MX2007013430A - Peptidos y peptidos mimeticos para tratar patologias caracterizadas por una respuesta inflamatoria. - Google Patents

Peptidos y peptidos mimeticos para tratar patologias caracterizadas por una respuesta inflamatoria.

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MX2007013430A
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Mohamad Navab
Gattadahalli M Anantharamalah
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos agentes activos (por ejemplo, peptidos, moleculas organicas pequenas, aminoacidos, etc.), peptidos que alivian uno o mas sintomas de las patologias ateroscleroticas y/o otras, caracterizados por una respuesta inflamatoria. En ciertas modalidades, el peptido se parece a una helice antipatica G* de apolipoproteina J. Los agentes son altamente estables y facilmente administrados via una ruta oral.

Description

P?PTIDOS Y PEPTIDOS MIMETICOS PARA TRATAR PATOLOGÍAS CARACTERIZADAS POR UNA RESPUESTA INFLAMATORIA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al campo de aterosclerosis y otras condiciones caracterizadas por inflamación y/o la formación de varias especies oxidadas. En particular, esta invención pertenece a la identificación de clases de agentes activos que son oralmente administrables y que alivian uno o más síntomas de condiciones caracterizadas por una respuesta inflamatoria y/o la formación de varias especies oxidadas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La introducción de estatinas (por ejemplo, Mevacor®, Lipitor®, etc.), ha reducido la mortalidad de ataque cardiaco y apoplejía por aproximadamente un tercio. Sin embargo, el ataque cardiaco y apoplejía, permanecen como la causa principal de muerte e incapacidad, particularmente en los Estados Unidos y en los países de Europa Occidental. El ataque cardiaco y apoplejía son el resultado de una condición inflamatoria crónica, la cual es llamada aterosclerosis. Varios factores causativos están implicados en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares que incluyen, predisposición hereditaria a la enfermedad, género, factores de estilo de vida, tales como tabaquismo y dieta, edad, hipertensión e hiperlipidemia, que incluyen, hipercolesterolemia. Varios de estos factores, particularmente hiperlipidemia e hipercolesteremia (altas concentraciones de colesterol en la sangre) , proporcionan un factor de riesgo significante asociado con aterosclerosis . El colesterol está presente en la sangre como colesterol esterificado y libre dentro de las partículas de lipoproteína, comúnmente conocidas como quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLs) , lipoproteínas de baja densidad (LDLs) , y lipoproteínas de alta densidad (HDLs) . La concentración de colesterol total en la sangre, está influenciada por (1) absorción del colesterol del tracto digestivo, (2) síntesis de colesterol de los constituyentes de la dieta tales como, carbohidratos, proteínas, grasas y etanol, y (3) remoción de colesterol a partir de la sangre por tejidos, especialmente el hígado, y subsecuente conversión del colesterol a los ácidos biliares, hormonas esteroides y colesterol biliar. El mantenimiento de las concentraciones de colesterol en la sangre, está influenciado por factores tanto genéticos como ambientales. Los factores genéticos incluyen concentración de enzimas que limitan la relación en biosíntesis del colesterol, concentración de receptores para lipoproteínas de baja densidad en el hígado, concentraciones de enzimas que limitan la relación por conversión de ácidos biliares del colesterol, relación de síntesis y secreción de lipoproteínas y género de personas. Los factores ambientales que influencian la hemostasis de la concentración de colesterol en la sangre en humanos, incluyen composición de dieta, incidencia de tabaquismo, actividad física, y uso de una variedad de agentes farmacéuticos. Las variables de dieta incluyen la cantidad y tipo de grasa (ácidos grasos saturados y poliinsaturados), la cantidad de colesterol, cantidad y tipo de fibra, y quizás, las cantidades de vitaminas tales como vitamina C y D y minerales, tales como calcio. La oxidación de lipoproteína de baja densidad (LDL) , ha estado fuertemente implicada en la patogénesis de aterosclerosis. La lipoproteína de alta densidad (HDL), se ha encontrado por ser capaz de proteger contra la oxidación de LDL, pero en algunos casos, se ha encontrado por acelerar la oxidación de LDL. Los factores de iniciación importantes en aterosclerosis incluyen la producción de fosfolípidos oxidados derivados de LDL. Las HDL normales tienen la capacidad para prevenir la formación de estos fosfolípidos oxidados y también, para inactivar estos fosfolípidos oxidados una vez que se han formado. Sin embargo, bajo algunas circunstancias, las HDL pueden ser convertidas a partir de una molécula anti-inflamatoria a una molécula pro-inflamatoria que actualmente promueve la formación de estos fosfolípidos oxidados. Se ha sugerido que las HDL y LDL funcionan como parte del sistema inmune innato (Navab et al . (2001) Arterioscler . Thromb, Vasc . Biol . , 21: 481-488). La generación de HDL anti-inflamatorias se ha logrado usando péptidos helicoidales anfifáticos clase A, que imitan la proteína principal de HDL, apoliproteína A-I (apo A-I) (véase por ejemplo, el documento WO 02/15923).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta proporciona nuevas composiciones y métodos para aliviar uno o más síntomas de una condición vascular y/o una condición caracterizada por una respuesta inflamatoria y/o una condición caracterizada por la formación de especies reactivas oxidadas en un mamífero. Los métodos involucran la administración a un mamífero (por ejemplo, un humano en necesidad del mismo), de uno o más de los agentes activos (por ejemplo, péptidos helicoidales anfifáticos clase A, ciertos tripéptidos, tetrapéptidos, pentapéptidos y pares de aminoácidos, ciertos péptidos Apo-J (G*), y ciertas moléculas orgánicas pequeñas.
En ciertas modalidades, esta invención proporciona un péptido que alivia un síntoma de aterosclerosis, en donde dicho péptido comprende la secuencia de aminoácido o la secuencia de aminoácido retro de un péptido listado en el péptido listado en cualquiera de las Tablas 2-18 (por ejemplo, Tabla 4, Tabla 5, ó Tabla 6, etc.). En ciertas modalidades, el(los) péptido(s) además comprenden un grupo protector acoplado al término amino o carboxilo. En ciertas modalidades, el péptido comprende un primer grupo protector acoplado al término amino y un segundo protector acoplado al término carboxilo. En ciertas modalidades, los grupos protectores pueden ser seleccionados independientemente del grupo que consiste de acetilo, amida, y grupos alquilo de 3 a 20 carbonos, Fmoc, Tboc, grupo 9-fluorenacetilo, grupo 1-fluorencarboxílico, grupo 9-fluorencarboxílico, grupo 9-fluorenona-1-carboxílico, benciloxicarbonilo, Xantilo (Xan) , Tritilo (Trt) , 4-metiltritilo (Mtt) , 4-metoxitritilo (Mmt) , 4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-bencensulfonilo (Mtr), Mesitilen-2-sulfonilo (Mts), 4 , 4-dimetoxibenzhidrilo (Mbh) , Tosilo (Tos), 2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroma-6-sulfonilo (Pmc), 4-metilbencilo (MeBzl) , 4-metoxibencilo (MeOBzl) , Benciloxi (Bzlo) , Bencilo (Bzl) , Benzoilo (Bz) , 3-nitro-2-piridinsulfenilo (Npys), 1- (4, 4-dimetil-2, 6-diaxociclohexiliden) etilo (Dde), 2, 6-diclorobencilo (2,6- DiCl-Bzl) , 2-clorobenciloxicarbonil (2-C1-Z) , 2-bromobenciloxicarbonilo (2-Br-Z), Benciloximetilo (Bom) , t-butoxicarbonilo (Boc) , ciclohexiloxi (cHxO) , t-butoximetilo (Bum) , t-butoxi (tBuO) , t-Butilo (tBu) , Acetilo (Ac) , y Trifluoroacetilo (TFA) . En ciertas modalidades, el péptido que comprende un grupo protector acoplado con el amino terminal y el grupo protector amino terminal, es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de acetilo, propeonilo y alquilo de 3 a 20 carbonos. En ciertas modalidades, el péptido que comprende un grupo protector acoplado con el carboxilo terminal y el grupo protector carboxi terminal es una amida. En ciertas modalidades, el péptido comprende: un primer grupo protector acoplado al término amino, en donde el grupo protector es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de acetilo, propeonilo, y alquilo de 3 a 20 carbonos; y un segundo grupo protector acoplado al carboxilo terminal y el grupo protector carboxilo terminal es una amida. En varias modalidades, uno o más ácidos que comprenden el péptido son aminoácidos "D". En varias modalidades, todos los aminoácidos comprenden los aminoácidos "D" peptídicos. El (los) péptido (s) pueden, opcionalmente, ser mezclados/combinados con un excipiente farmacológicamente aceptable. En ciertas modalidades, el excipiente es un excipiente adecuado para administración oral a un mamífero. En ciertas modalidades, esta invención proporciona métodos para tratar una condición vascular y/o una condición caracterizada por una respuesta inflamatoria y/o una condición caracterizada por la formación de especies reactivas oxidadas en un mamífero. Los métodos típicamente involucran, administrar a un mamífero en necesidad del mismo, uno o más de los agentes activos descritos en las Tablas 2-18 (por ejemplo, Tabla 4, Tabla 5 ó Tabal 6, etc.), y/o una molécula orgánica pequeña como se describe en este documento, en una cantidad suficiente para aliviar uno o más síntomas de la condición. En ciertas modalidades, el agente activo es un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácido de 4F (SEC ID NO: 5) . En ciertas modalidades, la administración es por una ruta seleccionada del grupo que consiste de administración oral, administración nasal, administración rectal, inyección intraperitoneal, e inyección intravascular, inyección subcutánea, administración transcutánea, e inyección intramuscular. En ciertas modalidades, el agente activo es administrado en conjunto con un fármaco seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de CETP, FTY720, Certica, inhibidores DPP4, bloqueadores de canal de calcio, derivado o mimético o agonista ApoAl, agonistas PPAR, Esteroides, Gleevec, bloqueadores de Absorción de Colesterol (Zetia) , Vitorina, bloqueadores de la trayectoria de cualquier Renina Angiotensina, antagonista del receptor de Angiotensina II (Diovan etc.), inhibidores ACE, inhibidores de Renina, antagonistas MR e inhibidores de sintasa Aldosterona, bloqueadores Beta, antagonistas Alfa-adrenérgicos, agonistas LXR, agonistas FXE, agonista Bl del Receptor Depurador, agonistas ABCAl, agonistas del receptor Adiponéctico o inductores de adiponectina, inhibidor de Estearoil-CoA Desaturasa I (SCD1), inhibidores de la síntesis de Colesterol (sin estatinas), inhibidor de Diacilglicerol Aciltransferasa I (DGAT1) , inhibidor de Acetil CoA Carboxilasa 2, inhibidor PAI-1, inhibidor LP-PLA2, GLP-1, activador de Glucocinasa, agonista de CB-1, inhibidor/rompedor AGE, inhibidores PKC, coagulantes/antitrombóticos, aspirina, bloqueadores del receptor ADP, por ejemplo, Clopidigrel, inhibidor del Factor Xa, inhibidor GPIIb/IIIa, inhibidor del Factor Vlla, Warfarina, heparina de bajo peso molecular, inhibidor del factor del Tejido, fármacos anti-inflamatorios; Probucol y derivados por ejemplo, AGI-1067 etc., antagonistas CCR2, antagonistas CX3CR1, antagonistas IL-1, Nitratos y donadores NO, e inhibidores de Fosfodiesterasa. También se proporciona el uso de un péptido que comprende la secuencia de aminoácido o la secuencia de aminoácido retro de un péptido listado en la Tabla 4, Tabla 5, ó Tabla 6 en el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de formación de placa aterosclerótica, formación de lesión aterosclerótica, infarto miocardial, apoplejía, insuficiencia cardiaca congestiva, función de arteriolas, enfermedad arteriolar, enfermedad arteriolar asociada con el envejecimiento, enfermedad arteriolar asociada con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad arteriolar asociada con enfermedad renal crónica, enfermedad arteriolar asociada con hipertensión, enfermedad arteriolar asociada con demencia de infarto múltiple, enfermedad arteriolar asociada con hemorragia subaracnoide, enfermedad vascular periférica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema, asma, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar, síndrome de angustia respiratoria en adulto, osteoporosis, enfermedad de Paget, calcificación coronaria, artritis reumatoide, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, vasculitis del sistema nervioso central (CNSV) , síndrome de Sjógren, escleroderma, polimiositis, respuesta inflamatoria de SIDA, infección bacteriana, infección fúngica, infección viral, infección parasítica, influenza, influenza aviar, neumonía viral, síndrome de apoplejía endotóxica, sepsis, síndrome de sepsis, trauma/herida, transplante de órgano, aterosclerosis de transplante, rechazo al transplante, úlcera corneal, heridas sin cicatrización/crónica, colitis ulcerativa, lesión por reperfusión (prevenir y/o tratar) , lesión por reperfusión isquémica (prevenir y/o tratar) , lesiones de la médula espinal (efectos mitigantes), cánceres, mieloma/mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer óseo, osteoartritis, enfermedad del intestino inflamatorio, rinitis alérgica, caquexia, diabetes, enfermedad de Alzheimer, próstesis implantada, formación de biopelícula, enfermedad de Crohns, dermatitis, eczema agudo y crónico, psoriasis, dermatitis de contacto, escleroderma, Diabetes Tipo I, Diabetes Tipo II, diabetes de comienzo juvenil, prevención del comienzo de diabetes, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción eréctil, degeneración macular, esclerosis múltiple, nefropatía, neuropatía, Enfermedad de Parkinson, enfermedad vascular periférica y meningitis. En todavía otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un péptido que comprende la secuencia de aminoácido o la secuencia de aminoácido retro de un péptido listado en la Tabla 4, Tabla 5, ó Tabla 6, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de formación de placa aterosclerótica, formación de lesión aterosclerótica, infarto miocardial, apoplejía, insuficiencia cardiaca congestiva, función de arteriolas, enfermedad arteriolar, enfermedad arteriolar asociada con el envejecimiento, enfermedad arteriolar asociada con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad arteriolar asociada con enfermedad renal crónica, enfermedad arteriolar asociada con hipertensión, enfermedad arteriolar asociada con demencia de infarto múltiple, enfermedad arteriolar asociada con hemorragia subaracnoide, enfermedad vascular periférica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema, asma, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar, síndrome de angustia respiratoria en adulto, osteoporosis, enfermedad de Paget, calcificación coronaria, artritis reumatoide, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, vasculitis del sistema nervioso central (CNSV) , síndrome de Sjógren, escleroderma, polimiositis, respuesta inflamatoria de SIDA, infección bacteriana, infección fúngica, infección viral, infección parasítica, influenza, influenza aviar, neumonía viral, síndrome de apoplejía endotóxica, sepsis, síndrome de sepsis, trauma/herida, transplante de órgano, aterosclerosis de transplante, rechazo al transplante, úlcera corneal, heridas sin cicatrización/crónica, colitis ulcerativa, lesión por reperfusión (prevenir y/o tratar) , lesión por reperfusión isquémica (prevenir y/o tratar) , lesiones de la médula espinal (efectos mitigantes), cánceres, mieloma/mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer óseo, osteoartritis, enfermedad del intestino inflamatorio, rinitis alérgica, caquexia, diabetes, enfermedad de Alzheimer, próstesis implantada, formación de biopelícula, enfermedad de Crohns, dermatitis, eczema agudo y crónico, psoriasis, dermatitis de contacto, escleroderma, Diabetes Tipo I, Diabetes Tipo II, diabetes de comienzo juvenil, prevención del comienzo de diabetes, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción eréctil, degeneración macular, esclerosis múltiple, nefropatía, neuropatía, Enfermedad de Parkinson, enfermedad vascular periférica y meningitis. En ciertas modalidades, esta invención proporciona una endoprótesis vascular para suministrar fármacos a un bazo en un cuerpo. La endoprótesis vascular típicamente comprende, una estructura de endoprótesis vascular que incluye una pluralidad de reservorios formados aquí, y un péptido que comprende la secuencia de aminoácido o la secuencia de aminoácido retro de un péptido listado en las Tablas 2-18 (por ejemplo, Tabla 4, Tabla 5, ó Tabla 6, etc.), y/o inversos de los mismos. En ciertas modalidades, la endoprótesis vascular comprende un péptido que comprende la secuencia de aminoácido de 4F (SEC ID NO: 5) o el inverso del mismo. En ciertas modalidades, el agente activo está contenido dentro de un polímero. En ciertas modalidades, la estructura de endoprótesis vascular comprende una de una base metálica o una base polimérica. En ciertas modalidades, la base de estructura de endoprótesis vascular comprende un material seleccionado del grupo que consiste de acero inoxidable, nitinol, tántalo, aleación MP35N, platino, titanio, una aleación biocompatible adecuada, un polímero biocompatible adecuado, y una combinación de los mismos. El (los) reservorio (s) que comprende (n) dicha endoprótesis vascular puede (n), en algunas modalidades, comprender microporos (por ejemplo, que tienen un diámetro de aproximadamente 20 micrones o menos) . En ciertas modalidades, los microporos tienen un diámetro en el intervalo de aproximadamente 20 micrones hasta aproximadamente 50 micrones. En varias modalidades, los microporos tienen una profundidad en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 micrones. Los microporos, en ciertas modalidades, se extienden a través de la estructura de endoprótesis vascular que tiene una apertura o una superficie interior de la endoprótesis vascular y una apertura en una superficie exterior de la endoprótesis vascular. En varias modalidades, la endoprótesis vascular puede además, comprender una capa de tapa dispuesta sobre la superficie interior de la estructura de endoprótesis vascular, la capa de tapa que cubre al menos una porción de los agujeros y proporciona una barrera característica para controlar una relación de elución de un fármaco en el polímero de fármaco a partir de la superficie interior de la estructura de endoprótesis vascular. En varias modalidades, los reservorios comprenden canales a lo largo de una superficie exterior de la estructura de endoprótesis vascular. En varias modalidades, el polímero comprende una primera capa de un primer polímero de fármaco que tiene una primer característica farmacéutica y la capa polimérica comprende un segundo polímero de fármaco que tiene una segunda característica farmacéutica. En ciertas modalidades, la endoprótesis vascular además comprende una capa de barrera posicionada entre el polímero que comprende el agente activo. En varias modalidades, un catéter puede ser acoplado a la estructura de la endoprótesis vascular. En ciertas modalidades, el catéter puede incluir un balón usado para expandir la endoprótesis vascular. En ciertas modalidades, el catéter incluye una envoltura que se retrae para permitir la expansión de la endoprótesis vascular. También ser proporciona un método para la manufacturación de un endoprótesis vascular de fármaco-polímero. El método típicamente involucra proporciona una estructura de endoprótesis vascular; cortar una pluralidad de reservorios en la estructura de endoprótesis vascular; aplicar una composición que comprende uno o más péptidos que comprenden la secuencia de aminoácido o la secuencia de aminoácido retro de un péptido listado en cualquiera de las Tablas 2-18 en al menos un reservorio; y secar la composición. El método puede además, involucrar aplicar una capa de polímero a la composición seca; y secar la capa polimérica . Esta invención también proporciona un método para tratar una condición vascular. El método involucra posicionar una endoprótesis vascular como se describe anteriormente, dentro de un bazo de un cuerpo; expandir la endoprótesis vascular; y eluir al menos, un agente activo (por ejemplo, un agente activo a partir de cualquiera de las Tablas 2-18) de al menos, una superficie de la endoprótesis vascular. En ciertas modalidades, esta invención excluye expresamente uno o más de los péptidos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos: 6,037,323; 4,643,988; 6,933,279; 6,930,085; 6,664,230; 3,767,040; 6,037, 323; Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2005/0164950; 2004/0266671; 2004/0254120; 2004/0057871; 2003/0229015; 2003/0191057; 2003/0171277; 2003/0045460; 2003/0040505; Publicaciones de PCT Nos. WO 2002/15923; WO 1999/16408; WO 1997/36927; y/o en Gaiter et al . , (1992) Arteríosclerosis and Thrombosis , 12: 886-894, las cuales se incorporan en este documento por referencia.
Definiciones El término "tratar", cuando se usa con referencia a tratamiento, por ejemplo, de una patología o enfermedad, se refiere a la mitigación y/o eliminación de uno o más síntomas de tal patología o enfermedad, y/o una reducción en la relación del comienzo o severidad de uno o más síntomas de tales patologías o enfermedades, y/o la prevención de tal patología o enfermedad. Los términos "aislado", "purificado", o "biológicamente puro", cuando se refieren a un polipéptido aislado, se refieren al material que está sustancialmente o esencialmente libre de componentes que normalmente lo acompañan, como se encuentran en su estado nativo. Con respecto a ácidos nucleicos y/o polipéptidos, el término puede referirse a ácidos nucleicos o polipéptidos que no son ampliamente flanqueados por las secuencias típicamente que las flanquean en la naturaleza. Los polipéptidos químicamente sintetizados son "aislados", debido a que no se encuentran en un estado nativo (por ejemplo, en sangre, suero, etc.). En ciertas modalidades, el término "aislado", indica que el polipéptido no se encuentra en la naturaleza.
