HU203242B

HU203242B - Process for producing macrolide compounds and pharmaceutical compositions comprising same, as well as nematocidal compositions

Info

Publication number: HU203242B
Application number: HU89422A
Authority: HU
Inventors: Michael V J Ramsay; Edward P Tiley; Hazel M Noble; Derek Norman Evans; John B Ward; Richard A Fletton; Derek R Sutherland; Neil Porter; David Noble
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1988-01-28
Filing date: 1989-01-27
Publication date: 1991-06-28
Also published as: NZ227759A; DK170859B1; DK38589A; IE62842B1; EP0327270A3; PT89536A; IE890259L; DE68913565D1; KR890011889A; JPH0816110B2; ATE102624T1; HUT49355A; HU905944D0; EP0327270A2; ES2061969T3; CA1320950C; JPH01224375A; GB8801908D0; AU618063B2; ZA89671B

Description

HU 203 242 Β kapcsolódnakrC-O vagy C-NOR⁵ csoportot alkotnak, ahol

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, és a-£-NOR⁵ csoport E konfigurációjú - a (2) általános képletű vegyületek - L jelentése redukálható csoport - redukálásával és kívánt esetben a kapott R² helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek alkilezésével vagy acüezésével állítják elő.

Az (1) általános képletű vegyületek rovarok, atkák, nematódák és egyéb kártevők pusztítására alkalmasak. Ennek megfelelően az (1) általános képletű hatóanyagokból gyógyászati készítményeket állítanak elő.

A találmány körébe tartoznak az (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazó nematocid készítmények is.

A találmány tárgya nematocid készítmények és eljárás az új (1) általános képletű vegyületek, bázisokkal alkotott sóik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (1) általános képletben R¹ jelentése metil-, etil- vagy izopropil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, vagy -OR⁴ csoport, ahol

-OR⁴ jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy 1 -4 szénatomos alkanoil -oxi -csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy

R² és R³ a közrezárt szénatommal együtt ^C=O vagy ^C-NOR⁵ csoportot alkot, ahol

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, és a ^C=NOR⁵ csoport E konfigurációjú.

A savas csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek sói bázisokkal alkotott sók, így alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók.

Az (1) általános képletben R⁵ jelentése például metil-, etil-m η-propil-, η-butil-, i-butil- vagy terc-butilcsoport, előnyösen metücsoport.

Az (1) általános képletű vegyületek fontos csoportja az, amelyben R¹ jelentése metil-, etü- vagy izopropücsoport, R² jelentése -OR⁴ általános képletű csoport, ahol OR⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy az előzőekben megadott módon helyettesített hidroxilcsoport, és R³ jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R² jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport vagy etoxicsoport.

Az (1) általános képletű vegyületek másik fontos csoportját alkotják azok, amelekben R¹ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, és R² és R³ a közrezárt szénatommal együtt C=NOR⁵ általános képletű csoportot alkotnak, ahol R⁵ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R⁵ jelentése metücsoport.

Az (1) általános képletű vegyületben R¹ előnyös jelentése izopropilcsoport.

Amint azt az előzőekben már ismertettük, a találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületek nematocid hatásúak, és/vagy más hatóanyagok előállításának köztitermékeként használhatók fel. Ha a találmány szerint előállított vegyületeket köztitermékként használjuk, R² csoport jelentése védett hidroxilcsoport. Ezen vegyületek R² előzőleg megadott jelentésétől eltérő képviselői oltalmi körön kívüliek. Megjegyezzük, hogy az ilyen csoportnak minimális további funkciós helyet szabad tartalmaznia, hogy elke2 rüljük a további reagálásokat, és hogy a védett vegyületekből a hidroxilcsoport szelektíven regenerálható legyen. Dyen védett hidroxilcsoportok a szakirodalomból jól ismertek, például a „Protective Groups in Organic Synthesis” by Theodora W. Greene (WüeyInterscience, New York 1981) és „Protective Groups in Organic Chemistry”.

J. F. W. McOmie (Plenum Press, London 1973) szakirodalmi helyeken írják le ezeket.

R² védett hidroxilcsoport jelentéseire példaként említjük a fenoxi-acetoxi-, a szilil-oxi-acetoxi- (például trimetü-szilil-oxi-acetoxi- vagy terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetoxi) és a szilil-oxi- (például trimetilszilil-oxi és terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-csoport jelentéseket. Az ilyen védett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket elsősorban köztitermékként alkalmazzuk Más csoportok, például az acetoxicsoport is szolgálhatnak a hidroxilcsoport védőcsoportjául, de ezek a hatóanyag végtermékben is jelen lehetnek.

A találmány szerint előállított vegyületek parazitaellenes aktivitással, például antihelmintikus aktivitással bírnak, hatásosak például nematódákkal szemben, különösen pedig endoparaziták és ektoparaziták elleni aktivitásuk kiemelkedő.

A fentieknek megfelelően a találmány szerint előállított vegyületeket állatok és ember endoparazitás és/vagy ektoparazitás fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatjuk

Az ektoparaziták és endoparaziták az embert és számos állatot megfertőznek különösen gyakran fertőzik meg a tenyészállatokat, például sertést, birkát, marhát, kecskét, szárnyasokat (pl. csirkét és pulykát), lovat, nyulat, vadszárnyasokat, fogságban tartott szárnyasokat és háziállatokat, például kutyát, macskát, tengerimalacot, versenyegeret és hörcsögöt. Az állatáüomány parazitás fertőzöttsége, amely anémiához, alultápláltsághoz és tömegvesztéshez vezet, világszerte a legnagyobb gazdasági problémák egyike.

Az állatokat és/vagy embert megfertőző endoparazita nemzetségek például az Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, To-21

HU 203 242 Β xocaram, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria és a Wuchereria nemzetségek.

Az állatokat és/vagy embereket megfertőző ektoparazita nemzetségek közé tartoznak például az Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys és a Tabanus nemzetségek.

A találmány szerint előállított vegyületeket mind in vitro, mind in vivő hatásosnak találtuk endoparaziták és ektoparaziták tág körével szemben. A találmány szerint előállított vegyületek aktivitását igazolhatjuk például élő nematódák, például Caenorhabiditis elegáns ellen kifejtett aktivitásukkal. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak parazita nematódák, például Nematospiroides dubisszal szemben.

Hatásosak a találmány szerint előállított vegyületek nematódák mezőgazdaságban, kertészetben, erdőgazdaságban, a közegészségügy területén és tárolt termékekben való pusztítására, például az Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne és Panagrellus nemzetség tagjainak pusztítására.

A fentieknek megfelelően a találmány szerint előállított vegyületek parazitaellenes szerként alkalmazhatók Különösen jól használhatók állatok és ember endoparazitás és/vagy ektoparazitás fertőzéseinek kezelésére, valamint mezőgazdaságban, kertészetben vagy erdőgazdaságban nematocidekként.

A találmány szerint előállított vegyületek bármely, az állatgyógyászatban vagy a humán gyógyászatban szokásos módon formálhatók, a találmány oltalmi körébe tartozik a találmány szerint előállított hatóanyagok humán- vagy állatgyógyászati készítménnyé való formálása is. Ezek a készítmények szokásos módon, egy vagy több megfelelő hordozó és/vagy segédanyag alkalmazásával állíthatók elő. A találmány szerint a készítményeket különösen parenterális (közte intramammális adagolásra szolgáló), orális, rektális, helyi, implantátum formájában való, szemben, orrban vagy húgy- és ivarszervi úton való felhasználásra alkalmas formára hozzuk.

