhatjuk utóbbi vegyületből.

A találmány szerint előállított vegyületek anthelmintikus hatást mutatnak például nematódák ellen és különösen antiendoparazitikus és antiektoparazitikus hatást mutatnak. Az ektoparaziták és endoparaziták az embert és számos állatot különösen farmállatokat, például sertést, bárányt, szarvasmarhát, kecskét és baromfit, lovakat és háziállatokat,

HU 200771 Β például kutyákat és macskákat fertőznek. A paraziták fertőzése anémiához, rosszul tápláltsághoz és tömegveszteséghez vezet, és ez az egész világon komoly gazdasági veszteségeket okoz. Az embert és/vagy állatot fertőző endoparaziták nemzetségeire példaképpen a kővetkezőket adjuk meg;

Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Ochocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Uncinaria és Wucheareria.

Az embereket és/vagy állatokat fertőző ektoparaizitákra az artropod ektoparazitákat, például maró rovarokat, legyeket, dongót, tetveket, atkákat, szívó rovarokat, kullancsot és más kétszárnyú kártevőket említhetünk.

Az állatokat és/vagy embert fertőző ektoparaziták nemzetségeire a következő példákat adjuk meg:

Ambylomma, Boophilus, Choripptes, Culliphore, Domodex, Demallenia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyalomma, Hyperderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys és Tabanus.

A találmány szerint előállított vegyületek in vivő és in vitro is hatásosnak bizonyultak számos endo- és ektoparazita ellen. Különösen a következő parazita-nematódák ellen találtuk hasznosnak a vegyületeket: Haemonchus, contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus colubiformis, Dictyocaulus viviparis, Cooperia oncophera, Ostertagia ostertagi, Nematospiroides dubius és Nippostrongylus braziliensis, valamint parazita akták ellen, például Sarcoptes sp. és Psoroptes sp. ellen.

A találmány szerint előállított vegyületeket tehát emberek és állatok kezelésére alkalmazhatjuk endoparazita és/vagy ektoparazita fertőzések esetén.

A parazita faj a gazdától és a fertőzés túlnyomó helyétől függően változhat, igy például a Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta és Trichostrongylus colubiformis általában a bárányokat fertőzi és túlnyomóan azok gyomrában és vékonybelében lokalizálódik, mig Dictyocaulus viviparus, Cooperia onchpera és Ostertagia ostertagi általában a szarvasmarhát fertőzi és túlnyomórészt annak is a tüdejében, belében és gyomrában fordul elő.

A vegyűletek anthelmintikus hatását például in vitro hatásával demonstrálhatjuk a szabadban élő nematódák például Caenorhabiditis elegáns ellen.

A találmány szerint előállított vegyületek továbbá gombaellenes szerként hasznosíthatók, például Candida sp., például Candida albicans és Candida glabrata törzsek ellen és élesztő ellen, például Saccharomyces carlsbergensis ellen.

A találmány szerint eiű.’lított vegyületeket rovarölőként, akaricidként és neinatocidként is használhatjuk, a mezőgazdaságban, a kertészetben, az erdőkben, az egészségügyben és a raktározott termékek esetében. Talajkártevők és gabonanövények rovarai, beleértve a búzát, árpát, kukoricát és rizst, zöldségek, például szója, gyümölcsök, például alma, szőlő és citrusfélék, valamint a cukorrépa, burgonya is kezelhető ezekkel a szerekkel. Az ilyen kártevőkre példaképpen megadhatók a gyümölcsatkák és tetvek, például Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae, valamint a Trialeuroidek nemzetség tagjai; nematódák, például a következő nemzetségek tagjai: Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne és Panagrellus; valamint leipodopterák, például Heliothis, Plutella és Spodoptera; gabonazsizsik, például Anthonomus grandis és Sitophilus granarius; lisztbogarak, például Tribolium Castaneum; legyek, például Musca domestica; tüzhangyák; levélfúrók: például Pear psylla, Thrips tabaci; csótányok, például Blatella germanica és Periplaneta americana és szúnyogok, például Aedes aegypti.

A találmány szerint tehát a (II) általános képletű vegyűletek, különösen alkalmasak állat és/vagy ember kezelésére endoparazitás, ektoparazitás és/vagy gombafertőzés esetében a mezőgazdaságban, a kertészetben vagy az erdészetben peszticidként rovarölésre atka és nematóda kártevők ellen. Általában is alkalmazhatók peszticidként más körülmények között, például raktárakban, épületekben vagy más nyilvános helyen, ahol a rovarok előfordulnak. Általában a vegyületeket a gazdákra alkalmazzuk, az állatra vagy az emberre, növényre vagy más vegetációra, vagy pedig magukra a kártevőkre, vagy azok helyére.

A találmány szerint előállított vegyületeket az állat vagy humángyógyászatban a szükséges kikészítési formában adagolhatjuk, így a vegyületekből gyógyszerkészítményeket állítunk elő. Ezeket a készítményeket a szokott módon egy vagy több segédanyag vagy hordozóanyag segítségével készítjük el. A készítményeket parenterális, beleértve az emlőn belüli adagolást, orális, rektális, topikális vagy beültetéses módszerrel alkalmazzuk. Az állat és humángyógyászatban történő felhasználásra a módszerek és a készítmények leírása megtalálhatók a 85/7049 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban, ahol az

-5HU 200771 Β

S541 antibiotikumok esetére írtuk le ezeket a módszereket.

A vegyületeket más gyógyászatilag aktív hatóanyagokkal kombinálva is adagolhatjuk.

A találmány szerint előállított vegyüle- 5 tek napi összdózisát az állat- és humángyógyászatban általában 1-2000 pg/testtömeg kg, előnyösen 10-1000 pg/testtőmeg kg, még előnyösebben 100-500 pg/testtömeg kg tartományon belül választjuk meg és ezeket osztott 10 dózisban naponta 1-4-szer adagoljuk.

A találmány szerint előállított vegyületeket mezőgazdasági és kertészeti alkalmazásra alkalmas formában is formálhatjuk és ezért ezek a készítmények is a találmány tárgyát 15 képezik. Ezek a készítmények magukban foglalják a száraz vagy folyékony típusokat, például porokat, beleértve a por alakú készítményeket vagy koncentrátumokat, porokat, beleértve az oldódó és nedvesíthető po- 20 rókát, granulátumokat, beleértve a mikrogranulátumokat és diszpergálható granulátumokat, pelleteket, gördülékeny anyagokat, emulziókat, például híg emulziókat vagy emulgeálható koncentrátumokat, csávázösze- 25 reket, például gyókércsávázót és magcsávázót vagy gyökér- és mag mártott készítményt, magpelletet, olajkoncentrátumot, olajoldatot, injekciót, például szárinjekciót, spray-t, füstöt és ködöt. 30

A mezőgazdasági és kertészeti készítmények formálására szolgáló módszereket és szereket is az S541 antibiotikumra vonatkozó 85/7049 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban találhatjuk. A készítményekben a ható- 35 anyag koncentrációja általában 0,01-99%, előnyösen 0,01-40%. A kereskedelmi termékeket általában koncentrált formában állítjuk elő, melyeket azután a megfelelő koncentrációra, például 0,001-0,0001 tömeg%-ra kell hígítani 40 alkalmazás előtt.

Mivel az állatgyógyászati, valamint kertészeti és mezőgazdasági alkalmazásra a találmány szerint előállított vegyületek fermentációból származó termékek kívánatos le- 45 hét az egész fermentlé alkalmazása a hatóanyagok forrásaként. Szárított fermentlét is használhatunk, amely a micéliumokat tartalmazza, vagy pedig a micéliumokat elválaszthatjuk a fermentléből, paszterizálhatjuk és 50 még előnyösebben száríthatjuk. Kívánt esetben a fermentlét vagy a micéliumokat inért hordozók, segédanyagok vagy hígítók alkalmazásával.

A találmány szerint előállított antibio- 55 tikus vegyületeket más hatóanyagokkal együtt is kombinálva adagolhatjuk.

A találmány szerint előállított vegyületeket együtt alkalmazhatjuk az S541 antibiotikumokkal vagy más találmány szerint előáll!- 60 tott antibiotikumokkal. Ez például akkor fordulhat elő, hogyha a nyers fermentációs termékeket a találmány szerint reagáltatjuk elválasztás (előzetes vagy utólagos) nélkül, és ez előnyős lehet például a mezőgazdasági fel- 65 használásnál, ahol fontos, hogy a termelési költségeket alacsonyan tartsuk.

A találmány szerinti előállítási eljárásokat az alábbiakban tárgyaljuk. Az eljárások némelyikénél szükséges az 5-ös vagy 23-as helyzetben lévő hidroxilcsoport védése a kiindulási reakció előtt. Ilyen esetekben a reakció befejezése után a kívánt vegyület előállítása céljából ugyanezen védett hidroxilcsoportokról a védett csoportokat el kell távolítani. A védőcsoportok bevezetését és eltávolítását ismert módszerrel végezhetjük, mint például a Green és McOraie könyveiben leírt módszerek alapján.

Például egy acilcsoportot, közelebbről az acetilcsoportot lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el, például nátrium- vagy káliumhidroxid alkalmazásával vizes alkoholban, vagy eltávolíthatjuk a csoportot savas hidrolízissel is, például koncentrált kénsav metanolban történő alkalmazásával. Az acetálcsoportokat, például a tetrahidro-piranil-csoportot savas hidrolízissel, például ecetsavval, trifluor-ecetsavval vagy híg ásványi savval távolíthatjuk el. A szililcsoportokat eltávolíthatjuk fluorid-ionok segítségével, például tetra-alkil-ammónium-fluoridból, például tetra-n-butil-ammónium-fluoridból kapott fluorid-ionokkal, hidrogén-fluoriddal vizes acetonitrilben, vagy savval, például para-toluol-szulfonsavval, például metanolban. Az aril-metil-csoportokat eltávolíthatjuk Lewis-savas kezeléssel, például bór-trifluorid-éteráttal, tiol-, például etántiol jelenlétében megfelelő oldószerben, például diklórmetánban, például szobahőmérsékleten. Az 5,23-diacetoxi-vegyület 5-ös helyzetéből a védőcsoportot nátrium-hidroxiddal távolíthatjuk el vizes metanolban.

Az R² és/vagy OR⁴ helyén szubsztituált hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket általában úgy állíthatjuk eló, hogy az (V) általános képletű vegyületeket, vagy az 5- vagy 23-0-monoszubsztituált származékait olyan reagensekkel reagáltatjuk, amelyek szubsztituált hidroxilcsoport képzésére alkalmasak. Általában az 5-hidroxil-esoport reakcióképesebb, mint a 23-hidroxilcsoport. Az 5-helyzetben lévő hidroxilcsoportokat könnyebben távolíthatjuk el a védócsoportokat, mint a 23-as helyzetben lévő hidroxilcsoportokról. Általában az 5-mono-szubsztituált vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az S541 antibiotikum 5,23 szubsztituálatlan hidroxil-származékát korlátozott mennyiségű fenti reagenssel reagáltatjuk enyhe körülmények között, míg az 5,23-diszubsztituált vegyületeket úgy képezzük, hogy nagyobb mennyiségű reagenst használunk és kevésbé enyhe körülményeket és/vagy katalizátort is alkalmazunk. A 23-mono-szubsztituált vegyületeket úgy állítjuk eló, hogy először az 5,23-szubsztituált vegyületet képezzük, majd az 5-ös helyzetről szelektíven távolitjuk el a védőcsoportot. Az 5-ös és 23-as helyzetben más szubsztituenseket tartalmazó 5,23-di-69

HU 200771 Β szubsztituált vegyületeket ügy kapjuk, hogy a monoszubsztltuált vegyületet vagy az 5-ös vagy a 23-as helyzetben reagáltatjuk egy olyan reagenssel, amely a másik helyzetben másképp szubsztituált hidroxilcsoport kialakítására képes.

A találmány szerint a (II) általános képletü vegyületeket, amelyekben R² és OR⁴ közül az egyik szubsztituált hidroxilcsoport és a másik hidroxilcsoport vagy szubsztituált hidroxilcsoport, ügy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletü vegyületet - ahol R¹ jelentése a fenti és OR⁴ és OR⁵ közül az egyik hidroxilcsoport, míg a másik hidroxilvagy szubsztituált hidroxilcsoport - egy olyan reagenssel reagáltatunk, amely a hidroxilcsoportot szubsztituált hidroxilcsoporttá alakítja, majd kívánt esetben az olyan (II) általános képletű vegyületből, ahol R² és OR⁴ mindkettő szubsztituált hidroxilcsoport, a védőcsoportot szelektív eltávolítjuk és így R² helyén szubsztituált hidroxilcsoportot és OR⁴ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet kapunk.