Los términos "polipéptido", "péptido" y "proteína", son usados intercambiablemente en este documento, para referirse a un polímero de residuos de aminoácido. Los términos aplican a polímeros de aminoácidos en los cuales, uno o más residuos de aminoácidos son un análogo químico artificial de un aminoácido que se origina naturalmente correspondiente, así como también con polímeros de aminoácido que se originan naturalmente. El término "un péptido helicoidal antipático", se refiere a un péptido que comprende al menos, una hélice anfipática (dominio helicoidal antipático) . Ciertos péptidos helicoidales anfifáticos de esta invención, pueden comprender dos o más (por ejemplo, 3, 4, 5, etc.,) hélices anfipáticas . El término "hélice anfipática clase A" , se refiere a una estructura de proteína que forma una hélice a, que produce una segregación de una cara polar y no polar con los residuos cargados positivamente que residen en la interfaz polar-no polar y los residuos cargados negativamente al centro de la cara polar (véase por ejemplo, Segrest et al . (1990) Proteins : Structure, Function , and Genetics 8: 103-117). La "Apolipoproteína J" (apo J) , es conocida por una variedad de nombres que incluyen, clusterina, TRPM2, GP80, y SP 40 (véase por ejemplo, Fritz (1995) Pp 112 In: Clusterin : Role in Vertébra te Development , Function, and Adapta tion (Harmony JAK Ed.), R. G. Landes, Georgetown, TX, ) . Se describe primero como una glicoproteína heterodimérica y un componente de las proteínas secretadas de células Sertoli de rata cultivadas (véase por ejemplo, Kissinger et al . (1982) Biol . Reprod. ; 27: 233240). El producto traducido es una proteína precursora de cadena única que se somete a desdoblamiento intracelular en una subunidad de 34kDa ligada a disulfuro y una subunidad ß de 47 kDa (véase por ejemplo, Collard and Griswold (1987) Biochem . , 26: 3297-3303). Se ha asociado con lesión celular, transporte lípido, apoptosis y puede estar involucrada en la separación de los desechos celulares causados por la lesión o muerte celular. La clusterina ha sido mostrada por enlazarse a una variedad de moléculas con alta afinidad, que incluyen, lípidos, péptidos y proteínas y l-anilino-8-naftalensulfonato de sonda hidrofóbica (Bailey et al . , (2001) Biochem . , 40: 11828-11840). La hélice anfipática clase G, se encontró en proteínas globulares, y de este modo, el nombre clase G. La característica de esta clase de hélice anfipática es que poseen una distribución aleatoria de residuos cargados positivamente y cargados negativamente en la cara polar con una cara no polar estrecha. Debido a la cara no polar estrecha, esta clase no se asocia fácilmente con fosfolípidos (véase por ejemplo, Segrest et al . (1990) Proteins : Structure, Function , and Genetics . 8: 103-117; Erratum (1991) Proteins : Structure, Function and Genetics , 9:79). Varias apolipoproteínas intercambiables poseen características similares pero no idénticas con la hélice antipática G. Similar a la hélice anfipática clase G, estas otras clases poseen una distribución aleatoria de residuos cargados positivamente o negativamente sobre la cara polar. Sin embargo, contrario a la hélice anfipática clase G, la cual tiene una cara no polar estrecha, esta clase tiene una cara no polar amplia que permite a esta clase, enlazar fácilmente al fosfolípido y la clase es llamada G*, para diferenciarla de la clase G de la hélice anfipática (véase por ejemplo, Segrest et al . (1992) J. Lipid Res . , 33:141-166; Anantharamaiah et al . (1993) Pp . 109-142 In: The Amphipa thic Hel ix, Epand, R.M. Ed CRC Press, Boca Ratón, Florida) . Los programas de ordenador para identificar y clasificar dominios helicoidales antipáticos, han sido descritos por Jones et al . , (1992) J. Lipid Res . 33: 287-296) e incluyen pero no se limitan al, programa de ruedas helicoidales (HELNET, HELNET/SNORKEL, HELNET/Angle) , programa para adición de ruedas helicoidales (COMBO o COMBO/SNORKEL) , programa para adición de redes helicoidales (COMNET COMNET/SNORKEL, COMBO/SELECT, COMBO/NET) , programa de rueda consenso (CONSENSUS, CONSENSUS/SNORKEL) , y similares . El término "aliviar", cuando se usa con respecto a "aliviar uno o más síntomas de aterosclerosis", se refiere a una reducción, prevención o eliminación de uno o más síntomas característicos de patologías asociadas y/o aterosclerosis. Tal reducción incluye, pero no se limita a una reducción o eliminación de fosfolípidos oxidados, una reducción en la formación y ruptura de placa aterosclerótica, una reducción en los eventos clínicos tales como ataque cardiaco, angina o apoplejía, o reducción en la hipertensión, una reducción en la biosíntesis de la proteína inflamatoria, reducción en el colesterol del plasma, y similares. El término "aminoácidos enantioméricos", se refiere a aminoácidos que pueden existir en al menos, dos formas que son imágenes de espejo no superimpuestas entre sí. La mayoría de los aminoácidos (excepto glicina), son enantioméricos y existen en la forma así llamada L (aminoácido L) o forma D (aminoácido D) . La mayoría de los aminoácidos que se originan naturalmente son aminoácidos "L'J Los términos "aminoácido D" y "aminoácido L", son usados para referirse a la configuración absoluta del aminoácido, en lugar de una dirección particular de rotación de luz de plano polarizado. El empleo en este documento es consistente con el empleo estándar por aquellos de habilidad en la técnica. Los aminoácidos son designados en este documento usando códigos de 1-letra ó tres-letras, por ejemplo, como se designan en Standard ST.25 en el Handbook On Industrial Property Information and Documentation . El término "grupo protector", se refiere a un grupo químico que, cuando se une a un grupo funcional en un aminoácido (por ejemplo, una cadena lateral, un grupo amino alfa, un grupo carboxilo alfa, etc.), bloquean o enmascaran las propiedades de tal grupo funcional. Los grupos protectores amino-terminales preferidos incluyen, pero no se limitan a, cadenas alquilo como en ácidos grasos, propeonilo, formilo y otros. Los grupos protectores carboxil terminal preferidos incluyen, pero no se limitan a, grupos que forman amidas o esteres. La frase "protege un fosfolípido de oxidación por un agente oxidante", se refiere a la capacidad de un compuesto para reducir la velocidad de oxidación de un fosfolípido (o la cantidad de fosfolípido oxidado producido) , cuando tal fosfolípido es contactado con un agente oxidante (por ejemplo, peróxido de hidrógeno, 13- (S)-HPODE, 15- (S) -HPETE, HPODE, HPETE, HODE, HETE, etc.). Los términos "lipoproteína de baja densidad" o "LDL", es definido de conformidad con el empleo común de aquellos de habilidad en la técnica. En general, LDL se refiere al complejo de lípido-proteína el cual cuando se aisla por ultracentrifugación, se encuentra en el intervalo de densidad d = 1.019 hasta d =1.063. Los términos "lipoproteína de alta densidad" o "HDL", son definidos de conformidad con el empleo común de aquellos de habilidad en la técnica. En general, "HDL", se refiere a un complejo de lípido-proteína, el cual cuando se aisla por ultracentrifugación, se encuentra en el intervalo de densidad de d= 1.063 a d = 1.21. El término "HDL de Grupo I" , se refiere a una lipoproteína de alta densidad o componentes de los mismos (por ejemplo, Apo A-I, paraoxonasa, acetilhidrolasa del factor de activación de plaquetas, etc.), que reducen los lípidos oxidados (por ejemplo, en lipoproteínas de baja densidad) o que protegen lípidos oxidados de oxidación por agentes oxidantes. El término "HDL de Grupo II", se refiere a una HDL que ofrece actividad reducida o ninguna actividad, en la protección de lípidos de oxidación o en lípidos oxidados en reparación (por ejemplo, reducción) . El término "componente de HDL", se refiere a un componente (por ejemplo, moléculas), que comprenden una lipoproteína de alta densidad (HDL) . Ensayos para HDL que protegen lípidos de la oxidación o que reparan (por ejemplo, reduce lípidos oxidados), también incluyen ensayos para componentes de HDL (por ejemplo, apo A-I, paraoxonasa, acetilhidrolasa del factor de activación de plaquetas, etc.), que exhiben tal actividad. El término "péptido apo A-I humano", se refiere a un péptido apo A-I humano de longitud completa, o a un fragmento o dominio del mismo, que comprende una hélice anfipática clase A. Una "reacción monocítica", como se usa en este documento, se refiere a actividad monocíticas características de la "respuesta inflamatoria" asociada con la formación de placa aterosclerótico . La reacción monocítica está caracterizada por la adhesión de monocitos a las células de la pared vascular (por ejemplo, células del endotelio vascular) , y/o quimiotaxis en el espacio subendotelial, y/o diferenciación de monocitos en macrófagos . El término "ausencia de cambio", cuando se refiere a la cantidad de fosfolípido oxidado, se refiere a la carencia de un cambio detectable, más preferiblemente, la carencia de un cambio estadísticamente significante (por ejemplo, al menos 85%, preferiblemente al menos 90%, más preferiblemente al menos 95%, y más preferiblemente al menos, 98% ó 99% de nivel de confianza) . La ausencia de un cambio detectable también puede referirse a ensayos en los cuales el nivel de fosfolípido oxidado cambia, pero no tanto como en la ausencia de la(s) proteína (s) descritas aquí o con referencia a otros controles positivos o negativos . Se pueden usar aquí las siguientes abreviaturas: PAPC: L-a-l-palmitoil-2-araquidonoil-sn-glicero-3-fosfocolina; POVPC : l-palmitoil-2- (5-oxovaleril) -sn-glicero-3-fosfocolina; PGPC: l-palmitoil-2-glutaril-sn-glicero-3-fosfocolina; PEIPC: l-palmitoil-2- (5, 6-epoxiisoprostano E2) -sn-glicero-3-fosfocolina; ChC18:2: colesteril linoleato; ChC18:2-OOH: hidroperóxido de colesteril linoleato; DMPC: 1, 2-ditetradecanoil-rac-glicerol-3-fosfocolina; PON: paraoxonasa; HPF: campo de alta potencia estandarizado; PAPC: L- -l-palmitoil-2-araquidonoil-sn-glicero-3-fosfocolina; BL/6: C57BL/6J; C3H:C3H/HeJ. El término "sustitución conservativa", se usa con referencia a proteínas o péptidos para reflejar sustituciones de aminoácidos que no alteran sustancialmente, la actividad (especificidad (por ejemplo, para lipoproteínas)) o afinidad de enlace (por ejemplo, para lípidos o lipoproteínas)) de la molécula. Las sustituciones de aminoácido conservativas, típicamente involucran sustitución de un aminoácido por otro aminoácido con propiedades químicas similares (por ejemplo, carga o hidrofobicidad) . Los siguientes seis grupos cada uno 2 contiene aminoácidos que son sustituciones conservativas típicas entre sí: 1) Alanina (A), Serina (S), Treonina (T) ; 2) ácido Aspártico (D), ácido Glutámico (E) ; 3) Asparagina (N) , Glutamina (Q) ; 4) Arginina (R) , Lisina (K) ; 5) Isoleucina (I), Leucina (L) , Metionina (M) , Valina (V); y 6) Fenilalanina (F), Tirosina (Y), Triptofano (W) . Los términos "idénticos" o porciento de "identidad", en el contexto de dos o más secuencias de ácidos nucleicos o aminoácidos, se refiere a dos o más secuencias o subsecuencias que son la misma o tienen un porcentaje especificado de residuos de aminoácidos o nucleótidos que son los mismos, cuando se comparan y alinean para correspondencia máxima, medidos usando uno de los siguientes algoritmos de comparación de secuencia o por inspección visual. Con respecto a los péptidos de esta invención, la identidad de secuencia se determina sobre la longitud completa del péptido. Por comparación de secuencia, típicamente una secuencia actúa como una secuencia de referencia, en la cual, las secuencias de prueba son comparadas. Cuando se usa un algoritmo de comparación de secuencia, las secuencias de prueba y referencia son ingresadas en un ordenador, se diseñan las coordinadas de subsecuencias si son necesarias, y se diseñan los parámetros de programa de algoritmo de secuencia. El algoritmo de comparación de secuencia, entonces calcula el porcentaje de identidad de secuencia para la(s) secuencia (s) de prueba, con relación a la secuencia de referencia, basados en los parámetros de programa diseñados. El alineamiento óptimo de secuencias por comparación puede ser conducido, por ejemplo, por el algoritmo de homología local de Smith & Waterman, Adv. Appl . Ma th . 2:482 (1981), por el algoritmo de alineamiento de homología de Needleman & Wunsch, J. Mol . Biol . 48:443 (1970), por la investigación por el método de similitud de Pearson & Lipman (1988) Proc . Na ti . Acad . Sci . USA 85:2444, por implementaciones computarizadas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, y TFASTA en the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr . , Madison, Wl), o por inspección visual (véase en general, Ausubel et al , supra ) . Un ejemplo de un algoritmo empleado es PILEUP. El PILEUP crea un alineamiento de secuencia múltiple a partir de un grupo de secuencias relacionadas usando alineamientos en forma de pares, progresiva, para mostrar la relación y el porcentaje de identidad de secuencia. También, se gráfica un árbol o dendograma que muestra las relaciones de agrupamiento usadas para crear el alineamiento. El PILEUP usa una simplificación del método de alineamiento progresivo de Feng & Doolittle (1987) JJ Mol . Evol . :351-360. El método usado, es similar al método descrito por Higgins & Sharp (1989) CABIOS 5: 151-153. El programa puede alinear hasta 300 secuencias, cada una de una longitud máxima de 5,000 nucleótidos o aminoácidos. El procedimiento de alineamiento múltiple comienza con el alineamiento en forma de par de las dos secuencias más similares, produciendo un agrupamiento de dos secuencias alineadas. Este agrupamiento es entonces alineado a la siguiente secuencia más relacionada o agrupamiento de secuencias alineadas. Dos agrupamientos de secuencias están alineadas por una extensión simple del alineamiento en forma de par de dos secuencias individuales. El alineamiento final se logra por una serie de alineamientos en forma de pares, progresivas. El programa se corre diseñando secuencias específicas y sus coordenadas de aminoácido o nucleótidos para regiones de comparación de secuencia y diseñando los parámetros de programa. Por ejemplo, se puede comparar una secuencia de referencia con otras secuencias de prueba, para determinar el porcentaje de relación de identidad de secuencia usando los siguientes parámetros: peso de apertura por omisión (3.00), peso de longitud de apertura por omisión (0.10) y aperturas de extremos pesados. Otro ejemplo de algoritmo que es adecuado para determinar el porcentaje de identidad de secuencia y la similitud de secuencia es el algoritmo BLAST, el cual se describe en Altschul et al . (1990) J. Mol . Biol . 215 : 403- 410. El software para realizar los análisis BLAST, están públicamente disponibles a través del Centro Nacional para Información de Biotecnología (http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/) . Este algoritmo involucra primero identificar pares de secuencia de alto registro (HSPs) , identificando palabras cortas de longitud W en la secuencia de interrogación, la cual ya sea, iguala o satisface algún registro T de umbral valuado positivo, cuando se alinea con una palabra de la misma longitud en una secuencia de base de datos. T es referido como el umbral de registro de palabras cercanas (Altschul et al , supra ) . Estos golpes de palabras cercanas iniciales, actúan como semillas para iniciar búsquedas para encontrar HSP más largas que los contienen. Los golpes de palabras son entonces extendidos en ambas direcciones a lo largo de cada secuencia, tan pronto como el registro de alineamiento cumulativo se pueda incrementar. Los registros cumulativos son calculados usando, para secuencias de nucleótidos, los parámetros M (registro de recompensa para un par de residuos de apareamiento; siempre > 0) y N (registro de penalización para residuos desiguales; siempre < 0) . Para secuencias de aminoácido, se usa una matriz de registro para calcular el registro cumulativo. La extensión de los golpes de palabras en cada dirección es interrumpida cuando: el registro de alineación cumulativa falla por la cantidad X de su valor máximo logrado; el registro cumulativo se va a cero o por debajo, debido a la cumulación de uno o más alineamientos de residuos de registro negativo; o a que se alcanza el final de cualquier secuencia. Los parámetros de algoritmo BLAST, W, T y X, determinan la sensibilidad y velocidad de la alineación. El programa BLASTN (para secuencias de nucleótidos), usa tantas penalizaciones como longitudes de palabras (W) de 11, una expectación (E) de 10, M=5, N=-4, y una comparación de ambas cadenas. Para secuencias de aminoácido, el programa BLASTP usa como omisiones, una longitud de palabra (W) de 3, una expectación (E) de 10, y la matriz de registro BLOSUM62 (véase, Henikoff & Henikoff (1989) Proc. Na ti . Acad . Sci . USA 89:10915) . Además de calcular el porcentaje de identidad de secuencia, el algoritmo BLAST también realiza un análisis estadístico de la similitud entre las dos secuencias (véase por ejemplo, Karlin & Altschul (1993) Proc . Na ti . Acad. Sci . USA ,90: 5873-5787). Una medida de la similitud proporcionada por el algoritmo BLAST, es la probabilidad de suma más pequeña (P(N)), la cual proporciona una indicación de la probabilidad por la cual una igualación entre dos secuencias de aminoácido o nucleótido podría ocurrir por oportunidad. Por ejemplo, un ácido nucleico es considerado similar a una secuencia de referencia si la probabilidad de suma más pequeña en una comparación del ácido nucleico de prueba con el ácido nucleico de referencia, es menos de aproximadamente 0.1, más preferiblemente, menos de aproximadamente 0.01, y más preferiblemente, menos de aproximadamente 0.001. La frase "en conjunto con", cuando se usa con referencia al uso de uno o más fármacos en conjunto con uno o más agentes activos descritos en este documento, indica que el (los) fármaco(s) y el (los) agente (s) activo(s), son administrados, de manera que existe al menos, algún traslape cronológico en su actividad fisiológica en el organismo. De este modo, el (los) fármaco (s) y el (los) agente (s) activos, pueden ser administrados simultáneamente y/o secuencialmente. En la administración secuencial, puede haber aún, algún retraso sustancial (por ejemplo, minutos, o aún horas o días) , antes de la administración de la segunda porción, tan pronto como el primer fármaco/agente administrado ha ejercido alguna alteración fisiológica sobre el organismo, cuando el segundo agente administrado se administra o comienza a ser activo en el organismo. La frase "adyacente entre sí a un diagrama de rueda helicoidal de un péptido", o "contiguo en un diagrama de rueda helicoidal de un péptido"; cuando se refiere a residuos en un péptido helicoidal, indica que en la representación de rueda helicoidal, los residuos aparecen adyacentes o contiguos aún aunque no puedan ser adyacentes o contiguos en el péptido lineal. De este modo, por ejemplo, los residuos "A, E, K, W, K y F", son contiguos en los diagramas de rueda helicoidal mostrados en la Figura 15, aún aunque estos residuos no son contiguos en el péptido lineal .
BREVE DESCRIPCIÓN D? LAS FIGURAS La Figura 1 muestra una comparación del efecto de D4F (Navab, et al . , (2002) Circulation, 105: 290-292), y el péptido apo-J 336 elaborado de aminoácidos D (D-J336*) en la prevención de actividad quimiotáctica de monocito inducida por LDL ín vi tro, en un experimento de coincubación. Los datos son medias + DE del número de monocitos migrados en nuevo campos de energía altos en cultivos cuádruples. (D-J336 = Ac-LLEQLNEQFNWVSRLANLTQGE -NH2, SEC ID NO:l) . La Figura 2 ilustra la prevención de actividad quimiotáctica de monocitos inducida por LDL, por pretratamiento de células de la pared arterial con D-J336 comparada con D-4F. Los datos son media + DE del número de monocitos migrados en nueve campos de alta energía en cultivo cuádruples.
La Figura 3 ilustra el efecto de miméticos de péptidos apo J en capacidad protectora de HDL en ratones nulos receptores de LDL. Los valores son medias + DE del número de monocitos migrados en 9 campos de alta energía de cada una de las cavidades de ensayo cuádruples. La Figura 4 ilustra la protección contra actividad quimiotáctica de monocitos inducida por LDL, por HDL a partir de ratones nulos apo E, dando péptidos orales. Los valores son medias + DE del número de monocitos migrados en 9 campos de alta energía de cada una de las cavidades cuádruples. Los asteriscos indican la diferencia significante (p<0.05), comparada con mHDL no peptídica. La Figura 5 ilustra el efecto de péptido mimético apo A-l oral, y péptido apoJ en susceptibilidad de LDL a oxidación. Los valores son la media + DE del número de monocitos migrados en 9 campos de alta energía de cada una de las cavidades de ensayo cuádruple. El asterisco indica la diferencia significante (p<0.05), comparada con la LDL no peptídica. La Figura 6 ilustra el efecto de péptido mimético apo A-l oral, y péptido apoJ en la capacidad protectora de HDL. Los valores son la media + DE del número de monocitos migrados en 9 campos de alta energía de cada una de las cavidades de ensayo cuádruple. El asterisco indica la diferencia significante (p<0.05), comparada con la mHDL no peptídica . La Figura 7 ilustra el efecto de péptido mimético apo A-l oral, y péptido apoJ en la actividad de paraoxonasa de plasma. Los valores son la media + DE de lecturas de alícuotas de plasma cuádruples. El asterisco indica la diferencia significante (p<0.05), comparada con plasma de control no peptídico. La Figura 8 muestra el efecto de péptidos orales G* en la capacidad protectora de HDL en ratones apoE-/-. Los valores son la media + DE de lecturas de alícuotas de plasma cuádruples. El asterisco indica la diferencia significante (p<0.05), comparada con el plasma de control no peptídico. La Figura 9 muestra el efecto de péptido oral G*, 146-156, en la capacidad protectora de HDL en ratones ApoE-/-. Las Figuras 10A hasta 10C, ilustran los diagramas de ruedas helicoidales de ciertos péptidos de esta invención. La Figura 10A: V2W3A5F10'17-D-4F; Figura 10B: W3-D- 4F; Figura 10C: V2W3F10-D-4F: La Figura HA, se agrega una LDL estándar humana (LDL) a los cocultivos de la pared de arteria humana sin (sin adición) o con HDL humana (-HDL de control) o con HDL de ratón, a partir de ratones nulos apoE, dando Alimento durante la noche (+HDL de alimento) , o dando D-4F en el 4 alimento durante la noche (HDL +D4F) , o dando G5-D-4F en el alimento durante la noche (HDL +G5), o dando G5, 10-D-4F en el alimento durante la noche (HDL +5-10) , o dando G5, 11-D-4F en el alimento durante la noche (HDL +5-11) y la actividad quimiotáctica del monocito resultante, se determinó como se describe previamente (Navab et al . (2002) Circula tion, 105: 290-292). La Figura 12 muestra que los péptidos de esta invención son efectivos en mitigar los síntomas de diabetes (por ejemplo, glucosa en la sangre) . Ratas Zucker obesas de 26 semanas de edad, fueron sangradas y después tratadas con inyecciones intraperitoneales diariamente, de D-4F (5.0 mg/kg/día) . Después de 10 días, las ratas fueron sangradas nuevamente con glucosa del plasma y fueron determinados hidroperóxidos lípidos (LOOH) . *p=0.027; ** p=0.0017 La Figura 13. Ratas Zucker obesas de dieciséis semanas de edad, fueron inyectadas con D-4F (5 mg/kg/diariamente) , por 1 semana, tiempo en el cual fueron sometidas a lesión por balón de la arteria carótida común. Dos semanas después, las ratas fueron sacrificadas y se determinó la relación media íntima. La Figura 14 demuestra que el producto del esquema de síntesis de fase en solución, es muy biológicamente activo en producir HDL y HDL pre-beta, que inhibe la quimiotaxis de monocitos inducida por LDL en ratones nulos apo E. Ratones nulos ApoE, fueron alimentados con 5 microgramos del D-4F sintetizado como se describe anteriormente (Frgmnt) , o los ratones fueron dados con la misma cantidad de alimento para ratón sin D-4F (alimento) . Doce horas después que se inició la alimentación, los ratones fueron sangrados y su plasma se dividió en FPLC. Se agregó LDL (100 microgramos de LDL-colesterol), a cocultivos de células de la pared arterial humana sola (LDL) o con una HDL humana de control (HDL de control) o con HDL (50 microgramos de HDL-colesterol) , o post-HDL (pHDL; HDL pre-beta) , a partir de ratones que reciben (Frgmnt o no reciben (alimento) el D-4F y se determina la actividad quimiotáctica de monocito producida. La Figura 15 ilustra una representación de rueda helicoidal de 4F y 4F inverso (retro). El 4F-inverso, es una imagen de espejo de 4F con las posiciones relativas de los aminoácidos entre sí y a las faces hidrofílicas e hidrofóbicas siendo idénticas. La Figura 16 muestra una comparación del índice inflamatorio de HDL de D-4F contra D-4F inverso.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . Métodos de Tratamiento Los agentes activos (por ejemplo, péptidos, moléculas orgánicas pequeñas, pares de aminoácido, etc.), descritos en este documento, son efectivos para mitigar uno o más síntomas y/o reducir la relación del comienzo y/o severidad de una o más indicaciones descritas aquí. En particular, los agentes activos (por ejemplo, péptidos, moléculas orgánicas pequeñas, pares de aminoácido, etc.), descritos en este documento, son efectivos para mitigar uno o más síntomas de aterosclerosis. Sin ser ligados a alguna teoría particular, se cree que los péptidos que enlazan a las "moléculas sembradas", son requeridos para la formación de fosfolípidos oxidados pro-inflamatorios tales como Ox-PAPC, POVPC, PGPC, y PEIPC. Además, puesto que muchas condiciones inflamatorias y/o otras patologías son mediadas al menos en parte, por lípidos oxidados, se cree que los péptidos de esta invención, son efectivos en aliviar condiciones que están caracterizadas por la formación de lípidos oxidados biológicamente activos. Además, existe un número de otras condiciones por las cuales los agentes activos descritos en este documento, parecen ser eficaces. Un número de patologías por las cuales los agentes activos descritos en este documento, parecen ser un paliativo y/o un preventivo, son descritas abajo.
A) Aterosclerosis y patologías asociadas Se descubrió que la HDL normal, inhibe las tres etapas en la formación de LDL medianamente oxidada. En particular, se demostró que tratar LDL humana in vi tro con apo A-I o un péptido mimético de apo A-I (37pA) , remueve moléculas sembradas a partir de la LDL que incluye HPODE y HPETE. Estas moléculas sembradas son requeridas para los cocultivos de las células de la pared arterial humana, por ser capaces de oxidar LDL y para la LDL para inducir a las células de la pared arterial, a producir actividad quimiotáctica del monocito. También se demostró que después de la inyección de apo A-I en ratones o infusión en humanos, la LDL aislada de los ratones o voluntarios humanos después de la inyección/infusión de apo A-I, fue resistente a la oxidación por las células de la pared arterial humana y no inducen actividad quimiotáctica en los cocultivos celulares de la pared arteria. La función protectora de varios agentes activos de esta invención, se ilustra en las solicitudes precursoras (09/645,454, presentada en Agosto 24, 2000, 09/896,841, presentada en Junio 29, 2001, y WO 02/15923 (PCT/US01/26497) , presentado en Junio 29, 2001, véase por ejemplo, Figuras 1-5 en el documento WO 02/15923. La Figura 1, paneles A, B, C, y D en el documento WO 02/15923, muestran la asociación de 14C-D-5F con componentes sanguíneos en un ratón nulo ApoE. También se demuestra que la HDL a partir de ratones que fueron alimentados en una dieta aterogénica e inyectados con PBS, fallan al inhibir la oxidación de LDL humana y fallan al inhibir la actividad quimiotáctica de monocitos inducida por LDL, en cocultivos de la pared arterial humana. Por el contrario, la HDL de ratones alimentados con una dieta aterogénica e inyectados diariamente con péptidos descritos en este documento, fue tan efectiva en la inhibición de la oxidación de LDL humana y prevención de la actividad quimiotáctica de monocitos inducidos por LDL en los cocultivos, como lo fue con la HDL humana normal (Figuras 2A y 2B en el documento WO 02/15923) . Además, la LDL tomada de ratones alimentados con la dieta aterogénica e inyectados diariamente con PBS, fue más fácilmente oxidada y más rápidamente induce actividad quimiotáctica del monocito que la LDL tomada a partir de ratones alimentados con la misma dieta pero inyectados con 20 µg diariamente de péptido 5F. El péptido D no parece ser inmunogénico (Figura 4 en el documento WO 02/15923). Las respuestas in vitro de las células de la pared arterial humana con HDL y LDL a partir de ratones alimentados con la dieta aterogénica e inyectados con un péptido de conformidad con esta invención, son consistentes con la acción protectora mostrada por tales péptidos in vivo . A pesar de los niveles similares de colesterol total, colesterol-LDL, IDL+VLDL-colesterol, y HDL-colesterol bajos, como un porcentaje de colesterol total, los alimentados con la dieta aterogénica e inyectados con el péptido, tienen registros de lesión significantemente inferiores (Figura 5 en el documento WO 02/15923) . Los péptidos de esta invención de este modo, previenen el progreso de lesiones ateroscleróticas en ratones alimentados de una dieta aterogénica. De este modo, en una modalidad, esta invención proporciona métodos para aliviar y/o prevenir uno o más síntomas de aterosclerosis administrando uno o más de los agentes activos descritos en este documento. También se nota que la proteína reactiva c, un marcador para inflamación, es elevada en la insuficiencia cardiaca congestiva. También, en insuficiencia cardiaca congestiva, existe una acumulación de especies de oxígeno reactivas y anormalidades de vasomovimiento . Debido a sus efectos en la prevención/reducción de la formación de varias especies oxidadas y/o debido a su efecto en mejorar la vaso-reactividad y/o función de arteriola (véase abajo), los agentes activos descritos en este documento, serán efectivos en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva .
B) Indicaciones vasculares/arteriolas Los bazos más pequeños que aún las arterias más pequeñas gruesas (es decir, arteriolas), llegan a ser disfuncionales y causal daño al órgano final a tejidos tan diversos como el cerebro y el riñon. Se cree que los agentes activos descritos en este documento, pueden funcionar para mejorar la estructura de arteriolas y funcionar y/o disminuir la relación y/o severidad de la disfunción de arteriolas. Sin ser ligado a una teoría particular, se cree que la disfunción de arteriolas es un factor causal en varios trastornos del cerebro y riñones. El uso de agentes descritos en este documento de este modo, proporciona un método para mejorar la estructura y función de las arteriolas y preserva la función de los órganos finales como el cerebro y el riñon. De este modo, por ejemplo, la administración de uno o más agentes activos descritos en este documento, se espera reduzca uno o más síntomas o disminuya el comienzo o severidad de la enfermedad arteriolar asociada con el envejecimiento y/o enfermedad de Alzheimer, y/o enfermedad de Parkinson, y/o con demencia de infarto múltiple, y/o hemorragia subaracnoide, y similares. De manera similar, la administración de uno o más agentes descritos en este documento, se espera mitigue uno o más síntomas y/o disminuya el comienzo y/o severidad de la enfermedad renal crónica, y/o hipertensión. De manera similar, los agentes descritos en este documento, parecen mejorar la vaso-reactividad. Debido al mejoramiento de la vaso-reactividad y/o la función de arteriolas, los agentes descritos en este documento, son adecuados para el tratamiento de enfermedad vascular periférica, disfunción eréctil y similares.
C . Indicaciones pulmonares Los agentes descritos en este documento, también son adecuados para el tratamiento de una variedad de indicaciones pulmonares. Estas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema, enfermedad pulmonar, asma, fibrosis pulmonar idiopática, y similares.
D) Mitigación de un síntoma o condición asociada con la calcificación coronaria y osteoporosis La calcificación vascular y osteoporosis a menudo, coexisten en los mismos sujetos, Ouchi et al (1993) Ann NY Acad Sci . , SI S : 297-307; Boukhris and Becker (1972) JAMA, 219: 1307-1311; Banks et al (1994) Eur J Clin Invest . , 24: 813-817; Laroche et al . (1994) Clin Rheuma tol , 13: 611-614; Broulik and Kapitola (1993) Endocr Regul . , 27: 57-60; Frye et al . (1992) Bone Mine . , 19: 185-194; Barengolts et al . (1998) Calcíf Tissue Int . , 62: 209-213; Burnett and Vasikaran (2002) Ann Clin Biochem . , 39: 203- 210. Parhami et al . (1997) Arterioscl Thromb Vasc Biol . , 17: 680-687, que demuestran que LDL (MM-LDL) medianamente oxidada y los lípidos biológicamente activos en MM-LDL [es decir, l-palmitoil-2-araquidonoil-sn-glicero-3-fosforilcolina oxidada) (Ox-PAPC) ] , así como también el isoprostano, 8-iso protaglandina E2, pero no el fosfolípido no oxidado (PAPC) , o isopropano 8-iso protaglandina F2a, inducen la actividad de fosfatasa alcalina y diferenciación osteoblástica de células vasculares calcificantes (CVC) in vitro, pero inhiben la diferenciación de células óseas MC3T3-E1. La osteona se asemeja a la pared de la arteria que la osteona está centrada en un lumen revestido de células endoteliales circundado por una matriz que contiene un espacio subendotelial y células similares a fibroblastos, los cuales están en cambio, circundados por preosteoblastos y osteoblastos que ocupan una posición análoga a las células del músculo liso en la pared arterial (Id.) . Los osteoblastos óseos trabeculares, también son interfaz con los espacios subendoteliales de la médula ósea (Id). Parhami et al . , postula que las lipoproteínas podrían cruzar el endotelio de las arterias óseas y ser depositadas en el espacio subendotelial en donde podrían someterse a oxidación como en las arterias coronarias (Id) . Basados en estos datos in vi tro, se predice que la oxidación LDL en el espacio subendotelial de arterias óseas y en la médula ósea, podría conducir a diferenciación osteoblástica reducida y mineralización, lo cual podría contribuir a osteoporosis (Id.) . Su hipótesis además predice que los niveles de LDL podrían ser positivamente correlacionados con osteoporosis conforme están con la calcificación coronaria (Pohle et al . (2001) Circula tion , 104: 1927-1932), pero niveles de HDL podrían ser negativamente correlacionados con la osteoporosis (Parhami et al (1997) Arterioscl Thromb Vasc Biol . , 17: 680-687). In vi tro, la diferenciación osteoblástica de la línea de células estromales de la médula M2-10B4, fue inhibida por MM-LDL pero no por LDL nativa (Parhami et al . (1999) J. Bone Miner Res . , 14: 2067-2078). Cuando las células estromales de la médula a partir de ratones C57BL/6(BL6) susceptibles a aterosclerosis, alimentados a una dieta en alimento baja en grasa, fueron cultivadas, hubo una diferenciación osteogénica marcada (Id.) . Por el contrario, cuando las células estromales de la médula tomadas a partir de ratones después de una dieta aterogénica alta en grada fueron cultivadas, no se sometieron a diferenciación osteogénica (Id) . Esta observación es particularmente importante, puesto que proporciona una explicación posible para el potencial osteogénico reducido de las células estromales de la médula, en el desarrollo de osteoporosis (Nuttall and Gimble (2000) Bone, 27: 177-184). in vivo, la reducción en el potencial osteogénico, se acompañó por un incremento en la adipogénesis en hueso osteoporótico (Id.) . Se encontró que agregar D4-F al agua para beber de ratones nulos apoE por 6 semanas, incrementa dramáticamente la densidad mineral ósea trabecular y se cree, que otros agentes activos de esta invención, actuarán de manera similar. Estos datos indican que la osteoporosis puede ser considerada como una "aterosclerosis del hueso". Parece ser un resultado de la acción de lípidos oxidados. La HDL destruye estos lípidos oxidados y promueve la diferenciación osteoblástica. Estos datos indican que la administración del (los) agente (s) activos de esta invención a un mamífero (por ejemplo, en el agua para beber de ratones nulos apoE) , incrementa dramáticamente el hueso trabecular solo en cosa de semanas. Esto indica que los agentes activos descritos en este documento, son empleados para mitigar uno o más síntomas de osteoporosis (por ejemplo, para inhibir la descalcificación) o ara inducir la recalcificación del hueso osteoporítico . Los agentes activos también son útiles como profilácticos para prevenir el comienzo de síntoma (s) de osteoporosis en un mamífero (por ejemplo, un paciente en riesgo de osteoporosis) .