A találmány szerint előállított hatóanyagokat állatgyógyászativagy humán felhasználásra alkalmas injekciós készítményekké is formálhatjuk, amelyek egységdózis formájában, ampullában vagy egységdózist vagy több dózist tartalmazó tartályokban lehetnek kiszerelve, kívánt esetben ezek a készítmények tartósítószert is tartalmazhatnak Az injekciós készítmények lehetnek szuszpenziók oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes hordozóanyagban, és tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, például szuszpendáló-, stabilizáló-, oldódást elősegítő és/vagy diszpergáló szereket. Más megoldás szerint a hatóanyagok lehetnek megfelelő hordozóanyaggal való rekonstituálásra alkalmas steril por formájában, hordozóanyagként alkalmazhatunk például steril, pirogénmentes vizet. Az olajos hordozóanyagok közé tartoznak a polihidroalkoholok és ezek észterei, például a glicerin-észterek a zsírsavak, növényi olajok, például földimogyoró-olaj vagy gyapotmagolaj, ásványi olajak például paraffinolaj, az etil-oleát és más hasonló vegyületek. Használhatunk más hordozóanyagokat is, például propüénglikolt.

Állatgyógyászati felhasználásra a találmány szerint előállított hatóanyagok formálhatók még tartós hatású vagy gyorsan felszabaduló intrammális készítményekké, és lehetnek vizes vagy olajos hordozóanyagot tartalmazó steril oldatok vagy szuszpenziók amelyek adott esetben tartalmazhatnak sűrítő- vagy szuszpendálószereket, így lágy vagy kemény paraffinokat, méhviaszt, 12-hidroxi-sztearint, hidrogénezett ricinusolajat, alumínium-sztearátokat vagy glicerin-monosztearátot.

A szokásosan alkalmazott nemionos, kationos vagy anionos felületaktív szerek a készítményekben alkalmazhatók önmagukban vagy kombinációk formájában.

A találmány szerint előállított hatóanyagokat formálhatjuk állatgyógyászati vagy humán felhasználásra megfelelő orális kiszerelési formákra, például oldatokká, szirupokká vagy szuszpenziókká vagy száraz porokká, amelyek vízzel vagy más megfelelő hordozó- ,, anyaggal felhasználás előtt felvehetők, adott esetben ezek a készítmények tartalmazhatnak aromaanyagot és színezőanyagokat. Formálhatók a találmány szerint _ előállított hatóanyagok szilárd készítményekké, például tablettákká, kapszulákká, pasztillákká, püulákká, _ labdacsokká, porokká, pasztákká, granulátumokká, , golyókká vagy premix készítményekké is. Az orális , adagolásra alkalmas szilárd és folyékony készítmények szakember számára ismert módon állíthatók elő., Ezek a készítmények tartalmazhatnak egy vagy több gyógyászati célra alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóanyagot és segédanyagot is. A szilárd dózisformák készítésére alkalmas, gyógyászati célra megfelelő hordozóanyagok közé tartoznak például a kötőanyagok (például az előzselatínizált kukoricakeményítő, a poli[vinil-pirrolidon] és a hidroxi-propil-metil-cellulóz); a töltőanyagok (például a laktóz, a mikrokristályos cellulóz és a kalcium-foszfát); a csúszást elősegítő anyagok (például a magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid); a szétesést elősegítő szerek (például a burgonyakeményítő vagy a nátrium-keményítő-glikolát); valamint a nedvesítőszerek (például a nátrium-lauril-szulfát). A tabletták ismert módon bevonattal is elláthatók.

A folyékony dózisformák készítésére felhasználható, gyógyászati célra megfelelő adalékanyagok közé tartoznak például a szuszpendálószerek (például a szorbit szirup, a metil-cellulóz vagy a hidrogénezett ehető zsírok); az emulgeálószerek (például a lecitin vagy az akácmézga); a nemvizes hordozóanyagok (például a mandulaolaj, az olajészterek vagy az etil-alkohol); a tartósítószerek (például a metil- vagy propil phidroxi-benzoátok vagy a szorbinsav); a stabilizálószerek és az oldódást elősegítő szerek

HU 203 242 Β

Az orális adagolásra szolgáló paszták szakember számára ismert módon formálhatók. Ezek formálásánál alkalmas, gyógyászati célra megfelelő adalékanyagok közé tartoznak a szuszpendáló- vagy gélesítőszerek, például az alumínium-disztearát vagy a hidrogénezett ricinusolaj; a diszpergálószerek, például a poliszorbátok, a nemvizes hordozóanyagok, például a földimogyoróolaj vagy olajészterek; a stabilizálószerek és az oldódást elősegítő szerek A találmány szerint előállított vegyületek az állatgyógyászatban felhasználhatók olyan módon is, hogy az állat napi szilárd vagy folyékony tápjába visszük be ezeket, például a napi tápba vagy ivóvízbe adagolva.

A találmány szerinti hatóanyagok állatoknak való orális adagolás céljára formálhatók folyékony készítményekké, például oldatokká, szuszpenziókká vagy diszperziókká, ezek a készítmények a hatóanyagot gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyaggal együtt tartalmazzák.

Formálhatók továbbá a találmány szerint előállított hatóanyagok kúpokká, például szokásosan alkalmazott kúp-alapanyagokat tartalmazó, állatgyógyászati vagy humán gyógyászati célú kúpokká, valamint pesszáriumokká, például szokásos pesszárium anyagokat tartalmazó pesszáriumokká.

Formálhatók a találmány szerint előállított hatóanyagok mind humán, mind állatgyógyászati célra helyi alkalmazású készítményekké, például kenőcsökké, krémekké, lemosó folyadékokká, samponokká, porokká, pesszáriumokká, permetekké, mártófürdőkké, aeroszolokká, cseppekké (például szem- vagy orrcseppekké), valamint ráöntéssel alkalmazható készítményekké. A kenőcsök és krémek formálhatók például vizes vagy olajos alapon megfelelő sűrítő- és/vagy gélesítőszer alkalmazásával. A szemkenőcsök előállítása steril módon, steril összetevőkből történik. A leöntésre szolgáló készítmények formálhatók például állatgyógyászati alkalmazásra, szerves oldószereket tartalmazó olajokban, és adott esetben tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, például stabilizáló és oldódást elősegítő anyagokat. A lemosóoldatok vizes vagy olajos hordozóanyagokkal formálhatók, általában egy vagy több emulgeáló-, stabilizáló-, diszpergáló-, szuszpendáló és/vagy sűrítőszert és/vagy színezőanyagot tartalmaznak.

A porok megfelelő por-alapanyag segítségével formálhatók Cseppek készíthetők vizes vagy nemvizes hordozóanyaggal, és tartalmazhatnak egy vagy több diszpergálószert, stabilizálószert, oldódást elősegítő anyagot vagy szuszpendálószert. A cseppkészítmények tartalmazhatnak még konzerválószert is.

Belélegzéssel történő helyi alkalmazás céljára a találmány szerint előállított hatóanyagok mind állatgyógyászati, mind humán gyógyászati felhasználás esetén formálhatók aeroszolos permetekké, vagy kiszerelhetők befúvó készülékbe.

A találmány szerint előállított hatóanyagok adagolhatók más gyógyászatilag aktív anyaggal kombináltan is.

A találmány szerint előállított hatóanyagok teljes napi dózisa mind az állatgyógyászatban, mind a hu4 mán gyógyászatban célszerűen 1-2000 gg/testtömeg kg, előnyösen 50-100 μ/testtömeg kg, ez a dózis több részletre, például napi 1-4 részre osztva adható be.