A reakció acilezés, szulfonilezés, éterezés vagy szililezés.

Az acilezést acilezőszer segítségével, például R⁶COOH általános képletű savval vagy reakcióképes származékával, például savhalogeniddel, például savkloriddal, anhidriddel vagy aktivált észterrel, vagy az R^OCOOH általános képletű sav reakcióképes származékával, vagy az R^6bOCSOH tiokarbonsav reakcióképes származékával végezzük.

Ha az acilezést savhalogenid vagy anhidrid segítségével végezzük, akkor kivánt esetben savmegkötó szert is alkalmazhatunk, például tercier amint, például trietil-amint, dimetil-anilint vagy piridint, szervetlen bázisokat, például kalciurakarbonátot, vagy nátriumhidrogén-karbonátot és oxiránokat, például rövidszénláncú 1,2-alkilén-oxidokat, például etilén-oxidot vagy propilén-oxidot, amely savkötők megkötik az acilezési reakció során felszabaduló hidrogén-halogenidet.

Az igen elektrofil savkloridokat például oxalil-kloridot, metoxi-acetil-kloridot, klóracetil-kloridot vagy bróm-acetil-kloridot alkalmazó acilezések során előnyösen savmegkötót, például kalciumkarbonátot alkalmazunk, hogy szelektív szubsztituáljuk a 23-as helyzetet és így olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R² jelentése OR⁵, ahol R⁵ szubsztituált hidroxilcsoport és OR⁴ jelentése hidroxilcsoport.

A savak alkalmazásával végzett acilezéseknél kívánt esetben kondenzálószer, például karbodiimid, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid vagy N-etil-N^,'x-dimetil-amino-propil-karbodiimid, karbonilvegyület, például karbonil-diiniidazol, vagy izoxazóliumsók, például N-etil-5-fenil-izoxazólium-perklorát jelenlétében végezzük a reakciót.

Az aktivált észtert rendszerint in situ képezzük, például 1-hidroxi-benzotriazol alkalmazásával kondenzálószer jelenlétében, mely kondenzálószer a fent megadott lehet. Egy más megoldás szerint az aktivált észtert előre is kialakíthatjuk. Az acilezési reakciót vizes vagy vízmentes közegben végezhetjük előnyösen -20 - +100, például -10 - +50 °C közötti hőmérsékleten.

A szulfonilezést az R^SOaH szulfonsav reakcióképes származékával, például szulfonil-halogeniddel például R⁸SO2Cl-lel vagy szulfonsavanhidriddel végezzük. A szulfonilezést előnyösen megfelelő savmegkötőszer jelenlétében végezzük, ez ugyanaz lehet, mint fent.

A 23-as helyzetű hidroxilcsoport éterezését R⁷Y általános képletű reagens alkalmazásával végezzük, ahol R¹ jelentése a fenti és Y jelentése kilépőcsoport, pl. halogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom vagy alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport, például meziloxivagy toziloxi-csoport, vagy halogén-alkanoil-oxi-csoport, például diklór-acetoxi-csoport. A reakciót úgy végezhetjük, hogy Grignard-reagens, például metil-magnézium-halogenid, például metil-magnézium-jodid segítségével magnézium-alkoxidot képezünk, vagy trialkil-szilil-metil-magnézium-halogenidet például trimetil-szilil-metil-magnézium-kloridot alkalmazunk majd ezt követi az R’Y általános képletű reagenssel való kezelés.

A reakciót ezüstsók, például ezüst-oxid, ezüst-perklorát, ezüst-karbonát vagy ezüst-szalicilát, vagy ezek elegye jelenlétében is végezhetjük, és ez a rendszer különösen előnyös lehet, ha az éterezést alkilhalogeniddel, például metiljodiddal végezzük. Az éterezést előnyösen oldószerben, például éterben, például dietil-éterben hajthatjuk végre.

A szililezést szililhalogeniddel, például kloriddal végezhetjük, előnyösen bázis, például imidazol-trietilamin vagy piridin jelenlétében, oldószer például dimetilformamid alkalmazása mellett.

Sok esetben, ha például a (III) általános képletű 5,23-dihidroxi-vegyületet használjuk kiindulási anyagként, akkor a végtermékek elegye, például 5-monoszubsztituált és 5,23— -diszubsztituált származék elegye képződik. Ezeket azonban ismert módon, például kromatográfiásan, például szilikagél-kromatográfiásan, vagy hplc-kromatográfiásan elválaszthatjuk egymástól.

Egy további eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket, ahol R² és R³ hidrogénatomot jelent, előállíthatjuk a (III) általános képletű vegyület, ahol R^l jelentése a fenti és OR⁴ a fentiek szerint szubsztituált hidroxilcsoport, és -OR⁵ jelentése hidroxilcsoport, 23-as helyzetű hidroxilcsoportjának hidrogénatommal történő helyettesítésével, majd az -OR⁴ védócsoportjának eltávolításával ha -OR⁴ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, és kivánt esetben újraszubsztituálhatjuk, hogy az -OR⁴ helyén szubsztituált hidroxilcsoportot

-711

HU 200771 Β tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapjunk.

így az olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben -OR⁴ jelentése szubsztituált hidroxilcsoport és -OR⁵ jelentése hidroxilcsoport, egy olyan reagenssel reagáltathatunk, amely képes a hidroxilcsoportot kilépócsoporttal helyettesíteni és igy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R¹ és -OR⁴ jelentése a fenti és L jelentése redukcióval eltávolítható atom vagy csoport, például homolitikus redukcióval eltávolítható csoport, például R^6bOCSO-, ahol R^eb jelentése a fenti.

Az L csoport bevezetésére alkalmas reagensek például a halogén-tiono-hangyasavészterek, például p-tolil-klór-tiono-formiát. A reakciót bázis, például amin, például piridin jelenlétében oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban hajthatjuk végre.

Kívánt esetben a (IV) általános képletű intermediert izolálhatjuk. A (IV) általános képletű intermediert ezután redukálva a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk, redukálószerként például alkil-ón-hidridet, például tri-n-butil-ón-hidridet használhatunk gyök-iniciátor, például peroxid azo-bisz-izo-butiro-nitril vagy fény jelenlétében.

A reakciót megfelelő oldószerben is végrehajthatjuk, például ketonban, például acetonban; éterben, például dioxánban; szénhidrogénben, például hexánban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, például triklór-benzolban vagy észterben, például etil-acetátban. Az oldószerek kombinációját is használhatjuk önmagukban, vagy pedig vízzel elegyítve. A reakciót 0-200, előnyösen 20-130 °C-on végezzük.

A találmány szerinti további eljárásban a (II) általános képletű vegyületeket, ahol R² és R³ a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, > C=O csoportot képez, előállíthatjuk egy olyan (III) általános képletű vegyület oxidálásával, ahol OR⁵ hidroxilcsoport és -OR⁴ a fentiek szerint szubsztituált hidroxilcsoport, majd az OR⁴ védöcsoportot eltávolítjuk, ha -OR⁴ jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, és kívánt esetben újraszubsztituáljuk, ha az -OR⁴ helyén szubsztituált hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyület előállítása a cél.

A reakciót oxidálószerrel végezzük, melynek segítségével egy szekunder hidroxilcsoportot oxocsoporttá alakítunk és így a megfelelő (II) általános képletű vegyületet kapjuk. Oxidálószerként alkalmasak a kinonok víz jelenlétében, például 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon vagy 2,3,5,6-tetraklór-1,4-benzokinon; króm (VI) oxidálószer, például piridinium-dikromát vagy króm-trioxid piridinben; mangán (IV) oxidálószer, például mangán-dioxid diklórmetánban; N-halogén8

-szukcinimid, például N-klór-szukcinimid, vagy N-bróm-szukcinimid; dialkil-szulfoxid, például dimetil-szulfoxid, aktiválószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiitnid vagy acil-halogenid, például oxalil-klorid jelenlétében; vagy piridin-kén-trioxid-komplex.

A reakciót megfelelő oldószerben hajthatjuk végre, oldószerként használhatunk ketont, például acetont, étert, például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt; szénhidrogént, például hexánt; halogénezett szénhidrogént, például kloroformot vagy metilén-kloridot; vagy észtert, például etil-acetátot vagy szubsztituált amidot, például dimetil-formamidot. Az oldószerek kombinációját is használhatjuk önmagában vagy vízzel elegyítve.

A reakciót -80 - +50 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.

A találmány szerint a vegyületek tisztítását és/vagy elválasztását ismert technológiával, például kromatográfiásan, beleértve a nagynyomású folyadékkromatográfiát (hplc) végezhetjük megfelelő hordozón, például szilicium-dioxidon vagy nem funkciós makroretikuláris adszorpciós gyantán, például térhálós polisztirol-gyantán, például Amberlite XAD-2, XAD-4 vagy XAD-1180 gyantán (Rohm and Haas Ltd) vagy SÍ 12 gyantán (Kasteli Ltd) vagy szerves oldószerrel kompatibilis térhálós dextránon, például Sephadex LH20 gyantán (Pharmacia UK Ltd) vagy a hplc esetén rivers fázisú hordozókat is használhatunk például szénhidrogénnel kapcsolt szilícium-dioxidot, például Cis-cal kapcsolt szilícium-dioxidot. A hordozó lehet ágy formájú, de előnyösen oszlopban töltött. Nem funkciós makro retikuláris gyanták például XAD-1180 vagy S112 esetén eluáláshoz szerves oldószerek elegyét, például acetonitril és víz elegyét használhatjuk.

A vegyületek megfelelő oldószerrel képezett oldatát általában a szilicium-dioxid vagy Sephadex-oszlopokra visszük fel, kívánt esetben először az oldószer térfogatát csökkentjük. Az oszlopot adott esetben moshatjuk, majd eluálhatjuk megfelelő polaritású oldószerrel. A Sephadex és szilicium-dioxid esetében oldószerként alkoholt, például metanolt, szénhidrogéneket, például hexánt, acetonitrilt, halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot vagy metilénkloridot, vagy észtereket, például etil-acetátot használhatunk. Alkalmazhatjuk ezen oldószerek elegyét is, vagy vízzel képezett elegyét.

A vegyületek eluálását és elválasztását vagy tisztítását ismert módon követhetjük nyomon, például vékonyréteg-kromatográfiásan vagy hplc-vel, vagy a vegyületek tulajdonságait használhatjuk ki.

A vegyületeket először szilicium-dioxidon kromatográfiásan tisztíthatjuk, eluálószerként előnyösen kloroform és etil-acetát elegyét alkalmazzuk, majd adott esetben hplc kromatográfiásan folytatjuk. Az így kapott

-813

HU 200771 Β tisztított anyagot ezután Sephadex oszlopon vetjük alá kromatográfiának előnyösen acetonitril eluálószer alkalmazásával és az így kapott vegyületeket hplc kromatográfiásan izoláljuk. Ha lényegében tiszta formában kapjuk a vegyületet, akkor tovább tisztíthatjuk kristályosítással, például metanolból, izopropanolból, vagy metanol-viz elegyból kristályosíthatunk és a találmány kiterjed a vegyületek kristályos formában történő előállítására is.

A fenti módszerek megfelelő kombinációjával a (II) általános képletű vegyületeket szilárd formában izoláljuk.

Attól függően, hogy a fent felsorolt tisztítási lépések közül melyiket alkalmazzuk, különböző tisztaságú terméket kapunk. A vegyületeket azonban a felhasználás céljának megfelelő tisztaságban használjuk. Humán gyógyászati felhasználásra legalább 90, előnyösen 95%-nál nagyobb tisztasági fok kívánatos. Állatgyógyászati vagy más felhasználásra alacsonyabb tisztasági fok is elégséges, például 50% vagy ennél alacsonyabb. Az OR⁵ helyén hidroxilcsoportot és az OR⁴ helyén hidroxil- vagy metoxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű S541 antibiotikum intermediert előállíthatjuk az 85/7049. számú dél-afrikai szabadalmi leírásban leirt fermentációs és izolálás! módszerekkel is. Ezekből a vegyületekből más (III) általános képletű intermediereket is előállíthatunk a (II) általános képletű vegyületek előállítására leírt fenti módszerekkel.

A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk. Az (V) általános képletű vegyületeket faktoroknak nevezzük.

(V) általános képletű vegyületek

Faktor	R	R1
A	-H	-CH(CH3)2
B	-CH3	-CH3
C	-H	-CH3
D	-H	-CH2CH3
E	-CH3	-CH2CH3
F	-CH3	-CH(CH3)2

Az A, B, C, D, E és F faktort a 85/7049. számú dél-afrikai szabadalmi leírásban megadott módszer szerint állítjuk eló.