Se cree que los mecanismos similares son una causa de calcificación coronaria por ejemplo, calcificación de estenosis aórtica. De este modo, en ciertas modalidades, esta invención contempla el uso de los agentes activos descritos en este documento, para inhibir o prevenir un síntoma de una enfermedad, tal como calcificación coronaria, calcificación de estenosis aórtica, osteoporosis y similares.
E) Indicaciones In lamatorias y Autoinmunes Las condiciones inflamatorias y/o autoinmunes crónicas, son también caracterizadas por la formación de un número de especies reactivas y son susceptibles para el tratamiento de usar uno o más de los agentes activos descritos en este documento. De este modo, sin ser ligado a una teoría particular, se cree que los agentes activos descritos en este documento, son empleados, profilácticamente o terapéuticamente, para mitigar el comienzo y/o uno o más síntomas de una variedad de otras condiciones que incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, lupus eritematoso, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, escleroderma, esclerosis múltiple y similares . En ciertas modalidades, los agentes activos son empleados para mitigar uno o más síntomas causados por, o asociados con, una respuesta inflamatoria en estas condiciones . También, en ciertas modalidades, los agentes activos son empleados en mitigar uno o más síntomas causados por, o asociados con una respuesta inflamatoria asociada con SIDA.
F) Infecciones/trauma/transplantes Se ha observado que una consecuencia de la infección de influenza y otras infecciones es la disminución es paraoxonasa y actividad de acetilhidrolasa de activación de plaquetas en la HDL. Sin ser ligados por una teoría particular, se cree, que como un resultado de la pérdida de estas actividades enzimáticas de HDL y también como un resultado de la asociación de proteínas prooxidantes con HDL durante la respuesta de fase aguda, la HDL no es ampliamente capaz de prevenir la oxidación de LDL y no es ampliamente capaz de prevenir la producción inducida por LDL de actividad quimiotáctica del monocito por células endoteliales. Se observa que en un sujeto inyectado con dosificaciones muy bajas de ciertos agentes de esta invención (por ejemplo, 20 microgramos por ratón) diariamente después de la infección con el virus de la influenza A, los niveles de paraoxonasa no caen y los fosfolípidos biológicamente activos oxidados, no fueron generados además del antecedente. Esto indica que 4F, D4F (y/o otros agentes de esta invención) , pueden ser administrados (por ejemplo, oralmente o por inyección) a pacientes (que incluyen por ejemplo, con enfermedad de arteria , coronaria conocida durante la infección de influenza u otros eventos que pueden generar una respuesta inflamatoria de fase aguda, por ejemplo, debido a la infección viral, infección bacteriana, trauma, transplante, varias condiciones autoinmunes, etc.), y de este modo, se puede prevenir por este tratamiento de corto término, la incidencia incrementada de ataque cardiaco y apoplejía, asociada con patologías que generan tales estados inflamatorios . Además, restaurar y/o mantener los niveles de paraoxonasa y/o actividad de monocitos, el (los) agente (s) de esta invención, son empleados en el tratamiento de infección (por ejemplo, infección viral, infección bacteriana, infección fúngica) , y/o patologías inflamatorias asociadas con la infección (por ejemplo, meningitis) y/o trauma. En ciertas modalidades, debido a la actividad anti-infectiva y actividad anti-inflamatoria combinada, los agentes descritos aquí son también útiles en el tratamiento de una herida u otro trauma, mitigando los efectos adversos asociados con el transplante de tejido u órgano, y/o rechazo ' al transplante de tejido u órgano, y/o prótesis implantadas y/o aterosclerosis de trasplante, y/o formación de biopélícula. Además, se cree que el L-4F, D-4F, y/o otros agentes descritos en este documento, también son empleados en mitigar los efectos de lesiones de la médula espinal .
G) Diabetes y condiciones asociadas Varios agentes activos descritos en este documento, también han sido observados por mostrar eficacia en la reducción y/o prevención de uno o más síntomas asociados con diabetes. De este modo, en varias modalidades, esta invención proporciona métodos para tratar (terapéuticamente y/o profilácticamente) , diabetes y/o patologías asociadas (por ejemplo, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, diabetes de comienzo juvenil, nefropatía diabética, nefropatía, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y similares.
H) Cáncer El NFKB es un factor de transcripción que es normalmente activado en respuesta a citocinas proinflamatorias y que regula la expresión de más de 200 genes. Muchas líneas tumorales muestran activación constitutiva de la señalización de NFKB. Varios estudios de modelos de ratón de tumores intestinales y mamarios, concluyen que la activación de la trayectoria de NFKB, mejora el desarrollo del tumor y puede actuar principalmente en las etapas tardías de tumorigénesis (véase por ejemplo, (2004) Cell 118: 285; (2004) J. Cl in . Invest . , 114: 569). La inhibición de la señalización de NFKB suprime el desarrollo del tumor. Sin ser ligado por una teoría particular, los mecanismos para esta supresión se creen, incluyen un incremento en la apoptosis de células tumorales, expresión reducida de factores de crecimiento de células tumorales suministrados por células tumorales que los circundan, y/o abrogación de un programa de desdiferenciación de células tumorales que es crítico para la invasión/metástasis de tumor. Sin ser ligado por una teoría particular, se cree que la administración de uno o más agentes descritos en este documento, inhibirán la expresión y/o secreción, y/o actividad de NFKB. De este modo, en ciertas modalidades, esta invención proporciona métodos para tratar una patología caracterizada por un NFKB elevado por administración de uno o más agentes activos descritos en este documento. De este modo, en varias modalidades esta invención contempla inhibir la activación de NFKB asociada con cáncer, por administración de uno o más agentes activos descritos en este documento, opcionalmente en combinación con terapéuticos de cáncer apropiados.
I) Actividad Bioquímica El (los) agente (s) activos descritos en este documento, han sido mostrados por presentar un número de actividades biológicas específicas. De este modo, por ejemplo, incrementan la heme oxigenasa 1, incrementan la superóxido dismutasa extracelular, reducen o previenen la asociación de mieloperoxidasa con apoA-I, reducen o previenen la nitrosilación de tirosina en apoA-I, proporcionan HDL anti-inflamatoria o más anti-inflamatoria, e incrementan la formación de ciclos de pre-ß HD1, promueven el transporte de colesterol inverso en particular, el transporte de colesterol inverso de macrófagos, y sinergizan la actividad de estatinas. Los agentes descritos en este documento pueden de este modo, ser administrados a un mamífero, para promover cualquiera de estas actividades, por ejemplo, para tratar una condición/patología cuya severidad, y/o probabilidad del comienzo se reduce por una o más de estas actividades.
J) Mitigación de un síntoma de aterosclerosis asociada con una respuesta inflamatoria aguda Los agentes activos de esta invención, son empleados en un número de contextos. Por ejemplo, se ha observado que las complicaciones cardiovasculares (por ejemplo, aterosclerosis, apoplejía, etc.), frecuentemente acompañan o siguen el comienzo de una respuesta inflamatoria de fase aguda, por ejemplo, tal como aquella asociada con una enfermedad inflamatoria recurrente, una infección viral (por ejemplo, influenza), una infección bacteriana, una infección fúngica, un transplante de órgano, una herida u otro trauma y así sucesivamente. De este modo, en ciertas modalidades, esta invención contempla administrar uno o más de los agentes activos descritos en este documento, a un sujeto en riesgo de, por ejemplo, incurrir en una respuesta inflamatoria aguda y/o en riesgo de o que incurre en un síntoma de aterosclerosis y/o una patología asociada (por ejemplo, apoplejía) . De este modo, por ejemplo, una persona que tiene o en riesgo para enfermedad coronaria, puede profilácticamente, ser administrada a uno o más agentes activos de esta invención durante la estación de influenza. Una persona (o animal) , sometido a una condición inflamatoria recurrente, por ejemplo, artritis reumatoide, varias enfermedades autoinmunes, etc., puede ser tratada con uno o más agentes descritos en este documento, para mitigar o prevenir el desarrollo de aterosclerosis o apoplejía. Una persona (o animal), sometido a trauma por ejemplo, lesión aguda, transplante de tejido, etc., puede ser tratada con un polipéptido de esta invención para mitigar el desarrollo de aterosclerosis o apoplejía. En ciertos casos, tales métodos vincularán un diagnóstico de incidencia o riesgo de una respuesta inflamatoria aguda. La respuesta inflamatoria aguda típicamente involucra alteraciones en metabolismo y regulación del gen en el hígado. Es un proceso homeostático dinámico que involucra todos los sistemas principales del cuerpo, en adición al sistema inmune, cardiovascular y central. Normalmente, la respuesta de fase aguda dura solamente algunos días; sin embargo, en casos de inflamación crónica o recurrente, una continuación aberrante de algunos aspectos de la respuesta de fase aguda, puede contribuir a daño de tejido subyacente que acompaña la enfermedad, y puede también a conducir a complicaciones adicionales, por ejemplo, enfermedad cardiovascular o enfermedades de deposición de proteína, tales como amiloidosis. Un aspecto importante de la respuesta de fase aguda es el perfil biosintético radicalmente alterado del hígado. Bajo circunstancias normales, el hígado sintetiza un intervalo característico de proteínas de plasma a concentraciones de estado listo. Muchas de estas proteínas tienen funciones importantes y niveles de plasma superiores de estos reactivos de fase aguda (APRs) o proteínas de fase aguda (APPs) , son requeridos durante la respuesta de fase aguda después de un estímulo inflamatorio. Aunque la mayoría de APRs son sintetizados por hepatocitos, algunos son producidos por otros tipos de células, que incluyen monocitos, células endoteliales, fibroblastos y adipocitos. La mayoría de APRs son inducidos entre 50% y varias veces sobre los niveles normales. Por el contrario, el APRs principal puede incrementar a 1000 veces sobre niveles normales. Este grupo incluye amiloide del suero A (SAA) y ya sea proteína reactiva-C (CRP) en humanos o su homólogo en ratones, componente amiloide del suero P (SAP) . Los así llamados APRs negativos son reducidos en concentración de plasma durante la respuesta de fase aguda para permitir un incremento en la capacidad del hígado para sintetizar el APRs inducido. En ciertas modalidades, la respuesta de fase aguda, o riesgo por lo tanto, es evaluada para medir uno o más APPs. La medición de tales marcadores es bien conocida por aquellos de habilidad en la técnica, y existen compañías comerciales que proporcionan tal medición (por ejemplo, AGP medido por Cardiotech Services, Lousiville, KY) .
K) Otras indicaciones En varias modalidades, se contemple que los agentes activos descritos en este documento, son empleados en el tratamiento (por ejemplo, mitigación y/o prevención) de úlceras corneales, desprendimiento endotelial, enfermedad de Crohn, dermatitis aguda y crónica (que incluye, pero no se limita a eczema y/o psoriasis), degeneración macular, neuropatía, escleroderma y colitis ulcerativa . Se muestra en la Tabla 1, un sumario de indicaciones/condiciones por las cuales se han mostrado los ingredientes activos por ser efectivos y/o se cree que son efectivos .
Tabla 1 . Sumario de condiciones en las cuales han sido mostrados los agentes activos (por ej emplo, D-4F) , por ser o se cree son efectivos Aterosclerosis/ síntomas /consecuencias del mismo Formación de placa Formación de lesión Infarto al miocardio Apoplejía Insuficiencia cardiaca congestiva Función vascular: Función de arteriola Enfermedad ar erioiar Asociada con envejecimiento Asociada con enfermedad de Alzheimer Asociada con enfermedad renal crónica Asociada con hipertensión Asociada con demencia de infarto múltiple Asociada con hemorragia subaracnoidal Enfermedad vascular periférica Enfermedad pulmonar: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , Enfisema Asma Fibrosis pulmonar idiopática Fibrosis pulmonar Síndrome de angustia respiratoria en adulto Osteoporosis Enfermedad de Paget Calcificación coronaria Autoinmune : Artritis reumatoide Poliarteritis nodosa Polimialgia reumática Lupus eritematoso Esclerosis múltiple Granulomatosis Wegener Vasculitis del sistema nervioso central (VSNC) Síndrome de Sjogren Escleroderma Polimiositis Respuesta inflamatoria del SIDA Infecciones: Bacteriana Fúngi as Virales Parasíticas Influenza Influenza aviar Neumonía viral Síndrome de golpe tóxico sepsis síndrome de sepsis (síndrome clínico en donde parece que el paciente es séptico, pero no son recuperados organismos de la sang e) T auma/herid s : Transplante de órgano Aterosclerosis de transplante Rechazo al transplante Úlcera corneal Heridas crónicas/sin cicatrización Colitis ulcerativa Lesión por reperfusión (prevenir y/o tratar) Lesión por reperfusión isquémica (prevenir y/o tratar) Lesiones de la médula espinal (efectos mitigantes) Cánceres Miéloma/mieloma múltiple Cáncer de ova io Cáncer de mama, Cáncer de colon, Cáncer óseo Osteoartritis Enfermedad del intestino inflamatorio Rini is alérgica Caquexia Diabetes Enfermedad de Alzheimer Prótesis implantada Formación de biopelícula Enfermedad de Crohn Dermatitis, agua y crónica Eczema Psoriasis Dermatitis de contacto escleroderma Diabetes y condiciones relacionadas Diabetes Tipo I Diabetes Tipo II Diabetes de Comienzo Juvenil Prevención del comienzo de Diabetes Nefropatía diabética Neuropatía diabética Retinopatía diabética Disfunción eréctil Degeneración macular Esclerosis múltiple Nefropatía Neuropatía Enfermedad de Parkinson Enfermedad vascular periférica Meningitis Actividades biológicas específicas: Incrementar la Heme Oxigenasa 1 Incrementar la superóxido dismutasa extracelular Prevenir el desprendimiento endotelial Prevenir ia asociación de mieloperoxidasa con A oA- I Prevenir la nitrosilación de tirosina en ApoA-I Proporcionar HDL anti-inflamatoria Mejorar la vaso-reactividad Incrementar la formación de HDL pre-beta Promover el transporte de colesterol inverso Promover el transporte de colesterol inverso de macrófagos Sinergizar la acción de estatinas Se nota que las condiciones listadas en la Tabla I , están propuestas para ser ilustrativas y no limitantes .
L) Administración Típicamente, el (los) agente (s) activo (s), serán administrados a un mamífero (por ejemplo, un humano) , en necesidad del mismo. Tal mamífero típicamente incluye un mamífero (por ejemplo, humano) que tiene o está en riesgo de una o más patologías descritas en este documento. El (los) agente (s) activo (s), pueden ser administrados como se describe en este documento, de conformidad con cualquiera de un número de métodos estándares que incluyen, pero no se limitan a inyección, supositorio, atomizador nasal, implante liberado con el tiempo, parche transdérmico, y similares. En una modalidad particularmente preferida, el (los) péptidos son administrados oralmente (por ejemplo, como una suspensión, cápsula o tableta) . Los métodos involucran la administración de un agente activo único de esta invención, o la administración de dos o más agentes activos diferentes. Los agentes activos pueden ser proporcionados como monómeros (por ejemplo, en formulaciones separadas o combinadas) , o en formas diméricas, oligoméricas o poliméricas. En ciertas modalidades, las formas multiméricas pueden comprender monómeros asociados (por ejemplo, enlazados iónicamente o hidrofóbicamente) , mientras ciertas otras formas multiméricas comprenden monómeros covalentemente ligados (ligados directamente o a través de un enlazador) . Mientras la invención es descrita con respecto al uso en humanos, también es adecuada para uso animal, por ejemplo, veterinario. De este modo, ciertos organismos preferidos incluyen pero no se limitan a, humanos, primates no humanos, caninos, equinos, porcinos, ungulados, largomorfos, y similares. Los métodos de esta invención, no están limitados a animales humanos o no humanos, que muestran uno o más síntoma (s) de las patologías descritas en este documento, sino también son útiles en un contexto profiláctico. De este modo, los agentes activos de esta invención, pueden ser administrados a organismos para prevenir el comienzo/desarrollo de uno o más síntomas de las patologías descritas en este documento (por ejemplo, aterosclerosis, apoplejía, etc.). Los sujetos particularmente preferidos en este contexto, son sujetos que muestran uno o más factores de riesgo para la patología. De este modo, por ejemplo, en el caso de factores de riesgo de aterosclerosis incluyen, historia familiar, hipertensión, obesidad, consumo alto de alcohol, tabaquismo, colesterol alto en la sangre, triglicéridos altos en la sangre, LDL, VLDL, IDL elevados en la sangre o HDL bajo, diabetes o una historia familiar de diabetes, altos lípidos de la sangre, ataque cardiaco, angina o apoplejía, etc.
II. Agentes Activos Una amplia variedad de agentes activos son adecuados para el tratamiento de una o más de las indicaciones discutidas anteriormente. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, péptidos helicoidales antipáticos clase A, miméticos de péptidos helicoidales antipáticos clase A de residuos alifáticos o aromáticos que tienen apoA-I, en la cara no polar, péptidos pequeños que incluyen penta-péptidos, tetrapéptidos, tripéptidos, dipéptidos y pares de aminoácidos, Apo-J (G* péptidos) , y miméticos peptídicos, por ejemplo, como se describen anteriormente .
A) Péptidos helicoidales anfipáticos Clase A En ciertas modalidades, los agentes activos para uso en el método de esta invención incluyen, péptidos helicoidales anfipáticos clase A, por ejemplo, como se describe en la Patente Estadounidense No. 6,664,230, y Publicaciones de PCT WO 02/15923 y WO 2004/034977. Se ha descubierto, que los péptidos que comprenden una hélice anfipática clase A ("péptidos clase A") , además de ser capaces de mitigar uno o más síntomas de aterosclerosis, son también útiles en el tratamiento de una o más de otras indicaciones descritas en este documento. Los péptidos Clase A, son caracterizados por la formación de una hélice a, que produce una segregación de residuos polares y no polares, con ello, formando una cara polar y no polar con residuos positivamente cargados que residen en la interfaz polar-no polar y los residuos negativamente cargados que residen en el centro de la cara polar (véase por ejemplo, Anantharamaiah (1986) Meth . Enzymol , 128: 626-668) . Se nota que el cuarto exón de apo A-I, cuando se pliega en 3.667 residuos/cambios, produce una estructura helicoidal anfipática de clase A Un péptido clase A, designado 18A (véase por ejemplo, Anantharamaiah (1986) Meth . Enzymol , 128: 626-668), se modificó como se describe en este documento, para producir péptidos oralmente administrables y altamente efectivos en la inhibición o prevención de uno o más síntomas de aterosclerosis y/o otras indicaciones descritas en este documento. Sin ser ligado por una teoría particular, se cree que los péptidos de esta invención, pueden actuar in vivo, escogiendo molécula (s) sembradas que mitigan la oxidación de LDL. Se ha determinado que incrementando el número de residuos Phe en la cara hidrofóbica de 18A, podrían incrementar teóricamente, la afinidad lípida como se determina por la computación descrita por Palgunachari et al . (1996) Arteriosclerosis , Trombosis , & Vascular Biol . 16: 328-338. Teóricamente, una sustitución sistemática de residuos en la cara no polar de 18A con Phe, podría proporcionar seis péptidos. Los péptidos con un adicional 2, 3, y 4Phe, podrían tener valores (?) de afinidad lípida teórica de 13, 14 y 15 unidades, respectivamente. Sin embargo, los valores ? saltan cuatro unidades si el Ph adicional se incrementa de 4 a 5 (hasta 19 unidades ?) . Incrementando a 6 ó 7 Phe, se podría producir un incremento menos dramático (hasta 20 y 21 unidades ?, respectivamente) . Se hicieron un número de estos péptidos de clase A que incluyen, el péptido designado 4F, D4F, 5F y D5F, y similares. Varios péptidos clase A inhiben el desarrollo de la lesión en ratones susceptibles a aterosclerosis. Además, los péptidos muestran variantes, pero significantes grados de eficacia en la mitigación de uno o más síntomas de las varias patologías descritas en este documento. Se ilustran en la Tabla 2, un número de tales péptidos.
Tabla 2. Péptidos helicoidales anfipáticos clase A ilustrativos para uso en esta invención Nombre de Secuencia de Aminoácido SEC ID Péptido MO. 8A D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F F Ac-D- W-L-K-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-L- K-E-A- •F-NH2 2 F Ac-D- W-F-K-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-L- K-E-A- •F-NH 3 F14 Ac-D- -L-K-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-F- K-E-A- •F-NH2 4 F Ac-D- W-F-K-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-F- K-E-A- F-NH2 5 F Ac-D- •W-L-K-A-F- Y-D- K-V-F- E-K-F- K-E-F- -F-NH2 6 F Ac-D- W-L-K-A-F- Y-D- K-F-F- E-K-F- K-E-F- -F-NH2 7 F Ac-D- • -F-K-A-F- Y-D- K-F-F- E-K-F- K-E-F- -F- H2 8 Ac-D- W-L-K-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-L- K-E-F- •F-NH2 9 Ac-D- W-L-K-A-F- Y-D- K-V-F- E-K-F- K-E-A- -F-NH2 10 Ac-D- W-L-K-A-F- Y-D- K-V-F- E-K-L- K-E-F- •F- H2 11 Ac-D- W-L-K-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-F- K-E-F- •F-NH2 12 Ac-D- •W-L-K-A-F- Y-D- K-V-F- E-K-F- K-E-F- -F-NH2 13 Ac-E- •W-L-K-L-F- Y-E- K-V-L- E-K-F- K-E-A- •F-NH2 14 Ac-E- W-L-K-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-F- K-E-A- -F-NH2 15 Ac-E- -W-L-K-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-L- K-E-F- -F-NH2 16 Ac-E- W-L-K-A-F- Y-D- K-V-F- E-K-F- K-E-A- -F-NH2 17 Ac-E- •W-L-K-A-F- Y-D- K-V-F- E-K-L- K-E-F- -F-NH2 18 Ac-E- •W-L-K-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-F- K-E-F- -F-NH2 19 Ac-E- •W-L-K-A-F- Y-D- K-V-F- E-K-F- K-E-F- -F-NH2 20 AC-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-L- K-E-A- -F-NH2 21 Ac-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-F- K-E-A- -F-NH2 22 Ac-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-F- K-E-A- -F- H2 23 Ac-A-F- Y-D- K-F-F- E-K-F- •K-E-F- -F-NH2 24 Ac-A-F- •Y-D- K-F-F- E-K-F- •K-E-F- -F-NH2 25 Ac-A-F- Y-D- K-V-A- E-K-F- K-E-A- -F-NH2 26 Ac-A-F- Y-D- •K-V-A- E-K-L- K-E-F- -F-NH2 27 Ac-A-F- -Y-D- K-V-F- E-K-F- •K-E-A- -F- H2 28 Ac-A-F- -Y-D- •K-V-F- E-K-L- K-E-F- -F-NH2 29 Ac-A-F- -Y-D- -K-V-A- •E-K-F- •K-E-F- -F- H2 30 Ac-K-A- -F-Y- -D-K-V- •F-E-K- •F-K-E- -F-NH2 31 Ac-L-F- -Y-E- -K-V-L- -E-K-F- -K-E-A- -F- H2 32 Ac-A-F- -Y-D- -K-V-A- •E-K-F- -K-E-A- -F-NH2 33 Ac-A-F- -Y-D- -K-V-A- -E-K-L- -K-E-F' -F-NH2 34 Ac-A-F- -Y-D- -K-V-F- •E-K-F- •K-E-A' -F- H2 35 Ac-A-F- -Y-D- -K-V-F- -E-K-L- -K-E-F- -F-NH2 36 AC-A-F- -Y-D- -K-V-A- •E-K-F- -K-E-F' -F- H2 37 Ac-A-F- -Y-D- -K-V-F- -E-K-F- -K-E-F' -F-NH2 38 Ac-D- -W-L-K-A-L- -Y-D- -K-V-A- -E-K-L- -K-E-A' -L-NH2 39 Ac-D- - -F-K-A-F- -Y-E- •K-V-A- -E-K-L- -K-E-F -F- H2 40 Ac-D' - -F-K-A-F- -Y-E- -K-F-F- -E-K-F- -K-E-F -F- H2 41 Ac-E -W-L-K-A-L- -Y-E- -K-V-A- -E-K-L- -K-E-A -L-NH 42 Ac-E- -L-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 43 Ac-E-W-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-NH2 44 Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 45 Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 46 Ac-E- -F-K-A-F-Y-E-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F- H2 47 Ac-D-F-L-K-A-W-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A- -NH2 48 Ac-E-F-L-K-A-W-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-W-NH2 49 Ac-D-F-W-K-A-W-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-W-W-NH2 50 Ac-E-F-W-K-A-W-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E- -W-NH2 51 Ac-D-K-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E- -A-K-E-A-F-NH2 52 Ac-D-K-W-K-A-V-Y-D-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L-NH2 53 Ac-E-K-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-W-A-K-E-A-F-NH2 54 Ac-E-K-W-K-A-V-Y-E-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L-NH2 55 Ac-D-W-L-K-A-F-V-D-K-F-A-E-K-F-K-E-A-Y- H2 56 Ac-E-K-W-K-A-V-Y-E-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L-NH2 57 Ac-D-W-L-K-A-F-V-Y-D-K-V-F-K-L-K-E-F-F-NH2 58 Ac-E-W-L-K-A-F-V-Y-E-K-V-F-K-L-K-E-F-F-NH2 59 Ac-D-W-L-R-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F- H2 60 Ac-E-W-L-R-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 61 Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-R-V-A-E-K-L-K-E-A-F- H2 62 Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-R-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 63 Ac-D- -L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-R-L-K-E-A-F-MH2 64 Ac-E- -L-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-R-L-K-E-A-F-NH2 65 Ac-D- -L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-R-E-A-F- H2 66 Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-R-E-A-F-NH2 67 Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-R-V-A-E-R-L-K-E-A-F-NH2 68 Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-R-V-A-E-R-L-K-E-A-F- H2 69 AC-D- -L-R-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-R-E-A-F- H2 70 Ac-E- -L-R-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-R-E-A-F-NH2 71 Ac^D-W-L-R-A-F-Y-D-R-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 72 Ac-E-W-L-R-A-F-Y-E-R-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 73 Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-R-L-R-E-A-F- H2 74 Ac-E- -L-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-R-L-R-E-A-F-NH2 75 Ac-D-W-L-R-A-F-Y-D-K-V-A-E-R-L-K-E-A-F- H2 76 AC-E-W-L-R-A-F-Y-E-K-V-A-E-R-L-K-E-A-F-NH2 77 D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-P-D-W- 78 L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-P°D- - 79 L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F D- -F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-P-D-W- 80 F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F D-K-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-W-A-K-E-A-F-P-D-K- 81 L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-W-L-K-E-A-F D-K-W-K-A-V-Y-D-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L-P-D-K- 82 -K-A-V-Y-D-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-P-D-W- 83 F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F D-W-L-K-A-F-V-Y-D-K-V-F-K-L-K-E-F-F-P-D-W- 84 L-K-A-F-V-Y-D-K-V-F-K-L-K-E-F-F D-W-L-K-A-F-Y-D-K-F-A-E-K-F-K-E-F-F-P-D-W- 85 L-K-A-F-Y-D-K-F-A-E-K-F-K-E-F-F Ac-E-W-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 86 Ac-D- -F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-NH2 87 Ac-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-NH2 88 Ac-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-NH2 9 NMA-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-NH2 90 NMA-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-NH2 91 MA-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 92 NMA-E-W-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 93 NMA-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 94 NMA-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-NH2 95 Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 96 NMA-D- -L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F- H2 97 NMA-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 AC-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 8 NMA-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 Ac-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 99 ]SIMA-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 Ac-D- -L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-NH2 100 NMA-D- -L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-NH2 Ac-E- -L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-NH2 101 NMA-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-NH2 Ac-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E- H2 102 NMA-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-NH2 Ac-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-NH2 °3 MMA-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-NH2 Los enlazadores están subrayados NMA es N-metil antranililo .