A találmány szerint előállított hatóanyagok bármely kertészeti és mezőgazdasági célra alkalmas készítménnyé is formálhatók, ezek a készítmények is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ezek a készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, például porok, ezen belül például por alapú készítmények vagy koncentrátumok, oldható vagy nedvesíthető porok, granulátumok, köztük mikrogranulátumok és diszpergálható granulátumok, szemcsék, folyékony készítmények, emulziók, például híg emulziók vagy emulgeálható koncentrátumok, mártófürdők, például gyökérfürdők és magfürdők, magok leöntésére és szemcsézésére szolgáló anyagok, olajkoncentrátumok, olajoldatok, injekciók, például gyökérinjekciók, permetek, füstök és ködök.

A készítmények a hatóanyagot általában hordozóvagy hígítóanyaggal együtt tartalmazzák. Az alkalmazott hordozóanyagok lehetnek folyékonyak vagy szilárdak, alkalmazásuk célja, hogy elősegítsék a vegyület alkalmazását annak a felhasználáskor való diszpergálásával vagy olyan készítmény előállítását segítsék elő, amelyet a felhasználó diszpergálható készítménnyé alakíthat. Az ilyen készítmények szakember számára ismertek, ismert eljárásokkal állíthatók elő, például a hatóanyagnak (hatóanyagoknak) hordozóvagy hígítóanyaggal, például szilárd hordozóanyaggal, oldószerrel vagy felületaktív anyaggal való elegyítésével és/vagy őrlésével.

A készítmények előállításához szilárd hordozóanyagként alkalmasak például a porok, granulátumok és finom porok, például a természetes ásványi töltőanyagok, így a kovaföld, talkum, kaolinit, montmorillonit profillit vagy attapulgit. A készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak erősen diszpergált kovasavat vagy erősen diszpergált polimer abszorbenseket. Az alkalmazott granulált, abszorpcióképes hordozóanyagok lehetnek porózusak (például habkő, aprított tégla, szepiolit vagy bentonit) vagy nem porózusak (például kaiéit vagy homok). Előre granulált anyagokként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, köztük dolomitot és őrült növényi maradék anyagokat.

Hordozó- vagy hígítóanyagként szolgáló oldószerként alkalmazhatunk például aromás szénhidrogéneket, alifás szénhidrogéneket, alkoholokat és glikolokat, vagy ezek étereit, észtereket, ketonokat, savamidokat, erősen poláros oldószereket, adott esetben epoxidált növényi olajokat és vizet.

Használhatjuk a szokásosan alkalmazott nemionos, kationos vagy anionos felületaktív szerek közül azokat, amelyek jó emulgeáló, diszpergáló és/vagy nedvesítő tulajdonságokkal bírnak, így alkalmazhatunk például etoxilált alkil-fenolokat és alkoholokat, alkilbenzolszulfonsavak, lignoszulfonsavak vagy szulfoborostyánkősavak alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóit vagy polimer fenolok szulfonátjait önmagukban vagy kombinációik formájában.

HU 203 242 Β

Kívánt esetben tartalmazhatnak a készítmények stabilizálószereket, összesülést gátló anyagokat, habzásgátlókat, viszkozitást szabályozó anyagokat, kötőanyagokat és tapadást elősegítő anyagokat, fotostabilizátorokat, valamint műtrágyákat és táplálkozást elősegítő anyagokat, vagy egyéb aktív anyagokat is. A találmány szerint előállított vegyületek más inszekticidekkel, akaricidekkel és nematocidekkel kombinálva is formálhatók készítményekké.

A készítményekben a hatóanyag koncentrációja 0,01 -80 tömeg%, előnyösen 0,01 -40 tömeg%.

A kereskedelmi forgalomba kerülő termékek általában koncentrált készítmények, amelyeket a megfelelő koncentrációra, például 0,001-0,0001 tömeg% koncentrációra használat előtt kell meghígítani.

A következőkben ismertetjük az (1) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását. A következő képletekben R¹, R² és R³ jelentése az előzőekben az (1) általános képletre megadottal megegyezik, kivéve ha más megjelölés szerepel.

Az (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (2) általános képletű vegyületet redukálunk [a (2) általános képletben L jelentése redukálással eltávolítható atom vagy csoport, például homolitikus redukálással eltávolítható atom vagy csoport, így például halogénatom (mint klór-, bróm- vagy jódatom), R¹²OC(=S)0(ahol R¹² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, például fenilcsoport vagy (1 -6 szénatomos alkil)-aril-csoport, például p-tolilcsoport) vagy R¹³O₂CC(-O)- (ahol R¹³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport vagy etücsoport)].

A redukálást végrehajthatjuk redukálószer alkalmazásával, például alkü-ón-hidriddel, így tri(n-butü)ón-hidriddel gyökös iniciátor, például peroxid, azobisz-izobutironitril vagy fény jelenlétében.

A reagáltatást célszerűen megfelelő oldószerben, például szinhidrogénben, így hexánban, benzolban vagy toluolban végezzük. Alkalmazható ilyen oldószerek elegye is.

A reagáltatást 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 20 ’C és 130 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

Ha a (2) általános képletű vegyületben L jelentése halogénatom, ez a vegyület (2a) szerkezetnek felel meg, ha L jelentése a (2) általános képletű vegyületben R¹²OC(-S)O- vagy R¹³O₂CC(-O)O-, az ilyen vegyü let a (2b) szerkezetnek felel meg.

A (2a) általános képletű köztitermékek új vegyületek.

Megjegyezzük, hogy némely (1) általános képletű vegyület, amelyben R² jelentése a fentiek szerint helyettesített hidroxil-csoport, nem állítható elő az előzőekben ismertetett eljárás szerint. Ezen vegyületek előállítására mutatjuk be az alábbi eljárást, mely szerint az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése a fentiek szerint helyettesített hidroxücsoport, az R² helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekből állítjuk elő a helyettesített hidroxilcsoport kialakítására alkalmas reagenssel való reagálta tással, azaz alkilezéssel vagy acüezéssel.

így például az acilezést végrehajthatjuk az R⁶COOH általános képletű sav vagy reakcióképes származékának alkalmazásával, például sav-halogenid (így savklorid), anhidrid vagy aktivált észter alkalmazásával. R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

A sav-halogenidekkel és anhidridekkel való acüezést kívánt esetben végrehajthatjuk savmegkötő anyag, például tercier amin (így trietil-amin, dimetflanilin vagy piridin), szervetlen bázis (így kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát), valamint oxiránok, így rövidszénláncú 1,2-alküén-oxidok (például etilén-oxid vagy propüén-oxid) jelenlétében, amelyek az acüezési reakció során felszabaduló hidrogén-halogenidet megkötik.

A savakkal való acilezést célszerűen kondenzálószerek, például karbodiimid, így NJ'í’-diciklohexUkarbodiimid, vagy N-etil-N’-y-dimetü-amino-propükarbodiimid; karbonü vegyület, így karbonil-dílmidazol; vagy izoxazólium-só, így N-etil-5-fenil-izoxazólium-perklorát jelenlétében végezzük.

Az aktivált észtereket célszerűen in situ állíthatjuk elő például 1-hidroxi-benzotriazolnak kondenzálószer jelenlétében való alkalmazásával (kondenzálószerként például az előzőekben megnevezetteket alkalmazhatjuk). Más eljárás szerint az aktivált észter előre is elkészíthető.

Az acüezési reakciót nemvizes reakcióközegben, célszerűen -20 ’C és 100 ’C közötti, például -10 ’C és +50 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A formüezést végezhetjük hangyasav aktivált származékával, például N-formü-imidazollal vagy hangyasav-ecetsav-anhidriddel szokásos reakciókörülmények mellett.