Nematospiroides dubius elleni hatást mértünk fertőzött egereken. CR/H 18-22 g tömegű nőstény egereket 100 L3 N. dubius lárvákkal fertőztünk meg, és 3 hétig hagytuk a fertőzést kifejlődni. Az egereket orálisan egy ízben kezeltük a 3/4 titált dózis szintek egyikén. Az adagolás propilén-glikolban történt. A fertőzés kifejlődése előtt legalább 3 napig, rendszerint 5 napig hagytuk az állatokat, majd leöltük az állatokat és eltávolítjuk vékonybelüket. A bél kivágott részét tompa végű ollóval felvágjuk és a bélnyálkahártyát kivesszük. A kifejlett férgeket módosított Baermann készüléken összegyűjtjük. A migrációs idő 5 óra, ezalatt a migráló férgeket 37 °C-on tartjuk. 5 óra múlva X2 nagyítóüveggel megvizsgáltuk a nylon gézt, amelyen keresztül mentek a férgek. Megszámláltuk a gézen fennakadt és az áthaladt férgeket és egyenként meghatároztuk az összes féreg-terhelést és összevetettük a kontrollal.

mg/kg hatóanyag lényegesen csökkentette a féreg-terhelést a kezelt egerekben, például a 8, 11, 14, 48 és 61. példa szerinti vegyületek több, mint 80%-kal csökkentették a kontrolihoz képest az átlagos féregterhelést.

Az A faktor 23-szubsztituensének módosításával az inszekticid hatásra gyakorolt hatás értékelése

Teszt-oldatokat állítunk elő oly módon, hogy a hatóanyagot 35% acetont tartalmazó vizes oldatban oldjuk fel. A kapott 1000 ppm koncentrációjú hatóanyag oldatot vizzel hígítjuk.

Tetranychus urticae (P. rezisztens törzs) 2 foltos takácsatka

7-8 cm-es primér levelekkel rendelkező sieva Ilma bab növényeket választunk ki és cserepenként egy növényre visszavágjuk. A fó telepről vett levélről levágunk egy kis darabot és a tesztnövények minden levelére helyezzük. Ezt a kezelés előtt 2 órával végezzük, hogy lehetővé tegyük, hogy az atkák átmenjenek a tesztnövényre és tojásokat rakjanak. A levágott darab méregét ügy változtatjuk, hogy levelenként 100 atka legyen. A kezelés ideje alatt az atkák átvitelére használt levéldarabot eltávolítjuk és eldobjuk. Az atkákkal fertőzött növényeket 3 másodpercre megmártjuk a tesztoldatban keverés közben és szárításra füstelszívóba helyezzük. A növényeket két napig tartjuk, mielőtt az első levél segítségével a pusztítási fokot megállapítjuk. A második levelet még 5 napig a növényen tartjuk, mielőtt a tojások és/vagy az újonnan kikelt lárvák pusztulását megfigyeljük.

Empoasca abrupta, burgonya kabóca kifejlett stádiumban

Mintegy 5 cm hosszú Sieva lima bab levelet 3 percre keverés közben a tesztoldatba mártunk és szárításra füstelszívóba helyezzük. A levelet az alján egy nedves szűrőpapírt tartalmazó 100x10 mm-es Petri-csészébe helyezzük. Minden edénybe 10 kifejlett kabócát helyezünk és a kezelést 3 nappal a mortalitás számlálás előtt végezzük.

Heliothis virescent, harmadik fázisú gyapottok bagoly

-915

HU 200771 Β

Gyapot szikleveleket mártunk a tesztoldatba és egy füstelszívóban megszárítunk. Ezután négyfelé vágjuk a megszárított leveleket és külön-külön tíz részt 5-7 mm hoszszú, nedves fog gézcsomót tartalmazó 30 ml-es műanyag gyógyszercsészékbe helyezünk. Minden csészébe egy harmadik fázisú hernyót helyezünk és egy karton fedelet helyezünk a csészék tetejére. 3 napig kezeljük a mortalitás-számlálás előtt és megbecsüljük a csökkent táplálkozást.

Értékelési skála

s	5=56-65%-os	irtás
irtás	6=66-75%-os	irtás
irtás	7=76-85%-os	irtás
irtás	8=86-99%-os	irtás
irtás	9=100%-os irtás

II. táblázat

Az A faktor 23-szubsztituensének hatása az inszekticid hatásra

Rovar

P. réz. atkák

Kabóca

Gyapottok bagoly

Példa

A

B

Vegyület

A faktor 23-oxo-A-faktor ppm

0.1

100

PPm

1000

PPm

100

Caenorhabditis elegáns elleni hatás

A szabad élő Caenorhabditis elegáns nematoda elleni hatást vizsgáltuk a tesztvegyületek esetében. Metanolos oldatokat vagy szuszpenziókat készítettünk a tesztvegyületekből és 400 pg/ml és kisebb sorhígitást készítettünk 20% propilén-glikolban. Az egyes oldatokat összekevertük 20 pl vizes oldattal, melyek 100-200 Caenorhabditis elegáns férget tartalmaztak és 20 óra hosszat szobahőmérsékleten tartottuk az oldatokat. A teszt során a vegyűletek általában 20 órá25 e) 15 pg/kg fenti 2 vegyület 150 pg/kg orális dózisa Toxocara-val fertőzött kutyákon volt teljesen hatásos.

f) 800 pg/kg fenti 2 vegyület szubkután adagolva Oesophagostomummal fertőzött sertéseken több, mint 98%-ban hatásos.

FORMÁLÁSI PÉLDÁK

Állatgyógyászati takarmány adagolásra alkalmas granulátum több mint 98%-át.

zö állati modelleken

a) A 14. és 61.

b)

c)

d) szubkután és így teljesen elimináltuk a Cooperia oncophera-val fertőzött borjak féregfertőzöttségét.

nap kezelés alatt a 14. példa szerinti termék a nyulakon 97%-ban elpusztította a Rhipicephalus appendiculatus lárvákat. A 14. és 16. példák termékei teljesen hatásosnak bizonyultak 200 pg/kg orális dózisban Parascaris-szal fertőzött lovakon.

Ugyanezek a vegyűletek az Ivermectin-nel egyenértékű hatást mutattak lárva állapotú és kifejlett Nematodirus battus és kifejlett Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Haemonchus contortus, Nematodirus spathiger, Cooperia curticei és Trichostrongylus vitrinus ellen 200 pg/kg dózisban.

.. megbé-			t/t%	tartomány
a férgek		hatóanyag
	40	(11. sz. példa)	2,5	0,05-5% t/t%
		kalcium-szulfát-
külőnbö-		-hemi-hidrát	100-ig
		A komponenseket	összekeverjük és nedves
egyszeri	45	granulálással granulátumot	készítünk. Tálcán
i.v. vagy		vagy fluid-ágyas	szárítóval	szárítjuk. Megfe-

lelő tartályba töltjük.

Emulgeálható koncentrátum hatóanyag (11. sz. példa) 50 g anionos emulgeálószer (pl. fenil-szulfonát CALX) 40 g nem-ionos emulgeálószer (pl· Syperonic NP13) 60 g aromás oldószer (pl. Solvesso 100) 1 literig.

Az összes komponenst összekeverjük és oldódásig keverjük.

Granulátum

a) hatóanyaga (11. sz. példa) 50 g fagyanta 40 g gipsz-granulátum (0,84-0,25 mm) 1-kg-ig (pl. Agsorb 100A)

-1017

HU 200771 Β

b) hatóanyag (11. sz. példa) 50 g

Syperonic NP13 40 g gipsz granulátum (0,84-0,25 mm) 1 kg-ig

Illékony oldószerben, pl. metilén-kloridban feloldjuk a komponenseket és a keveröben forgó granuláthoz adjuk. Az oldószer eltávolitásával szárítjuk.

1. példa

5-Fenoxi-acetoxi és 5,23-difenoxi-acetoxi-A-faktor

2,0 g A faktor 25 ml diklór-metánnal és

0,35 ml piridinnel készített oldatát 0 °C-on 0,5 ml fenoxi-acetil-klorid diklór-metánnal készített oldatával kezeljük. 18 óra múlva 3 °C-on az oldatot 1 ml piridinnel és 1 ml fenoxi-acetil-kloriddal kezeljük 5 ml diklór-metánban. Az oldatot 0-5 °C-on 30 percig keverjük, majd jeges vízre öntjük. Hozzáadunk 100 ml dietil-étert és az elegyet 20 percig keverjük. A vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat összeöntjük, vízzel és telített NaCl-sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és aceton 40:1 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületeket elegy formájában kapjuk (1,8 g monoacil:diacil=6:l). Az elegyet reverz fázisú preparatív hplc kromatográfiásan választjuk el és igy 5-fenoxi-acetoxi-A-faktort 5(CDCb) 6,8-7,4 (m; 5H) és 4,66 (s; 2H), m/z 746, 728, 710, 594 és 576 és 5,23-difenoxi-acetoxi A-faktort kapunk <5 (CDCb) 6,8-7,4 (m, 10H),

4,60 (s, 2H) és 4,70 (s, 2H).

2. példa

5-Fenoxi-acetoxi-23-(4-mebil-fenoxi-tiokarbonil-oxi)-A faktor

747 mg 5-fenoxi-acetoxi A-faktor 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 0 °C-on nitrogén áramban 0,81 ml piridinnel kezelünk, majd 0,75 g 4-metil-fenil-klór-tio-formiát 2 ml diklór-metánnal készített oldatával kezeljük. A sötét oldatot 15 percig keverjük 0 °C-on, majd hűtés nélkül 22 óra hosszat keverjük. Az elegyet hideg vízbe és telített NaCl-sóoldatba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az összeöntótt éter-fázisokat vízzel és telített NaCl-sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-oszlopon kromatográfiásan és reverz fázisú preparatív hplc kromatográfiásan tisztítjuk és így 430 mg cím szerinti terméket kapunk.

í (CDCb) 3,34 (m; IH), 3,58 (m; IH), 3,97 (dlO; IH), 4,72 (s; 2H), 5,4 (m; IH), 5,59 (d6; IH) és 6,9-7,4 (m; 9H), m/z 728, 616, 576, 466, 464, 448, 354, 297, 247, 219 és 151.

3. példa

5-Terc-butil-dimetil-sziliIoxi-acetoxi-A-faktor

2,144 g A-faktor 25 ml vízmentes éterrel és 2,5 ml piridinnel készitett oldatához 0 °C-on nitrogén áramban hozzácsepegtetjük

1,2 g t-butil-dimetil-szililoxi-acetil-klorid 10 ml éterrel készített oldatát. Az elegyet 0 °C-on 90 percig keverjük, majd 1,1 g savklorid 10 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 0 °C-on 60 percig keverjük és hideg vízbe és éterbe öntjük. A vizes fázist éterrel mossuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízzel és telített NaCl-sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxid kromatográfiásan diklór-metán és aceton 25:1 arányú elegyével tisztítjuk. A cím szerinti terméket kapjuk.

& (CDCb) 0,09 (s; 6H), 0,78 (d6; 3H), 0,90 (s; 9H), 0,93 (d6; 3H), 0,97 (d6; 3H), 1,03 (d6; 3H), 1,51 (s; 3H), 1,59 (s; 3H), 1,74 (s; 3H), 3,32 (m; IH), 3,52 (dlO; IH), 3,64 (m; IH), 3,74 (dlO; IH), 3,82 (m; IH), 4,32 (s; 2H) és 5,57 (d5; IH), m/z 784, 766, 748, 595, 577, 484, 466, 354, 314, 297, 265, 247, 237, 219 és 151.

4. példa

5-terc-Bu til-dinié til-szililoxi-A -fák tor

250 mg A-faktor és 163 mg imidazol 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készitett elegyét 197 mg t-butil-dimetil-szilil-kloriddal kezeljük. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük, és hideg vízre öntjük. Az elegyet dietil-éterrel alaposan extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxid-kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként diklórmetán és aceton 10:1 arányú elegyét használjuk. 235 mg cím szerinti terméket kapunk.

á (CDCb) 0,13 s; 6H:, 0,80 (d6; 3H), 0,92 (s, 9H), 0,99 (d6, 3H), 1,00 (d6; 3H), 1,03 (d6; 3H), 1,53 (s; 3H), 1,60 (s; 3H); 1,80 (s; 3H), 3,37 (m; IH), 3,56 (dlO; IH), 3,64 (m; IH), 3,75 (dlO, IH) és 4,43 (d5; IH), m/z 726, 708, 691, 651, 633, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 247, 219 és 151.