En ciertas modalidades preferidas, los péptidos incluyen variaciones de 4F ((SEC ID NO: 5 en la Tabla 2), también conocido como L-4F, en donde todos los residuos son aminoácidos de forma L) o D-4F, en donde uno o más residuos son aminoácidos de forma D) . En cualquiera de los péptidos descritos en este documento, el C-término y/o N-término, y/o residuos internos, pueden ser bloqueados con uno o más grupos de bloqueo como se describe en este documento. Mientras los varios péptidos de la Tabla 2 se ilustran con un grupo acetilo o un grupo N-metilantranililo que protege el término amino y un grupo amida que protege el término carboxilo, cualquiera de estos grupos protectores pueden ser eliminados y/o sustituido con otro grupo protector como se describe en este documento. En modalidades particularmente preferidas, los péptidos comprenden uno o más aminoácidos de forma D como se describe en este documento. En ciertas modalidades, cada aminoácido (por ejemplo, cada aminoácido enantiomérico) de los péptidos de la Tabla 2, es un aminoácido de forma D. También se nota que la Tabla 2 no es completamente inclusiva. Usando las enseñanzas proporcionadas en este documento, otros péptidos helicoidales anfipáticos clase A adecuados, pueden rutinariamente, ser producidos (por ejemplo, por sustituciones conservativas o semi-conservativas (por ejemplo, D reemplazado por E) , extensiones, supresiones y similares). De este modo, por ejemplo, una modalidad utiliza truncaciones de cualquiera o más de los péptidos mostrados en este documento (por ejemplo, péptidos identificados por las SEC ID NOs: 2-20 y 39 en la Tabla 2) . De este modo, por ejemplo, la SEC ID NO:21 ilustra un péptido que comprende 14 aminoácidos a partir del C-término de 18A que comprende, uno o más aminoácidos D, mientras las SEC ID NOS: 22-28 ilustran otras truncaciones . Los péptidos más largos también son adecuados. Tales péptidos más largos pueden completamente, formar una hélice anfipática clase A, o la hélice (hélices) anfipática clase A, puede formar uno o más dominios del péptido. Además, esta invención contempla versiones multiméricas del péptido (por ejemplo, concatámeros) . De este modo, por ejemplo, los péptidos ilustrados en este documento, pueden ser acoplados en conjunto (directamente o a través de un enlazador (por ejemplo, un enlazador de carbono, o uno o más aminoácidos) con uno o más aminoácidos de intervención) . Los péptidos poliméricos ilustrativos incluyen, 18A-Pro-18A y los péptidos de la SEC ID NOs: 78-85, en ciertas modalidades comprenden uno o más aminoácidos D, más preferiblemente con cada aminoácido, un aminoácido D como se describe en este documento y/o que tiene ambos términos protegidos. También se apreciará que además de las secuencias peptídicas expresamente ilustradas en este documento, esta invención también contempla formas retro y retro-inversas de cada uno de estos péptidos. En formas retro, la dirección de la secuencia es invertida. En formas inversas, la quilaridad de los aminoácidos constituyentes es invertida (es decir, los aminoácidos de forma L llegan a ser aminoácidos de forma D y los aminoácidos de forma D llegan a ser aminoácidos de forma L) . En la forma retro-inverso, tanto el orden como la quilaridad de los aminoácidos se invierte. De este modo, por ejemplo, una forma retro del péptido 4F (DWFKAFYDKVAEKFKEAF, SEC ID NO:5), en donde el término amino está en el aspartato (D) y el término carboxilo está en la fenilalanina (F); tienen la misma secuencia, pero el término amino está en la fenilalanina y el término carboxi está en el aspartato (es decir, FAEKFKEAVKDYFAKFWD, SEC ID NO:104). En donde el péptido 4F comprende todos los aminoácidos L, la forma retro-inverso, tendrá la secuencia mostrada anteriormente (SEC ID NO: 104) y comprende todos los aminoácidos de forma D. Como se ilustra en los diagramas de rueda helicoidal de la Figura 15, 4F y retroinverso (Rev-4F) , son imágenes de espejo de cada uno con segregación idéntica de las caras polares y no polares con los residuos cargados positivamente que residen en la interfaz polar-no polar y los residuos cargados negativamente, que residen al centro de la cara polar. Estas imágenes de espejo del mismo polímero de aminoácidos, son idénticas en términos de la segregación de las caras polares y no polares con los residuos cargados positivamente que residen en la interfaz polar-no polar y los residuos cargados negativamente que residen en el centro de la cara polar. De este modo, 4F y Rev-4F, son enantiómeros de entre sí. Para una discusión de péptidos retro y retro-inverso, véase, por ejemplo, Chorev and Goodman, (1995) TibTech, 13: 439-445. En donde se hace referencia a una secuencia y la orientación no está expresamente indicada, la secuencia puede ser revisada por representar la secuencia de aminoácido en la orientación amino a carboxilo, la forma retro (es decir, la secuencia de aminoácido en la orientación carboxilo a amino) , la forma retro en donde los aminoácidos L son reemplazados con aminoácidos D o los aminoácidos D son reemplazados con aminoácidos L, y la forma retro-inverso en donde tanto el orden es invertido como la quiralidad de aminoácido es invertida.
C) Miméticos de péptidos h licoidales anfipáticos Clase A de apoA-I que tienen residuos aromáticos o alifáticos en la cara no polar En ciertas modalidades, esta invención también proporciona péptidos de hélice anfipática clase A modificados. Ciertos péptidos preferidos incorporan uno o más residuos aromáticos al centro de la cara no polar, por ejemplo, 3FCp, (como se presenta en 4F) , o con uno o más residuos alifáticos al centro de la cara no polar, por ejemplo, 3FIp, véase por ejemplo, Tabla 3. Sin ser ligado por una teoría particular, se cree que los residuos aromáticos centrales en la cara no polar del péptido 3FCp, debido a la presencia de p electrones al centro de la cara no polar, permiten moléculas acuosas penetrar cerca de las cadenas ' alquilo lípidas hidrofóbicas del complejo de péptido-lípido, el cual en cambio, podría permitir la entrada de las especies de oxígeno reactivas (tales como hidroperóxidos lípidos) que los protegen de la superficie celular. De manera similar, también se cree que los péptidos con residuos alifáticos al centro de la cara no polar, por ejemplo, 3FIp, actuarán de manera similar, pero no casi tan efectivos como 3FCp. Los péptidos preferidos convertirán HDL proinflamatórias a HDL anti-inflamatorias o harán HDL anti- inflamatorias más anti-inflamatorias, y/o reducirán la actividad químiotáctica del monocito inducida por LDL generada por las células de pared arterial igual a, o mayor de D4F u otros péptidos mostrados en la Tabla 2.
Tabla 3. Ejemplos de ciertos péptidos preferidos Nombre Secuencia SEC ID NO. OF0) Ac-DKWKAVYDKFAEAFKEFL-NH2 105 (3FIp) Ac-DKLKAFYDKVFEWAKEAF-NH2 106 C) Otros péptidos helicoidales anfipáticos Clase A y algunos clase Y En ciertas modalidades, esta invención también contempla péptidos helicoidales anfipáticos clase A, que tienen una composición de aminoácido idéntica a uno o más péptidos helicoidales anfipáticos clase A descritos anteriormente. De este modo, por ejemplo, en ciertas modalidades, esta invención contempla péptidos que tienen una composición de aminoácido idéntica a 4F. De este modo, en ciertas modalidades, esta invención incluye agentes activos que comprenden un péptido que consiste de 18 aminoácidos, en donde los 18 aminoácidos consisten de 3 alaninas (A), 2 aspartatos (D), 2 glutamatos (E), 4 fenilalaninas (F), 4 usinas (K) ; 1 valina (V), 1 triptofano (W) , y 1 tirosina (Y); y en donde el péptido forma una hélice antipática clase A; y protege un fosfolípido contra la oxidación por un agente oxidante. En varias modalidades, los péptidos comprenden al menos, un residuo de aminoácido "D"; y en ciertas modalidades, los péptidos comprende todos los Residuos de aminoácido de forma "D". Una variedad de tales péptidos son ilustradas en la Tabla 4. Reverso (retro), inverso, retro-inverso, y formas circularmente permutadas de estos péptidos, también están contempladas .
Tabla 4. Péptidos helicoidales anfipáticos clase A de 18 aminoácidos de longitud ilustrativos, con la composición de aminoácido de 3 alaninas (A) , 2 aspartatos (D), 2 glutamatos (E) , 4 fenilalaninas (F), 4 usinas (K) , 1 valina (V) , 1 triptofano (W) y 1 tirosina (Y) • Basados en los diagramas de ruedas helicoidales mostrados en la Figura 15, es posible fácilmente identificar péptidos biológicamente activos y útiles. De este modo, por ejemplo, los siguientes péptidos han sido exactamente identificados como activos: 3F1; 3F2; 4F las formas reversas (retro) y las isoformas retro-inverso de los mismos. De este modo, en ciertas modalidades, esta invención contempla agentes activos que comprenden un péptido que es de 18 aminoácidos en longitud y forma una hélice anfipática clase A, en donde el péptido tiene la composición de aminoácido de 2 aspartatos, 2 glutamatos, 4 usinas, 1 triptofano, 1 tirosina, no más de una leucina, no más de 1 valona, no menos de 1 y no más de 3 alaninas, y con 3 a 6 aminoácidos a partir del grupo: fenilalanina, alfa-naftalanina, beta-naftalanina, histidina, y contiene ya sea 9 ó 10 aminoácidos en la cara polar en una representación de rueda helicoidal de la clase de hélice anfipática clase A que incluye 4 aminoácidos con carga positiva a pH neutral, con dos de los residuos cargados positivamente que residen en la interfaz entre las caras polares y no polares y con dos de los cuatro residuos cargados positivamente en la cara polar que son contiguos y en la cara no polar dos de los residuos de aminoácido a partir del grupo: fenilalanina, alfa-naftalanina, beta-naftalanina, las histidinas también son contiguas y si existen 4 o más aminoácidos a partir dé este grupo en la cara no polar, existen también al menos 2 residuos a partir de este grupo que no son contiguos . En ciertas modalidades, esta invención también contempla ciertos péptidos helicoidales anfipáticos clase A, así como también clase Y. Los péptidos helicoidales anfipáticos clase Y, son conocidos por aquellos de habilidad en la técnica (Véase por ejemplo, Segrest et al. (1992) J. Lipid Res. 33: 141-166; Oram and Heinecke (2005) Physiol Rev. 85: 1343-1372; y similares). En varias modalidades, estos péptidos incluyen, pero no se limitan a, un péptido de 18 aminoácidos que forma una hélice anfipática clase A o una hélice anfipática clase Y, descrita por la Fórmula III (SEC ID No:351): D X X K Y X X D K X Y D KX K D Y X III en donde las D, son independientemente Asp o Glu; las K son independientemente Lys o Arg; las X son independientemente Leu, norLeu, Val, ile, Trp, Phe, Tyr, ß-Nal, o a-Nal, y todos los residuos X están en la cara no polar (por ejemplo, cuando se revisan en el diagrama de rueda helicoidal), excepto para uno que puede estar en la cara polar entre los dos residuos K; las Y son independientemente, caras no polares Ala, His, Ser, Gln, Asn o Thx (por ejemplo, cuando se revisan en un diagrama de rueda helicoidal) y las Y son independientemente Ala en la cara polar, una His, una Ser, una Gln, una Asn, o una Thr en la cara polar (por ejemplo, cuando se revisan en un diagrama de rueda helicoidal), en donde no más de dos K son contiguas (por ejemplo, cuando se revisan en un diagrama de rueda helicoidal); y en donde no más de 3 D son contiguas (por ejemplo, cuando se revisa en un diagrama de rueda helicoidal) y la cuarta D es separada de la otra D por una Y. Los péptidos ilustrativos de este tipo los cuales incluyen péptidos con histidina, y/o alfa- y/o beta-naftalanina, se muestran en la Tabla 5. Formas reversa (retro), inversa, retro-inverso-, y circularmente permutadas de estos péptidos también están contempladas .
Tabla 5. Ilustra varios análogos de péptidos clase A y/o clase Y con His incorporada en la secuencia Nombre Abreviado Secuencia Peptidica SEC ¡no NO [A-5>H] 4F Ac-DWFKHFYDKVAEKFKEAF-NH2 352 [A-5>H, D-E cambiado]4F Ac-EWFKHFi?KVADKFKDAF- H2 353 [A-5>H, D-1>E]4F Ac-EWFKHFYDKVAEKFKEAF-NH2 354 [A-5>H, D-8>E]4-F Ac-DWFKHFYEKVAEKFKEAF- H2 355 [A-5>H, E-12>D] 4F Ac-DWFKHFYDKVADKFKEAF-NH2 356 [A-5>H, E-16>D] 4F Ac-DWFKHFYDKVAEKFKDAF-NH2 357 [F-3>H,A-5>F] -4F Ac-DWHKFFYDKVAEKFKEAF-NH2 358 [F-3>H -5>F, D-E cambiado] -4F Ac-EWHKFFYEKVADKFKDAF- H2 359 [F-3>H,A-5>F,D-1>E] -4F Ac-EWHKrFYDKVAEKFKEAF- H2 360 [F-3>H,A-5>F,D-8>E] -4F AC-DWH GFYEKVAEKFKEAF-NH2 361 [F-3>H,A-5>F,E-12>D] -4F Ac-DWHKFFYDKVADKFKEAF-NHz 362 [F-3>H,A-5>F, E-16>D] -4F AC W?KFFYDKVAEKFKJDAF-NH2 363 [A-5>F,F-6>H]4F AC-DWFKFHYD VAEKFKBAF-NH2 364 [A-5>F,F-6>H,D-E cambiado]4F Ac-EWFKf?YEKVADKFKDAF-NH2 365 [[A-5>F,F-6>H, D-1>E]4F AC-EWFKI?YDKVAEKFKEAF.NH2 366 [A-5>F,F-6>H, D-8>E]4F AC-DWFKFHYEKVAEKFKEAF- H2 367 [A-5>F,F-6>H, E-12>D]4F AC-DWFK HYDKVADKFKEAF-NH2 368 [A-5>F,F-6>H,E-16>D]4F AC-DWFK|?YDKVAEKFKDAF-NH2 369 [A-5>V, V-Í0>H]4F AC-DWFKVFYDKHAEKFKEAF-NH2 370 [A-5>V, V-10>H,D-E cambiado]4F AC-EWFKVFYEKHADKFKDAF-NH2 371 [A-5>V, V-10>H,D-1>E]4F Ac-EWFKVFYDKHAEBCFKEAF-NH2 372 [A-5>V, V-10>H, D-8>E] 4F Ac-DWFKVFYEKHAEKFKEAF-NH2 373 [A-5>V, V-10>H,E-12>D] 4F Ac-DWFKVFYDKHADKFKEAF- H2 374 [A-5>V, V-10>H,E16>D] 4F Ac-DWF VFYDKHAE FKDAF-NH2 375 [[A-17>H]4F Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEHF-NH2 376 [A-17>H, D-E cambiado] 4F Ac-EWFKAFYEKVADKFK HF-NH2 377 [[A-17>H,D-1>E]4F Ac-EWFKAFYDKVAEKFKEHF- H2 378 [[A-17>H, D-8>E]4F Ac-DWFKAFYEKVAEKFKEHF-NH2 379 [[A-17>H,E-12>D]4F Ac-DWFKAFYDKVADKFKEHF-NH2 380 [[A-17>HjE16>D]4F Ac-DWFKAFYDKVAE FKDHF-NH, 381 [A-17>F, F-18>H] 4F Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEFH-NH2 382 [A-17>F, F-18>H,D-E cambiado] 4F Ac-EWFKAFYEKVADKFKDFH-NH, 383 [A-17>F, F-18>H,D-1>E] -4F Ac-EWFKAFYDKVAEKFKEF?-NH2 384 [A-17>F, F-18>H] 4F Ac-DWFKAFYDKVAEKFKFra-NH2 385 [A-17>F, F-18>H,D-8>E] -4F Ac-DWFKAFYEKVAEKFKEFH-NH, 386 [A-17>F, F-18>H,E-12>D] 4F Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEFH-NH? 387 [A-17>F, F-18>H],E-16>D]-4F Ac-DWFKAFYDKVAEKFKDFH-NH2 388 Rev-4F Ac-FAEKFKEAVKDYFAKFWD-NH2 389 [A-2>H]Rev4F Ac-FHEKFKEAVKDYFAKFWD-NH2 390 Rev-[A-2>H, D>E]-4F Ac-FHEKFKEAVKEYFAKFWE-NH2 391 Rev-[A-2>H, E>D]4F Ac-FHDKFKDAVKDYFAKFWD-NH, 392 [A-2>H, D-E cambiado] Rev-4F Ac-FHDKFKDAVKEYFAKFWE-NH, 393 [A-2>H, E-3>D]Rev-4F Ac-FHDKFKEAVKDYFAKFWD-NH, 394 [A-2>H, E-7>D]Rev-4F Ac-FHEKFKDAVKDYFAKFWD-NH2 395 [A-2>H, D-l l>E]Rev-4F Ac-FHEKFKEAVKEWAKFWD-NH2 396 [A-2>H, D-18>E]Rev-4F Ac-FHEKFKEAVKDYFAKFWE-NH2 397 [F-1>H, A-2>F]Rev-4F Ac-HFEKFKEAVKDYFAKFWD-NH2 398 [F-1>H, A-2>F,D-Ecambiado]Rev- Ac-roOKFKDAVKEYFAKFWE-NH2 399 4F [F-l >H, A-2>F, D>E]Rev-4F Ac-ro?KFKEAVKEYFAKFWE-NH2 400 [F-1>H, A-2>F,E-3>D]Rev-4F Ac-HFDKFKEAVKDYFAKFWD-NH2 401 [F-1>H, A-2>F,E-7>D]Rev-4F Ac-HFEKFKDAVKDYFAKFWD-NH2 402 [F-1>H, A-2>F,D-1 l>E]Rev-4F Ac-IffEKFKEAVKEWAKFWD-NH2 403 [F-1>H, A-2>F, D-18>E]Rev-4F Ac-HFEKFKF KDWAKFWE-NH2 404 [A-2>F, F-5>H] Rev D-4F Ac-FFEKHKEAVKDYFAKFWD-NH2 405 [A-2>F, F-5>H,D-E cambiado] Rev Ac-FTOKHKDAVKEYFAKFWE-NH2 406 D-4F [A-2>F, F-5>H, D>E] Rev D-4F Ac-FFJEKHKEAVKEYFAKFWE-NH2 407 [A-2>F, F-5>H,E>D] Rev D-4F Ac-FTOKHKSAVKDYFAKFWD-NH2 408 [A-2>F, F-5>H,E-3>D] Rev D-4F Ac-FFBKHKEAVKDYFAKFWD-NH2 409 [A-2>F, F-5>H,D-11>E] Rev D-4F Ac-FFEKHKEAVKEYFAKFWD-NH2 410 [A-2>F, F-5>HJ)-18>E] Rev D-4F Ac-I^?KHKEAVKDYFAKFWE-NH2 411 [A-2>V, V 9>H] Rev D-4F Ac-FVEKFKEAHKDYFAKFWD-NH2 412 [A-2>V, V-9>H,D-E cambiado] Rev Ac-F\OKFKDAHKEYFAKFWE-NH2 413 D-4F [A-2>V, V-9>H »E] Rev D-4F Ac-FVEKFKEAHKEYFAKFWE-NH2 414 [A-2>V, V-9>H,E>D] Rev D-4F Ac-FVDKFKDAHKDYFAKFWD-NH, 415 [A-2>V, V-9>H,E-3>D] Rev D-4F Ac-FVDKFKEAHKDYFAKFWD-NH2 416 [A-2>V, V-9>H,E-7>D] RevD-4F Ac-FVEKFKDAHKDYFAKFWD-NH2 417 [A-2>V, V-9>H,D-11>E] Rev D-4F Ac-FVEKFKEAHKEYFAKFWD-NH2 418 [A-2>V, V-9>H,D-18>E] Rev D F Ac-FVEKFKEAHKDYFAKFWE-NH2 419 [A-8>H]Rev-4F Ac-FAEKFKEHVKDYFAKFWD-NH2 420 [A-8>HJ>-E cambiado]Rev-4F Ac-FADÍCFKDgVKEYFAKFWE- H2 421 [A-8>H,D>E]Rev-4F Ac-FAEKFKEHVKEYFAKFWE- H2 422 [A-8>H,E>D]Rev-4F Ac-FADKFKDHVKDYFAKFWD-NH2 423 [A-8>H,E-3>D]Rev-4F Ac-FADKFKEHVKDYFAKFWD-NH2 424 [A-8>H, E-7>D]Rev-4F Ac-FAEKFKDHVKDYFAKFWD-NH, 425 [A-8>H, D-l l>E]Rev-4F Ac-FAEKFKBHVKEYFAKFWD-NH2 426 [A-8>H, D-18>E]Rev-4F Ac-FAEKFKEHVKDYFAKFWE-NH2 427 [A-8>F,F-13>H]Rev-4F Ac-FAEKFKEFVKDYHAKFWD-NH2 428 [A-8>F,F-13>HJD-E cambiado]Rev- Ac-FADÍ FKM KEYHAKFWE-NH2 429 4F [A-8>F,F-13>H, E-3>D]Rev-4F Ac-FADKFKEÍYKDYHAKFWD-NH2 430 [A-8>F,F-13>H, E-7>D]Rev-4F Ac-FAEKFKDFVKDYHAKFWD-NH2 431 [A-8>F,F-13>H, E>D]Rev-4F Ac-FADKFKDFVKDYHAKFWD-NH2 432 [A-8>F,F-13>H J»E]Rev-4F Ac-FAEKFKEFVKEYHAKFWE-NH2 433 [A-8>F,F-13>H,D-1 l>E]Rev-4F Ac-FAEKFKEFVKEYHAKFWD-NH2 434 [A-8>F,F-13>H, D-18>E]Rev-4F Ac-FAEKFKEFVKDYHAKFWE- H2 435 [A-8>F, F16>H]Rev.-4F Ac-FAEK KEFVKDYFAKHWD-NH2 436 [A-8>F, F16>H,D-E Ac-FADKFKDFVKEYFAKHWE-NH2 437 cambiado]Rev.-4F [A-8>F, F16>H,D>E]Rev.-4F Ac-FAEKFKCTYKEYFAKHWE-NH2 438 [A-8>F, F16>H, E>D]Rev.-4F Ac-FADKFKDFVKDYFAKHWD-NH2 439 [A-8>F, F16>H,E-3>D]Rev.-4F Ac-FADKFKEFVKDYFAKHWD-NH2 440 [A-8>F, F16>H,E-7>D]Rev.-4F Ac-FAEKFKBFVKDYFAKHWD-NH2 441 [A-8>F, Fl 6>H,D-1 l>E]Rev.-4F Ac-FAEKFKEFVKEYFAKgWD-NH2 442 [A-8>F, F16>HJ)-18>E]Rev.-4F Ac-FAEKFKEFVKDYFAKHWE-NH2 443 Ej emplos de los análogos 4 F y Rev 4 F clase A con beta-Nph . De manera simi lar , los análogos al fa-Nph pueden ser di señados . De manera similar a los análogos anteriores , His puede ser incorporada a análogos de Nph . Los análogos cambiados E>D y D-E , son posibilidades adicionales de manera similar a los análogos descritos anteriormente . 4N?h Ac-DWNphKANphYDKVAEK phKEAWph- H2 [D-E cambiado]4Nph Ac-EWNphKANphYEKVADK phKDANph-NH2 445 [D>E]4Nph Ac-EWNphKANphYEKVAEKNphKEANp -NH2 446 [E>D]4Nph Ac-DWNpbXANphYDKVADKNphKDANph-NH2 447 [D-1>E] 4Nph Ac-EWNphKANphYDKVAEKNphKEANph-NH2 448 [D-8>E]4Nph Ac-DWNphKA phYEKVAEKNphKEANph-NH2 449 [E-12>D]4Nph Ac-DWNphKANphYDKVADKNphKEANph-NH2 450 [E-16>D]4Nph Ac-DWNpbXANphYDKVAEKNphKDANph-NH2 451 Como se describe anteriormente para 4Nph , un mínimo de 7 análogos adicionales para cada uno de los análogos se proporciona abaj o .
[F-3,6,>Nph]4F Ac-DWNphKANphYDKVAEKFKEAF-NH2 452 [F-14,18>Nph]4F Ac-DWFKAFYDKVAEKNphKEANph-NH2 453 [[F-3>Nph]4F Ac-DWNphKAFYDKVAEKFKEAF-NH2 454 [F-6>Nph]4F Ac-DWFKA phYDKV.AÉKFKEAF-NH2 455 [F-14>Nph]4F Ac-DWFKAFYDKVAEKNfihKEAF-NH2 456 [F-18>Ñph]4F Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEA ph-NH2 457 Para cada uno de los análogos descritos abajo, un mínimo de 7 análogos adicionales son posibles como se describe anteriormente, cambiando D-E, D>E y E>D y análogos únicos D ó E.
Rev-4Nph Ac-NpbAEK phKEAVKDYNphAK phWD-NH2 458 [F-3,6>Nph]Rev 4F Ac-NphAEKNphKEAVKDYFAKFWD-NH2 459 [F-13,16]Rev-4F Ac-FAEKFKEAVKDYNphAKNphWD-NH2 460 [F-3>Nph]Rev-4F Ac-Nfi AEKFKEAVKDYFAKFWD-NH2 461 [F-6>Nph]Rev-4F AC-FAEKNEMCEAVKDYFAKFWD-NH2 462 [F-13>Ñph]Rev-4F Ac-FAEKFKEAVKDYNpbAKFWD- H2 463 [F-16>Nph]Rev-4F Ac-FAEKFKEAVKDYFAKNphWD-NH2 464 Para los análogos descritos abaj o, los análogos adicionales son posibles incorporando His o alfa-Nph y beta-Nph .