Az éterezést R⁷Y általános képletű reagens alkalmazásával végezzük (R⁷ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése kilépőcsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szénhidrogén-szulfonüoxi-csoport, például mezü-oxi- vagy tozü-oxi-csoport vagy halogénezett alkanofl-oxi-csoport, így diklóracetoxi-csoport). A reagáltatást végezhetjük oly módon, hogy Grignard-reagens, például metil-magnézium-halogenid, így metil-magnézium-jodid alkalmazásával magnézium-alkoxidot állítunk elő, vagy trialkü-szüi-metü-magnézium-halogenidet, például trimetü-szflü-metil-magnézium-klorídot alkalmazunk, majd az R⁷Y általános képletű reagenssel végzünk reagáltatást.

Más eljárás szerint a reagáltatást végezhetjük ezüstsó, például ezüst-oxid, ezüst-perklorát, ezüstkarbonát vagy ezüst-szalicilát vagy ezek elegyének jelenlétében, ez a rendszer különösen alkalmas akkor, ha az éterezést alkü-halogenid (például metil-jodid) alkalmazásával végezzük.

Az éterezést célszerűen oldószerben, például éterben, így dietü-éterben végezzük.

A (2) általános képletű vegyületek a megfelelő (3) általános képletű 5-hidroxi-vegyületekböl állíthatók elő.

így a (2a) általános képletű vegyületek előállíthatok

HU 203 242 Β a (3) általános képletű vegyületekből megfelelő halogénezőszer alkalmazásával. Végezhetünk például klórozást egy (R¹⁴O)2P(=O)C1 általános képletű vegyűlettel való reagáltatással (a képletben R¹⁴ jelentése halogénezett alkilcsoport, például CC13CH₂-) trialkilamin, például diizopropil-etil-amin és dimetil-aminopiridin jelenlétében. Más megoldás szerint a klórozást végezhetjük triaril-foszfin (példáil trifenil-foszfin) és szén-tetraklorid alkalmazásával oldószerben, például nitrilben, így acetonitrilben.

Az L helyettesítőként R¹²OC(=S)O- általános képletű csoportot tartalmazó (2b) általános képletü vegyületek előállíthatók a (3) általános képletű vegyületekből R¹² OC(=S)C1 reagenssel megfelelő oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban alacsony hőmérsékleten, például 0 °C hőmérsékleten való reagáltatással.

Azok a (2b) általános képletű vegyületek, amelyekben L jelentése R¹³O2CC(=O)O- a (3) általános képletű vegyületekből R¹³02CC(=O)Cl reagenssel alkálifém-karbonát, például kalcium-karbonát jelenlétében, oldószerben, például éterben, így dietil-éterben való reagáltatással állíthatók elő.

Azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése hidrogénatom vagy OR⁴ csoport és R³ jelentése hidrogénatom, vagy R² és R³ a közrezárt szénatommal együtt C=O csoportot alkotnak, a 2 176 182A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik.

Azok a (3) általános képletű vegyületek, amelyekben R² és R³ a közrezárt szénatommal együtt C-=NOR⁵ általános képletű csoportot képeznek [ahol R⁵ jelentése az (1) általános képletre megadott] előállíthatók a megfelelő 23-keto-vegyületekből H₂NOR⁵ reagenssel [R⁵jelentése az előzőekben megadott] való reagáltatással.

A reagáltatást célszerűen -20 °C és+100 ’C közötti, például -10 és +50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Célszerűen a H₂NOR⁵ reagenst só formájában alkalmazzuk, használhatunk például savaddíciós sót, így hidrogén-klorid-sót. Ha a reagál tatáshoz sót alkalmazunk, a reagál tatást végezhetjük savmegkötő anyag jelenlétében.

A megfelelő oldószerek közé tartoznak az alkoholok (például a metanol vagy az etanol), az amidok (például az Ν,Ν-dimetil-formamid, az N,N-dimetil-acetamid vagy a hexametil-foszforamid), az éterek (például a gyűrűs éterek, így a tetrahídrofurán vagy a dioxán) és az aciklusos éterek, például a dimetoxi-etán vagy a dietil-éter), a nitrilek (például az acetonitril), a szulfonok (például a szulfolán) és a szénhidrogének, így a halogénezett szénhidrogének (például a metilénklorid), valamint két vagy több ilyen oldószer elegye. Vizet is alkalmazhatunk segédoldószerként.

Vizes reakcióközeg alkalmazása esetén a reagáltatást célszerűen pufferolt közegben végezzük, amelyet megfelelő savval, bázissal vagy pufferrel hozunk létre.

A megfelelő savak közé tartoznak az ásványi savak, így a hidrogén-klorid vagy a kénsav, valamint a karbonsavak, így az ecetsav. A megfelelő bázisok közé tartoznak az alkálifém-karbonátok és -hidrogén-kar6 bonátok, például a nátrium-hidrogén-karbonát, a hidroxidok, például a nátrium-hidroxid, valamint az alkálifém-karboxilátok, így a nátrium-acetát. Megfelelő puffer a nátrium-acetát/ecetsav puffer.

A találmányt a következőkben példákban mutatjuk be. A példákban a vegyületeket az, A faktor származékaiként nevezzük meg. A faktorként az olyan (3) általános képletű vegyületet nevezzük, amelyben R¹ jelentése izopropilcsoport, R² jelentése hidroxilcsoport, és R³ jelentése hidrogénatom.

A referencia példákban a köztitermékek előállítását mutatjuk be.

1. Referencia példa

a) 5-Acetoxi-23[E]-metoxi-imino-A faktor előállítása

3,13 g 5-acetoxi-23-keto A faktor (amelyet a 2 176 182A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 18. példájában ismertetett módon állítunk elő) metanolos oldatához 15 ml vízben oldott 2,8 g vízmentes nátrium-acetátot, majd 3,01 g metoxi-amin-hidrogénkloridot adunk. A kapott oldatot 1,5 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal meghígítjuk, és egymást követően 0,5 n hidrogén-kloriddal, vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd közel szárazra pároljuk és a kapott piszkosfehér habot kromatográfiás eljárással 600 ml 0,0370,062 mm méretű Merck Kieselgel 60-on tisztítjuk. Az oszlopot hexán és etü-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk így 2,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen hab formájában. [a]p+128°(c=l, 35, CHC1₃)

Ánax (EtOH) 244 nm (t^ 27,250);

IRp^ax (CHBrj) 3560,3480 (OH), 1733 (acetát), 1715 (C=O), 995 (C-O)

NMR δ (CDC1₃) többek között 5,5-5,6 (m; 2H), 3,84 (S; 3H) 3,29 (d 15; H) 2,16 (S; 3H)

b) 23[E]-Metoxi-irrúno-A faktor előállítása

1,88 g, az a) lépés szerint előállított köztitermék metanolos oldatát jégfürdőben hűtjük, 5,6 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és az oldatot jégfürdőben 1,5 órán át keverjük. Ezután az oldatot etü-acetáttal meghígítjuk, és egymást követően 0,5 n vizes hidrogén-kloriddal, vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott habot 400 ml Merck Kieselgel 60-on (0,00370,062 mm) kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopról az anyagot hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk. így 1,429 g színtelen habot kapunk.

A kapott habot hexánból kristályosítva nyerjük a tiszta cím szerinti vegyületet.