5. példa

5-Acetoxi- és 5,23-Diacetoxi-A-faktor

3,0 g A-faktor 20 ml piridinnel készített oldatát -5 °C-on 8 ml ecetsav-anhidriddel kezeljük és a kapott oldatot 3 °C-on 20 óra hosszat állni hagyjuk. Hozzáadunk 100 ml benzolt és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradék olajat szilícium-dioxidon kromatografáljuk és eluálószerként diklórmetán és aceton 40:1 arányú elegyét használva 2,06 g

-1119

HU 200771 Β

A-faktor-5-acetátot kapunk, amely 10% 5,23— -diacetátot tartalmaz. A vegyületeket reverz fázisú preparativ hplc kromatográfiásan választjuk el és 79%-os termeléssel kapjuk az 5-acetoxi-A-faktort Xaax (EtOH) 244,5 nm (EJ 462), δ (CDCb) 2,14 (s; 3H), m/z 654, 594 és 576; 5,23-diacetoxi A-faktor (6,5% termelés), & (CDCb) 2,01 (s; 3H) és 2,13 (s; 3H), m/z 696 és 636.

6. példa

5,23-Diace toxi-A -faktor

600 mg A-faktor 1 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 0,50 ml ecetsavanhidrid feleslegével kezeljük és hozzáadunk néhány kristály 4-N,N-dimetil-amino-piridint. 24 óra múlva szobahőmérsékleten az elegyet dimetil-éterbe öntjük, majd a szerves fázist egymás után 2 n sósavval telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített NaCl-sóoldattal mossuk. A szárított szerves fázis bepárlása után gumiszerű terméket kapunk, melyet kromatográfiásan Merck Kieselgel 60 oszlopon (45 g 0,065-0,037 mm szllícium-dioxid) kromatografálunk. Az oszlop eluálását diklórmetán és éter 9:1 arányú elegyével végezzük. A cím szerinti terméket színtelen hab formájában kapjuk. Termelés 560 mg [oC]²«d + 169° (c 0,48, CHCb). (93%).

A 7. példa termékét hasonlóan állítjuk elő:

7. példa

5,23-diacetoxí-C-faktor

Op.: 211-213°, (oC]²²n + 200° (c 0,40,

CHCb), X^aax 238,5 (30,400) és 245 nm (ί« 32,500); Omax 3440 (OH) és 1718 cr¹

(acetoxi	és észter	); δ	(CDCb) 4,90	(m,	IH),
4,04	(d,	6Hz, IH),	3,96	(d, 10Hz, IH),	3,5	8 (m,
IH),	3,32	(m, IH),	2,14	(s, 3H), 1,75	(s,	3H),
1,67	(d,	6Hz, 3H),	1,60	(s, 3H), 1,52	(s,	3H),
0,99	(d,	6Hz, 3H),	és 0	,71 (d, 7Hz, 3	H),	m/z=

=668 (M+), C-faktorból (312 mg).

A reakcióelegyet inkább etil-acetátba, mint dietil-éterbe öntjük és végül diizopropil-éterrel eldörzsöljük a terméket, így az kikristályosodik.

8. példa

23-Ace toxi-A -fák tor

0-5°-ra lehűtött, kevert, 530 mg 6. példa szerinti vegyület 10 ml metanollal készített oldatához 1 ml 30 mg nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldatot csepegtetünk. 1,3 óra múlva az elegyet etil-acetátba öntjük és a szerves fázist 2 n sósavval, vízzel, majd telített NaCl-sóoldattal egymás után mossuk. A szárított szerves fázis bepárlásával sárga gumiszerű terméket kapunk, melyet diklór-metánban 50 g Merck Kieselgel 60 0,065-0,037 mm szilicium-dioxid dal töltött oszlopra viszünk fel ugyanebben az oldószerben. Diklórmetán és éter 9:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti terméket majdnem színtelen szilárd anyag formájában kapjuk n-pentán-oldatból történő bepárlással. 330 mg fenti anyagot kapunk, melynek adatai a következők:

[cC]²³d + 166° (c 0,64, CHCb), X«°aax 239 (26,500) és 245 nm (£max 29,300); £aax (CHBr3) 3540, 3460 (OH) és 1712 cm’¹ (észter); δ (CDCb) 4,89 (m, IH), 4,27 (t, 6Hz, IH),

3,93 (d, 6Hz, IH), 3,91 (d 10 Hz, IH), 3,55 (m, IH), 3,25 (m, IH), 2,01 (s, 3H), 1,85 (s, 3H),

1,59 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,03 (d 6Hz, 3H), 0,98 (d 6Hz, 3H), 0,99 (d 6Hz, 3H), és 0,69 (d 7Hz, 3H), m/z=654 (M+).

A 9. példa termékét hasonlóan állítjuk elő:

9. példa

23-Acetoxi-C-faktor [cCpo + 139° (c 0,52, CHzClz); X^-ax

244,5 nm (£max 29,400); 9max (CHBr3) 3550,

3480 (OH); 1716 (észter és acetát) és 1255 cm^-1 (acetát); δ (CDCb) 4,91 (q, 3Hz, IH): 2,03 (s, 3H), és 1,64 (d, 7Hz, 3H) és 1,60 (s, 3H); m/z=626 (M+), a 7. példa szerinti vegyületból kapjuk fehér, amorf anyag formájában.

10. példa

5-Ace toxi-23-keto-A -fák tor

1,96 ml oxalil-klorid 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát -70°-on nitrogén áramban 3,19 ml dimetil-szulfoxid, 15 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatával kezeljük cseppenként, majd 4,91 g 5-acetoxi-A-faktor 30 ml diklór-metánnal (vízmentes) készített oldatával kezeljük szintén cseppenként. A kapott oldatot -70°-on másfél óra hosszat keverjük, mielőtt 12,6 ml trietil-amin 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet másfél óra hosszat hűtés nélkül keverjük, és hideg víz és dietil-éter 1:1 arányú elegyébe öntjük. A vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített NaCl-sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott habot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetán és aceton 50:1 arányú elegyét használjuk. 3,4 g cím szerinti terméket kapunk. Termelés: 69%.

δ (CDCb) 3,33 (m; IH), 3,49 (m; IH), 3,70 (dlO, IH) és 5,52 (d5; IH), m/z 652, 634, 609, 591, 574, 482, 263, 235 és 151.

-1221

HU 200771 Β

11. példa.

23-Keto-Λ-faktor

276 mg 10. példa szerinti vegyület 5 ml metanollal készített oldatához 0 °C-on 0,42 ml 2 n nátrium-hidroxid 1 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 5°-on óra hosszat állni hagyjuk, majd hideg vízbe öntjük. Az elegyet dietil-éterrel és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített NaCl-sóoldattal mossuk, szárítjuk, és bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítunk és oldószerként diklórmetán és aceton 10:1 arányú elegyét használjuk. 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk (CDCb) 3,28 (m, IH), 3,48 (m, IH) 3,70 (dlO; IH) és 4,28 (tr7; IH), m/7 592, 549, 482, 370, 263, 235 és 151.

12. példa

5-Fenoxi-acetoxi-23-dezoxi-A-faktor

350 mg 2. példa szerinti termék és 25 ml azo-bisz-izo-vajsav-nitril 20 ml vízmentes toluollal készített oldatát nitrogén áramban 120°-on kezeljük cseppenként 0,5 ml tri-n-butil-ónhidrid 10 ml vízmentes toluollal készített oldatával. Az oldatot 90 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilíciumdioxid-oszlopon kromatografáljuk, és oldószerként diklórmetán és aceton 40:1 arányú elegyét használjuk. 280 mg cím szerinti terméket kapunk. Termelés: 30%.

δ (CDCb) 3,32 (m; IH), 3,42 (dlO; IH), 3,57 (m; IH) 4,71 (s; 2H), 5,59 (d6; IH) és 6,8-7,4 (m; 5H), m/z=730, 712, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 és 151.

13. példa

23-Dezoxi-A -fák tor

240 mg 12. példa szerinti vegyületet hozzáadunk 10 ml ammónia metanollal készített telített oldatához -5°-on. Az oldatot 0-10°-on keverjük 2 óra hosszat, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, és diklór-metán és aceton 20:1 arányú elegyét használjuk. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A 5 (CDCb) 3,27 (ra; IH), 3,42 (d9, IH), 3,54 (m; IH) és 4,29 (t6; IH), m/z=596, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 és 151.

14. példa

5-Ace toxi-23-nieziloxi-A-fak tor

3,46 g 5-acetoxi-A-faktor 30 ml piridinnek készített oldatát jeges fürdőn lehűtjük és 2,2 g metán-szulfonsav-anhidriddel kezeljük. 30 perc múlva az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 60 perc múlva etil-acetát és 2 n sósav között kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük és egymás után 2 n sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telitett NaCl-sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert bepárolva habot kapunk, melyet szilicium-dioxid-oszlopon kromatografálunk (Merck Art 9385, melyet 60-80°-on forró hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyében állítunk elő és ugyanezzel az oldószerrel eluálunk). A fő komponens megfelelő frakcióit egyesítjük és az oldószert bepárolva 2,08 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.

[cC]22_d + 1540 (_c=0,56, CHCb),

X^CHCI3inax=247 nm (£ 29070); ó«ax (CHBrs) 3550, 3470 (OH) és 1735, 1715 (észter); δ (CDCb) 4,90 (m; IH), 3,05 (s, 3H), és 2,16 (s, 3H).

15. példa

23- Toziloxi-B-fak tor

250 mg B-faktort 240 mg tozilanhidridet és néhány kristály 4-N,N-dimetil-amino-pirimidint vízmentes 0,5 ml piridinben együtt keverünk 24 óra hosszat. Az elegyet etil-éterbe öntjük és a szerves fázist egymás után 2 n sósavval, telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal majd telitett NaCl-sóoldattal mossuk. Bepároljuk a nátrium-: -szulfát felett szárított anyagot és a dietil-éteres fázisból kapjuk a nyersanyagot, melyet diklórmetánban felviszünk 50 g Merck Kieselgel 60 (0,065-0,037 mm) szilikagéllel töltött oszlopra, melyet ugyanebben az oldószerben állítunk eló. Diklórmetán és dietil-éter 9:1 arányú elegyével eluálva kapjuk a fő komponenst, melyet preparatív hplc-vel tovább tisztítunk. A cím szerinti terméket gumiszerű termék formájában kapjuk.

[oCpn + 173° (c 0,84, CHCb); X»ax (EtOH) 235 (30,000) es 244,5 nm (Emax 30,800); Vmaut (Cand) 1708 cm*¹ (észter); δ (CDCb) 7,82 (d, 10Hz, 2H), 7,29 (d, 10Hz, 2H), 4,83 (q, 3Hz, IH), 3,50 (s, 3H) és 2,43 (s, 3H), m/z=752 (M+).

-1323

HU 200771 Β

10. példa

5-Ace toxi-23-n-b u Loxi-A - fa k tor g czüslkarbonúlol hozzáadunk 325 mg 5-acetoxi-A-fakLoi· vízmentes éterrel készített oldalához, majd 0,5 ml jódbutánt és 550 mg ezüstperklorátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,5 ml kollidint. További 20 percig keverjük, majd az elegyet leszűrjük és a szűrietet egymás után 2 n sósavval, telített vizes nalrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szárított szerves fázist bepárolva közel szárazra, a kapott olajat kromatográfiásan Merck Kieselgel 60 (0,058-0,035 mm) anyaggal töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlopot hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk 276 mg mennyiségben színtelen hab formájában.

[oC]²²d + 160 (c 0,94, CHCb) λ,_η..χ (EtOIl) 245 nm (f. max)*

17. példa

A-fák Lor-23-heniioxalá L g kb. 70%-os tisztaságú Λ-faktort és

1,5 g kalcium-karbonátot 20 ml diklórmelánnal keverünk 21°-on és a szuszpenzióhoz 1 ml oxalilklorid-felesleget adunk. 4-5 perc múlva az elegyet 15 ml vízzel kezeljük és 5 perc múlva 2 m sósavval (10 ml) és 70 ml etil-acetáttal kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített NaCl-sóoldattal mossuk, majd aktív szénnel kezeljük. 5-10 perc múlva a szerves oldatot fázisclválasztó papíron keresztül leszűrjük és a szűrietet megszabadítjuk az oldószertől. A maradókot 50 ml dietil-éterben feloldjuk és Iliflón keresztül leszűrve tisztítjuk és az oldószert ellávolitva halványsárga habot kapunk. Az anyagot kb. 7 ml dipropiléterrel eldörzsölve a cim szerinti vegyületet kapjuk 750 mg kristályos szilárd anyag formájában, miután a szilárd anyagot diizopropil-étcrrel és n-penlánnal mostuk. (CHBrj) 3360-3600 (011), 1805 (sav monomer) és 1720 cnr¹ (sav dimer és észter); i (CDCb) 4,30 (d, 5IIz, IH) és 5,14 (m, 111).