Rev-[D>E]-4F Ac-FAEKFKEAVKEYFAKFWE- H2 465 Rev-[E>D]4F Ac-FADKFK AVKDYFAKFWD- H2 466 Rev-R4-4F Ac-FAERFREAVKDYFAKFWD-NH2 Rev-R6-4F Ac-FAEKHREAVKDYFAKFWD-NH2 468 Rev-R10-4F Ac-FAEKFKEAVRDYFAKFWD-NH2 469 Rev-R14 -4F Ac-FAEKFKEAVKDYFARFWD- H2 470 Rev-[D>E]-4F Ac-FAFJaTtEAVKEYFAKFWE-NH2 471 Rev-[E>D]4F Ac-FADKFKDAVKDYFAKFWD-NH2 472 Rev-R4-4F Ac-FAERFREAVKDYFAKFWD-NH2 473 Rev-R6-4F AC-FAEKFREAVKDYFAKFWD-NH2 474 Rev-R10-4F Ac-FAEKFKEAVRDYFAKFWD-NH2 475 Rev-R14 -4F Ac-FAEKFKEAVKDYFASFWD-NH2 476 Rev-[D>E]-4F Ac-FAEKFKEAVKEYFAKFWE-NH2 477 Rev-[E>D]4F Ac-FADKFKDAVKDYFAKFWD-NH2 Rev-R4-4F AC-FAERFREAVKDYFAKFWD-NH2 479 Rev-R6-4F Ac-FAEKFREAVKDYFAKFWD- H2 480 Rev-R10-4F Ac-FAEKFKEAVRDYFAKFWD- H2 Rev-R14 -4F Ac-FAEKFKEAVKDYFARFWD-NH2 482 Rev-R4-4F Ac-FAERFREAVKDYFAKFWD-NH2 483 Rev-R6-4F Ac-FAEKFREAVKDYFAKFWD-NH2 484 Rev-R10-4F Ac-FAEKFKEA\^DYFAKFWD-NH2 485 Rev-R14 -4F Ac-FAEKFKEAVKDYFARFWD-NH2 Rev-[D>E]-4F Ac-FAEKFKEAVKEYFAKFWE-NH2 487 Rev-[E>D]4F Ac-FADKFKDAVKDYFAKFWD-NH2 488 Rev-R4-4F Ac-FA^FREAVKDYFAKFWD-NH2 Rev-R6-4F Ac-FAEKHPAVKDYFAKFWD-NH2 490 Rev-R10-4F Ac-FAEKFKEAVRDYFAKFWD- H2 491 Rev-R14 -4F AC-FAEKFKEAVKDYFARFWD-NH2 492 Para cada uno de los análogos siguientes, son posibles análogos adicionales H y Nph usando los ejemplos descritos anteriormente. Cada análogo puede proporcionar 7 análogos con los cambios descritos en los ejemplos dados an Rev3F-2 Ac-LFEKFAEAFKDYVAKWKD-NH2 493 RevR4-3F-2 Ac-LFERFAEAFKDYVAKWKD-NH2 RevR10-3F2 AC-LFEKFAEAHMDYVAKWKD-NH2 495 RevR15-3F-2 Ac-LFEKFAEAFKDYVARWKD-NH2 496 Rev R17-3F-2 Ac-LFEKFAEAFKDYVAKWRD- H2 497 Rev[D>E]3F2 Ac-LFEKFAEAFKEYVAKWlf- H2 Rev[E>D]3F-2 Ac-LFDKFADAFKDYVAKWKD-NH2 499 Rev-[E3>D]-3F-2 Ac-LFDKFAEAFKDYVAKWKD-NH2 500 Rev-[E7>D]-3F-2 AC-LFEKFADAFKDYVAKWKD-NH2 501 6 Rev[Dl l>E]3F-2 AC-LFEKFAEAFKEYVAKWKD-NH2 502 Rev-[D18>E]3F-2 Ac-LFEKFAEAFKDYVAKWKE; H2 503 Rev3F-l AC-FAEKAWEFVKDYFAKLKD-NH2 504 RevR4-3F-l Ac-FAERAWEFVKDYFAKLKD-NH2 505 RevR10-3F-l Ac-FAEKAWEFVKDYFAKLKD-NH2 506 RevR15-3F-l Ac- FAEKAWEFVKDYFAI LKD-NH2 507 RevR17-3F-l Ac-FAEKAWEFVKDYFAKLMD-NH2 508 Rev[D>E]3F-l Ac- FAEKAWEFVKEYFAKLKE- H2 509 Rev[E>D}3F-l Ac-FADKAWDFVKDYFAKLKD-NH2 510 Rev[E3>D]-3F-l Ac- FADKAWEFVKDYFAKLKD-NH2 511 Rev[E7>D]3F-l Ac- FAEKAWDFVKDYFAKLKD-NH2 512 Rev-[D11>E]3FJ Ac- FAEKAWEFVKEYFAKLKD- H2 513 Rev-[D18>E]3FJ Ac- FAEKAWEFVKDYFAKLKE-NH2 514 Rev-5F Ac-FFEKFKEFVKDYFAKLWD-NH2 515 Rev-[D>E]5F Ac-FFEKFKEFVKEYFAKLWE-NH2 516 Rev-[E>D]5F Ac-FFDKFKDFVKDYFAKLWD-NH2 517 Rev-R4-5F Ac-FFERFKEFVKDYFAKLWD-NH2 518 Rev-R6-5F Ac-FFEKFKEFVKDYFAKLWD-NH2 519 Rev-R10-5F Ac-FFEKFKEFVRDYFAKLWD-NH2 520 Rev-R15-5F Ac-FFEKFKEFVKDYFARLWD- H2 521 Rev-[E3>D]-5F AC-FFDKFKEFVKDYFAKLWD-NH2 522 Rev-[E7>D]5F Ac-FFEKFKDFVKDYFAKLWD-NH2 523 Rev-[D11>E]-5F Ac-FFEKFKEFVKEYFAKLWD-NH2 524 Rev-[D18>E]-5F Ac-FFEKFKEFVKDYFAKLWE-NH2 525 Rev-5F-2 Ac-FLEKIT^FVKDYFAK?WD-NH2 526 Rev-[D>E]-5F-2 Ac-FLEKFKEFVKEYFAKFWE-NH2 527 Rev-[E>D]-5F-2 Ac-FLDKFKEFVKDYFAKFWD-NH2 528 Rev-[E3>D]-5F-2 Ac-FLDKFKEFVKDYFAKFWD- H2 529 Rev-[E7>D]-5F-2 Ac-FLEKFKDFV DYFAKFWD-NH2 530 Rev-[Dl l>E]-5F-2 AC-FLEKFKEFVKEYFAKFWD-NH2 531 Rev-[D18>E]-5F-2 Ac-FLEKFKEFVKDYFAKFWE-NH2 532 Rev-R4-5F-2 Ac-FLERFKEFVKDYFAKFWD-NH2 533 Rev-R6-5F-2 Ac-FLEKFEEFVKDYFAKFWD-NH2 534 RevR10-5F-2 Ac-FLFJCFKEF\?RDYFAKFWD-NH2 535 Rev-R16-5F-2 AC-FLEKFKEFVKDYFA FWD-NH2 536 Rev-6F Ac-FFEKFKEFFKDYFAKLWD-NH2 537 Rev-[D>E]-6F Ac-FFEKFKEFFKEYFAKLWE-NH2 538 Rev-[E>D]-6F Ac-FFDKFK FFKDYFAKLWD- H2 539 Rev-R4-6F Ac-FFERFKEFFKDYFAKLWD-NH2 540 Rev-R6-6F Ac-FFEKÍBEFFKDYFAKLWD-NH2 541 Rev-R10-6F Ac-FFEKFKEFFRDYFAKLWD-NH2 542 Rev-R14-6F Ac-FFERFKEFFKDYFARLWD-NH2 543 Rev-[E3>D]-6F Ac-FFDKFKEFF DYFAKLWD-NH2 544 Rev-[E7>D]-6F Ac-FFEKFKDFFKDYFAKLWD-NH2 545 Rev-[D11>E]-6F AC-FFEKFKEFFKEYFAKLWD- H2 546 Rev-[D18>E]-6F Ac-FFEKFKEFFKDYFAKLWE-NH2 547 Rev-4F Ac-FAEKFKEAVKDYFAKFWD-NH2 548 Rev-[D>E]-4F Ac-FAEKFKEAVKEYFAKFWE-NH2 549 Rev-[E>D]4F Ac-FAJ>KFK¡>AVKDYFAKFWD-NH2 550 Rev-R4-4F Ac-FAF?FREAVKDYFAKFWD-NH2 551 Rev-R6-4F Ac-FAEKFREAVKDYFAKFWD-NH2 552 Rev-R10-4F Ac-FAEKFKEAVRDYFAKFWD-NH2 553 Rev-R14 -4F Ac-FAEKFKEAVK YFAWWD- ntK 554 4F-2 Ac-D WKAVYDKFAEAFKEFF-NH2 555 [D>E]-4F-2 Ac-EKWKAVYEKFAEAFKEFF- H2 556 [E>D]-4F-2 Ac-DKWKAVYDKFABAFKDFF-NH2 557 R2-4F-2 Ac-DRWKAVYDKFAEAFKEFF-NH2 558 R4-4F-2 Ac-DKWRAVYDKFAEAFKEFF-NH2 559 R9-4F-2 Ac-DKWKAVYDRFAEAFKEFF-NH2 560 R14-4F-2 Ac-DKWKAVYDKFAEAF EFF- H2 561 Rev4p-2 Ac-FFEKFAEAFKDYVAKWKD-NH2 562 Rev-p>E]-4F-2 Ac-FFEKFAEAFKEYVAKWKE-NH2 563 Rev-[E>D]-3F-2 Ac-FFDKFADAFKDYVAKWKD-NH2 564 Rev-R4-4F-2 Ac-FFERFAEAFKDYVAKWKD- H2 565 Rev-R10-4F-2 Ac-FFERFAEAFRDYVAKWKD-NH2 566 Rev-R15-4F-2 Ac-FFEKFAEAFKDYVARWKD-NH2 567 Rev-R17-4F-2 Ac-FFFAFAEAFKDYVAKWBD-NH2 568 Rev-[E3>D]-4F-2 AC-FFDKFAEAFKDYVAKWKD-NH2 569 Rev-[E7>D]-4F-2 Ac-FFFJKFADAFKDYVAKWKD- H2 570 Rev-[Dll>E]-4F-2 Ac-FFERFAEAFKEYVAKWKD-NH2 571 Rev-[D18>E]-4F-2 AC-FFERFAEAFKDYVAKWKE-NH2 572 Rev-7F Ac-FFEKFKEFFKDYFAKFWD-NH2 573 Rev-[E>D]-7F Ac-FFDKFKBFFKDYFAKFWD-NH2 574 Rev-[D>E]-7F Ac-FFEKFKEFFKEYFAKFWE-NH2 575 Rev-R4-7F Ac-FFF?FKEFFKDYFAKFWD-NH2 576 Rev-R6-7F Ac-FFEKFREFFKDYFAKFWD-NH2 577 Rev-R10-7F Ac-FFEKFKEFFRDYFAKFWD-NH2 578 Rev-R14-7F Ac-FFEKFKEFFKDYFARFWD-NH2 579 Rev-[E3>D]-7F Ac-FFDKFKEFFKDYFAKFWD-NH2 580 Rev-[E7>D]7F Ac-FFEKFKDFFKDYFAKFWD-NH2 581 Rev-[D11>E]-7F Ac-FFEKFKEFFKEYFAKFWD-NH2 582 Rev-[D18>E]-7F Ac-FFEKFKEFFKDYFAKFWE-NH2 583 También se nota que cualquiera de los péptidos descritos en este documento, puede comprender aminoácidos no naturales en adición o en lugar de los aminoácidos naturales correspondientes identificados en este documento. Tales modificaciones incluyen, pero no se limitan a acetilación, amidación, formilación, metilación, sulfatación y similares. Aminoácidos no naturales ilustrativos incluyen, pero no se limitan a ornitina, norleuciha, norvalina, N-metilvalina, 6-N-metillisina, N- metilisoleucina, N-metilglicina, sarcosina, inosina, alo- isoleucina, ísodemolisina, 4-hidroxiprolina, 3- hidroxiprolina, alo-hidroxilisina, hidroxilisina, N- etilasparagina, N-etilglicina, ácido 2, 3-diaminopropiónico, ácido 2, 2' -diaminopropiónico, desmosina, ácido 2,4- diaminobutírico, ácido 2-aminopimélico, ácido 3- aminoisobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2- aminoheptanóico, ácido 6-aminocapropico, ácido 4- aminobutírico, ácido 2-aminobutírico, beta-alanina, ácido 3-aminoadípico, ácido 2-aminoadípico, y similares. En ciertas modalidades, cualquiera o más de los aminoácidos "naturales" de los péptidos descritos en este documento, pueden ser sustituidos con el aminoácido no natural correspondiente (por ejemplo, como se describe anteriormente) . En ciertas modalidades, esta invención contempla particularmente, el uso de usinas modificadas. Tales modificaciones incluyen, pero no se limitan a, modificación de biotina de usinas épsilon y/o metilación de usinas épsilon. Péptidos ilustrativos que comprenden usinas metiladas épsilon incluyen, pero no se limitan a: Ac-D-W-F-K (eCH3) 2-A-F-Y- D-K (eCH3) 2-V-A-E-K (eCH3) 2-F-K (eCH3) 2-E-A-F-NH(CH3)2 (SEC ID NO:584) y Ac-DWFK(eCH3)2AFYDK(eCH3)2VAEK(eCH3)2FK(eCH3)2EAF-NH(CH3) (SEC ID NO:585). Otros aminoácidos modificados incluyen pero no se limitan a análogos de ornitina y análogos de homoaminoalanina (en lugar de (CH2)4-NH2 para Lys puede ser -(CH2)2-NH2 para Haa y -(CHa)3-NH2 para Orn] y similares. Se nota que estas modificaciones son ilustrativas y no se pretenden ser limitantes. Los análogos 4F ilustrativos que poseen aminoácidos modificados, se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6. Análogos de 4F ilustrativos que comprenden aminoácidos modificados Los péptidos y modificaciones mostradas anteriormente, están propuestos para ser ilustrativos y no limitantes .
D) Péptidos más pequeños Se descubrió de manera sorprendente, que ciertos péptidos pequeños, consisten de un mínimo de tres aminoácidos preferencialmente (pero no necesariamente) , con uno o más de los aminoácidos siendo el D-estereoisómero del aminoácido, y que posee dominios hidrofóbicos para permitir las interacciones de proteínas lípidas, y dominios hidrofílicos para permitir un grado de solubilidad en agua, también poseen propiedades anti-inflamatorias significantes y son empleados en el tratamiento de una o más de las patologías descritas en este documento. Los "péptidos más pequeños", típicamente varían en longitud desde 2 aminoácidos hasta aproximadamente 15 aminoácidos, más preferiblemente desde aproximadamente 3 aminoácidos hasta aproximadamente 10 u 11 aminoácidos, y más preferiblemente desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8 ó 10 aminoácidos. En varias modalidades, los péptidos son típicamente caracterizados por tener aminoácidos terminales hidrofóbicos o aminoácidos terminales considerados hidrofóbicos por la unión de uno o más grupos "protectores" hidrofóbicos. Varios "péptidos pequeños" se describen en las solicitudes copendientes USSN 10/649,378, presentada en Agosto 26, 2003, y en el documento ÜSSN 10/913,800, presentado en Agosto 6, 2004, y en la solicitud de PCT PCT/US2004/026288. En ciertas modalidades, los péptidos pueden ser caracterizados por la Fórmula I, X1-X2-X3n-X4 I (SEC ID NO: 620) en donde, n es 0 ó 1, X1 es un aminoácido hidrofóbico y/o porta un grupo protector hidrofóbico, X4 es un aminoácido hidrofóbico y/o porta un grupo protector hidrofóbico; y en donde n es 0, X2 es un aminoácido acídico o básico; cuando n es 1: X2 y X3 son independientemente, un aminoácido acídico, un aminoácido básico, un aminoácido alifático, o un aminoácido aromático de manera tal que cuando X2 es un aminoácido acídico; X3 es un aminoácido básico, un aminoácido alifático, o un aminoácido aromático; cuando X2 es un aminoácido básico; X3 es un aminoácido acídico, un aminoácido alifático, o un aminoácido aromático; y cuando X2 es un aminoácido alifático o aromático; X3 es un aminoácido acídico o un aminoácido básico. Los péptidos más grandes (por ejemplo, hasta 10, 11 ó 15 aminoácidos), también están contemplados dentro del alcance de esta invención. Típicamente, en donde los péptidos más cortos (por ejemplo, péptidos de conformidad con la fórmula I), son caracterizados por un aminoácido acídico, básico, alifático o aromático, los péptidos más largos son caracterizados por dominios acídicos, básicos, alifáticos o aromáticos, que comprenden dos o más aminoácidos de tal tipo. 1) Propiedades funcionales de péptidos pequeños activos Es un hallazgo sorprendente de esta invención, que un número de propiedades físicas predicen la capacidad de los péptidos pequeños (por ejemplo, menos de 10 aminoácidos, preferiblemente menos de 8 aminoácidos, más preferiblemente, desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 5 ó 6 aminoácidos) de esta invención para proporcionar HDL más anti-inflamatorias y para mitigar la aterosclerosis y/o otras patologías caracterizadas por una respuesta inflamatoria en un mamífero. Las propiedades físicas incluyen alta solubilidad en acetato de etilo (por ejemplo, más de aproximadamente 4 mg/ml), y solubilidad en amortiguador acuoso a pH 7.0. Después de contactar fosfolípidos tales como 1, 2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), en un ambiente acuoso, los péptidos pequeños particularmente efectivos, inducen o participan en la formación de partículas con un diámetro de aproximadamente 7.5 nm (+ 0.1 nm) , y/o inducen o participan en la formación de bicapas apiladas con una dimensión de bicapa en el orden de 3.4 a 4.1 nm con espaciamiento entre las bicapas en la pila de aproximadamente 2 nm, y/o también inducen o participan en la formación de estructuras vesiculares de aproximadamente 38 nm) . En ciertas modalidades preferidas, los péptidos pequeños tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 900 Da. De este modo, en ciertas modalidades, esta invención contempla péptidos pequeños que alivian uno o más síntomas de una indicación/patología descrita en este documento, por ejemplo, una condición inflamatoria, en donde el(los) péptido(s): varían en longitud desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8 aminoácidos, preferiblemente desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6, ó 7 aminoácidos de longitud, y más preferiblemente, desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 5 aminoácidos; son solubles en acetato de etilo a una concentración mayor de aproximadamente 4 mg/ml; son solubles en amortiguador acuoso a pH 7.0; cuando se contactan con un fosfolípido en un ambiente acuoso, a partir de partículas con un diámetro de aproximadamente 7.5 nm y/o forman bicapas apiladas con una dimensión de bicapas en el orden de 3.4 hasta 4.1 nm con espaciamiento entre las bicapas en la pila de aproximadamente 2 nm; tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 900 daltons; convierten HDL pro-inflamatorias a HDL anti-inflamatorias o hacen a las HDL anti-inflamatorias, más anti-inflamatorias; y no tienen la secuencia de aminoácido Lys-Arg-Asp-Ser (SEC ID NO: 751), especialmente en la cual Lys-Arg-Asp y Ser son todos aminoácidos L. En ciertas modalidades, estos péptidos pequeños protegen un fosfolípido contra la oxidación por un agente oxidante. Mientras estos péptidos pequeños no necesitan ser así limitados, en ciertas modalidades, estos péptidos pequeños pueden incluir los péptidos pequeños descritos abajo. 2) Tripéptidos Se descubrió que ciertos tripéptidos (péptidos de 3 aminoácidos) , pueden ser sintetizados de manera que muestran propiedades deseables como se describe en este documento (por ejemplo, la capacidad para convertir HDL pro-inflamatorias a HDL anti-inflamatorias, la capacidad para reducir la actividad quimiotáctica de monocitos inducidos por LDL generados por células de la pared arterial, la capacidad para incrementar HDL pre-beta, etc.). En ciertas modalidades, los péptidos son caracterizados por la Fórmula I, en donde N es cero, se muestran abajo como Fórmula II: Xx-X2-X4 II (SEC ID NO: 621) En donde los aminoácidos terminales (X1 y X4) son hidrofóbicos ya sea debido a una cadena lateral hidrofóbica o debido a que la cadena lateral o el término C y/o N es bloqueado con uno o más grupos protectores hidrofóbicos (por ejemplo, en N-término es bloqueado con Boc-, Fmoc-, nicotinilo, etc., y el C-término es bloqueado con (tBu)-OtBu, etc.). En ciertas modalidades, el aminoácido X2 es ya sea acídico (por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), o básico (por ejemplo, histidina, arginina, lisina, etc.) . El péptido pueden ser todos aminoácidos L o incluir uno o más o todos los aminoácidos D. Ciertos tripéptidos de esta invención incluyen, pero no se limitan a los péptidos mostrados en la Tabla 7.
Tabla 7. Ejemplos de ciertos tripéptidos preferidos que portan grupos bloqueadores hidrofóbicos y aminoácidos acídicos, básicos o histidina central.
X1 X XJ X* SEC ID NO Boc-Lys(eBoc) Arg Ser(tBu)-OtBu 622 Boc-Lys(eBoc) Arg Thr(íBu)-OíBu 623 Boc-Trp Arg Ile-OíBu 624 Boc-Trp Arg Leu-OíBu 625 Boc-Phe Arg lie -OtBu 626 Boc-Phe Arg Leu-OtBu 627 Boc-Lys(eBoc) Glu Ser(tBu)-OtBu 628 Boc-Lys(eBoc) Glu Thr(tBu)-OtBu 629 Boc-Lys(eBoc) Asp Ser(tBu)-OtBu 630 Boc-Lys(eBoc) Asp Thr(tBu)-OtBu 631 Boc-Lys(eBoc) Arg Ser(tBu)-OtBu 632 Boc-Lys(eBoc) Arg Thr(tBu)-OtBu 633 Boc-Leu Glu Ser(íBu)-OíBu 634 Boc-Leu Glu Thr(tBu)-QtBu 635 Fmoc-Trp Arg Ser(íBu)-OíBu 636 Fmoc-Trp Asp Ser(tBu)-OtBu 637 Fmoc-Trp Glu Ser(tBu)-OtBu 638 Fmoc-Trp Arg Ser(tBu)-OtBu 639 Boc-Lys(eBoc) Glu Leu-OíBu 640 Fmoc-Leu Arg Ser(íBu)-OíBu 641 Fmoc-Leu Asp Ser(íBu)-OíBu 642 Fmoc-Leu Glu Ser(tBu)-OtBu 643 Fmoc-Leu Arg Ser(tBu)-OtBu 644 Fmoc-Leu Arg Thr(tBu)-OtBu 645 Boc-Glu Asp Tyr(tBu)-OtBu 646 Fmoc-Lys(eFmoc) Arg Ser(íBu)-QíBu 647 Fmoc-Trp Arg ?le-OíBu 648 Fmoc-Trp Arg Leu-OtBu 649 Fmoc-Phe Arg ?le-OtBu 650 Fmoc-Phe Arg Leu-OtBu 651 Boc-Trp Arg Phe-ÓtBu 652 Boc-Trp Arg Tyr-OtBu 653 Fmoc-Trp Arg Phe-OtBu 654 Fmoc-Trp Arg Tyr-OtBu 655 Boc-Om(dBoc) Arg Ser(tBu)-OtBu 656 Nicotinyl Lys(eBoc) Arg Ser(tBu)-OtBu 657 Nicotinyl Lys(eBoc) Arg Thr(tBu)-OtBu 658 Fmoc-Leu Asp Thr(tBu)-OtBu 659 Fmoc-Leu Glu Thr(tBu)-OtBu 660 Fmoc-Leu Arg Thr(tBu)-OtBu 661 Fmoc-norLeu Arg Ser(tBu)-OtBu 662 Fmoc-norLeu Asp Ser(tBu)-OtBu 663 Fmoc-norLeu Glu Ser(tBu)-OtBu 664 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Ser(tBu)-OtBu 665 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Thr(tBu)-OtBu 666 Fmoc-Lys(eBoc) Glu Ser(tBu)-OtBu 667 Fmoc-Lys(eBoc) Glu Thr(tBu)-OtBu 668 Fmoc-Lys(eBoc) Asp Ser(tBu)-OtBu 669 Fmoc-Lys(eBoc) Asp Thr(tBu)-OtBu 670 Fmoc-Lys(eBoc) Glu Leu-OtBu 671 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Lea-OtBu 672 Fmoc-Lys(eFmoc) Arg Thr(tBu)-OtBu 673 Fmoc- Lys(eFmoc) Glu Ser(tBu)-OtBu 674 Fmoc- Lys(eFmoc) Glu Thr(tBu)-OtBu 675 Fmoc- Lys(eFmoc) Asp Ser(tBu)-OtBu 676 Fmoc- Lys(eFmoc) Asp Thr(tBu)-OtBu 677 Fmoc- Lys(eFmoc) Arg Ser(tBu)-OtBu 678 Fmoc- Lys(eFmoc)) Glu Lea-OtBu 679 Boc-Lys(eFmoc) Asp Ser(tBu)-OtBu 680 Boc-Lys(eFmoc) Asp Thr(tBu)-OtBu 681 Boc-Lys(eFmoc) Arg Thr(tBu)-OtBu 682 Boc-Lys(eFmoc) Glu Lea-OtBu 683 Boc-Om(dFmoc) Glu Ser(tBu)-OtBu 684 Boc-Om(dFmoc) Asp Ser(tBu)-OtBu 685 Boc-Om(dFmoc) Asp Thr(tBu)-OtBu 686 Boc-Om(dFmoc) Arg Thr(tBu)-OtBu 687 Boc-Om(dFmoc) Glu Thr(tBu)-OtBu 688 Fmoc-Trp Asp Ile-OtBu 689 Fmoc-Trp Arg Ile-OtBu 690 Fmoc-Trp Glu Üe-OtBu 691 Fmoc-Trp Asp Leu-OtBu 692 Fmoc-Trp Glu Leu-OtBu 693 Fmoc-Phe Asp Üe-OtBu 694 Fmoc-Phe Asp Leu-OtBu 695 Fmoc-Phe Glu Leu-OtBu 696 Fmoc-Trp Arg Phe-OtBu 697 Fmoc-Trp Glu Phe-OtBu 698 Fmoc-Trp Asp Phe-OtBu 699 Fmoc-Trp Asp Tyr-OtBu 700 Fmoc-Trp Arg Tyr-OtBu 701 Fmoc-Trp Glu Tyr-OtBu 702 Fmoc-Trp Arg Thr(tBu)-OtBu 703 Fmoc-Trp Asp Thr(tBu)-OtBu 704 Fmoc-Trp Glu Thr(tBu)-OtBu 705 Boc-Phe Arg norLeu-OtBu 706 Boc-Phe Glu norLeu-OtBu 707 Fmoc-Phe Asp norLeu-OtBu 708 Boc-Glu His Tyr(tBu)-OtBu 709 Boc-Leu His Ser(tBu)-OtBu 710 Boc-Leu His Thr(tBu)-OtBu 711 Boc-Lys(eBoc) His Ser(tBu)-OtBu 712 Boc-Lys(eBoc) His Thr(tBu)-OtBu 713 Boc-Lys(eBoc) His Leu-OtBu 714 Boc-Lys(eFmoc) His Ser(tBu)-OtBu 715 Boc-Lys(eFmoc) His Thr(tBu)-OtBu 716 Boc-Lys(eFmoc) His Lea-OtBu 717 Boc-Om(dBoc) His Ser(íBu)-OtBu 718 Boc-Orn(dFmoc) His Thr(tBu)-OtBu 719 Boc-Phe His He -OtBu 720 Boc-Phe His Leu-OtBu 721 Boc-Phe His norLeu-OtBu 722 Boci-Phe Lys Leu-OtBu 723 Boc-Trp His Üe-OtBu 724 Boc-Trp His Leu-OtBu 725 Boc-Trp His Phe-OtBu 726 Boc-Trp His Tyr-OtBu 727 Boc-Phe Lys Leu-OtBu 728 Fmoc- Lys(eFmoc) His Ser(tBu)-OtBu 729 Fmoc- Lys(eFmoc) His Thr(tBu)-OtBu 730 Fmoc- Lys(eFmoc) His Leu-OtBu 731 Fmoc-Leu His Ser(tBu)-OtBu 732 Fmoc-Leu His Thr(tBu)-OtBu 733 Fmoc-Lys(eBoc) His Ser(tBu)-OtBu 734 Fmoc-Lys(eBoc) His Thr(tBu)-OtBu 735 Fmoc-Lys(eBoc) His Lea-OtBu 736 Fmoc-Lys(eFmoc) His Ser(tBu)-OtBu 737 Fmoc-Lys(eFmoc) His Thr(tBu)-OtBu 738 Fmoc-norLeu His Ser(tBu)-OtBu 739 Fmoc-Phe His Üe-OtBu 740 Fmoc-Phe His Leu-OtBu 741 Fmoc-Phe His norLeu-OtBu 742 Fmoc-Trp His Ser(tBu)-OtBu 743 Fmoc-Trp His üe-OtBu 744 Fmoc-Trp His Leu-OtBu 745 Fmoc-Trp His Phe-OtBu 746 Fmoc-Trp His Tyr-OtBu 747 Fmoc-Trp His Thr(tBu)-OtBu 748 Nicotinyl Lys(eBoc) His Ser(tBu)-OtBu 749 Nicotinyl Lys(eBoc) His Thr(tBu)-OtBu 750 Mientras los péptidos de la Tabla 7 son ilustrados con grupos protectores particulares, se nota que estos grupos pueden ser sustituidos con otros grupos protectores como se describe en este documento y/o uno o más de los grupos protectores mostrados, pueden ser eliminados . 3) Péptidos pequeños con aminoácidos básicos y acidicos centrales En ciertas modalidades, los péptidos de esta invención varían desde cuatro aminoácidos hasta aproximadamente diez aminoácidos. Los aminoácidos terminales son típicamente hidrofóbicos debido a una cadena lateral hidrofóbica o debido a que los aminoácidos terminales portan uno o más aminoácidos terminales de grupos protectores hidrofóbicos (X1 y X4) , son hidrofóbicos ya sea debido a una cadena lateral hidrofóbica o debido a que la cadena lateral o el término C y/o N, es bloqueado con uno o más grupos protectores hidrofóbicos (por ejemplo, el N-término es bloqueado con Boc-, Fmoc, Nicotinilo, etc., y el C-término es bloqueado con (tBu) -OtBu, etc.). Típicamente, la porción central del péptido comprende un aminoácido básico y un aminoácido acídico (por ejemplo, en un 4 mer)1 o un dominio básico y/o un dominio acídico en una molécula más grande. Estos cuatro mers pueden ser representados por la Fórmula I en la cual, X1 y X4 son hidrofóbicos y/o portan grupos protectores hidrofóbicos como se describe en este documento, y X2 es acídico mientras X3 es básico o X2 es básico, mientras X3 es acídico. El péptido puede ser todos los aminoácidos L o incluir uno o más o todos los aminoácidos D.
Ciertos péptidos preferidos de esta invención incluyen, pero no se limitan a los péptidos mostrados en la Tabla 8.
Tabla 8. Ejemplos ilustrativos de péptidos pequeños con aminoácidos básicos y acídicos centrales.