Op.:203°C [a]|J+132⁰C(c=l,21,CHCl₃),

X^íEtOH) 244^(^ 29200),

IR_Emax (CHBr₃) 3540 (OH), 1708 (C-O), 992 (C-O), NMR μ (CDC1₃) többek között 4,29 (t7; 1H), 3,84 (s;

3H),3,29(dl5; 1H)

-6HU 203242 Β

2. Referencia példa

5-epi-KIór-23-[E]-metoxi-imino-A faktor előállítása

150 mg, az 1. referencia példa b) lépése szerint előállított köztitermék 2 ml száraz acetonitrilben és 0,15 ml szén-tetrakloridban készült oldatát nitrogéngáz atmoszférában 82 mg trifenil-foszfinnal reagáltatjuk 1 óra elteltével az oldatot 50 ml etil-acetátba öntjük, és a szerves fázist vízzel, majd NaCl-sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd bepároljuk A visszamaradó 189 mg gumit 1 ml diklór-metánban oldjuk és lóg MerckKieselgel 60 (0,037-0,062 mm) töltetű oszlopra visszük hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyének alkalmazásával. Az oszlopot azonos oldószereleggyel nyomás alatt eluáljuk és az eluátumot bepároljuk így 96 mg cím szerinti terméket nyerünk hab formájában.

245(^27,500)

IRemax (CHBr ₃) 3500 (OH) és 1718 cm'¹ (lakton)

NMR δ (CDC1₃) többek között 0,91 (d, 6Ha; 3H), 0,96 (d, 6Hz; 3H), 1,00 (d, 6Hz; 3H), 1,04 (d, 6Hz; 3H),

1,94 (S; 3H), 3,12 (m; ÍH), 3,29 (d, 24Hz; ÍH), 3,83 (S; 3H),4,17 (S; ÍH),4,40 (S; ÍH)és5,56(S; ÍH).

3. Referencia példa

5-epi-klór-A faktor előállítása

a) 35 ml száraz acetonitrilben lévő 3,0 g A faktort nitrogéngáz atmoszférában 4,7 ml szén-tetrakloriddal és 2,57 g trifenü-foszfinnal reagáltatunk. 1 1/4 óra elteltével a kapott nyers termékelegyet a 2. referencia példában leírt módon kromatográfiás eljárással tisztítjuk így 1,34 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga hab formájában.

[a]rí +145(c=0,5,CHCl₃) ^H 239 (ε 35,000) és 245,5 nm 36,500)

IR e_max (CHBr₃) 3500 (OH) és 1720 cm'¹ (lakton) NMR δ (CDC1₃) többek között 0,79 (d, 6Hz; 3H), 0,96 (d, 6Hz; 3H), 1,00 (d, 6Hz; 3H), 1,05 (d, 6Hz; 3H), 1,05 (d, 6Hz; 3H), 1,95 (s; 3H) 3,12 (m; ÍH), 3,52 (s; ÍH), 3,79 (dq; 11 és 2Hz; ÍH), 4,16 (s; ÍH), 4,40 (s; lH)és5,55(s;lH).

b) 10 ml száraz tetrahidrofuránban lévő 1,2 g A faktort nitrogéngáz atmoszférában 3,2 g 2,2,2-triklóretil-foszfor-kloridáttal [(Q₃C-CH₂-O)₂P(=O)C1J reagáltatunk 3,41 ml N.N-di(izopropü)-etü-amin és 347 mg 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. 3 1/2 óra elteltével a kapott elegyet 100 ml éterrel meghígítjuk, és a szerves oldatot egymást követően n-hidrogénkloriddal, telített hidrogén-karbonáttal, vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk. A szenes fázist szárítjuk, majd bepároljuk A kapott 3,74 g gumit 300 g Mark Kieselgel 60-on kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopról az anyagot hexán és etil-acetát 4:1 arányú és 3:1 arányú elegyével eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk, így 554 g cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott termék NMR spektruma hasonló az előző a) eljárás szerint előállított termék NMR spektrumához.

4. Referencia példa

5-epi-Klór-23-Keto-A faktor előállítása ml száraz tetrahidrofuránban lévő 646 mg 23keto-A-faktort (amelyet a 2 176 182 A számú nagybritanniai szabadalmi leírás 21. példája szerint állítunk elő) nitrogéngáz atmoszférában 1,84 ml N,N-diizopropü-etü-aminnal és 375 mg 4-dimetü-amino-piridinnel, majd ezt követően 4,01 g 2,2,2-triklór-etilfoszfor-kloridáttal reagáltatunk. 1 1/2 óra elteltével a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a 3. referencia példa b) eljárása szerinti módon tisztítjuk így 446 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában.

[α]τ{ +154°(s0,9,CHCl₃)

246nm(e_max23,000)

IR P-max (CHBr₃) 3550 és 3480 (OH) és 1716 cm'¹(CO₂R)

NMR δ (CDC1₃) többek között 0,81 (d, 6Hz; 3H), 0,97 (d,6Hz;3H), l,02(d,6Hz;3H) 1,52(s;3H), 1,71 (s; 3H); 1,96 (s; 3H), 1,96 (s; 3H), 3,14 (m; ÍH), 3,48 (s; ÍH), 3,71 (d, 10Hz; lH),4,17(s; lH),4,40(s; lH)és 2,48 (s;2H).

5. Referencia példa

5-epi-Klór-23-dezoxi-A faktor előállítása 978 mg 23-dezoxi-A faktor (amelyet a 2 176 182 A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés 27. példája szerint állítunk elő), 2,85 ml Ν,Ν-diizopropüetü-amin és 290 mg 4-dimetü-amino-piridin 16 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 2,67 g 2,2,2-triklór-etü-foszfor-kloridátot. 1 1/2 óra elteltével a reakcióelegyet a 3. referencia példa b) eljárásában leírt módon dolgozzuk fel és tisztítjuk így 514 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

λ &_x ^OH244,6nm(e_max 18,200)

NMR δ (CDC1₃) többek között 0,68 (d, 5Hz; 3H), 0,94 (d, 6Hz; 3H), 1,01 (d, 6Hz; 3H), 1,05 (d, 6Hz; 3H), 1 ,52 (s; 3H), 1,59 (s; 3H), 1,95 (s; 3H), 3,12 (m; ÍH), 3,42 (d, 9Hz; lH),3,66(s;3H),4,17(s; lH)és4,40(s; ÍH).

6. Referencia példa

5-Metil-oxalát-23-dezoxi-A faktor előállítása 120 mg 23-dezoxi-A faktor, 60 mg kalcium-karbonát és 108 mg metil-oxalil-klorid elegyét 59 órán át keverjük, majd 40 ml 1:1 arányú 2 n hidrogén-klorid:dietil-éter elegyben megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és NaCl-oldattal mossuk majd szárítjuk és bepároljuk. A kapott 110 mg habot 25 g Kieselgel 60-on (0,037-0,062 mm) gyors-kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) tisztítjuk. Az oszlopról az anyagot 5:1 arányú hexán és etü-acetát elegyével eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk így 24 mg cím szerinti vegyületet nyerünk

IR (CHBr₃) 3470 (OH), 1770 és 1740 (OCOCO₂Me)és 1708 cm'¹ (CO₂R)

NMR δ (CDC1₃) többek között 0,69 (d, 5Hz; 3H), 0,94 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,03 (d, 6Hz; 3H),

1,81 (s;3H), 3,38 (m; ÍH), 3,42(d, 10Hz; ÍH), 3,91 (s; 3H) és 5,60 (m; 2H)