18. példa

A-fák tor

500 mg 23-Hemioxalél-A-fakl.or 30 ml diklór-metánnal készített oldatát intenziven keverjük 1,54 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatával együLl 2 óra hosszat 21°-on. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist kis mennyiségű diklórmetánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük 2 ni sósavval mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 430 mg cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában. A vegyület hplc-vel összehasonlítva A-faktornak mutatkozik és azonos egy hiteles Λ-fak tor-min Iá val.

19. példa

A -fák tor-5-H em iszuk ciné t

306 mg Λ-faktor és GO mg borostyánkősav-anhidrld 0,5 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 22°-on 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet éterrel hígítjuk, és a szerves fázist 2 n sósavval és telített sóoldattal mossuk. A szárított éteres réteg bepárlása után a cím szerinti vegyületet hab formájában kapjuk, melynek izolálása reverz fázisú preparat.lv hplc kromatográfiásan történik. Az éleres terméket feliéi’ amorf szilárd anyag formájában csapjuk ki n-penlán hozzáadásával. Termelés 8C mg. [l<]^Z2d + 125° (c 0,44, CHCb) λ'®'¹ inax 245 nm (l mux 30,700) , Ómax (CIlBra) 3490 (OH) 3,300-2,200 (COzIl) 1730 (savkarbonil) és 1710 cnr¹ (észter); <S (CDCb) 2,74 (s, 411), m/z=712 (M+).

20. példa

5-Acetox ί-23-cti 1-oxa liloxi-A -fa kl.or

320 mg 5-acctoxi-A-faklor és 0,5 ml etil— -oxalil-klorid felesleg G ml diklór-metánnal készített oldatát 300 mg kalcium-karbonát jelenlétében 1 óra hosszat keverünk. Az elegyet éterrel hígítjuk és telített nátiium-bldrogén-knrbonál-oldatba öntjük. Ezután 20 percig keverjük, majd etil-acetátba öntjük. A nálriumszulfAl felett szárított és bepárolt szerves fázisból 325 mg gumiszerű terméket kapunk, melyet diklórmetánban 25 g Merck Kieselgel 60, 0,2-0,0C5 mm sziUciumdioxid-oszlopra viszünk fel ugyanebben az oldószerben. Az oszlopot diklói’inelárinal eluáljuk, majd diklórmetán és dietil-éter 95:5 arányú elegyével, és Így 205 mg cím szerinti termékei. kapunk fehér bab formájában.

[iZ]²b + 157» (c 0,41, CHCb); λ«θ»_Β«χ 245 nm ( f. mnx 32,800); óm„x (ClIBn) 3530, 3480 (OH), 1760 és 1735 cnr¹ (észter);

ó (CDCb) 5,4-5,6 (in, 211); 5,05 (in, 111), 4,32 (q, 7 Hz, 211), 2,13 (s, 311) és 1,35 (t, 7 Hz, 311).

21. példa

23-Etil-oxalil-oxi-A -falc tor mg 5-ncctoxi-23-clil-oxalil-oxi-A~faktor 1 ml metanollal késziteLl és 0,01 ml koncentrált kénsavat tartalmazó oldalát 21°-on

-1425

HU 200771 Β óra hosszat hagyjuk állni. Az elegyet ezután etil-acetátba öntjük, és a szerves fázist feldolgozzuk, amíg semleges anyagot nera kapunk. A terméket Merck Kieselgel 60 oszlopon (15 g 0,2-0,065 mm szilicium-dioxid) kromatográfiásan tisztítjuk. Először diklórmeLánt, majd diklórmetán és éter 9:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként. 25 mg színtelen, gumiszerű cim szerinti terméket kapunk. [oC]²³d + 147° (c 0,28, CHCb), X^Et0»«ax 245 nm (£«ax 26,000); Qmax (CHBrs)

3550, 3480 (OH), 1763, 1737 és 1710 cm*¹ (észter); <5 (CDCb) 4,29 (széles br.t., 7Hz, 1H), 5,09 (m, 1H) és 3,88 (s, 3H).

22. példa

5-Acetoxi-23-ciklopropíTkarboníloxi-A-faktor

140 mg 5-acetoxi-A-faktor 1 ml piridinnel készített oldatát 0,08 ml ciklopropán-karbonsav-kloriddal kezeljük. 3 óra múlva a reakcióelegyet etil-acetát és 2 n sósav között kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, és 2 n sósavval, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert bepárolva olajat kapunk, melyet 80 ml sziliciumdioxid-oszlopon (Merck Art 9385), melyet 60-80°-on forró hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyében készítünk, kromatografálunk, és ugyanezzel az oldószerrel eluálunk. A fó komponens megfelelő frakcióit összeöntve az oldószert lepároljuk és így cim szerinti vegyületet kapunk 70 mg hab formájában.

[oC]^zzd + 143° (c 0,54, CHCb); X^cl,cl3max

3250.2 (£=20310); ámax (CHBrs) 3550, 3470 (OH) és 1733, 1712 (észter); i (CDCb) 2,16 (s, 3H), 3,33 (m; 1H), 3,88 (d, J 10 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H) és 5,5-5,6 (m; 2H).

A 23. példa vegyületet hasonlóan állitjuk elő.

23. példa

5-Acetoxi-23-ciklopentil-karbonil-oxi-A-faktor

0,28 g 5-acetoxi-A-faktort és 0,2 ml ciklopentil-karbonil-kloridot reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,17 g hab formájában. [oCJ²²d + 149° (c=0,475; CHCb);

X^cl,cb«ax 250,2 nm (£=19900); v«ax (CHBrs) 3480 (OH). ²⁴

24. példa

23-Ciklopropil-karbonil-oxi-A-faktor

230 mg 5-acetoxi-23-ciklopropil-karbonil-oxi-A-faktor 15 ml metanollal készített kevert oldatát jeges fürdőn lehűtjük és

0,5 ml 3%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. 5 óra múlva, ami alatt a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegszik, az oldatot etil-acetát és 2 n sósav között kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer mossuk 2 n sósavval, és nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot sziliciumdioxid-oszlopon kromatografálással tisztítjuk (Merck Art 9385, 150 ml), melyet 60-80°-on forró hexán és etil-acetát elegyével készítünk el és ugyanezzel az oldószerrel eluálunk. A főkomponens megfelelő frakcióit egyesítjük és az oldószert lepárolva 170 mg cim szerinti észtert kapunk hab formájában. [cC]²²o + 146° (c=0,46, CHCb); X^cl,cl3o.ax

250,2 nm (£=20090); ámax (CHBrc) 3550, 3480 (OH) és 1709 (észter); δ (CHCb) 3,26 (ni; 111), 3,88 (d, J 10Hz, 1H), 4,29 (t, J 7Hz, 1H) és 5,01 (m; 1H).

A 25. példa vegyületet hasonlóan állítjuk eló.

25. példa

23-Ciklopentil~karbonil-oxi-A~ fák tor

0,25 g 5-acetoxi-23-ciklopentil-karbonil-oxi-A-faktorból a védőcsoportot eltávolitva 0,215 g cim szerinti észtert kapunk hab formájában. [a.]^Z0D + 141° (e=0,G3; CHCb);

x^cl,cl3max 250,2 nm (£=19990); v'mox (CHBr3) 3550, 3480 (OH), 1710 (észter); δ (CDCb) 2,74 (kvintet, J 7Hz, 1H), 3,26 (ni, 1H), 3,91 (d, J 10 Hz, 1H), 4,30 (6, J 7Hz, 1H) 4,95 (ni, III).

26. példa

23-Ciklopropil-karboniI-oxi-5-metoxi-karboniI-oxi-A-fák ίοιΟ,! g 23-ciklopropil-karbonil-oxí-A-faktor 15 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát jeges fürdőn lehűtjük és 0,2 ml piridinnel, majd 0,3 ml 1 ni klórhangyasav-metilészter diklórmetánnal készített oldatával kezeljük. 20 perc múlva az oldatot diklórmetánnal hígítjuk és 2 n sósavval mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot sziliciumdioxid-oszlopon kromatografáljuk (Merck Art 9385, 100 ml), melyet 60-80° forráspontú hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével töltünk fel és ugyanezzel az oldószerrel eluáljuk. A fö komponens megfelelő frakcióit egyesítjük és az oldószert lepárolva a cim szerinti vegyületet 0,106 g hab formájában kapjuk.

[cCPd + 119° (c=63; CHCb); x^ci,c13mx 250,2 (£=20470); úmax (CHBi-3) 3470 (OH), 1745 (karbonát), 1710 (észter), 998 (C-O); δ (CDCb) 5,56 (s; 1H), 5,01; (m, 1H), 3,88 (d, J 10Hz; 1H), 3,83 (s; 3H), 0,67 (d; J 7Hz, 3H).

-1527

HU 200771 Β

27. példa

A-fakt.ot—5-ncetáL-23-izobuíirát.

131 A-faktor, 5-acetát., 0,05 ml izobutiril-klorid, 0,1 ml piridin és 25 mg 4-dimel.il-amino-piridin 10 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát 20°-on keverjük 16 óra hosszat. Az oldatot 30 ml diklórmetánnal hígítjuk és 2 n sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot Kieselgel (15 g) 60 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot könnyű petróleumietil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk. 56 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

[oé]^2Op + 159 (c 0,61; CHCb); (EtOH)

244 nm (ε 30,400); é_max (CHBra) 3480 (OH) és 1713 cnr¹ (észterek); 4 (CDCb) 5,5-5,6 (tn, 211), 4,95 (m, IH), 3,99 (d, J 10 Hz, III), 2,55 (szeptett, J 7Hz, IH), 2,17 (s, 3H), 1,20 (d, J 7Hz, 6H), és 0,70 (d, 7Hz, 3H).

28. példa

A-faktoi—5,23-di-n-but.irál

306 mg A-faktor, 0,33 ml n-vajsav-anhidrid és 244 mg 4-dímetil-ainino-piridin 5 ml piridinnel készített oldatát 20°-on 18 óra hosszat keverjük, majd etil-acetát és 2 n sósav elegyébe öntjük (mindkét komponens 50 ml). A szerves fázist 2 n sósavval, 25 mi telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 25 ml telített NaCl-sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 40 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot könnyű petróleum és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluálva 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

[cC]²⁰d + 144° (c, 1,13, CHCb), X„_ax (EtOH)

245 nm (£ 31,800), Umax (CHBra) 1720 cm'¹ (észterek), 5 (CDCb) 5,5-5,6 (m, 2H), 4,94 (m, IH), 3,92 (d, J 10 Hz, IH), 2,39 (L, J 7Hz, 2H),

2,28 (t, J 7Hz, 2H) és 0,70 (d, J 7Hz, 3H), m/z=752 (M+).

A 29-31. példák termékeit Hasonlóin állítjuk elő.

29. példa

A-faktoi—5-acaLát-23-piva!oát '70 mg) [c<.]^Z0D + 1590 (c 0,69; CHCb); Am™ (EtOH) 244 nm (ε 29,900); (CHBrs) 3470 (OH) és

1730 és 1710 cnr¹ (észterek), 4 (CDCb) 5,5-5,6 (in, 2H), 4,95 (m, IH), 3,91 (d, J 10Hz) (IH), 2,16 (s, 3H), 1,22 (s, 9H) és 0,68 (d, J 7 Hz, 3H), A-faktor-5-acetátból (131 mg) és pivaloil-kloridból (0,06 ml). ¹⁶

30. példa

A-fák b>i—5-acflál-23-bctn:oát (180 mg) [cC1²⁰d + 153 (c 0,59, CHCb), λ»,« (EtOH) 236 nm (ε 36,200), ?m»x (CHBrs) 3460 (OH) és 1730 és 1707 cin'¹ (észterek), δ (CDCb) 8,21 (d, J 7Hz, 2H), 7,56 (t, J 7Hz, 111), 7,44 (t, J 7Hz, 2H), 5,5-5,6 (m, 2H), 4,07 (d, J 10Hz, ifi), 2,17 (s, 31!) és 0,75 (d, J 7ilz, 3H), A-faktor-5-acetátból (327 mg) és benzoesav-anhidridből (339 mg).

31. példa

A-fák/.or-5,23-dlbenzotít (370 mg) és 5-bencoáL (200 mg)

613 mg Λ-faktorból és 0,35 ml benzoil-kloridból, a kezdeti frakciókból kapjuk a cím szerinti dibenzoátot.