X1 X X3 X4 SEC ID NO Boc-Lys(eBoc) Arg Asp Ser(íBu)-OíBu 751 Boc-Lys(eBoc) Arg Asp Thr(íBu)-OíBu 752 Boc-Trp Arg Asp He-OíBu 753 Boc-Trp Arg Asp Leu-OíBu 754 Boc-Phe Arg Asp Leu-OíBu 755 Boc-Phe Arg Asp He-OíBu 756 Boc-Phe Arg Asp norLeu-O/Bu 757 Boc-Phe Arg Glu norLeu-OfBu 758 Boc-Phe Arg Glu üe-OíBu 759 Boc-Phe Asp Arg Ile-OíBu 760 Boc-Phe Glu Arg üe-OíBu 761 Boc-Phe Asp Arg Leu-OíBu 762 Boc-Phe Arg Glu Leu-OíBu 763 Boc-Phe Glu Arg Leu-OíBu 764 Boc-Phe Asp Arg norLeu-OíBu 765 Boc-Phe Glu Arg norLeu-OíBu 766 Boc-Lys(eBoc) Glu Arg Ser(íBu)-OíBu 767 Boc-Lys(eBoc) Glu Arg Thr(íBu)-OíBu 768 Boc-Lys(eBoc) Asp Arg Ser(íBu)-OíBu 769 Boc-Lys(eBoc) Asp Arg Thr(íBu)-OíBu 770 Boc-Lys(eBoc) Arg Glu Ser(íBu)-OíBu 771 Boc-Lys(eBoc) Aig Glu Thr(íBu)-OíBu 772 Boc-Leu Glu Arg Ser(íBu)-OíBu 773 Boc-Leu Glu Arg Thr(tBu)-OtBu 774 Fmoc-Trp Arg Asp Ser(tBu)-OtBu 775 Fmoc-Trp Asp Arg Ser(tBµ)-OtBu 776 Fmoc-Trp Glu Arg Ser(tBu)-OtBu 777 Fmoc-Trp Arg Glu Ser(tBu)-OtBu 778 Boc-Lys(eBoc) Glu Arg Leu-0tBu 779 Fmoc-Leu Arg Asp Ser(tBu)-OtBu 780 Fmoc-Leu Asp Arg Ser(tBu)-OtBu 781 Fmoc-Leu Glu Arg Ser(tBu)-OtBu 782 Fmoc-Leu Arg Glu Ser(tBu)-OtBu 783 Fmoc-Leu Arg Asp Thr(tBu)-OtBu 784 Boc-Glu Asp Arg Tyr(tBu)-OtBu 785 Fmoc-Lys(eFmoc) Arg Asp Ser(tBu)-OtBu 786 Fmoc-Trp Arg Asp üe-OtBu 787 Fmoc-Trp Arg Asp Leu-OtBu 788 Fmoc-Phe Arg Asp Ile-OtBu 789 Fmoc-Phe Arg Asp Leu-OtBu 790 Boc-Trp Arg Asp Phe-OtBu 791 Boc-Trp Arg Asp Tyr-OtBu 792 Fmoc-Trp Arg Asp Phe-OtBu 793 Fmoc-Trp Arg Asp Tyr-OtBu 794 Boc-Orn(dBoc) Arg Glu Ser(tBu)-OtBu 795 Nicotinyl Lys(eBoc) Arg Asp Ser(tBu)-OtBu 796 Nicotinyl Lys(eBoc) Arg Asp Thr(tBi?)-OtBu 797 Fmoc-Leu Asp Arg Thr(tBu)-OtBu 798 Fmoc-Leu Glu Arg Thr(tBu)-OtBu 799 Fmoc-Leu Arg Glu Thr(tBu)-OtBu 800 Fmoc-norLeu Arg Asp Ser(tBu)-OtBu 801 Fmoc-norLeu Asp Arg Ser(tBu)-OtBu 802 Fmoc-norLeu Glu Arg Ser(tBu)-OtBu 803 Fmoc-norLeu Arg Glu Ser(tBú)-OtBu 804 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Asp Ser(tBu)-OtBu 805 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Asp Thr(tBú)-OtBu 806 Fmoc-Lys(eBoc) Glu Arg Ser(tBu)-OtBu 807 Fmoc-Lys(eBoc) Glu Arg Thr(tBú)-OtBu 808 Fmoc-Lys(eBoc) Asp Arg Ser(tBu)-OtBu 809 Fmoc-Lys(eBoc) Asp Arg Thr(tBu)-OtBu 810 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Glu Ser(tBu)-OtBu 811 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Glu Thr(tBu)-OtBu 812 Fmoc-Lys(eBoc) Glu Arg Lea-OtBu 813 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Glu Leu-OtBu 814 Fmoc-Lys(eFmoc) Arg Asp Thr(tBu)-OtBu 815 Fmoc- Lys(eFmoc) Glu Arg Ser(tBu)-OtBu 816 Fmoc- Lys(eFmoc) Glu Arg Thr(tBu)-OtBu 817 Fmoc- Lys(eFmoc) Asp Arg Ser(tBu)-OtBu 818 Fmoc- Lys(eFmoc) Asp Arg Thr(tBu)-OtBu 819 Fmoc- Lys(eFmoc) Arg Glu Ser(tBu)-OtBu 820 Fmoc- Lys(eFmoc) Arg Glu Thr(tBu)-OtBu 821 Fmoc- Lys(eFmoc)) Glu Arg Lea-OtBu 822 Boc-Lys(eFmoc) Arg Asp Ser(tBu)-OtBu 823 Boc-Lys(eFmoc) Arg Asp Thr(tBu)-OtBu 824 Boc-Lys(eFmoc) Glu Arg Ser(tBu)-OtBu 825 Boc-Lys(eFmoc) Glu Arg Thr(tBu)-OtBu 826 Boc-Lys(eFmoc) Asp Arg Ser(tBu)-OtBu 827 Boc-Lys(eFmoc) Asp Arg Thr(tBu)-OtBu 828 Boc-Lys(eFmoc) Arg Glu Ser(tBu)-OtBu 829 Boc-Lys(eFmoc) Arg Glu Thr(tBu)-OtBu 830 Boc-Lys(eFmoc) Glu Arg Leu-0t5« 831 Boc-Om(dFmoc) Arg Glu Ser(tBu)-OtBu 832 Boc-Om(dFmoc) Glu Arg Ser(tBu)-OtBu 833 Boc-Orn(dFmoc) Arg Asp Ser(tBu)-OtBu 834 Boc-Om(dFmoc) Asp Arg Ser(tBu)-OtBu 835 Boc-Om(dFmoc) Asp Arg Thr(tBu)-OtBu 836 Boc-Om(dFmoc) Arg Asp Thr(tBu)-OtBu 837 Boc-Orn(dFmoc) Glu Arg Thr(tBu)-QtBu 838 Boc-Om(dFmoc) Arg Glu Thr(tBu)-OtBu 839 Fmoc-Trp Asp Arg Ile-OtBu 840 Fmoc-Trp Arg Glu Ile-OtBu 841 Fmoc-Trp Glu Arg Ile-OtBu 842 Fmoc-Trp Asp Arg Leu-OtBu 843 Fmoc-Trp Arg Glu Leu-OtBu 844 Fmoc-Trp Glu Arg Leu-OtBu 845 Fmoc-Phe Asp Arg Ile-OtBu 846 Fmoc-Phe Arg Glu Ile-OtBu 847 Fmoc-Phe Glu Arg Ile-OtBu 848 Fmoc-Phe Asp Arg Leu-OtBu 849 Fmoc-Phe Arg Glu Leu-OtBu 850 Fmoc-Phe Glu Arg Leu-OtBu 851 Fmoc-Trp Arg Asp Phe-OtBu 852 Fmoc-Trp Arg Glu Phe-OtBu 853 Fmoc-Trp Glu Arg Phe-OtBu 854 Fmoc-Trp Asp Arg Tyr-OtBu 855 Fmoc-Trp Arg Glu Tyr-OtBu 856 Fmoc-Trp Glu Arg Tyr-OtBu 857 Fmoc-Trp Arg Asp Thr(tBu)-OtBu 858 Fmoc-Trp Asp Arg Thr(tBu)-OtBu 859 Fmoc-Trp Arg Glu Thr(tBu)-OtBu 860 Fmoc-Trp Glu Arg Thr(tBu)-OtBu 861 Fmoc-Phe Arg Asp norLeu-OtBu 862 Fmoc-Phe Arg Glu norLeu-OtBu 863 Boc-Phe Lys Asp Leu-OtBu 864 Boc-Phe Asp Lys Leu-OtBu 865 Boc-Phe Lys Glu Leu-OtBu 866 Boc-Phe Glu Lys Leu-OtBu 867 Boc-Phe Lys Asp Ile-OtBu 868 Boc-Phe Asp Lys Ile-OtBu 869 Boc-Phe Lys Glu üe-OtBu 870 Boc-Phe Glu Lys üe-QtBu 871 Boc-Phe Lys Asp norLeu-OtBu 872 Boc-Phe Asp Lys norLeu-OtBu 873 Boc-Phe Lys Glu norLeu-OtBu 874 Boc-Phe Glu Lys norLeu-OtBu 875 Boc-Phe His Asp Leu-OtBu 876 Boc-Phe Asp His Leu-OtBu 877 Boc-Phe His Glu Leu-OtBu 878 Boc-Phe Glu His Leu-OtBu 879 Boc-Phe His Asp üe-OtBu 880 Boc-Phe Asp His Ile-OtBu 881 Boc-Phe His Glu üe-OtBu 882 Boc-Phe Glu His De-OtBu 883 Boc-Phe His Asp norLeu-OtBu 884 Boc-Phe Asp His norLeu-OtBu 885 Boc-Phe His Glu norLeu-OtBu 886 Boc-Phe Glu His norLeu-OtBu 887 Boc-Lys(eBoc) Lys Asp Ser(tBu)-OtBu 888 Boc-Lys(eBoc) Asp Lys Ser(tBu)-OtBu 889 Boc-Lys(eBoc) Lys Glu Ser(tBu)-OtBu 890 Boc-Lys(eBoc) Glu Lys Ser(tBu)-OtBu 891 Boc-Lys(eBoc) His Asp Ser(tBu)-OtBu 892 Boc-Lys(eBoc) Asp His Ser(tBu)-OtBu 893 Boc-Lys(eBoc) His Glu Ser(tBu)-OtBu 894 Boc-Lys(eBoc) Glu His Ser(tBu)-OtBu 895 Mientras los péptidos de la Tabla 8 son ilustrados con grupos protectores particulares, se nota que estos grupos pueden ser sustituidos con otros grupos protectores como se describe en este documento y/o uno o más de los grupos protectores mostrados, pueden ser eliminados . 4) Péptidos pequeños que tienen ya sea aminoácido básico o acidico en el centro, junto con un aminoácido alifático central En ciertas modalidades, los péptidos de esta invención varían desde cuatro aminoácidos hasta aproximadamente diez aminoácidos. Los aminoácidos terminales son típicamente hidrofóbicos ya sea debido a una cadena lateral hidrofóbica o debido a que los aminoácidos terminales portan uno o más grupos protectores hidrofóbicos. Los aminoácidos terminales (X1 y X4), son hidrofóbicos ya sea debido a una cadena lateral hidrofóbica o debido a que la cadena lateral o al término C y/o N es bloqueado con uno o más grupos protectores hidrofóbicos (por ejemplo, el N-término es bloqueado con Boc-, Fmoc-, Nicotinlo, etc., y el C-término es bloqueado con (tBu)-OtBu, etc.,). Típicamente, la porción central del péptido comprende un aminoácido básico o acídico y un aminoácido alifático (por ejemplo, en un 4 mer) o un dominio básico o un dominio acídico y un dominio alifático en una molécula más grande. Estos cuatro mers pueden ser representados por la Fórmula I en la cual, X1 y X4 son hidrofóbicos y/o portan grupos protectores hidrofóbicos como se describe en este documento, y X2 es acídico o básico mientras X3 es alifático o X2 es alifático mientras X2 es acídico o básico. El péptido puede ser todos los aminoácidos L o incluir uno o más o todos los aminoácidos D. Ciertos péptidos preferidos de esta invención incluyen, pero no se limitan a los péptidos mostrados en la Tabla 9.
Tabla 9. Ejemplos de ciertos péptidos preferidos que tienen ya sea un aminoácido acídico o básico en el centro, junto con un aminoácido alifático central.
SEC ID X1 X2 X3 X4 NO Fmoc-Lys(eBoc) Leu Arg Ser(tBu)-OtBu 896 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Leu Ser(tBu)-OtBu 897 Fmoc-Lys(eBoc) Leu Arg Thr(tBu)-OtBu 898 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Leu Thr(tBu)-OtBu 899 Fmoc-Lys(eBoc) Glu Leu Ser(tBu)-OtBu 900 FmooLys(eBoc) Leu Glu Ser(tBu)-OtBu 901 Fmoc-Lys(eBoc) Glu Leu Thr(tBu)-OtBu 902 Fmoc-Lys(eBoc) Leu Glu Thr(tBu)-OtBu 903 Fmoc- Lys(eFmoc) Leu Arg Ser(tBu)-OtBu 904 Fmoc- Lys(eFmoc) Leu Arg Thr(tBu)-OtBu 905 Fmoc- Lys(eFmoc) Glu Leu Ser(tBu)-OtBu 906 Fmoc- Lys(eFmoc) Glu Leu Thr(tBu)-OtBu 907 Boc-Lys(Fmoc) Glu lie Thr(tBu)-OtBu 908 Boc-Lys(eFmoc) Leu Arg Ser(tBu)-OtBu 909 Boc-Lys(eFmoc) Leu Arg Thr(tBu)-OtBu 910 Boc-Lys(eFmoc) Glu Leu Ser(tBu)-OtBu 911 Boc-Lys(eFmoc) Glu Leu Thr(tBu)-OtBu 912 Boc-Lys(eBoc) Leu Arg Ser(tBu)-OtBu 913 Boc-Lys(eBoc) Arg Phe Thr(tBu)-OtBu 914 Boc-Lys(eBoc) Leu Arg Thr(tBu)-OtBu 915 Boc-Lys(eBoc) Glu lie Thr(tBu) 916 Boc-Lys(eBoc) Glu Val Thr(tBu) 917 Boc-Lys(eBoc) Glu Ala Thr(tBu) 918 Boc-Lys(eBoc) Glu Gly Thr(tBu) 919 Boc--Lys(eBoc) Glu Leu Ser(tBu)-OtBu 920 Boc-Lys(eBoc) Glu Leu Thr(tBu)-OtBu 921 Mientras los péptidos de la Tabla 9 son ilustrados con grupos protectores particulares, se nota que estos grupos pueden ser sustituidos con otros grupos protectores como se describe en este documento y/o uno o más de los grupos protectores mostrados, pueden ser eliminados.
) Péptidos pequeños que tienen ya sea aminoácido básico o acidico en el centro, junto con un aminoácido aromático central En ciertas modalidades, los péptidos "pequeños" de esta invención varían desde cuatro aminoácidos hasta aproximadamente diez aminoácidos. Los aminoácidos terminales son típicamente hidrofóbicos ya sea debido a una cadena lateral hidrofóbica o debido a que los aminoácidos terminales portan uno o más grupos protectores hidrofóbicos. Los aminoácidos terminales (X1 y X4), son hidrofóbicos ya sea debido a una cadena lateral hidrofóbica o debido a que la cadena lateral o al término C y/o N es bloqueado con uno o más grupos protectores hidrofóbicos (por ejemplo, el N-término es bloqueado con Boc-, Fmoc-, Nicotinlo, etc., y el C-término es bloqueado con (tBu)-OtBu, etc.,). Típicamente, la porción central del péptido comprende un aminoácido básico o acídico y un aminoácido aromático (por ejemplo, en un 4 mer) o un dominio básico o un dominio acídico y un dominio aromático en una molécula más grande. Estos cuatro mers pueden ser representados por la Fórmula I en la cual, X1 y X4 son hidrofóbicos y/o portan grupos protectores hidrofóbicos como se describe en este documento, y X2 es acídico o básico mientras X3 es aromático o X2 es aromático mientras X2 es acídico o básico. El péptido puede ser todos los aminoácidos L o incluir uno o más o todos los aminoácidos D. Cinco-mers pueden ser representados por una modificación menor de Fórmula i, en la cual, x5 es insertado como se muestra en la Tabla 10 y en la cual, X5 es típicamente un aminoácido aromático. Ciertos péptidos preferidos de esta invención incluyen, pero no se limitan a los péptidos mostrados en la Tabla 10.
Tabla 10. Ejemplos de ciertos péptidos preferidos que tienen ya sea un aminoácido acídico o básico en el centro, junto con un aminoácido aromático central.
X' X2 Xa X6 * SEC ID NO Fmoc-Lys(eBoc) Arg Trp Tyr(tBu)-OtBu 922 Fmoc-Lys(eBoc) Trp Arg Tyr(tBu)-OtBu 923 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Tyr Trp-OtBu 924 Fmoc-Lys(eBoc) Tyr Arg Trp-OtBu 925 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Tyr Trp Thr(tBu)-OtBu 926 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Tyr Thr(tBu)-OtBu 927 Fmoc-Lys(eBoc) Arg Trp Thr(tBu)-OtBu 928 Fmoc- Lys(eFmoc) Arg Trp Tyr(tBu)-OtBu 929 Fmoc- Lys(eFmoc) Arg Tyr Trp-OtBu 930 Fmoc- Lys(eFmoc) Arg Tyr Trp Thr(tBu)-OtBu 931 Fmoc- Lys(eFmoc) Arg Tyr Thr(tBu)-OtBu 932 Fmoc- Lys(eFmoc) Arg Trp Thr(tBu)-OtBu 933 Boc-Lys(eFmoc) Arg Trp Tyr(tBu)-OtBu 934 Boc-Lys(eFmoc) Arg Tyr Trp-OtBu 935 Boc-Lys(eFmoc) Arg Tyr Trp Thr(tBu)-OtBu 936 Boc-Lys(eFmoc) Arg Tyr Thr(tBu)-OtBu 937 Boc-Lys(eFmoc) Arg Trp Thr(tBu)-OtBu 938 Boc-Glu Lys(eFmoc) Arg Tyr(tBu)-OtBu 939 Boc-Lys(eBoc) Arg Trp Tyr(tBu)-OtBu 940 Boc-Lys(eBoc) Arg Tyr Trp-OtBu 941 Boc-Lys(eBoc) Arg Tyr Trp Thr(tBu)-OtBu 942 Boc-Lys(eBoc) Arg Tyr Thr(tBu)-OtBu 943 Boc-Lys(eBoc) Arg Phe Thr(tBu)-OtBu 944 Boc-Lys(eBoc) Arg Tf Thr(tBu)-OtBu S45 Mientras los péptidos de la Tabla 10 son ilustrados con grupos protectores particulares, se nota que estos grupos pueden ser sustituidos con otros grupos protectores como se describe en este documento y/o uno o más de los grupos protectores pueden ser eliminados. 6) Péptidos pequeños que tienen aminoácidos aromáticos o aminoácidos aromáticos separados por histidina (s) en el centro En ciertas modalidades, los péptidos de esta invención son caracterizados por p electrones que están expuestos en el centro de la molécula la cual permite la hidración de la partícula y que permite a las partículas peptídicas, atrapar lípidos pro-inflamatorios oxidados, tales como hidroperóxidos de ácidos grasos y fosfolípidos que contienen un producto de oxidación de ácido araquidónico en la posición sn-2. En ciertas modalidades, estos péptidos consisten de un mínimo de 4 aminoácidos y un máximo de aproximadamente 10 aminoácidos, preferencialmente (pero no necesariamente) , con uno o más de los aminoácidos siendo el D-estereoisómero del aminoácido, con los aminoácidos finales siendo hidrofóbicos ya sea debido a una cadena lateral hidrofóbica o debido a que el aminoácido terminal porta uno o más grupos bloqueadores hidrofóbicos, (por ejemplo, un N-termino bloqueado con Boc-, Fmoc-, Nicotinilo, y similares, y un C-término bloqueado con grupos (tBu) -OtBu y similares). En lugar de tener un aminoácido básico o acídico en el centro, estos péptidos en general, tienen un aminoácido aromático al centro o tienen aminoácidos aromáticos separados por histidina en el centro del péptido. Ciertos péptidos preferidos de esta invención incluyen, pero no se limitan a los péptidos mostrados en la Tabla 11.
Tabla 11. Ejemplo de péptidos que tienen aminoácidos aromáticos en el centro o aminoácidos aromáticos o dominios aromáticos separados por una o más histidinas.
X1 X2 X3 X4 X5 SEC ID NO Boc-Lys(eBoc) Phe Trp Phe Ser(tBu)-OtBu 946 Boc-Lys(eBoc) Phe Trp Phe Thr(tBu)-OtBu 947 Boc-Lys(eBoc) Phe Tyr Phe Ser(tBu)-OtBu 948 Boc-Lys(eBoc) Phe Tyr Phe Thr(tBu)-OtBu 949 Boc-Lys(eBoc) Phe His Phe Ser(tBu)-OtBu 950 Boc-Lys(eBoc) Phe His Phe Thr(tBu)-OtBu 951 Boc-Lys(eBoc) Val Phe Phe-Tyr Ser(tBu)-OtBu 952 Nicotinyl-Lys(eBoc) Phe Trp Phe Ser(tBu)-OtBu 953 Nicotinyl-Lys(eBoc) Phe Trp Phe Thr(tBu)-OtBu 954 Nicotinyl-Lys(eBoc) Phe Tyr Phe Ser(tBu)-OtBu 955 Nicotinyl-Lys(eBoc) Phe Tyr Phe Thr(tBu)-OtBu 956 Nicotinyl-Lys(eBoc) Phe His Phe Ser(tBu)-OtBu 957 Nicotinyl-Lys(eBoc) Phe His Phe Thr(tBu)-OtBu 958 Boc-Leu Phe Trp Phe Thr(tBu)-OtBu 959 Boc-Leu Phe Trp Phe Ser(tBu)-OtBu 960 Mientras los péptidos de la Tabla 11 son ilustrados con grupos protectores particulares, se nota que estos grupos pueden ser sustituidos con otros grupos protectores como se describe en este documento y/o uno o más de los grupos protectores pueden ser eliminados. 7) Sumario de tripéptidos y tetrapéptidos Por bien de claridad, un número de tripéptidos y tetrapéptidos de esta invención son en general, resumidos a continuación en la Tabla 12.
Tabla 12. Estructura general de ciertos péptidos de la invención En donde los péptidos más largos son deseados, X y X3 pueden representar dominios (por ejemplo, regiones de dos o más aminoácidos del tipo especificado) , en lugar de aminoácidos individuales. La Tabla 12 está propuesta para ser ilustrativa y no limitante. Usando las enseñanzas proporcionadas en este documento, otros péptidos adecuados pueden ser fácilmente identificados. 8) Aminoácidos y dipéptidos apareados En ciertas modalidades, esta invención pertenece al descubrimiento que ciertos pares de aminoácidos, administrados en conjunto entre sí o ligados para formar un dipéptido, tienen una o más de las propiedades descritas en este documento. De este modo, sin ser ligado a un teoría particular, se cree que cuando los pares de aminoácidos son administrados en conjunto con otros, como se describe en este documento, son capaces de participar en, o inducir la formación de micelos in vivo . Similar a los otros péptidos pequeños descritos en este documento, se cree que los pares de péptidos se asociarán in vivo, y demostrarán propiedades físicas que incluyen, alta solubilidad en acetato de etilo (por ejemplo, más de aproximadamente 4 mg/ml) , solubilidad en amortiguador acuoso a pH 7.0. Después de contactar los fosfolípidos tales como l,2-di?t?iristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), en un ambiente acuoso, se cree que los pares de aminoácidos inducen o participan en la formación de partículas con un diámetro de aproximadamente 7.5 nm (+ 0.1 nm) y/o inducen o participan en la formación de bicapas apiladas con una dimensión de bicapa en el orden de 3.4 a 4.1 nm, con espaciamiento entre las bicapas en la pila, de aproximadamente 2 nm, y/o también inducen o participan en la formación de estructuras vesiculares de aproximadamente 38 nm) . Sin embargo, se cree que los pares de aminoácidos pueden exhibir una o más de las siguientes propiedades fisiológicamente relevantes: 1. Convertir la HDL pro-inflamatoria a HDL anti-inflamatoria o hacer la HDL anti-inflamatoria más anti-inflamatoria; 2. Reducir la actividad quimiotáctica de monocito inducida por LDL, generada por las células de la pared arterial; 3. Estimular la formación y ciclos de pre-ß HDL; 4. Elevar el colesterol de HDL; y/o 5. Incrementar la actividad de paraoxonasa HDL. Los pares de aminoácidos pueden ser administrados como aminoácidos separados (administrados secuencialmente o simultáneamente, por ejemplo, en una formulación combinada) o pueden ser covalentemente directamente acoplados o a través de un enlazador (por ejemplo, un enlazador PEG, un enlazador de carbón, un enlazador ramificado, un enlazador de cadena recta, un enlazador heterocíclico, un enlazador formado de lípidos derivatizados, etc.) . En ciertas modalidades, los pares de aminoácidos son covalentemente enlazados a través de un enlace peptídico para formar un dipéptido. En varias modalidades, mientras los dipéptidos típicamente comprenderán dos aminoácidos, cada uno porta un grupo protector unido, esta invención también contempla dipéptidos en donde solamente uno de los aminoácidos porta uno o más grupos protectores.
Los pares de aminoácidos típicamente comprenden aminoácidos en donde cada aminoácido es unido en al menos, un grupo protector, (por ejemplo, un grupo protector hidrofóbico como se describe en este documento) . Los aminoácidos pueden estar en la forma D o L. En ciertas modalidades, en donde los aminoácidos que comprenden los pares no están unidos entre sí, cada aminoácido porta dos grupos protectores (por ejemplo, tales como moléculas 1 y 2 en la Tabla 13) .
Tabla 13. Pares de aminoácidos ilustrativos de esta invención Par de Aminoácido/Dipéptido T Boc-Arg-OtBu* 2. Boc-Glu-OtBu* 3. Boc-Phe-Arg-OtBu** 4. Boc-Glu-Leu-OtBu** 5. Boc-Arg-Glu-OtBu*** * ?tste podría ser típicamente administrado en conjunto con un segundo aminoácido. **En ciertas modalidades, estos dipéptidos podrían ser administrados en conjunto entre sí.
*** En ciertas modalidades, este péptido será administrado ya sea solo o en combinación con uno de los otros péptidos descritos en este documento. Se pueden fácilmente identificar pares de aminoácidos, proporcionando en par de aminoácidos protegidos y/o un dipéptido y después seleccionar el par de aminoácidos/dipéptido por uno o más de las propiedades físicas y/o fisiológicas descritas anteriormente. En ciertas modalidades, esta invención excluye pares de aminoácidos y/o dipéptidos, que comprenden ácido aspártico y fenilalanina. En ciertas modalidades, esta invención excluye pares de aminoácidos y/o dipéptidos en los cuales uno o más aminoácidos es (-) -N- [ ( trans-4-isopropilciclohexan) carbonil] -D-fenilamina (gateglinida) . En ciertas modalidades, los aminoácidos que comprenden el par son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un aminoácido acídico (por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), un aminoácido básico (por ejemplo, lisina, arginina, histidina, etc.) y un aminoácido no polar (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptofano, metionina, etc.). En ciertas modalidades, en donde el primer aminoácido es acídico o básico, el segundo aminoácido no es polar y el segundo aminoácido es acídico o básico, el primero aminoácido no es polar. En ciertas modalidades, en donde el primer aminoácido es acídico, el segundo aminoácido es básico y vice versa (véase, por ejemplo, Tabla 14). Se puede obtener combinaciones similares administrando pares de dipéptidos. Así, por ejemplo en ciertas modalidades, se administran moléculas 3 y 4 en la Tabla 13 en conjunción con otra.
Tabla 14. Ciertos pares de aminoácidos/dipéptidos generalizados.
Primer aminoácido Segundo aminoácido 1. Acídico Básico 2. Básico Acídico 3. Acídico No polar 4. No polar Acídico 5 5.. B Báássiiccoo No polar 6. No polar Básico Se nota que estos pares de aminoácido/dipéptidos se piensan para ser ilustrativo y no limitante. Usando las enseñanzas proporcionadas en este documento, se pueden fácilmente determinar otros pares de aminoácido/dipéptidos adecuados .
E) Apo-J (péptidos G*) Se ha descubierto de esta invención, que los péptidos que imitan los dominios helicoidales anfipáticos de apo J, son capaces de mitigar uno o más síntomas de ateroesclerosis y/o otras patologías descritas en este documento. La apolipoproteína J poseen una cara nanopolar amplia nombrada dominios helicoidales anfipáticos G* o como proteína globular. El hélice antipático clase G se encuentra en proteínas globulares, y así, el nombre clase G. Esta clase de hélice anfipática es caracterizada por una distribución aleatoria de residuos positivamente cargados y negativamente cargados en la cara polar con una cara no polar estrecha. Debido a que la cara no polar estrecha, esta clase no es fácilmente asociada con fosfolípidos. La G* de hélice antipática posee similar, pero no idénticas características a la hélice anfipática G. Similar a la hélice anfipática clase G, los péptidos de clase G* poseen una distribución aleatoria de residuos positivamente y negativamente cargados en la cara polar. Sin embargo, en contraste a la hélice anfipática clase G, las cual tiene una cara no polar estrecha, esta clase tiene una cara no polar amplia que permite que esta clase sea fácilmente unida a fosfolípido y la clase es nombrada G* para diferenciarse de la clase G de hélice antipático. Se describen un número de péptidos anfipáticos G* adecuados en solicitudes copendientes USSN 10/120,508, presentadas el 5 de abril de 2002, USSN 10/520,207, presentada el 1 de Abril de 2003 y Solicitud PCT PCT/US03/09988, presentada el 1 de abril de 2003. Además, una variedad de péptidos adecuados de esta invención que se relacionan a dominios helicoidales anfipáticos G* de apo J se ilustra en la Tabla 15.