7. Referencia példa

5-p-Tolil-tiono-karbonát-23-acetoxi-A faktor előállítása

HU 203 242 Β

200 mg acetoxi-A faktor (amelyet a 2 176 182 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 11. példája szerint állítunk elő) 25 ml száraz diklór-metánban készült, hideg, 0-5 °C hőmérsékletű oldatához nitrogéngáz atmoszférában 0,3 ml piridint, majd 0,1 ml ptolil-tiono-klór-formiátot adunk. 4 óra reagáltatás után az elegyet diklór-metán és 2 n hidrogén-klorid között megosztjuk A szerves fázist elkülönítjük, egymást követően 2 n hidrogén-kloriddal, telített vizes hidrogén-karbonát-oldattal és NaG-oldattal mossuk A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk A visszamaradó anyagot 75 g Kieselgel 60-on kromatográfiás eljárással tisztítjuk Eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk A megfelelő frakciókat egyesítve 120 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

λ®α₃ 246,5 nm(e_max 32,700)

IR μ^ (CHBr₃) 3550, 3460 (OH), 1720 (CO₂R) és 821 cm'¹ (tolil)

NMR δ (CDC1₃) többek között 0,71 (d, 6Hz; 3H) 0,96 (d, 6Hz; 3H), 1,00 (d, 6Hz; 3H), 1,06 (d, 6Hz; 3H),

1,86 (s; 3H), 2,03 (s; 3H), 2,37 (s; 3H), 3,40 (m; ÍH), 3,91 (d, 10Hz; ÍH), 4,28 (d, 5Hz; ÍH), 4,90 (m; ÍH), 6,06 (d, 5Hz; 1H), 7,02 (d, 8Hz; 2H) és 7,20 (d, 8Hz; 2H).

1. példa

5-Dezoxi-23-[E]-metoxi-imino-A faktor előállítása mg, a 2. referencia példa szerint előállított köztitermék és 3 mg azobiszizobutironitril 3 ml száraz toluolban lévő oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk és nitrogéngáz atmoszférában 192 mg tri(n-butil)-ónhidridet adunk hozz. 15 perc elteltével az oldatot lehűtjük, és bepároljuk. A visszamaradó olajat hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyében Kieselgel 60 párnán szűrjük át. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott habot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluátumot bepároljuk. így 10 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

[a] rí +141°(CO.3,CHC1₃) λ®?^Η 245 nm (e_max 28,000)

IR μ,,,^ (CHBr₃) 3480 (OH) és 1700 cm’¹ (CO₂R), NMR δ (CDC1₃) többek között 0,92 (d, 6Hz; 3H),

0,96 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,05 (d,

6Hz; 3H), 1,76 (s; 3H), 3,11 (m; ÍH), 3,29 (d,

14Hz; ÍH), 1,92 (d, 14Hz; ÍH), 3,84 (s; 3H) és

3,81 (d,6Hz; ÍH).

2. példa

5-Dezoxi-A faktor előállítása

255 mg, a 3. referencia példa szerint előállított köztitermék 5 ml benzolban készült oldatát hozzáadjuk 0,54 ml tri(n-butil)-ón-hidridet és 5 mg azobiszizobutironitrilt tartalmazó forráshőmérsékletű oldathoz. 15 perc múlva a terméket az 1. példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk így 43 mg cím szerinti terméket nyerünk fehér hab formájában.

NMR δ (CDC1₃) többek között 0,81 (d, 6Hz; 3H), 0,95 (d, 6Hz; 3H), 1,00 (d, 6Hz; 3H), 1,06 (d, 6Hz; 3H),

1,76 (s; 3H), 3,09 (m, 1H) és 5,2-5,5 (m; 3H).

3. példa

5-Dezoxi-23-acetoxi-A faktor előállítása

250 mg, a 7. referencia példa szerint előállított köztitermék és 50 mg azobiszizobutironitril 30 ml toluolban készült forráshőmérsékletű oldatához 0,75 ml tri(n-butil)-n-hidrid 25 ml toluolban készült oldatát adjuk hozzá két részletben. 7 óra elteltével a reakcióelegyet feldolgozzuk, és az 1. példa szerinti eljárással tisztítjuk így 30 mg cím szerinti vegyületet nyerünk

IR (CHBr₃) 3500 (OH) és 1720 cm'¹ (CO₂R) NMR δ (CDC1₃) többek között 0,69 (d, 6Hz; 3H), 1,74 (s; 3H), 2,03 (s; 3H), 3,08 (m; ÍH), 3,79 (m; 2H), 4,90 (m;lH) és 5,33 (m;2H).

4. példa

5-Dezoxi-23-keto-A faktor előállítása ml benzolban lévő 157 mg, a 4. referencia példa szerint előállított köztiterméket 45 percen át reagáltatunk 0,3 ml tri(n-butil)-ón-hidrid és 4 mg azobiszizobutironitril 5 ml benzolban készült, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatával. A terméket az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel és tisztítjuk. így 25 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában.

[ojrí =+128°(c=0,2,CHCl₃) λ^Ρ^Η 244,6nm(e_max = 24,100)

IRe_niax(CHBr₃) 35ÓO(OH)és 1712®'* (lakton+keton)

NMR δ (CDC1₃) 0,86 (d, 6Hz; 3H), 0,96 (d, 6Hz; 3H),

0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,06 (d, 6Hz; 3H), 1,76 (s; 3H),

2,51 (s; 2H), 3,09 (m; ÍH) és 3,80 (d, 5Hz; ÍH).

5. példa

5,23-bisz(dezoxi)-A faktor előállítása

a) 0,45 ml tri-(n-butil)-ón-hidrid toluolos oldatához 5 mg azobiszizobutironitril jelenlétében hozzáadunk 5 ml benzolban oldott 208 mg, az 5. referencia példa szerint előállított köztiterméket. A reakcióelegyet 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a terméket az 1. példában megadott módon dolgozzuk fel és tisztítjuk. így 15 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában.

[0^+172^=0,3,012(¾) λ™ 236,4 (e_max 25,800) és 245 nm (¾^ 29,500) IR p_lnax(CHBr₃)3500(OH)és 1702 cm’ (lakton) NMR δ (CDC1₃) többek között 0,68 (d, 5Hz; 3H), 0,94 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,04 (d, 6Hz; 3H),

1,76 (s; 3H), 3,08 (m; ÍH), 3,42 (d, 10Hz; ÍH) és

3,81 (d,6Hz; ÍH).

b) 13 mg, a 6. referencia szerint előállított köztitermék és 1 mg azobiszizobutironitril 2 ml toluolban készült, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatát nitrogéngáz atmoszférában 25 mg tri(n-butil)-ón-hidriddel reagáltatjuk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így 18%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. Ezt a terméket az a) eljárásban leírt módon kromatográfiás eljárással tisztítjuk.

A kapott termék fizikai jellemzői azonosak az 5a) példa szerinti tennék megfelelő jellemzőivel.

HU 203 242 Β

6. példa

5-Dezoxi-23-etoxi-A faktor előállítása mg 5-dezoxi-A faktor, 474 mg ezüst-karbonát,

0,16 ml etil-jodid és 356 mg ezüst-perklorát 8 ml száraz dietil-éterben készült elegyét szobahőmérsékleten 5 16 órán át keverjük Az elegyet ezután Kieselguhr párnán szűrjük, száraz dietil-éterrel mossuk, és az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat 1,5 ml kollidinnel és 1 ml metanollal keverjük 1 óra elteltével az oldatot vízzel, 2 n hidrogén-kloriddal majd NaQ-oldat- 10 tál mossuk A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk A visszamaradó habot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, és az eluátumot bepároljuk így 18 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab formájában. 15 [a]^+182⁰(c=0,5,CHCl₃)

X^P^H244,8nm(e_max 28,000)

IR (CHBr₃) 3490 (OH) és 1704 cm'¹ (lakton)

NMR δ (CDC1₃) többek között 0,76 (d, 6Hz; 3H), 0,94 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,04 (d, 6Hz; 3H), 20 1,14 (t, 7Hz; 3H), 1,75 (s; 3H), 3,08 (m; IH), 3,26 (m; IH), 3,64 (m; IH), 3,47 (q, 3Hz; IH) és 5,2-5,5 (m; 3H).