[cC]²⁰d + 86° (c 0,65, CHCb), X«ax (EtOH) 236 nm (ε 46,200), (CHBra) 3480 (OH),

1710 (észterek), és 1602 és 1585 cm'¹ (fenil), 4 (CDCb) 8,2-8,0 (m, 411), 7,7-7,5 (m, 2H), 7,46 (t, J 7IIz, 4H), 5,61 (s, III) 4,07 (d, J 10Hz, III) és 0,76 (d, J 7Hz, 3H).

A további frakciókból a cím szerinti benzoátot kapjuk [ct]²ⁿu + 80° (c 0,61, CHCb), Xmax (EtOH) 23/ nm (ε 39,200), Vnax (CHBrj) 3500 (OH), 1712 (észterek), és 1601 és 1585 cm^-1 (fenil), 4 (CDCb) 8,09 (d, J 7Hz, 2H), 7,58 (t, .1 7Hz, 111), 7,45 (t, J 7Hz, 211), 5,60 (s, III) 3,83 (m, III), 3,76 (d, J 10Hz, III) és 0,81 (d, J 7Hz, 311).

32. példa

A-faktor-5-kIóvacetát

123 mg A-faktor és 0,1 ml piridin 5 ml diklórmetánnal készitetL oldatát 0°-on keverjük és hozzáadunk kJórat?etil-k)oridot 0,3 ml 1 mólos diklórmetánnal készített oldat formájában. Λ kapott oldatot 0-on keverjük 15 percig, majd még Hozzáadunk 0,1 ml 1 mólos kióracel.il-kioridot és a keverést még 15 percig folytatjuk. Az oldatot 50 ml diklórmetánnal Hígítjuk, majd 2.\20 ml 2 n sósavval, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 1 10 mg maradékul 15 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot könnyű petróleum és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk. 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

[cí]²⁽b + 143° (e 1,11, CHCb), λ»« (EtOH)

245,5 nm (ε 30,400) ómax (CIIBrj) 3500 (OH), 1760 (klóracetát) és 1710 cm*¹ (észter), 4 (CDCb) 5,5-5,6 (m, 2H), 4,18 (s, 211), ca. (m, IH), 3,74 (d, J 10Hz, III) és 0,80 (d, J 7Hz, 311), m/z 683 (M*, ¹⁵C1).

-1629 HU

A 34., 44., 48. és 49. példák vcgyületeit hasonlóan állítjuk eló.

33. példa

A-faktor-5-klór-acetát-23-kebon

276 mg A-faktor-5-klór-acetát és 602 mg piridinium-dikromát 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát 20°-on 48 óra hosszat keverjük, majd 50 ml etil— -acetát és 25 ml 2 n sósav elegyébe öntjük. A szerves fázist 2 n sósavval telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 25 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oszlopot könnyű petróleum és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva 85 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

[cC]²⁰d + 120° (c 1,05, CHCb), λ«κκ (EtOH) 245 nm (£ 26,500), b_max (CHBin) 3480 (OH), 1760 (klór-acetát) 1715 cm'¹ (észter és keton), δ (CDCb) 5,5-5,7 (ni, 2H), 4,7 (s, 2H),

3,72 (d, J 10Hz, 1H), 2,50 (s, 2H) 0,85 (d, J 7Hz, 3H), m/z 686 (M+, ³⁵C1).

34. példa

A-faktor-5-brómacetát (447 mg) [oC]^2pd + 132° (c 0,77, CHCb), λ max (EtOH) 245,5 nm (£ 31,500), bmax (CHBrj) 3495 (OH), 1730 (brómacetát) és 1712 cm'¹ (észter), & (CDCb) 5,5-5,6 (m, 2H), 3,97 (d, J 12Hz, 1H), 3,90 (d, J 12Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,75 (d, J 10Hz, Ili) és 0,81 (d, J 7Hz, 3H), A-faktorból (613 g) és bróm-acetil-bromidból (0,13 ml).

35. példa .4-faktor-5,23-di-klór- acetát

365 mg A-faktor-5-klór-acetát és 0,21 ml klór-acetil-klorid, valamint 265 mg kalciunt-karbonát 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített elegyét 20°-on keverjük 48 óra hosszat. A kapott szuszpenziót 50 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd 2 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Λ maradékot 30 g Kieselgel 60-on kromatografálással tisztítjuk. Az oszlopon könnyű petróleum és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva 167 mg cim szerinti terméket kapunk színtelen hab formájában. [ct]²⁸b + 151° (c 1,17, CHCb) λ max (EtOH)

245,5 nm (£ 29,400), 0_ΜΧ (CHBra) 3470 (OH) és 1725 cm^-1 (észterek), í (CDCb) 5,5-5,6 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,10 (d, J

200771 B 30

15Hz, 111), 4,02 (d, J 15Hz, 1H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H) és 0,73 (d, J 7Hz, 3H), m/z 764 (M+, ³⁵C1).

A 36., 37. és 45. példák termékeit hasonlóan kapjuk.

36. példa

A-faktor-23-metoxi-acetát (92 mg) [c<]20_d + 157° (c 0,75, CHCb), λ max (EtOH) 244 nm (ε 32,300), ümax (CHBn) 3560 és 3480 (OH), 1740 (metoxi-acetát, és 1712 cnr¹ (észter), 5 (CDCb) 5,01 (m, 1H), 4,28 (t, J 7Hz, 111), 4,01 (s, 2H), 3,89 (d, J 10Hz) (1H), 3,46 (s, 3H) és 0,71 (d, J 7Hz, 3H), 184 mg A-faktorból és 0,3 ml metoxi-acetil-kloridból.

37. példa

A-faktor-23-feno.xi-acetát (112 mg) [oC]²⁰d + 129° (c 0,75, CHCb), λ», (EtOH) 244 nm (ε 25,900), Qmax (CHBr3) 3550 és 3470 (OH) és 1745 és 1708 cm'¹ (észterek), δ (CDCb) 7,30 (t, J 8Hz, 2H), 7,00 (t, J 8Hz, 111), 6,94 (d, J 8Hz, 2H), 5,02 (m, 1H),

4,68 (d, J 16IIz, 1H), 4,58 (d, J 16Hz, 1H), 4,30 (d, J, 7Hz, 111), 3,929 (d, J 10Hz, 111) és

0,67 (d, J 7Hz, 311), A-faktorból 184 mg és fenoxi-acetil-kloridból 0,38 ml.

38. példa 40

A-faktor-5,23-di-(2,2,2-trikIór-etil-karbonát) (362 mg) [oC]²²d + 110° (c, 0,94, CHCb), Xmax (EtOH) 244 nm (ε 28,000), Omax (CHBrz) 3550 és 3460 (OH), 1750 (karbonát) és 1710 cm¹ (észter), δ (CDCb) 5,60 (s, 1H), 4,89 és 4,75 (ABq, J 12Hz, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,81 és 4,71 (ABq, J 14Hz, 2H) és 0,79 (d, J 7Hz, 311), Λ50 -faktorból 306 mg és 2,2,2-triklór-etil-kloroformátból 0,14 ml.

39. példa

A-fák tor-23-( 2,2,2-tri klór-etil)-karbonát

200 mg A-faktor-5,23-di-(2,2,2-triklór-etil)-karbonát 10 ml dioxánnal készített ol60 dalát kb. 20°-on keverjük és hozzáadunk 0,5 ml 1 mólos nátrium-hidroxidot. A kapott oldatot 30 percig keverjük, majd még 1 ml 1 mólos nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és még egy óra hosszat keverjük. Az oldatot

50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2 n sósavval

-1731

HU 200771 D mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 15 g Kieselgel 60-on kromatografálással tisztítjuk. Az oszlopot könnyű petróleum és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk, így 80 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen hab formájában.

[cCJ^d + 142° (c, 0,92, CHCb), λ™* (EtOH) 245 nm (E 29,200), O-ax (CHBrs) 3560 és 3500 (OH), 1745 (karbonát) és 1710 cm¹ (észter), δ (CDCb) 5,40 (s, 1H), 4,80 és 4,70 (ABq, J 14Hz, 2H), 4,28 (m, 1H), 0,79 (d, J 7Hz, 311).

40. példa

A-faktor-5-acetát-23- (2,2,2,-triklór-etil)-karbonát (385 mg) [oC]^md + 140° (c, 1,07, CHCb), Xmax (EtOH) 245,5 nm (E 29,200), \>max (CHBrj) 3300 to 3620 (OH), 1738 (karbonát) és 1720 cm^-1 (észter), 5 (CDCb) 5,53 (s, 111), 4,81 és

4,70 (ABq, J 14Hz, 2H), 4,84 (m, 1H), 3,98 (d, J 10Hz, 1H), 2,16 (s, 3H) és 0,79 (d, J 7Hz, 3H), 393 mg A-faktor-5-acetátból és 2 ml mólos diklór-metánban oldott klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észterből.

41. példa

A-faktor-5,23-di-n'-butirát

406 mg A-faktor, 0,33 ml n-vajsav-anhidrid és 244 mg 4-dimetil-amino-piridin 5 ml piridinnel készített oldatát 20°-on 18 óra hosszat keverjük, majd 50 ml etil-acetátból és 50 ml 2 n sósavból álló elegybe öntjük. A szerves fázist. 2 n sósavval 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 25 ml telített NaCl-sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 40 g Kieselgel 60-on kromatografálással tisztítjuk. Az oszlopot könnyű petróleum és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluálva 200 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

[cC]²⁰d + 144° (c, 1,13 CHCb), Xmax (EtOH)

245 nm (E 31,800), vmax (CHBra) 1720 cm¹ (észterek), 5 (CDCb) 5,5-5,6 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H), 2,39 (t, J 7Hz, 2H),

2,28 (t, J 7Hz, 2H) és 0,70 (d, J 7Hz, 311), m/z=752 (M+).

42. példa

A-faktor-23-n-butirát

160 mg A-faktor-5,23-di-n-butirát 10 ml metanollal készített oldatát 0°-on keverjük és hozzáadunk 0,25 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott oldatot 90 percig 0-5“-on keverjük, majd hozzáadunk 0,25 ml ¹⁸ mólos nátrium-hidroxid-oldatot, és még 4 óra hosszat keverjük. Az oldatot 50 ml etil-acetát és 25 ml 2 n sósav elegyéhez adjuk, és a szerves fázist vízzel és telített NaCl-sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 20 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Az oszlopot könnyű petróleum és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. 68 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen hab formájában. [c(]^2Dd + 164° (c, 1,03, CHCb). λ»«χ (EtOH)

244,5 nm (E 29,600), ü„ax (CHBrs) 3550 és 3470 (OH), és 1710 cm*¹ (észterek), δ (CDCb)

4,93 (tn, 111), 4,28 (L, J 71!z, Ili), 3,91 (d, J 10Hz), (1H), 2,28 (t, J 7Hz, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,94 (t, J 7Hz, 3H), és 0,69 (d, J 7Hz, 3H), πι/ζ=682 (M+).

A 43. példa szerinti vegyületet hasonlóan állítjuk elő.

43. példa

A-faktor-23-inetil-karbonáb (155 mg) [cé]²⁰o + 169” (c, 0,81, CHCb), Xmax (EtOH) 245 nin (E 26,600), \’max (CHBra) 3300-3610 (OH), 1735 (karbonát), és 1710 cm¹ (észter), δ (CDCb) 5,40 (s, 1H), 4,28 (in, 111),

3,94 (d, J 10Hz, 111), 3,77 (s, 3H) és 0,76 (d, J 7Hz, 311), ηι/ζ=670 (M+), 300 mg A-faktor-5-acetát, 23-metil-karbonátból.

41. példa

23-Dezoxi-A~fakíor-5-m<;til-karbonát (57 mg) [cC]^zon + 152° (c 0,6, CHCb), Xmax (EtOH) 244,5 nm (E 28,200), ümax (CHBrj) 3530 és 3460 (OH), 1740 (karbonát) és 1707 cm¹ (észter), δ (CDCb) 5,55 (s, 1H), 3,82 (s, 311), 3,42 (d, J lOIlz, 111) és 0,69 (d, J 4Hz, 311), 23-dezoxi-A-faktorból 90 mg és 0,3 ml 1 mólos diklór-metánban oldott klórhangyasav-metilészterböl.

45. példa

A-faktoi—23-klóracetát (193 mg) cC]²⁰d + 162° (c 1,04, CHCb), Xmax (EtOH) 245 nm (E 28,900), Vm (CHBi’3) 3320-3620 (OH), 1748 (klór-acélát), és 1710 cm¹ (észter), δ (CDCb) 5,42 (s, III), 4,28 (m, 1H), 4,09 és 4,01 (ABq, J 15Hz, 211), 3,91 (d, J 10 Hz, 1H) és 0,73 (d, J 7Hz, 311), m/z 688 (M+, ³⁵C1) 306 mg A-faktorból és 0,2 ml klór-acetil-kloridból.