Tabla 15. Ciertos péptidos para uso en esta invención relacionados a dominios helicoidales anfipáticos de apo J.
Secuencia deAminoácido SEC ID NO LLEQLNEQFNWVSRLANLTQGE 96? LLEQLNEQFNWVSRLANL 962 NELQEMSNQGSKYVNKEIQNAVNGV 963 IQNAVNGVKQIKTLIEKTNEE 964 RKTLLSNLEEAKKKKEDALNETRESETKLKEL 965 PGVCNETMMALWEECK 966 PCLKQTCMKFYARVCR 967 ECKPCLKQTCMKFYARVCR 968 LVGRQLEEFL 969 MNGDRIDSLLEN 970 QQTHMLDVMQD 971 FSRASS?DELFQD 972 PFLEMIHEAQQAMDI 973 PTEFIRÉGDDD 974 RMKDQCDKCREILSV 975 PSQAKLRRELDESLQVAERLTRKYNELLKSYQ 976 LLEQLNEQFNWVSRLANLTEGE 977 DQYYLRVTTVA 978 PSGVTEVWKLFDS 979 PKFMETVAEKALQEYRKKHRE 980 Los péptidos de esta invención, sin embargo , no se limitan a variantes G* de apo J . Generalmente se expresan dominios G* de esencialmente cualquiera de otra proteína, preferiblemente proteínas apo son también adecuadas. La conveniencia particular de tales proteínas pueden ser fácilmente determinadas usando ensayos para 5 actividad protectora (por ejemplo, LDL que protege de oxidación, y similares) , por ejemplo como se ilustra en este documento en los Ejemplos. Algunas proteínas particularmente preferidas incluyen dominios helicoidales antipático G* o variantes de las mismas (por ejemplo, sustituciones conservadoras, y similares) de proteínas, que incluyen, pero no se limita a apo AI, apo AIV, apo E, apo CII, apo CIII y similares. Se ilustran ciertos péptidos preferidos para relacionar a dominios helicoidales anfipáticos G* relacionados a apoproteínas diferentes de apo J, en la Tabla 16.
Tabla 16. Ciertos péptidos para uso en esta invención relacionados a dominios helicoidales anfipáticos 20 G* relacionados a apoproteínas diferentes de J.
Secuencia de Aminoácido SEC ID NO WDRVKDLATVYVDVLKDSGRDYVSQF 98? [(Relacionada a la región 8 a 33 de apo J) VATV WDYFSQLSNNAKEAVEHLQK 982 (Relacionada a la región 7 a 31 de apo AIV) RWELALGRFWDYLRWVQTLSEQVQEEL 983 o c ^ (Relacionada a la región 25 a 51 de apo E) LSSQVTQELRALMDETMKELKELKAYKSELEEQLT 984 (Relacionada a la región 52 a 83 de apo E) ARLSKELQAAQARLGADMEDVCGRLV 985 (Relacionada a la región 91 a 116 de apo E) VRLASHLRKLRKRLLRDADDLQKRLA 986 (Relacionada a la región 135 a 160 de apo E) PLVEDMQRQWAGLVEKVQA 987 (276 a 285 de apo E.27) MSTYTGIFTDQVLSVLK 988 (Relacionada a la región 60 a 76 de apo CU) LLSFMQGYMKHATKTAKDALSS 989 (Relacionada a la región 8 a 29 de apo CIII) Se muestra péptidos G* ilustrativos adicionales en la Tabla 17.
Tabla 17. Péptidos G* ilustrativos adicionales Otros péptidos adecuados incluyen, pero no se limitan a los péptidos de la Tabla 18.
Tabla 18. Péptidos ilustrativos que tiene una fase hidrofóbica mejorada Los péptidos descritos en este documentos (V2 3A5F10, 17-D-4F; V2 3F10-D-4F; W3-D-4F) pueden ser más potentes que el D-F4 original. Aún otros péptidos adecuados incluyen, pero no se limita a: P^Dimetiltirosina-D-Arg-Phe-Lys-P2 (SEC ID NO: 1121) y P^Dimetiltirosina-Arg-Glu-Leu-P2, en donde Pl y P2 son grupos protectores como se describe en este documento. En ciertas modalidades, estos péptidos incluyen, pero no se limita a BocDimetiltirosina-D-Arg-Phe-Lys (OtBu) (SEC ID NO: 1122) y BocDimetiltirosina-Arg-Glu-Leu(OtBu) (SEC ID NO: 1123) . En ciertas modalidades, los péptidos de esta invención incluyen péptidos que comprende o que consisten de secuencias de aminoácido LAEYHAK (SEC ID NO: 1124) que comprende al menos uno de aminoácido D y/o al menos uno o dos grupos protectores terminales. En ciertas modalidades, esta invención incluye un péptido que mejora uno o más síntomas de una condición inflamatoria, en donde el péptido varía en longitud de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 aminoácidos; que comprende una secuencia de aminoácido, en donde la secuencia comprende ácidos acídicos o básicos, que alternan con aminoácidos aromáticos o hidrofóbicos; que comprende aminoácidos terminales hidrofóbicos o aminoácidos terminales que portan un grupo protector hidrofóbico; no es la secuencia LAEYHAK (SEC ID NO: 1125) que comprende todos los aminoácidos L; en donde el péptido convierte HDL pro-inflamatoria a HDL antiinflamatoria y/o hace a la HDL anti-inflamatoria más anti-inflamatoria. También se nota que los péptidos listados en las Tablas en este documento no son completamente inclusivos. Usando las enseñanzas proporcionadas en este documento, se puede producir rutinariamente otros péptidos adecuados (por ejemplo, por sustituciones conservativas o semi-conservativas (por ejemplo, remplazando D por E) , extensiones, supresiones y similares). Así, por ejemplo, una modalidad utiliza truncaciones de cualquiera de un o más péptidos identificados por SEC ID Nos: 961-989. También son adecuados péptidos más largos. Tales péptidos más largos pueden completamente formar una hélice anfipática clase G o G*, o la hélice anfipática G (hélices) pueden formar uno o más dominios del péptido. Además, esta invención contempla versiones multiméricas del los péptidos. Así, por ejemplo, los péptidos ilustrados en las tablas de este documento, pueden ser acoplados juntos (directamente o a través de enlazador (por ejemplo, un enlazador carbono, o uno o más aminoácidos) con uno o más aminoácidos que intervienen) . Enlazadores adecuados incluyen, pero no se limita a Prolina (-Pro-), Gly4Ser3 (SEC ID NO: 1126) y similares. Así, un péptido multimérico ilustrativo de conformidad con esta invención es (D-J336)-P- (D-J336) (es decir, Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-P-L-L-E- -L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2, SEC ID NO: 1127) . Esta invención también contempla en uso de péptidos "híbridos", que comprenden uno o más dominios helicoidales anfipáticos G o G* y una o más hélices anfipáticos de clases A. Péptidos helicoidales anfipáticos de clase A adecuados se describen en la publicación PCT WO 02/15923. Así, por medio de ilustración, uno del péptido "híbrido" es (D-J336-Pro- (4F) (es decir, Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q- F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-P-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2, SEC ID NO: 1128), y similares. Usando las enseñanzas proporcionadas en este documento, uno de experiencia puede rutinariamente modificar los péptidos helicoidales anfipáticos ilustrados para producir otras variantes apo J adecuadas y/o péptidos helicoidales antipático G y/o A de esta invención. Por ejemplo, se puede elaborar sustituciones conservativas o semi-conservativas de rutina (por ejemplo, E por D) de los aminoácidos existentes. El efecto de sustituciones variadas en afinidad del lípido del péptido resultante, se puede predecir usando el método computacional descrito por Palgunachari et al . , (1996) Arteriosclerosis , Thrombosis , & Vascular Biology 16: 328-338. Los péptidos pueden ser alargados o acortados tan pronto como se preservan las estructuras de clase hélice. Además, se pueden hacer sustituciones para presentar el péptido resultante más similar a los péptidos producidos de forma endógena por las especies del sujeto. Mientras, en modalidades preferidas, los péptidos de esta invención utilizan aminoácidos que se originan de forma natural o de formas D de aminoácidos que se originan de forma natural, también se contemplan sustituciones con aminoácidos que se originan de forma no natural (por ejemplo, sulfóxido de metionina, metilsulfonio de metionina, norleucina, ácido épsilon-aminocaprioico, ácido 4-aminobutanoico, ácido tetrahidroisoquinolin-3- carboxílico, ácido 8-aminocaprilico, ácido 4-aminobutirico, Lys (N (épsilon) -trifluoroacetilo) , ácido a-aminoisobutírico y similares) . Se pueden diseñar y/o evaluar nuevos péptidos usando métodos computacionales. Son bien conocidos programas de computadora para identificar y clasificar dominios helicoidales anfipáticos por aquellos expertos en la técnica y pueden ser descritos por Jones et al . , (1992) J. Lipid Res . 33: 287-296) . Tales programas incluyen, pero no se limitan al programa de rueda helicoidal (WHEEL o WHEEL/SNORKEL) , programa de red helicoidal (HELNET, HELNET/SNORKEL, HELNET/Angle) , programa para adición de ruedas helicoidales (COMBO o COMBO/SNORKEL) , programa para adición de redes helicoidales (COMNET, COMNET/SORKEL, COMBO/SELECT, COMBO/NET) , programa de rueda consenso (CONSENSUS, CONCENSUS/SNORKEL) , y similares.
F. Residuos D y grupos bloqueadores. Mientras los péptidos variados y/o pares de aminoácido descritos en este documento, pueden ser mostrados con grupos no protectores, en ciertas modalidades (por ejemplo, particularmente para administración oral), pueden portar uno, dos, tres, cuatro o más grupos protectores. Los grupos protectores pueden ser acoplados al C- y/o N-término de los péptidos y/o para uno o más residuos internos que comprenden los péptidos (por ejemplo, se pueden bloquear uno o más grupos R en los aminoácidos constituyentes) . Así, por ejemplo, en ciertas modalidades, cualquiera de los péptidos descritos en este documento que pueden portar, por ejemplo, un grupo acetilo que protege el término amino y/o un grupo amida que protege el término carboxilo. Un ejemplo de tal péptido protegido dual es Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2 (SEC ID NO: 961 con grupos bloqueadores) , cualquiera o ambos de estos grupos protectores pueden ser eliminados y/o sustituidos con otro grupo protector como se describe en este documento . Sin ser ligado por una teoría particular, es un descubierto de esta invención que la obstrucción, particularmente de los términos amino y/o carboxi del péptido sujeto de esta invención enormemente mejora el suministro oral y vida media del suero significantemente incrementada . Un amplio número de grupos protectores son adecuados para este propósito. Tales grupos incluyen, pero no se limita a grupos acetilo, amida, y alquilo con grupos acetilo y alquilo siendo particularmente preferidos para protección N-terminal y grupos amida siendo preferidos para protección carboxi terminal. En ciertas modalidades preferidas particulares, los grupos protectores incluyen, pero no se limita a cadenas alquilo como en ácidos grasos, propeonilo, formilo y otros. Grupos protectores carboxi particularmente preferidos incluyen grupos amidas, esteres y los que forman éter. En una modalidad preferida, un grupo acetilo se usa para proteger el término amino y un grupo amida se usa para proteger los términos carboxilo. Estos grupos bloqueadores mejoran las tendencias que forma la hélice de los péptidos. Ciertos grupos bloqueadores particularmente preferidos incluyen grupos alquilo de varias longitudes, por ejemplo, grupos que tienen la fórmula: CH3- (CH2) n-C0-, en donde n varía de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20, preferiblemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 16 ó 18, más particularmente de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 13, y más preferiblemente de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10. En ciertas modalidades particularmente preferidas, los grupos protectores incluyen, pero no se limitan a cadenas alquilo como en ácidos grasos, propeonilo, formilo y otros. Grupos protectores carboxilo particularmente preferidos incluyen grupos amidas, esteres y los que forman éter. En una modalidad preferida, un grupo acetilo usado para proteger el término amino y un grupo amida se usa para proteger el término carboxilo. Estos grupos bloqueadores mejoran las tendencias que forman la hélice de los péptidos. Ciertos grupos bloqueadores particularmente preferidos incluyen grupos alquilo de longitudes variadas, por ejemplo, grupos que tienen la fórmula: CH3- (CH2) n-C0-, en donde n varía de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20, preferiblemente de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 16, más preferible de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 13, y más preferiblemente de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10. Otros grupos protectores incluyen, pero no se limitan a Fmoc, t-butoxicarbonilo (jt-BOC) , grupo 9-fluorenacetilo, grupo 1-fluorencarboxílico, grupo 9-florencarboxílico, grupo 9-fluorenon-1-carboxílico, benciloxicarbonilo, Xantilo (Xan) , Tritilo (Trt) , 4-metiltritilo (Mtt) , 4-metoxitritilo (Mmt), 4-metoxi-2 , 3, 6-trimetil-bencensulfonilo (Mtr) , Mesitilen-2-sulfonilo (Mts), 4, 4-dimetoxibencidrilo (Mbh) , Tosilo (Tos), 2, 2, 5, 7, 8-pentametil croman-6-sulfonilo (Pmc), 4-metilbencilo (MeBzl) , 4-metoxibencilo (MeOBzl) , Benciloxi (Bzlo) , Bencilo (Bzl) , Benzoilo (Bz) , 3-nitro-2-piridinsulfenilo (Npys) , 1- (4 , 4-dimentil-2, 6-diaxociclohexiliden) etilo (Dde), 2, 6-diclorobencilo (2,6- DiCl-Bzl), 2-clorobenciloxicarbonilo (2-C1-Z), 2-bromobenciloxicarbonilo (2-Br-Z), Benciloximetilo (Bom) , ciclohexiloxi (cHxO) , t-butoximetilo (Bum) , t-butoxi (tBuO) , t-Butilo (tBu) , Acetilo (Ac) , y Trifluoroacetilo (TFA) . Son bien conocidos grupos protectores/bloqueadores por aquellos expertos, como son métodos de acoplamiento de tales grupos a los residuos apropiados, que comprende los péptidos de esta invención (véase, por ejemplo, Greene et al . , (1991) Protective Groups in Organic Syn thesis , 2nd ed. , John Wiley & Sons, Inc. Somerset, N.J.). En una modalidad preferida, por ejemplo, se logra la acetilación durante la síntesis, cuando el péptido está en la resina usando anhídrido acético. Se puede lograr protección de amida por la selección de una resina apropiada para la síntesis. Durante la síntesis de los péptidos descritos en este documento en los ejemplos, se usa resina de amida Rink. Después de la terminación de la síntesis, los grupos protectores semipermanentes en aminoácidos bifuncionales acídicos, tales como Asp y Glu, y aminoácido Lys básico, hidroxilo de Tyr son todos simultáneamente removidos. Los péptidos liberados de tal resina usando tratamiento acídico, llega con el n-terminal protegido como acetilo y el carboxilo protegido como NH2 y con la remoción simultánea de todos los otros grupos protectores. En ciertas modalidades particularmente preferidos, los péptidos comprende uno o más aminoácidos de forma D (dextro en lugar de levo) como se describe en este documento. En ciertas modalidades al menos dos aminoácidos enantioméricos, más preferiblemente al menos 4 aminoácidos enantioméricos y más preferiblemente al menos 8 a 10 aminoácidos enantioméricos son aminoácidos de forma "D". En ciertas modalidades algún otro, o aún cada aminoácido (por ejemplo, cada aminoácido enantiomérico) de los péptidos descritos en este documento es un aminoácidos de forma D. En ciertas modalidades, al menos 50% de los aminoácidos enantioméricos son de forma "D", más preferiblemente al menos 80% de los aminoácidos enantioméricos son de forma "D", y más preferiblemente al menos 90% o aún todos los aminoácidos son aminoácidos de forma "D'J G Miméticos Peptídicos Además a los péptidos descritos en este documento, también se contemplan peptidomiméticos. Son comúnmente mente usados análogos peptídicos en la industria farmacéutica como fármacos no peptídicos con propiedades análogas a aquellos del péptido de plantilla. Estos tipos de compuestos no peptídicos son llamados "miméticos peptídicos" o "peptidomiméticos" (Fauchere (1986) Adv. Dreug Res . 15: 29; Veber and Freidinger (1985) TINS p. 392; y Evans et al . , (1987) J. Med. Chem . 30: 1229) y son usualmente desarrollados con la ayuda de modelado molecular computarizado. Se pueden usar miméticos peptídicos que son estructuralmente similares a péptidos terapéuticamente útiles para producir un efecto terapéutico o profiláctico equivalente . Generalmente, los peptidomiméticos son estructuralmente similares a un polipéptido de paradigma (por ejemplo, SEC ID NO: 5 mostrado en la Tabla 1) , pero tiene uno o más enlaces de péptido opcionalmente reemplazados por un enlace seleccionado del grupo que consiste de: -CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -CH=CH- (cis y trans), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2SO-, etc., por métodos conocidos en la técnica y además descritos en las siguientes referencias: Spatola (1983) p. 267 en Chemistry and Biochemistry of Amino Acids , Peptides , and Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York,; Spatola (1983) Vega Da ta 1(3) Peptide Backbone Modfica tíons . (revisión general); Morley (1980) Trends Pharm Sci pp. 463-468 (revisión general); Hudson et al . (1979) In t J Pept Prot Res 14:177-185 (-CH2NH-, CH2CH2-) ; Spatola et al. (1986) Life Sci 38:1243-1249 (-CH2-S); Hann, (1982) J Chem Soc Perkin Trans I 307-314 (-CH-CH-, cis y trans) ; Almquist et al . (1980) J Med Chem . 23:1392-1398 (-COCH2-); Jennings-White et al . (1982) Tetrahedron Let t . 23:2533 (-COCH2-); Szelke et al., European Appln. EP 45665 (1982) CA: 97:39405 (1982) (-CH(OH)CH2-) ; Holladay et al . (1983) Tetrahedron Let t 24:4401-4404 (-C (OH) CH2-) ; y Hruby (1982) Life Sci . , 31:189-199 (-CH2-S-) ) . Un enlace no peptídico particularmente preferido es -CH2NH-. Tales miméticos peptídicos pueden tener ventajas significantes sobre las modalidades del polipéptido, que incluyen, por ejemplo: producción más económica, mayor estabilidad química, propiedades farmacológicas mejoradas (vida media, absorción, potencia, eficacia, etc.) antigenicidad reducida y otros. Además, permutaciones circularmente de los péptidos descritos en este documento o péptidos restringidos (que incluyen péptidos ciclizados) que comprende una secuencia consenso o una secuencia consenso sustancialmente idéntica puede generar variación por métodos conocidos en la técnica (Rizo and Gierasch (1992) Ann . Rev. Biochem . 61: 387); por ejemplo, agregando residuos de cisteína interna capaces de formar puentes de disulfuro intramolecular el cual somete a ciclización al péptido .
E) Moléculas orgánicas pequeñas En ciertas modalidades, los agentes activos de esta invención, incluyen moléculas orgánicas pequeñas, por ejemplo, como se describe en la solicitud copendiente USSN 60/600,925, presentada el 11 de Agosto de 2004. En varias modalidades de las moléculas orgánicas pequeñas son similares a, y en ciertos casos, miméticos de tetra- y penta-péptidos descritos en la solicitud copendiente USSN 10/649,378, presentada el 26 de Agosto de 2003 y USSN 60/494,449, presentada el 11 de Agosto. Las moléculas orgánicas pequeñas de esta invención, típicamente tienen pesos moleculares menores de aproximadamente 900 Daltons. Típicamente las moléculas son muy solubles en acetato de etilo (por ejemplo, a concentraciones iguales a o mayores que 4 mg/ml) , y también son solubles en amortiguador acuoso a pH 7.0. Poner en contacto fosfolípidos tal como 1,2-dimiristol-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC) , con las moléculas orgánicas pequeñas de esta invención en un ambiente acuoso, típicamente resulta en la formación de partículas con un diámetro de aproximadamente 7.5 nm (± 0.1 nm) . Además, se forman a menudo bicapas apiladas con una dimensión de bicapa en el orden de 3.4 a 4.1 nm, con espaciamiento entre las bicapas en la pila de aproximadamente 2 nm. También se forman a menudo estructuras vesiculares de aproximadamente 38 nm. Sin embargo, cuando las moléculas de esta invención se administran a un mamífero, presenta HDL más anti- antiinflamatoria y mitiga uno o más síntomas de ateroesclerosis y/o otras condiciones caracterizadas por una respuesta inflamatoria. Así, en ciertas modalidades, la molécula orgánica pequeña es una que mejora uno o más síntomas de una patología, caracterizada por una respuesta inflamatoria es un mamífero (por ejemplo, ateroesclerosis), en donde la molécula pequeña es soluble en acetato de etilo a una concentración mayor que 4 mg/ml, es soluble en amortiguador acuoso a pH 7.0, y, cuando se pone en contacto con un fosfolípido en un ambiente acuoso, forma partículas con un diámetro de aproximadamente 7.5 nm y forma bicapas apiladas con una dimensión de bicapa en el orden de 3.4 a 4.1 nm con espaciamiento entre las bicapas en la pila de aproximadamente 2 nm, y tiene un peso molecular menor a 900 daltons . En cierta modalidad, la molécula tiene la fórmula : en donde P1, P2, P3 y P4 son grupos protectores hidrofóbicos independientemente seleccionados; R1 y R4 son grupos aminoácido R independientemente seleccionados; n, i, x, y e z son independientemente cero o 1, deforma tal que cuando n y x ambos son cero, R1 es un grupo hidrofóbico y cuando y e i ambos son cero, R4 es un grupo hidrofóbico; R2 y R3 son grupos acídicos o básicos a pH 7.0 de forma tal que cuando R2 es acídico, R3 es básico y cuando R2 es básico, R3 es acídico; y R5, cuando está presente se selecciona del grupo que consiste de un grupo aromático, un grupo alifático, un grupo positivamente cargado, o un grupo negativamente cargado. En ciertas modalidades, R2 o R3 es - (CH2)j-COOH, en donde j = 1, 2, 3 ó 4 y/o -(CH2)j-NH2, en donde j = 1, 2, 3, 4 ó 5, o - (CH2) j -NH-C (=NH) -NH2, en donde n = 1, 2, 3 ó 4. En ciertas modalidades, R2, R3 y R5, cuando están presentes, son grupos aminoácido R. Así, por ejemplo, en varias modalidades R2 y R3 son independientemente un grupo de ácido aspártico R, un grupo de ácido glutámico R, un grupo lisina R, un grupo histidina R o un grupo arginina R (por ejemplo, como se ilustra en la Tabla 1) . En ciertas modalidades, R1 se selecciona del grupo que consiste de un grupo Lys R, un grupo Trp R, un grupo Phe R, un grupo Leu R, un grupo Orn R, o un grupo Leu R. En ciertas modalidades, R4 se selecciona del grupo que consiste de un grupo Ser R, un grupo Thr R, un grupo lie R, un grupo Leu R, un grupo norLeu R, un grupo Phe R o un grupo Tyr R. En varias modalidades, x es 1, y R5 es un grupo aromático (por ejemplo, un grupo Trp R) .
En varias modalidades al menos uno de n, x, y e i es 1 y P1, P2, P3 y P4 cuando están presentes, son independientemente seleccionados del grupo que consiste de polietilen glicol (PEG), un acetilo, amida, un grupo alquilo de 3 a 20 carbonos, Fmoc, grupo 9-fluorenacetilo, grupo 1-fluorencarboxílico, grupo 9-fluorencarboxílico, grupo 9-fluorenon-1-carboxílico, benciloxicarbonilo, xantilo (Xan), Tritilo (Trt), 4-metiltritilo (Mtt), 4-metoxitritilo (Mmt), 4-metoxi-2 , 3, 6-trimetil-bencensulfonilo (Mtr), Mesitilen-2-sulfonilo (Mts), -4,4-dimetoxibenzidrilo (Mbh) , Tosilo (Tos), 2,2,5,7,8-pentametil croman-6-sulfonilo (Pmc), 4-metilbencilo (MeBzl) , 4-metoxibencilo (MeOBzl) , benciloxi (Bzlo) , bencilo (Bzl), benzoilo (Bz), 3-nitro-2-piridinsulfenilo (Npys), 1- ( 4 , 4-dimetil-2, 6-dioxociclohexiliden) etilo (Dde), 2, 6-diclorobencilo (2 , 6-DiCl-Bzl) , 2-clorobenciloxicarbonilo (2-C1-Z) , 2-bromobenciloxicarbonilo (2-Br-Z), benciloximetilo (Bom) , t-butoxicarbonilo (Boc), ciclohexiloxi (cHxO) , t-butoximetilo (Bum) , t-butoxi (tBuO) , t-Butilo (tBu) , un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, y trifluoroacetilo (TFA) . En ciertas modalidades, P1 cuando esta presente y/o P2 cuando esta presente son independientemente seleccionados del grupo que consiste de Boc-, Fmoc-, y Nicotinilo- y/o P3 cuando esta presente y/o P4 cuando esta presente son independientemente seleccionados del grupo que consiste de tBu y OtBu. Mientras un número de grupos protectores (P1, P2, P3, P4) son ilustrados anteriormente, esta lista se pretende ser ilustrativa y no limitante. En vista de las enseñanzas proporcionadas en este documento, un número de otros grupos protectores/bloqueadores también se conocen por un experto en la técnica. Tales grupos bloqueadores se pueden seleccionar por minimizar la digestión (por ejemplo, para suministro farmacéutico oral) , y/o para incrementar la absorción/biodisponibilidad (por ejemplo, a través de las superficies de la mucosa en suministro nasal) , terapia de inhalación, administración rectal), y/o para incrementar la vida media del suero/plasma. En ciertas modalidades, los grupos protectores se pueden proporcionar como un excipiente o como un componente de un excipiente . En ciertas modalidades, z es cero y la molécula tiene la fórmula: en donde P1, P2, P3, P4, R1, R2, R3, R4, n, x, y e i son como se describen anteriormente.
En ciertas modalidades, z s cero y la molécula tiene la fórmula: en donde R1, R2, R3 y R4 son como se describen anteriormente . En una modalidad, la molécula tiene la fórmula: En ciertas modalidades, esta invención contempla moléculas pequeñas que tienen uno o más de las propiedades físicas y/o funcionales descritas en este documento y que tiene la fórmula: en donde P1, P2, P3 y P4 son grupos protectores hidrofóbicos independientemente seleccionados como se describe anteriormente, n, x e y son independientemente cero o 1; j, k y 1 son independientemente cero, 1, 2, 3, 4 ó 5; y R2 y R3 son grupos acídicos o básicos a pH 7.0 de forma tal que cuando R2 es acídico, R3 es básico y cuando R2 es básico, R3 es acídico. En ciertas modalidades preferidas, la molécula pequeña es soluble en agua; y la molécula pequeña tiene un peso molecular menor a aproximadamente 900 Daltons. En ciertas modalidades, n, x, y, j y 1 son 1; y k es 4. En ciertas modalidades, P1 y/o P2 son grupos protectores aromáticos. En ciertas modalidades, R2 y R3 son grupos aminoácido R, por ejemplo, como se describe anteriormente. En varias modalidades al menos uno de n, x, e y es 1 y P1, P2, P3 y P4 cuando están presentes, son independientemente grupos protectores, por ejemplo, como se describe anteriormente. En ciertas modalidades, los grupos protectores, cuando están presentes, son independientemente i seleccionados del grupo que consiste de polietilen glicol (PEG) , un acetilo, amida, grupos alquilo de 3 a 20 átomos de carbono, Fmoc, grupo 9-fluorenacetilo, grupo 1-fluorencarboxílico, grupo 9-fluorencarboxílico, grupo 9-fluorenon-1-carboxílico, benciloxicarbonilo, xantilo (Xan) , Tritilo (Trt), 4-metiltritilo (Mtt), 4-metoxitritilo (Mmt) , 4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-bencensulfonilo (Mtr), Mesitilen-2-sulfonilo (Mts), -4, 4-dimetoxibenzidrilo (Mbh) , Tosilo (Tos), 2, 2, 5, 7, 8-pentametil croman-6-sulfonilo (Pmc), 4-metilbencilo (MeBzl) , 4-metoxibencilo (MeOBzl), benciloxi (Bzlo) , bencilo (Bzl), benzoilo (Bz), 3-nitro-2-piridinsulfenilo (Npys), 1- (4 , 4-dimetil-2, 6-dioxociclohexiliden) etilo (Dde), 2 , 6-diclorobencilo (2,6-DiCl-Bzl) , 2-clorobenciloxicarbonilo (2-C1-Z) , 2-bromobenciloxicarbonilo (2-Br-Z) , benciloximetilo (Bom) , t-butoxicarbonilo (Boc) , ciclohexiloxi (cHxO) , t-butoximetilo (Bum) , t-butoxi (tBuO) , t-Butilo (tBu) , un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, y trifluoroacetilo (TFA) . En ciertas modalidades, P1 cuando esta presente y/o P2 cuando esta presente son independientemente seleccionados del grupo que consiste de Boc-, Fmoc-, y Nicotinilo- y/o P3 cuando esta presente y/o P4 cuando esta presente son independientemente seleccionados del grupo que consiste de tBu y OtBu.