Az 5. példa szerint előállított vegyület minimális gátló koncentrációja 0,015 pg/ml szabadon élő C. ele- 25 gans esetén ugyanennek a vegyületnek az aktivitása 10 mg/kg szubkután adagolás mellett 30%, 2 mg/kg perorális adagolás mellett 79%.

A fenti eredményeket az alábbi vizsgálati eljárásokkal határoztuk meg. 30

Egér szkrineléses vizsgálat

18-20 g testtömegű nőstény egereket (Manor White Swiss) 20 Nematospíroides dubius lárvával fertőzünk be. 35

A lárvákkal való befertőzést követően három hét múlva az egereket orálisan, gyomorszondán át a vizsgálandó vegyület egyszeri dózisával kezeljük. A kezdeti vizsgálati dózis 1000 mg/kg. A vegyületeket Vortex keverőben üveggyöngyök alkalmazásával porítjuk, 40 majd 0,2%-os agarban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Az oldatból vagy szuszpenzióból 0,5 ml-t adunk be orálisan egy-egy egérnek.

A kezelést követő harmadik napon az egereket leöljük és felboncoljuk, az egyenként 4 egérből álló kezelt 45 csoportok állataiban talált átlagos N. dubius számot statisztikusan a 20 kezeletlen állatból álló kontrollcsoportban talált átlagos N. dubius számhoz hasonlítjuk.

Caenorhabditis elegáns elleni hatás szkrinelése 60

A vizsgálandó vegyületekből 300 ppm-es oldatot készítünk vizes acetonban. Az egyes vegyületek oldatából 25 μΐ-es alikvot részt 96 lyukú lemezre viszünk.

Az oldószert elpárologtatjuk és a lemezt a vizsgálathoz való alkalmazás előtt egy hétig tároljuk 55

A mikrotiter-lemez egy-egy lyukába 50 μΐ, mintegy 25 kifejlett C. elegáns tartalmú oldatot adunk

A lemezeket szobahőmérsékleten tároljuk, és 4 és 24 óra múlva leolvassuk Ha a 24 óra elteltével teljes mortalitást észlelünk, a vegyületet további vizsgálatra 60 érdemesnek tartjuk és in vivő rágcsáló-modellben folytatjuk a vizsgálatot. Ha a teljes mortalitásnál kisebb aktivitást észlelünk a vegyületet aktívként jelöljük meg, de az ilyen vegyületek érdeklődésre nem tarthatnak számot. Ha hatást nem észlelünk a vegyületet inaktívnak nyilvánítjuk

A következőkben a találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazó készítmények formálását mutatjuk be példákban. „Hatóanyag” megjelölésen az 1. példa szerint előállított vegyületet értjük A példákban szereplő „tartomány” megjelölés azt jelenti, hogy az egy megadott összetételű készítményen kívül azonos összetevőkből, a segédanyagok mennyiségének arányos változtatásával a megjelölt hatóanyagtartalmú készítmények is előállíthatok

Többdózisú parenterális injekció készítése

1. Formálási példa

Hatóanyag Benzil-alkohol Poliszorbát 80 Glicerin-formái* tömeg/térf.%

2,0

1,0

10,0

50,0 tartomány

0,1-6,0.

tömeg/térf.%

Injekciós minőségű víz kiegészítésül 100,00%-ra *Glicerin formaldehid gyűrűs kondenzációs terméke.

A hatóanyagot a poliszorbát 80-ban és a glicerinformáiban oldjuk Az oldathoz hozzáadjuk a benzilalkoholt, és térfogatát a kívánt értékre egészítjük ki injekciós minőségű vízzel. A terméket szokásos módon sterilezzük, például sterilre szűrjük vagy autoklávban hővel sterilezzük majd aszeptikusán szereljük ki.

2. Formálási példa tömeg/térf.% tartomány

Hatóanyag 4,0 0,1-7,5 tömeg/térf.%

Benzil-alkohol 2,0

Glicerin-triacetát 30,0

Propilénglikol kiegészítésül 100,0%-ra

A hatóanyagot a benzil-alkoholban és a glicerin-triacetátban oldjuk Az oldathoz hozzáadjuk a propilénglikolt a kívánt térfogat eléréséig. A terméket gyógyászatban szokásos eljárással sterilezzük például sterilre szűrjük, majd aszeptikusán szereljük ki.

3. Formálási példa % tartomány

Hatóanyag 2,0 tömeg/ 0,1 -7,5 tömeg/ térf.% térf.%

Etanol 36,0

Nemionos felületaktív szer (pl. Synperonic PE L44*) 10,0

Propilénglikol kiegészítésül 100,0 ml-re *Az ICI cég védjegye

HU 203 242 Β

A hatóanyagot etanolban és a felületaktív szerben oldjuk és a kívánt térfogatra egészítjük ki. Az oldatot a gyógyászatban szokásos valamely eljárással, például sterilre szűréssel sterilezzük, majd aszeptikusán szereljük ki.

4. Formálási példa tartomány

Hatóanyag 2,0tömeg%/ 0,1-3,0 tömeg/ térf.% térf.%

Nemionos felületaktív szer (Például Synperonic

PEF68*) 2,0 tömeg/téfr.%

Benzil-alkohol 1,0 tömeg/térf.%

Miglyol 840*’ 16,0 térf.%

Injekciós minőségű víz kiegészítésül 100,00 ml-re *Az ICI cég védjegye **A Dynamit Nobel cég védjegye

A hatóanyagot a Miglyol 840-ben oldjuk, a nemionos felületaktív szert és a benzü-alkoholt a víz zömében feloldjuk, emulziót készítünk az olajos oldatnak a vizes oldathoz való adagolásával, miközben szokásos módon végzett homogenizálást alkalmazunk A térfogatot a kívánt értékre egészítjük ki. A terméket aszeptikussá tesszük és aszeptikusán szereljük ki.

Aeroszolos permet készítése tömeg% tartomány

Hatóanyag 0,1 00,1-2,0 tömeg%.

Triklór-etán 29,9

Triklór-fluor-metán 35,0

Diklór-difluor-metán 35,0

A hatóanyagot a triklór-etánnal elegyítjük, és aeroszol-tartályba töltjük. A szabad légteret a gáznemű hajtóanyaggal átöblítjük, majd a szelepet a helyére illesztjük. A szelepen keresztül a kívánt tömegű folyékony hajtóanyagot töltjük a tartályba, majd ráhelyezzük a működtető szerkezetet és a porsapkát.

Tabletták készítése - nedves eljárás

Hatóanyag	mg 250,0
Magnézium-sztearát	4,5
Kukoricakeményítő	22,5
Nátrium-keményítő-glikolát	9,0
Nártium-lauril-szulfát	4,5
Mikrokristályos cellulóz tabletta magtömegre	450

A hatóanyaghoz megfelelő mennyiségű 10%-os keményítőpépet adunk. A granulálásra alkalmas nedves masszából granulumokat készítünk, majd ezeket tál10 cás vagy fluidágyas szárítóban szárítjuk. A granulumokat átszitáljuk, hozzáadjuk a további összetevőket, és az anyagot tablettává préseljük

Kívánt esetben a tabletta magokat hidroxi-propilmetil-cellulóz vagy más hasonló filmképző anyag alkalmazásával vizes vagy nemvizes oldószerrendszer alkalmazásával filmbevonattal láthatjuk el. A filmbevonat kialakítására szolgáló oldat tartalmazhat lágyítóanyagot és megfelelő színezéket is.