-1833

HU 200771 Β

46. példa

A-faktor-5,23-di-propiunát (387 mg) [cCJ^d + 157° (c 0,96, CHCb), Xmax (EtOH) 244,5 nm (E 30,200), (CRBn)

3500 (OH) és 1720 cnr¹ (észterek), δ (CDCb) 5,52 (s, IH), 3,93 (d, J 10Hz, IH), 2,43 (q, J

7Hz, 2H), 2,32 (q, J 7Hz, 2H), 1,18 (t, J 7Hz,

311), 1,16 (t, J 7Hz, 3H), és 0,70 (d, J 7Hz,

3H), m/z 724 (M+) 613 mg A-faktorból és

0,5 ml propionsav-anhidridből.

7. példa

A-faktor-23-propionát (155 mg) [cí]²⁰d + 168° (c 1,03, CHCb), Xmax (EtOH) 244,5 nm (E 30,600), '/max (CHBra, 3550 és 3480 (OH) és 1710 cm'¹ (észter), δ (CDCb) 5,39 (s, lll), 4,27 (m, IH), 3,91 (d, J 10Hz, IH), 2,31 (q, J 7Hz, 2H), 1,14 (t, J 7Hz, 3H), és 0,69 (d, J 7Hz, 3H), m/z=668 [M+], 327 mg A-faktor-5,23-dipropionátból a 42. példában leírt módon.

48. példa

A-faktor-5-metíl-karbonát-23-keton (830 mg) [cC]²⁰d + 132° (c 0,82, CHCb), λ max (EtOH) 245 nm (E 29,800). Az előállítás 116 mg A-faktor-23-ketonból és 0,23 ml klórhangyasav-metilészterből történik.

49. példa

A-faktor-5-benzil-karbonát-23-keton (57 mg) [oC]^2Od + 99° (c 0,4, CHCb), λ_Β« (EtOH)

245,5 nm (E 29,600), -/max (CHBrj) 3600, 3550 és 3480 (OH), 1740 (karbonát) és 1715 cm'¹ (észter és keton), δ (CDCb) 7,5-7,2 (m, 5H), 5,57 (s, IH), 5,21 (s, 211), 3,70 (d, J 10Hz, 111), 2,49 (s, 2H) és 0,86 (d, J 6Hz, 3H), 92 mg A-faktor-23-ketonból és 0,05 ml klórhang yasav-be nzilész térből.

50. példa

5-Acetoxi-23-n-butoxi-A-faktor g ezüstkarbonátot adunk 325 mg 5-acetoxi-A-faktor vízmentes éterrel képezett oldatához, majd hozzáadunk 0,5 ml jódbutónt és 550 mg ezüstperklorátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 25 óra hosszat keverjük, ekkor 0,5 ml kollidint adunk hozzá. További 20 percig keverjük az elegyet, leszűrjük, majd a szúrletet 2 n sósavval, telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Λ szárított szerves fázist közel szárazra pároljuk és az olajat kromatográfiásan tisztítjuk 100 ml Merck Kieselgel 60 (0,065-0,037 mm) tölteten. Az oszlopot hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 276 mg színtelen hab formájában kapjuk. Termelés 78%.

[ct]²²o + 160° (c 0,94, CHCb), Xmax (EtOH) 245 nm (E« 28300); δ (CDCb) 3,16 (m, IH), 3,13 (in, III), 3,59 (in, Ili).

.51. példa

5-AceLoxi-23-ciklopropiI-metoxi-A-faktor [c<]²¹d + 174° (c 1,74, CHCb), λ ma x (EtOH) 244 nm (Emax 28 360) dmax (CHBra) 3470 (OH), 1732, 1710 (észterek) és 998 cm'¹ (C-O) δ (CDCb) 5,5-5,6 (m; 2H), 3,96 (d, 10; IH), 3,49 (m; IH), 3,37 (dd 6, 10; IH), 3,17 (dd 6,10; IH), 2,16 (s; 3H), 0,76 (d, 7; 3H), 0,44 (m; 2H), 0,22 (m; 2H), 5-acetoxi-A-faktorból és bróm-metil-ciklopropánból kapjuk a 16. példa szerint.

52. példa

5-Le rc-Butil-dime til-szililoxi-23-metoxi-A-faktor

0,35 ml 3-mólos melii-magnézium-jodid átérés oldatot szobahőmérsékleten nitrogén áramban hozzáadjuk 239 mg 5-terc-butil-dimetil-szilíloxi-A-faktor 18 ml hexametil-foszfor-triamid mágnesesen kevert oldatához habzás közben. 30 perc múlva 0,4 ml jódmetánt adunk hozzá és a kapott elegyet 5 óra hosszat keverjük, 100 ml éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Az éteres oldatot ezután 50 ml telített NaCl-sóoldattal mossuk és a szárított szerves fázist bepároljuk. A kapott 280 mg habot 80 ml Merek Kieselgel 60 0,065-0,037 mm töltetű oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluáljuk. Λ cim szerinti vegyületet 46%-os termeléssel színtelen hab formájában kapjuk.

[cC]²¹d + 1 12° (c 1,13, CHCb), ,\™« (EtOH) 244 nm ( £ max 27.900) , '/max (CHBrn) 3460 (OH), 1708 (széles, észter) és 995 cm¹ (C-0); δ (CDCb) 4,42 (m; III), 3,92 (d 10; IH), 3,3-3,4 (m; 211), 3,32 (s; 311), 0,92 (s; 9H), 0,75 (d, 7; 311), 0,12 (s; 6H).

Az 53. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő;

-1935

HU 200771 Β

53. példa

5- terc-Bu ti!- dimetil-szililox 1-23-n-propiloxi-Λ -faktor (cC]2i_D + 153° (c 1,16; CHCb), λ«« (EtOIl) 214 nm Umax 29950), -Jmax (CHBra)

3-160 (OH), 1705 (észter) és 995 cm¹ (C-O), δ (CDCb) 4,44 (in; IH), 3,9C (d 10; III), 3,56 (m; IH), 3,45 (m; IH), 3,14 (m; IH), 0,93 (s; 9H), 0,75 (d 7; 3H), 0,13 (s; 611) 5-terc-butil-dimetil-szililoxi-A-faktorból és l-jódpropánból.

57. példa

152 mg 5-Acetoxi-23-knto-D-faktor

Op.: 228-230° [<]²¹d + 84° (c 0,6,

CHCb), λ^Ε1° nax 244.5 Γ1ΠΊ (Ejwx 31,100);

\?rmx (CHBn) 3500 (OH), 1732 és 1714 cm'¹ (észter és keton); δ (CDCb) 0,86 (ti, 6Hz; 311), 0,998 (d, Gllz; 311), 1,00 (I.; 71Iz; 311), 1,49 (s; 311), 1,67 (s; 311) 1,74 (s; 311), 2,14 (s; 311),

3,33 (ni; III), 4,03 (d, 6Hz; 111), és 5,5-5,6 (m; 211). m/z=638 (M+). 336 mg 5-acetoxi-D-fal<torból a 10. példa szerint kapjuk.

54. példa

5-Acetoxi-D-fák tor (923 mg) [cC]²¹o + 143,9° (c 0,9, CHCb), >.^E,0Hmax 239 (28.700) és 245 nm Umax 31,000); 4max (CHBtts) 3490 (OH) 1730 és 1710 (észter); δ (CDCb) 0,81 (d, 7Hz; 3H), 0,99 (d, 7Hz; 311),

1,00 (t, 7Hz; 3H) 1,53 (s; 3H), 1,59 (S; 3H),

1,75 (s; 3H), 2,16 (s; 3H), 3,32 (ni; IH), 3,65 (m; IH) 4,04 (d, 6Hz; 111) és 5,53 (in; 2H).

m/zx=640 (M+) 2,5 g D-faktorból és 0,47 ml ecetsav-anhidridből hasonló módon kapjuk, mint az 5. példa szerinti vegyületet.

55. példa

286 mg 5,23-Diacetoxi-D-faktor

Op.; 147-149° (rombuszokat kapunk pentán dietil-éteres oldatából).

[oC]Zi_D + 152,6° (c 0,9, CHCb), .\^Et0Hmax

232,5 (21,500), 238 (26,600), és 244,5 nm (cmax 28,800); Omax (CHBrj) 1720 cm'¹ (ész-

tér); δ (CXCb)	0,72	(d, 6Hz;	3H),	0,99	(d,
6 Hz; 3H), 1,01 (t	7Hz;	; 3ii),	1,53 (s;	3H),	1,60
(s; 3H), 1,75 (s;	3H),	2,02	(s;	3H),	2,15	(s;
3H), 3,31 (m; IH)	, 4,04	(d,	6Hz,	IH),	4,91	(m;

1H), és 5,5-5,6 (m; 2H). m/z=682 (M+) 439 mg D-faktorból és 0,25 ml ecetsav anhidridból, a 6. példában leírt módon kapjuk.

56. példa

127 mg 23-Acetoxi-D-faktor [oC]2i_D + 150° (c 0,5, CHCb), λ^Κ0Η«υ< 238 (29,200) és 244,5 nm (cmax 15,600); úmax (CHBra) 3300, 3590, (OH) és 1710 cm*¹ (észter); í (CDCb) 0,72 (d, 7Hz 3H), 0,99 (d, 7Hz; 3H) 1,01 (t, 7Hz; 3H), 1,53 (s; 3H), 1,60 (s;

3H), 1,86 (s; 3H), 3,26 (nr, IH), 3,95 (d, 6Hz;

IH), 4,26 (t, 6Hz; IH) és 4,91 (ni; IH). m/z= =640 (M+) 207 mg 5,23-diacetoxi-D-faktorból hasonlóan kapjuk mint a 8. példa szerinti vegyületet.

58. példa

23-Keto-D-faktor (59 mg) [cC]^2Io +84° (c 0,4, CHCb), X^Et0H mtix

244,5 nm Umax 28,000); úmax (CHBrí) 3550 és 3500 (OH) és 1712 cm*¹ (észter és keton); δ (CDCb) 0,86 (d, 6IIz; 311), 0,98 (d, 7Hz; 3H), 1,00 (t, 7Hz; 3H), 1,50 (s; 311), 1,68 (s; 3H);

1,86 (s; 3H), 3,27 (m; IH), 3,73 (d, 10Hz; IH),

3,95 (d, 6IIz; IH) és 4,27 (t, 6Hz; IH), 96 mg 5-acetoxi-23-keto-D-faktorból hasonlóan kapjuk, mint a 11. példa szerinti vegyületet.

59. példa

240 mg A-faktor-23-fenil-acetát [^]²% + 140° (c 0,92, CHCb), Xmax (CHBn) 3550 és 3470 (OH) és 1730 cm*¹ (észterek), δ (CDCb) 7,32 (s, 5H), 5,0 (in, IH),

4,29 (t, J 7Hz, 111), 3,88 (d, J 10Hz, IH), 3,62 (s, 2H) és 0,54 (d, J 7Hz, 311), 306 mg A-faktorból és 0,33 ml fenil-acetil-kloridból állítjuk elő a 37. példában leirt módon.

60. példa

23-ELoxi-A-fák tor

806 mg 5-acetoxi-23-etoxi-A-faktor 18 ml metanollal készített oldatát jeges fürdőn hűtjük, hozzáadunk 1,3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot, és a halványsárga oldatot 1,25 óra hosszat jeges fürdőn keverjük. Az oldatot 80 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 1 n sósavval, vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szárított szerves fázist bepároljuk és a kapott gumiszerű terméket 200 ml Merck Kieselgel 60 szilicium-dioxid 0,065-0,037 mm töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az oszlopot 15%-os etil-acetát diklór-metános oldatával eluáljuk. A cim szerinti vegyületet 623 mg színtelen hab formájában kapjuk. Termelés 77%. [cC]²¹d + 178° (c 1,13, CHCb), X»ax (ELOH) 244 nm Umax 29,400); δ (CDCb)

4,29 (t, 7; IH), 3,65 (m; III), 3,47 (m; IH),

3,26 (m; 2H), 1,15 (t, 7; 3H).

-2037

HU 200771 Β

61. példa

23-n-Bu toxi-A-faktor (61%) a terméket színtelen hab formájában kapjuk.

[cC]21_D + 161° (c 1,47, CHCb), Xmax (EtOH) 244 nm (ε 33100); δ (CDCb) 4,30 (t, 7; III), 3,60 (m; IH), 3,43 (m; IH), 3,17 (m; IH), 5-acetoxi-23-n-butoxi-A-fák tor ból.