Tabletták készítése állatgyógyászati felhaszná-

lásra kisállatok/háziállatok kezelésére
Száraz granulálási eljárás	mg
Hatóanyag	50,0
Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz	7,5
tabletta tömegre	75,0

A hatóanyagot a magnézium-sztearáttal és a mikrokristályos cellulózzal elegyítjük. Az elegyet hengerekké préseljük, majd a hengereket rotációs granulátoron átengedve szabadon folyó granulátumokká aprítjuk. Ezeket tablettákká préseljük.

A tabletta magokat kívánt esetben az előzőekben leírt módon filmbevonattal láthatjuk el.

Állatgyógyászati felhasználásra szolgáló intramammális injekció készítése

Hatóanyag 1,0 tömeg%

Políszorbát 60 3,0 tömeg%

Fehér méhviasz 6,0tömeg%

Földimogyoróolaj 90,0 tömeg%.

A földimogyoróolajat, a fehér méhviaszt és a poliszorbát 60-at keverés mellett 160 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegy hőmérsékletét 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd keverés mellett szobahőmérsékletre hűtjük. Aszeptikusán hozzáadjuk a hatóanyagot, és nagy fordulatszámú keverővei elegyítjük a hordozóanyagban. Az elegyet kolloid malomban kezelve finomítjuk. A terméket aszeptikusán steril műanyagfecskendőkbe töltjük.

Lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító pilulák készítése állatgyógyászati célra tömeg% tartomány

Hatóanyag 1,0 0,25-2,0 tömeg%

Kolloidális szilícium-dioxid 2,0

Mikrokristályos cellulóz 100,0-ra

A hatóanyagot a kolloidális szilícium -dioxiddal és a mikrokristályos cellulózzal elegyítjük megfelelő elegyítési eljárás alkalmazásával, hogy a hatóanyag a hordozóanyagban kielégítően szétoszlatott állapotban legyen. Ezt az elegyet olyan lassú felszabadulást bizto-101

HU 203 242 Β sí tó eszközre visszük, amely 1) a hatóanyag állandó felszabadulását, vagy 2) a hatóanyag időszakos felsza badulását biztosítja.

Folyékony készítmény előállítása állatgyógyá-

szati célra		Emulgeálható koncentrátum előállítása
	tömeg/térf% tartomány	Hatóanyag	50 g
Hatóanyag	0,35 0,01 -2 tömeg/térf.%	Anionos emulgeálószer
Poliszorbát 85	5,0	10 (például fenü-szulfonátCALX)	40 g
Benzü-alkohol	3,0	Nemionos emulgeálószer
Propüénglikol	30,0	(például Synperonic NP 13)*	60g
Foszfátpuffer	pH 6,0-6,5-re	Aromás oldószer
Víz	100,0-ra	(például Solvesso 100)	1 literre

A hatóanyagot a poliszorbát 85-ben, a benzil-alkoholban és a propüénghkolban oldjuk Az oldathoz hozzáadjuk a víz egy részét, és kívánt esetben az oldat pH-ját 6,0-ó,5-re állítjuk foszfátpufferrel. Az oldatot a kívánt térfogatra vízzel feltöltjük, majd a tároló tar- 20 tályba töltjük a készítményt.

Orálisan adagolható pép előállítása állatgyógyászati célra

	tömeg%	tartomány
Hatóanyag	4,0	l-20tömeg%
Szacharin-nátrium	2,5
Poliszorbát 85	3,0
Alumínium -disztearát	5,0
Frakcionált
kókuszdióolaj	100,0-ra

Az alumínium-disztearátot melegítés közben diszpergáljuk a frakcionált kókuszdióolajban és a poliszorbát 35 85-ben. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűt jük, és az olajos hordozóanyagban diszpergáljuk a szacharinnátriumot. Az elegyben diszpeigáljuk a hatóanyagot, majd a készítményt műanyag fecskendőbe töltjük

A táppal adagolható granulátumok előállítása állatgyógyászati célra tömeg% tartomány

Hatóanyag 2,5 0,5-5 tömeg% 45

Kalcium-szulfát

-hemihidrát 100,0-ra

A hatóanyagot a kalcium-szulfáttal elegyítjük Nedves granulálási eljárással granulátumokat készítünk. A granulátumokat tálcás vagy fluid-ágyas szári- 50 tóban szárítjuk majd megfelelő tartályba töltjük

Leöntő készítmények állatgyógyászati felhasználásra tömeg/térf%

Hatóanyag 2,0

Dimetü-szulfoxid 10,0

Metil-izobutil-keton 30,0

Propüén-glikol (és színezék) 100,0-ra tartomány

0,1-30

A hatóanyagot a dimetil-szulfoxidban és a metilizobutil-ketonban oldjuk, hozzáadjuk a színezéket és térfogatát propilén-glikollal a kívánt értékre állítjuk be, majd a készítményt megfelelő tartályba töltjük *ICI védjegy

Az összes komponenst elegyítjük, és oldódásig keverjük.

Granulátumok előállítása

a) Hatóanyag	50g
Fagyanta	40 g
Granulált gipsz (0,25-0,75 mm)
(pl. agsorb 100A)	1 kg-ra
b) Hatóanyag	50g
Synperonic NP 13*	40 g
Gmulált gipsz (0,25-0,75 mm)	1 kg-ra

*ICI védjegy

Az összes komponenst - a granulált gipsz kivételével - illékony oldószerben, például metilén-kloridban oldjuk, és keverőben forgatott gipsz-granulátumhoz adjuk hozzá. Az anyagot az oldószer eltávolítására szárítjuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek és bázissal alkotott sóik előállítására - a képletben R¹ jelentése metil-, etil vagy izopropü-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, vagy -OR⁴ általános képletű csoport, ahol

-OR⁴ jelentése hidroxilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-, vagy 1 -4 szénatomos alkanoüoxi-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy

R² és R³ a közrezárt szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak^^ vagy^G=NOR⁵ csoportot alkotnak, ahol

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

55 és a^C-NOR⁵ csoport E konfigurációjú azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben

L jelentése redukálással eltávolítható atom vagy csoport, előnyösen halogénatom vagy acü-oxi60 csoport 11

-111

HU 203 242 Β redukálunk, és kívánt esetben az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R² jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, a megfelelő, R² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet alkilezzűk vagy acilezzük, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet bázisos sójává alakítjuk
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹jelentése izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R²jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, acetoxi- vagy etoxicsoport, és R³ jelentése hidrogénatom vagy R² és R³ együtt -0 vagy -NOR⁵ csoportot alkot, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) álta lános képletű vegyületek előáll-tására, amelyekben R²és R³ együttes jelentése =NOCH₃, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ jelentése izopropilcsoport, R² jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, acetoxicsoport, vagy etoxicsoport, és R³ jelentése hidrogénatom, vagy R² és R³együttes jelentése =0 vagy =NOCH₃, azzal jellemez5 ve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű hatóanyagot 10 a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - egy vagy több hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk
7. A 6. igénypont szerinti eljárás állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy

15 legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű hatóanyagot - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - állatgyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal elegyítve állatgyógyászati készítménnyé

20 alakítunk
8. Nematocid készítmények, azzal jellemezve, hogy legalább egy (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak 0,01-80 tömeg% mennyiségben - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - egy

25 vagy több hordozóanyaggal, előnyösen aromás oldószerrel vagy gipsszel és kívánt esetben emulgeálószerrel, előnyösen polimer fenolok szulfonátjaival elegyítve.