62. példa

23-n-Propoxi-A-faktor (83%) színtelen hab formájában kapjuk, [cC]²¹d + 165° (c 1,01, CHCb), Xmax (EtOH)

2,45 nm (ε 30,970), δ (CDCb) 4,29 (t, 7; 11), 3,55 (m; IH), 3,44 (m; IH), 3,13 (m; IH), 5-acetoxi-23-n-pro poxi-A-faktor ból.

A kővetkező vegyületeket hasonlóan kapjuk:

(b) 5-Acetoxi-23-n-propiloxi-A-faktort kapunk 5-acetoxi-A-faktorból és n-propil-jodidból, a tisztítás kromatográfiásan történik, Merck Kieselgel 60, (0,065-0,037 mm) szilícium-dioxidon, eluálószerként hexán és etil— -acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk.

[cí]²²D + 160° (c 0,75, CHCb), Xmax (EtOH) 245 nm (E 27,600) δ (CDCb) 3,33 (s, 311), 3,39 (m; IH).

(c) 5-Acetoxi-23-metoxi-A-faktort kapunk 5-acetoxi-A-faktorból és metil-jodidból. A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk.

[oC]²²d + 159° (c 0,98, CHCb), Xmax (EtOH) 245 nm (ε 27600) δ (CXCb) 3,33 (s. Hl, 3,39 (m; IH).

63. példa

23-Metoxi-A-fak tor (66%) színtelen bab formájában kapjuk, [cC]²¹d + 175° (c 1,01, CHCb) Xmax (EtOH) 244 nm (ε 19,100); δ (CDCb) 4,29 (t, 7; IH), 3,40 (m; IH), 3,33 (s; 3H), 5-acetoxi-23-inetoxi-A-faktorból kapjuk.

64. példa

23-Ciklopentiloxi-A-faktort kapunk 75%-os termeléssel színtelen hab formájában [a’.]^ZID + 160° (c 1,65, CHCb), Xmax (EtOH) 244 nm (ε 19,800); δ (CDCb) 4,29 (I.,

7, IH), ca 3,96 (határozatlan m; IH), 3,95 (d,

5; IH), 3,91 (d, 10; IH), 3,46 (m; IH), 0,69 (d,

7; 3H) 5-acetoxi-23-ciklopentiloxi-A-faktorból.

66. példa

5-Acc toxi-23-e toxi-A-faktort. kapunk 5-acetoxi-A-fakLorból és etil-jodidból. A cím szerinti vegyületet színtelen liab formájában kapjuk.

[tf]²²D + 167° (c 1,02, CHCb), Xmax (EtOH) 245 nm (ε, 28070), δ (CDCb) 3,25 (m, IH), 3,46 (m; Ili), 3,64 (m, Ili), a vegyületet a 16. példa szerint kapjuk.

65. példa (a) 5-Acetoxi-23-alIiloxi-A-faktor

872 mg ezüstszalicilátot hozzáadunk 207 mg 5-acetoxi-A-faktor és 1 ml alliljodid 25 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet bepárolva sárga olajat kapunk, amelyet kromatográfiásan Merck Kieselgel 60-on (0,065-0,037 mm) tisztítunk. Diklórmetán és etil-acetát 19:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk, 105 mg mennyiségben.

[oC]²¹d + 152° (c 1,00, CHCb), Xmax (EtOH) 245 nm (ε 28400), á (CDCb) 3,54 (m, IH), 4,14 (m; IH).

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R¹ jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, izo- R² jelentése hidrogénatom vagy és OR⁵, R³ jelentése hidrogénatom, vagy R² és R³ a szénatommal együtt N CO portot képez, cso- -OR⁵ jelentése hidroxil-, -OCOR® - ahol R® jelentése adott esetben egy

   halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport -, vagy OCOzR⁶® - ahol R⁶® jelentése adott esetben 3 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport -, vagy OCSOR^6b

   - ahol R^6b jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy OR⁷ - ahol R⁷ jelentése adott esetben egy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport -, vagy -OSO2R⁸ - ahol R⁹ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport -, vagy -OCO(CH2)nCO2R⁹

   - ahol R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése 0, 1 vagy 2,

   -OR¹ jelentése -OH, -OCOR¹® - ahol R¹® jelentése adott esetben egy halogénatommal, fenoxi-, karboxilvagy tri(l-4 szénatomos alkil)-szililoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport -, vagy -OCO2R^1h

   - ahol R^1b jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal vagy 3 halogénatonimal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport -, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy tri-(l-4 szénatomos alkil)-szililoxicsöpört, kivéve azokat a vegyületeket ahol R² hidroxilcsoport és egyidejűleg OR¹ hidroxilcsoport vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy

   a) R² és/vagy OR¹ helyén a fent megadott szubsztituált hidroxilcsoportokat Lartalmazó (II) általános képletü vegyületek előállítására egy R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vagy annak megfelelő kiindulási anyagot egy R®COOH, R®°OCOOH vagy R®^bOCSOH általános képletű (tio)karbonsav acilezószerrel vagy származékával, előnyösen savkloridjával, anhidridjével vagy aktivált észterével - ahol R®, R®® és

   R®^b jelentése a fenti - vagy egy R⁹SO3H szulfonáló szerrel, vagy halogenidjével, vagy anhidridjével, vagy egy R⁷Y általános képletű vegyülettel - ahol R⁷ jelentése a fenti és Y kilépő-csoport -, vagy egy R⁹O2C-(CH2)n-COOH általános képletű vegyülettel vagy aktív származékával reagáltatunk, vagy egy -OR¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vagy annak megfelelő kiindulási anyagot egy R^COOH vagy R^1bOCOOH általános képletü savval vagy aktív származékával vagy egy 1-4 szénatomos alkilhalogeníddel vagy egy tritl—4 szénatomos alkil)szilil-halogeniddel reagáltatunk, vagy

   b) az R² és R³ helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vagy annak megfelelő kiindulási anyagot szekunder OH csoportot oxidálni képes szerrel oxidáljuk, és kívánt esetben

   i) az R² és R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek előállítására egy kapott, R² helyén R®^bOCSO-csoportot - ahol R^6b jelentése a fenti tartalmazó (II) általános képletü vegyületet redukálunk, és/vagy kívánt esetben ii) R² vagy OR¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy kapott (II) általános képletű vegyületből, ahol R² és/vagi' OR¹ jelentése fent megadott helyettesített hidroxilcsoport, a helyettesítő csoportot eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 03.

   12.)
2. 2. Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R¹ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy OR⁵ és

   R³ jelentése hidrogénatom vagy

   R² és R³ a szénatommal együtt CO csoportot képez,

   OR⁵ jelentése hidroxil-, -OCOR⁶ - ahol

   R^G jelentése adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport -, vagy -OCOzR®³ - ahol R^r>® jelentése adott esetben 3 halogénatommal szubszlituált 1-4 szénatomos alkilcsoport -, vagy -OCSOR^6b - ahol R®^b jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport -, vagy OR⁷ - ahol R⁷ jelentése adott esetben egy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkil-2241 HU vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport.

   OR⁴ jelentése OH, -OCOR⁴® - ahol R⁴® jelentése adott esetben egy halogénatommal, fenoxi-, karboxilvagy tri—(1—4 szénatomos alkil)— -szililoxícsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport -, vagy -OCO2R^4b ahol R^4b jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal vagy 3 halogénatonimal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport -, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy tri(l-4 szénatomos alkil )-szililoxicsoport, kivéve azokat a vegyületeket - ahol R² hidroxilcsoport és egyidejűleg OR⁴ hidroxilcsoport vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy

   a) R² és/vagy OR⁴ helyén a fent megadott szubsztituált hidroxilcsoportokat tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására egy R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vagy annak megfelelő kiindulási anyagot egy R⁶COOH, R^OCOOH vagy R^6bOCSOH általános képletű (tio)karbonsav acilezőszerrel vagy származékával, előnyösen savkloridjával, anhidridjével vagy aktivált észterével - ahol R⁶, R⁶® és

   R^6b jelentése a fenti, vagy egy R⁷Y általános képletű vegyülettel - ahol R⁷ jelentése a fenti és Y kilépő-csoport -, vagy egy -OR⁴ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IT) általános képletű vagy annak megfelelő kiindulási anyagot egy R^,taCOOH vagy R^4bOCOOH általános képletű savval vagy aktív származékával vagy egy 1-4 szénatomos alkilhalogeniddel vagy egy Li-i(l—4 szénatomos alkil)szílil-halogeniddel reagáltatunk, vagy

   b) az R² és R³ helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vagy annak megfelelő kiindulási anyagot szekunder OH csoportot oxidálni képes szerrel oxidáljuk, és kívánt esetben

   i) az R² és R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott R² helyén R^6bOCSO-csoportot - ahol R^6b jelentése a fenti tartalmazó (II) általános képletű vegyületet redukálunk, és/vagy kívánt esetben ii) R² vagy OR⁴ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításává egy kapott (II) általános képletű vegyületból, ahol R² és/vagy OR⁴ jelentése fent. megadott helyettesített hidroxilcsoport, a helyettesítő csoportot eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04.

   30.)
3. 3. 2. igénypont szerinti a) eljárás, R¹ helyén izopropilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 30.)

   71 B 42
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás R² helyén hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, vagy -OCOR⁶ általános képletű csoportot - R⁶ jelentése egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil(l-4 szénatomos)-alkilcsoport -, vagy -OCOíR⁶® csoportot, ahol R⁶® jelentése adott esetben 3 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport -, vágj’ OR⁷ általános képletű csoportot, ahol R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, allil- vagy ciklopropil-metilcsoport -, vagy R² és R³ helyén a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, /C=O csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 30.)
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás R² helyén hidrogénatomot, vagy etoxi-, n-propoxi-, ciklopropil-metoxi-, acetoxi-, fenacetoxi-, propion-oxi-, izobutiriloxi- vagy ciklopropán-karbonil-oxi-csoportot és R³ helyén hidrogénatomot vagy R² és R³ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, jtC=O csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 30.)
6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás az 0R⁴ helyén hidroxi-, metoxi-, acetoxi- vagy metil-oxi-karhonil-oxicsoportol tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. 01. 30.)
7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén izopropilcsoportot, R² helyén hidrogénaLomot vagy etoxi-, η-propoxi-, acetoxivagy propionil-oxicsoportot és R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó, vagy R² és R³ helyén a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik )C=0 csoportot képező és -OR⁴ helyén hidroxil-, acetoxi- vagy metil-oxi-karbonil-oxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 30.)
8. 8. Λ 2. igénypont szerinti eljárás

   R¹ helyén izopropilcsoportot, R² helyén hidrogénatomot,

   R³ helyén hidrogénatomot és -OR⁴ helyén hidroxilcsoportot, vagy

   R^l helyén izopropilcsoportot, R⁷ helyén propionil-oxicsoportot, R³ helyén hidrogénatomot és -OR⁴ helyén hidroxilcsoportot, R¹ helyén izopropilcsoportot, R² és R³ helyén a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik jj C-0 csoportot és -OR⁴ helyén hidroxilcsoportot, R¹ helyén izopropilcsoportot, R² helyén etoxicsoportot, R³ helyén hidrogénatomot és -OR⁴ helyén hidroxilcsoportot R¹ helyén izopropilcsoportot, R² helyén n-propoxi-csoportot, R³ helyén hidrogénatomot és -OR⁴ he23

   -2343

   HU 200771 Β lyén hidroxilcsoportot, R¹ helyén inetilcsoportot, R² helyén acetoxicsoportot, R³ helyén hidrogénatomot és -OR⁴ helyén hidroxilcsoportot, R¹ helyén etilcsoportot, R² helyén acetoxicsoportot, R³ helyén hidrogénatomot 5 és -OR⁴ helyén hidroxilcsoportot vagy R’ helyén izopropilcsoportot, R² helyén acetoxicsoportot, R³ helyén hidrogénatomot és -OR⁴ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyüietek előállítására, azzal 10 jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04.

   30.)
9. 9. Rovarölő, akaricid, nematocid, vagy gombaölő készítmény, azzal jellemezve, hogy 15 0,1-50 tömeg%-ban egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R² és R³ együtt oxocsoportot képez és OR⁴ jelentése hidroxil- és R^l izopropilcsoport, tartalmaz a szokásos szilárd hordozókkal, elónyösen gipsszel, gyantával 20 vagy folyékony, elónyösen oldószer hordozókkal és adott esetben felületaktív anyagokkal, előnyösen anionos vagy nemionos anyagokkal összekeverve. (Elsőbbsége: 1986.

   03. 12.) 25
10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállitott (II) általános képletű vegyületet, ahol R^l, R², R³ és OR⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott, gyó- 30 gyászatilag elfogadható segédanyagokkal öszszekeverjük, és gyógyszerré alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 12.)

    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Szvoboda Gabriella osztályvezető