ISI. Ensayos funcionales de agentes activos. Se describen ciertos agentes activos para uso en los métodos de esta invención en este documento por fórmulas variadas (por ejemplo, Fórmula I anterior) y/o por secuencias particulares. En ciertas modalidades, agentes activos preferidos de esta invención se caracterizado por uno o más de las siguientes propiedades funcionales: 1. Convierten HDL pro inflamatoria a HDL antiinflamatoria o hacen a HDL anti-inflamatoria más anti-inflamatoria; 2. Disminuyen la actividad quimiotáctica del monocito inducido por LDL generada por las células de la pared de la arteria; 3. Estimula la formación y ciclización de pre- ßHDL; 4. Elevan el colesterol HDL; y/o 5. Incrementan la actividad de paraoxonasa HDL. Los agentes específicos descritos en este documento, y/o agentes correspondientes a las fórmulas variadas descritas en este documento, pueden fácilmente ser probados para una o más de estas actividades deseadas. Son bien conocidos por los expertos en la técnica, métodos de selección para cada una de estas propiedades funcionales. En particular, se nota que los ensayos para activación quimiotáctica del monocito, colesterol HDL y actividad paraoxonasa de HDL se ilustran en PCT/US01/26497 (WO 2002/15923) .
SV. Preparación del Péptido Los péptidos usados en esta invención pueden ser químicamente sintetizados usando técnicas de síntesis de péptido estándar o, particularmente en donde el péptido no comprende residuos de aminoácido "D", puede ser recombinantemente expresado. En ciertas modalidades, aún los péptidos que comprenden residuos de aminoácido "D" son recombinantemente expresados. En donde los polipéptidos son recombinantemente expresados, un organismo hospedante (por ejemplo, bacteria, planta, células fúngicas, etc.) es cultivado en un ambiente, en donde uno o más de los aminoácidos se proporciona al organismo, exclusivamente en una forma D. Péptidos recombinantemente expresados en tal sistema, después se incorporan a los aminoácidos D. En modalidades preferidas, los péptidos son químicamente sintetizados por cualquier número de técnicas de síntesis del péptido de fase sólido o fluido conocidas por aquellos expertos en la técnica. La síntesis de fase sólida en la cual el aminoácido C-terminal de la secuencia es unida a un soporte insoluble seguido por adición secuencial de los aminoácidos restantes en la secuencia, es un método preferido para la síntesis química de los polipéptidos de esta invención. Técnicas para síntesis de fase sólida son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, por Barany and Merrifield (1963) Solid-Phase Peptide Synthesis , pp. 3-284 in The Peptides : Analysis , Syn thesis , Biology. Vol. 2: Specíal Methods ín Peptide Synthesis , Parte A. ; Merrifield et al . (1963) J. Am . chem . Soc . , 85: 2149-2156, y Stewart et al. (1984) Sol id Phase Peptide Syn thesis, 2da ed . Pierce Chem. Co., Rockford, 111. En ciertas modalidades, los péptidos se sintetiza por procedimiento de síntesis del péptido de fase sólida, usando una resina de benciderilamina (Beckman Bioproducts, 0.59 mmol de NH2/g de resina) como el soporte sólido. El aminoácido COOH terminal (por ejemplo, t-butilcarbonil-Phe) es unido al soporte sólido a través de un grupo 4- (oximetil) fenacetilo . Este es un enlace más estable que el enlace de éster bencílico convencional, aún el péptido terminado puede ser desdoblado por hidrogenación. Se usa para este propósito hidrogenación de transferencia usando ácido fórmico como en donador de hidrógeno. Se describen protocolos detallados para la síntesis del péptido y análisis del péptido sintetizado en un suplemento miniprint acompañante, Anantharamaiah et al . (1985) J. Biol . Chem . , 260(16) : 10248-10255. Se nota que en la síntesis química de péptidos, particularmente péptidos que comprende aminoácidos D, la síntesis usualmente produce un número de péptidos truncados además al producto de longitud completa deseado. El proceso de purificación (por ejemplo, por CLAR) típicamente resulta en la pérdida de una cantidad significante del producto de longitud completa. Se ha descubierto por esta invención que, en la síntesis de un péptido D (por ejemplo, D-4), para prevenir la pérdida en purificación, una forma más larga puede ser dializada y usar la mezcla y así eliminar la purificación final por CLAR. Tal mezcla pierde aproximadamente 50% de la potencia del producto muy purificado (por ejemplo, por peso de producto de proteína) , pero la mezcla contiene aproximadamente 6 veces más péptido y así mayor actividad total.
V. Formulaciones Farmacéuticos y Dispositivos A) Formulaciones Farmacéuticas . Para llevar a cabo los métodos de la invención, se administran uno o más agentes activos de esta invención, por ejemplo, a un individuo diagnosticado que tiene uno o más síntomas de ateroesclerosis, o está en riesgo a ateroesclerosis y o a otras patologías variadas descritas en este documento. El agente activo puede ser administrado en la forma "original" o, si se desea, en la forma de sales, esteres, amidas, profármacos, derivados y similares, siempre que la sal, éster, amida, profármaco o derivado sea farmacológicamente adecuado, es decir, efectivo en el método presente. Se pueden preparar sales, esteres, amidas, profármacos y otros derivados de los agentes activos, usando procedimientos estándares conocidos por aquellos expertos en la técnica de química orgánica sintética y se describen, por ejemplo, por March (1992) Advanced Organic Chemistry; Reactions , Mechanisins and Structure, 4ta Ed. N.Y. Wiley-Interscience . Por ejemplo, se prepararan sales de adición de ácido a partir de la base libre, usando metodología convencional, que típicamente involucra reacción con un ácido adecuado. Generalmente, la forma base del fármaco se disuelve en un solvente orgánico polar, tal como metanol o etanol y se agrega a esto ácido. La sal resultante, así precipita o puede ser extraída de la solución por adición de un solvente menos polar. Ácidos adecuados para preparar sales de adición de ácido incluyen ambos ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares, así como ácidos orgánicos, por i ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Una sal de adición de ácido puede ser reconvertida a la base libre por tratamiento con una base adecuada. Sales de adición de ácido particularmente preferidas de los agentes activos en este documento, son sales de haluro, tales pueden ser preparadas usando ácidos clorhídrico o bromhídrico. Contrariamente, la preparación de sales básicas de los agentes activos de esta invención se , I preparan en una manera similar, usando una base , farmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido de sodio, I hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de ¡ i calcio, trimetilamina o similares. Sales básicas í particularmente preferidas incluyen sales de metal álcali, i por ejemplo, sal de sodio y sales de cobre. ¡ La preparación de esteres típicamente involucra ! funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo, los ¡ i cuales pueden estar presentes dentro de la estructura j molecular del fármaco. Los esteres son típicamente j derivados acilo sustituidos de grupos de alcoholes libres, es decir, porciones que se derivan de ácidos carboxílicos de la fórmula RCOOH, en donde R es alquilo, y preferiblemente es alquilo inferior. Se pueden reconvertir esteres a los ácidos libres, si se desea, usando procedimientos de hidrogenólisis o hidrólisis convencionales . También se pueden preparar amidas y profármacos usando técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica o descritas en la literatura pertinente. Por ejemplo, se pueden preparar amidas a partir de esteres, usando reactantes de amida adecuados, o pueden preparase a partir de un anhídrido o cloruro ácido por reacción con amoníaco o una amina alquilo inferior. Los profármacos son típicamente preparados por unión covalente de una porción que resulta en un compuesto que es terapéuticamente inactivo hasta modificarlo por un sistema metabólico del individuo. Los agentes activos identificados en este documento, son útiles para administración parenteral, tópica, oral, nasal (o inhalado de otra forma), rectal o local, tal como por aerosol o transdérmicamente, para tratamiento profiláctico y/o terapéutico de uno o más de las patologías/indicaciones descritas en este documento (por ejemplo, ateroesclerosis y/o síntomas del mismo) . Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas en una variedad de formas de dosificación unitarias, dependiendo del método de administración. Formas de dosificación unitarias adecuadas, incluyen, pero no se limitan a polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos, supositorios, parches, atomizadores nasales, inyectables, formulaciones de liberación sostenida implantables, complejos de lípidos, etc. Los agentes activos de esta invención, son típicamente combinados con un portador farmacéuticamente aceptable (excipiente) para formar una composición farmacológica. Portadores farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más compuestos fisiológicamente aceptables que actúan, por ejemplo, para estabilizar la composición o para aumentar o disminuir la absorción de los agentes activos. Compuestos fisiológicamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, carbohidratos, tales como glucosa, sacarosa, o dextranos, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o glutationa, agentes quelantes, proteínas de peso molecular bajo, potenciadores de protección y absorción tales como lípidos, composiciones que reducen la separación o hidrólisis de los agentes activos, o excipientes u otros estabilizadores y/o amortiguadores. Otros compuestos fisiológicamente aceptables incluyen agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes o preservativos que son particularmente útiles para prevenir el crecimiento o acción de microorganismos. Son bien conocidos preservativos variados e incluyen, por ejemplo, fenol y ácido ascórbico. Un experto en la técnica apreciará que la selección de portadores farmacéuticamente aceptables, que incluye un compuesto fisiológicamente aceptable depende, por ejemplo, de la ruta de administración de los agentes activos y en las características físico-químicas particulares de los agentes activos. Los excipientes son preferiblemente estériles y generalmente libres de materia indeseable. Estas composiciones pueden ser esterilizadas por técnicas de esterilización bien conocidas. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones de esta invención son administradas a un paciente que sufre de uno o más síntomas de una o más patologías descritas en este documento, o en riesgo para una o más de las patologías descritas en este documento, en una cantidad suficiente para prevenir y/o curar y/o, o al menos prevenir parcialmente o detener la enfermedad y/o sus complicaciones. Una cantidad adecuada para conseguir esto, se define como una "dosis terapéuticamente efectiva". Una cantidad efectiva para este uso, dependerá de la severidad de la enfermedad y el estado general de la salud del paciente. Las administraciones únicas o múltiples de las composiciones pueden ser administradas dependiendo de la dosificación y frecuencia requerida y tolerada por el paciente. En cualquier evento, la composición debe proporcionar una cantidad suficiente de los agentes activos de las formulaciones de esta invención para tratar efectivamente (mejorar uno o más síntomas) al paciente. La concentración del agente activo pude variar ampliamente, se selecciona principalmente en base a volumen de fluido, viscosidades, pero corporal y similares, de conformidad con la forma particular de administración seleccionada y necesidades del paciente. Las concentraciones sin embargo, serán típicamente seleccionadas para proporcionar dosificaciones, que varía de aproximadamente 0.1 ó 1 mg/kg/día hasta aproximadamente 50 mg/kg/día y algunas veces mayor. Dosificaciones típicas que varían de aproximadamente 3 mg/kg/día hasta aproximadamente 3.5 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 3.5 mg/kg/día hasta aproximadamente 7.2 mg/kg/día, más preferiblemente aproximadamente 7.2 mg/kg/día hasta aproximadamente 11.0 mg/kg/día y más preferiblemente aproximadamente 11.0 mg/kg/día hasta aproximadamente 15.9 mg/kg/día. En ciertas modalidades, dosificaciones que varían de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 50 mg proporcionadas oralmente dos veces diarias. Se apreciará que tales dosificaciones pueden ser variadas para optimizar un régimen terapéutico en un sujeto particular o grupo de sujetos. En ciertas modalidades preferidas, los agentes activos de esta invención se administran oralmente (por ejemplo, vía una tableta) o como un inyectable de conformidad con los métodos estándar bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. En modalidades preferidas, los péptidos, pueden ser suministrados a través de la piel, usando sistemas de suministro de fármaco transdérmico convencionales, es decir, "parches" transdérmicos, en donde los agentes activos son típicamente contenidos dentro de la estructura laminada que sirve como un dispositivo de suministro del fármaco para ser fijado a la piel. En tal estructura, la composición del fármaco es típicamente contenido en una capa, o "reservorio", subyacente a una capa de refuerzo superior. Se apreciará que el término "reservorio" en este contexto, se refiere a una cantidad de ingredientes activos" que en última instancia están disponibles para suministrarse a la superficie de la piel. Así, por ejemplo, el "reservorio" puede incluir los ingredientes activos en un adhesivo en una capa de refuerzo del parche, o en cualquiera de una variedad de formulaciones de matrices diferentes conocidas por aquellos expertos en la técnica. El parche puede contener un reservorio único, o pude contener múltiples reservorios. En una modalidad, el reservorio comprende una matriz polimérica de un material adhesivo de contacto farmacéuticamente aceptable que sirve para fijar el sistema a la piel durante el suministro del fármaco. Ejemplos de materiales adhesivos de contacto a la piel adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenos, polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos y similares. Alternativamente, el reservorio que contiene el fármaco y adhesivo de contacto a la piel están presentes como capas distintas y separadas, con el adhesivo subyacente al reservorio el cual, en este caso, puede ser ya sea una matriz polimérica como se describe anteriormente, o puede ser un reservorio líquido o hidrogel, o puede tomar alguna otra forma. La capa de refuerzo en estos laminados, las cuales sirven como la superficie superior del dispositivo, preferiblemente funciona como un elemento estructural primario del "parche" y proporciona al dispositivo con mucho de su flexibilidad. El material seleccionado para la capa de refuerzo es preferiblemente sustancialmente impermeable a los agentes activos y cualquier otro material que este presente. Otras formulaciones preferidas para suministro de fármaco de forma tópica incluyen, pero no se limitan a ungüentos y cremas. Los ungüentos son preparaciones semisólidas las cuales son típicamente a base de petrolato y otro derivado del petróleo. Las cremas que contienen el agente activo seleccionado, son típicamente líquidos viscosos o emulsiones semisólidas, a menudo ya sea aceite en agua o agua en aceite. Bases de crema son típicamente lavables con agua, y contienen una fase aceitosa, un emulsificador y una fase acuosa. La fase aceitosa, también algunas veces llamada la fase "interna", es generalmente comprendida de petrolato y un alcohol graso tal como alcohol cetílico y estearílico; la fase acuosa usualmente, aunque no necesariamente, excede la fase aceitosa en volumen, y generalmente contiene un humectante. El emulsificador en una formulación cremosa es generalmente un tensoactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfotérico. El ungüento específico o base cremosa a usar, como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, es una que proporcionará un suministro de fármaco óptimo. Como con otros portadores o vehículos, una base de ungüento debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante. Formulaciones de péptido típicos diferentes, los péptidos de esta invención que comprende aminoácidos de forma D se puede administrar, aún oralmente, sin protección contra proteólisis por el ácidos estomacales, etc. Sin embargo, en ciertas modalidades, el suministro del péptido puede ser intensificado por el uso de excipientes protectores. Esto es típicamente logrado ya sea sometiendo a complejo al polipéptido con una composición para darle resistencia para hidrólisis acídica y enzimática o envasando el polipéptido en un portador apropiadamente resistente tal como un liposoma. Medios de protección a polipéptidos para suministro oral son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Patente Estadounidense 5,391,377 que describe composiciones de lípido para suministro oral de agentes terapéuticos) . Se puede mantener elevada la vida media del suero por el uso de sistemas de "envasado" de proteína de liberación sostenida. Tales sistemas de liberación sostenida son bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. En una modalidad preferida, el sistema de suministro de microesfera biodegradable ProLease para proteínas y péptidos (Tracy (1998) Biotechnol . Prog. , 14: 108; Jahnson et al . (1996) Na ture Med. 2: 795; Herbert et al . (1998), Pharmaceut . Res . 15, 357) un polvo seco compuesto de microesferas poliméricas biodegradables que contienen el agente activo en una matriz polimérica que pueden ser formadas en compuestos como una formulación seca con o sin otros agentes. El proceso de fabricación de microesfera ProLease, es específicamente designado para lograr una mayor eficiencia de encapsulación, mientras mantiene integridad del agente activo. El proceso consiste de (i) preparación de partículas del fármaco liofilizadas a partir del volumen de atomizado liofilizado de la solución del fármaco con excipientes estabilizantes, (ii) preparación de una suspensión fármaco-polímero seguido por sonicación u homogenización para reducir el tamaño de partícula del fármaco, (iii) producción de microesferas fármaco-polímero congeladas por atomización en nitrógeno líquido, (iv) extracción del solvente polimérico con etanol, y (v) filtración y secado a vacío para producir el producto de polvo seco final. El polvo resultante contiene la forma sólida de los agentes activos, los cuales son homogéneamente y estrictamente dispersados dentro de partículas poliméricas porosas. El polímero más comúnmente usado en el proceso, poli (láctido-co-glicólido) (PLG), es tanto biocompatible como biodegradable) . Se lleva a cabo la encapsulación a bajas temperaturas (por ejemplo, -40°C) . Durante la encapsulación, la proteína es mantenida en estado sólido en la ausencia de agua, así minimizando la movilidad conformacional inducida por agua de la proteína, prevenir las reacciones de degradación de la proteína que incluye agua como reactante y evitar las interfaces orgánicas-acuosas en donde las proteínas pueden sufrir desnaturalización. Un proceso preferido usa solvente, en los cuales más proteínas son insolubles, así proporcionando mayor eficiencias de encapsulación (por ejemplo, mayor del 95%) . En otra modalidad, uno o más componentes de la solución pueden ser proporcionados como un "concentrado", por ejemplo, en un contenedor de almacenaje (por ejemplo, en un volumen premedido) listo para dilución, o en una cápsula soluble lista para adición a un volumen de agua. Las formulaciones y métodos de administración anteriores se pretenden ser ilustrativos y no limitantes.
Se apreciará que, usando las enseñanzas proporcionadas en este documento, otras formulaciones adecuadas u formas de administración pueden ser fácilmente creadas.
B) Formulaciones a base de lípido En ciertas modalidades, los agentes activos de esta invención se administran en conjunto con uno o más lípidos. Los lípidos pueden ser formulados como un excipiente para proteger y/o intensificar transporte/absorción de los agentes activos o pueden ser administrados por separado. Sin ser unidas por una teoría particular, es descubrimiento de esta invención que la administración (por ejemplo, administración oral) de ciertos fisfolípidos puede significantemente incrementar proporciones HDL/LDL. Además, se cree que ciertos fosfolípidos de longitud media son transportados por un proceso diferente que el involucrado en el transporte de lípido general. Así, la coadministración de ciertos fosfolípidos de longitud media con los agentes activos de esta invención confiere un número de ventajas: Protegen a los agentes activos de digestión o hidrólisis, pueden mejorar la absorción, y pueden mejorar las proporciones HDL/LDL. Los lípidos pueden ser formados en liposomas que encapsula los agentes activos de esta invención y/o pueden ser formados en complejos/mezclas con los agentes activos y/o pueden ser covalentemente acoplados a los agentes activos . Métodos para elaborar liposomas y reactivos de encapsulación son bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica (véase, por ejemplo, Martin and Papahadojopoulos (1982) J. Biol . Chem . , 257: 286-288; Papahadjopoulos et al . (1991) Proc . Na ti . Acad. Sci . USA, 88: 11460-11464; Huang et al . (1992) Cáncer Res . , 52:6774-6781; Lasic et al . (1992) FEBS Lett . , 312: 255-258, y similares) . Fosfolípidos preferidos para uso en estos métodos tienen ácidos grasos que varían de aproximadamente 4 carbonos hasta aproximadamente 24 carbonos en las posiciones sn-1 y sn-2. En ciertas modalidades preferidas, los ácidos grasos son saturados. En otras modalidades preferidas, los ácidos grasos pueden ser insaturados. Se ilustran varios ácidos grasos preferidos en la Tabla 19.
Tabla 19. Ácidos grasos preferidos en la posición sn-1 y sn-2 de los fosfolípidos preferidos para administración de agentes activos descritos en este documento .
No. Carbono Nombre común NombH-e IUPAC 3:0 Propionoilo Trianoico 4:0 Butanoilo Tetranoico 5:0 Pentanoilo Pentanoico 6:0 Caproilo Hexanoico 7:0 Heptano ilo Heptanoico 8:0 Capryloilo Octanoico 9:0 Nonanoilo Nonanoico 10:0 Capillo Decanoico 11:0 Undcanoilo Undecanoico 12:0 Lauroilo Dodecanoico 13:0 Tridecanoilo Tridecanoico 14:0 Myristoilo Tetradecanoico 15:0 Pentadecanoilo Pentadecanoico 16:0 Palmitoilo Hexadecanoico 17:0 Heptadecanoilo Heptadecanoico 18:0 Stearoüo Octadecanoico 19:0 Nonadecanoilo Nonadecanoico 20:0 Arachidoilo Eicosanoico 21:0 Heniecosanoilo Heniecosanoico 22:0 Behenoilo Docosanoico 23:0 Trucisanoilo Trocosanoico 24:0 Lignoceroüo Tetracosanoico 14:1 M ristoleoilo (9-cis) 14:1 Myristelaidoilo (9-trans) 16:1 Palmitoleoilo (9-cis) 16:1 Palpütelaidoilo (9-trans) Los ácidos grasos en esta posición pueden ser los mismos o diferentes. Fosfolípidos particularmente preferidos tienen fosforilcolina en la posición sn-3.
C) Suministro/dispositivos Especializados 1. Endoprótesis que Eluye el fármaco Restenosis, el cierre de un vaso coronario o periférico subsecuentemente dilatado y previamente sometido a estenosis se origina en una proporción significante (por ejemplo, 20-50% para estos procedimientos) y es dependiente de un número de variables clínicas y morfológicas. La restenosis puede ser brevemente seguido de un procedimiento de angioplastia, pero usualmente para al término de aproximadamente seis (6) meses. Una tecnología reciente que se ha desarrollado para dirigir el problema de restenosis en endoprótesis intravascular. Las endoprótesis son típicamente dispositivos que son permanentemente implantados (expandidos) en vasos coronarios y periféricos. La meta de estas endoprótesis es para proporcionar un "andamiaje" de acción prolongada o soporte para los vasos dañados (sometidos a estenosis) . La teoría es, si el vaso es soportado dentro, no cerrará hacia abajo o sometido a restenosis. Diseños de endoprótesis conocidos incluyen, pero no se limitan a endoprótesis enrollados de alambre de monofilamento (véase, por ejemplo, Patente Estadounidense 4,969,458); cajas de metal soldadas (véase, por ejemplo, Patente Estadounidenses 4,733,665 y 4,776,337), cilindros de metal de pared delgada con ranuras axiales formadas al rededor de la circunferencia (véase, por ejemplo, Patentes Estadounidenses 4,733,665, 4,739,762, 4,776,337 y similares) . Materiales de construcción conocidos para uso en endoprótesis incluyen, pero no se limitan a polímeros, telas orgánicas y metales biocompatibles, tales como, acero inoxidable, oro, plata, tántalo, titanio y aleaciones de memoria de forma tal como Nitinol. Además para prevenir la restenosis, las endoprótesis pueden ser cubiertas y/o impregnadas con uno o más farmacéuticos, por ejemplo, en formulaciones de liberación controlada para inhibir la proliferación celular asociada con restenosis. Más comúnmente tales endoprótesis "que eluyen al fármaco" son diseñadas para suministrar varios fármacos contra el cáncer (citotoxinas). Sin embargo, debido a su actividad en mitigar respuestas inflamatorias, reducir y/o eliminar lípidos oxidados y/o otras especies oxidadas, que inhiben la actividad quimiotáctica del macrófago y similares, los agentes activos descritos en este documento son bien adecuados para prevenir restenosis. Así, en ciertas modalidades, esta invención contempla endoprótesis que tienen uno o más agentes activos descritos en este documento revestidos en la superficie y/o retenidos dentro de cavidades o microcavidades en la superficie de la endoprótesis . En ciertas modalidades, los agentes activos están contenidos dentro de matrices biocompatibles (por ejemplo, polímeros biocompatibles tales como uretano, silicona y similares) . Se describen materiales biocompatibles adecuados, por ejemplo, en las Publicaciones de Patentes Estadounidenses 20050084515, 200500791991, 200550070996 y similares. En varias modalidades, los polímeros incluyen, pero no se limitan a copolímeros de silicona-uretano, un poliuretano, un fenoxi, acetato de etilen vinilo, policaprolactona, poli (láctido-co-glicólido) , poliláctido, polisulfona, elastina, fibrina, colágeno, sulfato de condroitina, un polímero biocompatible, un polímero bioestable, un polímero biodegradable. Así, en ciertas modalidades, esta invención proporciona una endoprótesis para suministrar fármacos a un vaso en un cuerpo. La endoprótesis típicamente comprende estructura de endoprótesis que incluye una pluralidad de reservorios formados en este. Los reservorios típicamente incluyen un agente activo y/o polímero que contiene agente activo colocado en el reservorio y/o revestido en la superficie de la endoprótesis. En varias modalidades, la endoprótesis es una base metálica o una base polimérica. Ciertos materiales de endoprótesis preferidos incluyen, pero no se limitan a acero inoxidable, nitinol, tántalo, aleación MP35N, platino, titanio, una aleación biocompatible adecuada, un polímero biocompatible adecuado y/o una combinación de estos . En varias modalidades en donde la endoprótesis comprende poros (por ejemplo, reservorios), los poros pueden incluir microesferas (por ejemplo, que tiene un diámetro que varía de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 60 µm, preferiblemente aproximadamente 20 µm o menos) . En varias modalidades, los microporos tiene una profundidad en el intervalo de aproximadamente 10 µm hasta aproximadamente 50 µm. En varias modalidades, los microporos se extienden a través de la estructura de la endoprótesis que tiene una apertura en una superficie interior de la endoprótesis y una apertura en la superficie exterior de la endoprótesis. En ciertas modalidades, la endoprótesis puede, opcionalmente comprenden una capa protectora dispuesta en la superficie interior de la estructura de la endoprótesis, la capa protectora cubre al menos una porción de las cavidades completas y proporciona una barrera característica para controlar una velocidad de elución de los agentes activos en el polímero del interior de la superficie de la estructura de la endoprótesis. En varias modalidades, los reservorios comprenden canales a lo largo de una superficie exterior de la estructura de la endoprótesis. La endoprótesis puede opcionalmente tener capas múltiples de polímero, en donde diferentes capas de polímero portan diferentes agentes activos y/o otros fármacos . En ciertas modalidades, la endoprótesis comprende: una capa de adhesión colocada entre la estructura de la endoprótesis y el polímero. Capas de adhesión adecuadas incluye, pero no se limita a poliuretano, un fenoxi, poli (láctido-co-glicólido) -, poliláctido, polisulfona, policaprolactona, un promotor de adhesión y/o una combinación de los mismos. Además a endoprótesis, los agentes activos pueden ser revestidos en o contenidos dentro esencialmente de cualquier dispositivo médico implantable configurado para implantación en una ubicación extravascular y/o intravascular. También se proporcionan métodos para manufacturar una endoprótesis de polímero, que comprende fármaco. Los métodos involucran proporcionar una estructura de endoprótesis, cortar una pluralidad de reservorios en la estructura de la endoprótesis, por ejemplo, usando un láser de alto poder; aplicar uno o más de los agentes activos y/o un polímero del fármaco a al menos un reservorio, secar el polímero del fármaco; aplicar una capa polimérica al polímero del fármaco seco, y secar la capa polimérica. Los agentes activos y/o polímeros pueden ser aplicados por 1 2 cualquier método conveniente que incluye, pero no se limita a atomizado, inmersión, recubrimiento, barnizado y dispersado . También se proporcionan métodos para tratar una condición vascular y/o una condición caracterizada por una respuesta inflamatoria y/o una condición caracterizada por la formación de especies reactivas oxidadas. Los métodos típicamente involucran colocar una endoprótesis u otro dispositivo implantable como se describe anteriormente dentro del cuerpo (por ejemplo, dentro de un vaso de un cuerpo) y eluir al menos un agente activo de al menos una superficie del implante. 2. Injertos y transplantes Impregnados. Se pueden clasificar injertos vasculares ya sea biológico o sintético. Existen dos tipos comúnmente usados de injertos biológicos. Un autoinjerto es uno tomados de otro sitio del paciente. En cirugía vascular periférica, por mucho el más comúnmente usado injerto es el de la vena safena larga. Este puede ser usado in si tu con las válvulas quirúrgicamente destruidas con una valvulotomía de corte intraluminal . Alternativamente, la vena pude ser removida y invertida, pero esto típicamente produce una discrepancia entre el tamaño anastomótico de la arteria y vena. En cirugía aórtica, el uso de la arteria interior de mamífero para cirugía de derivación de la artería coronaria es otro ejemplo de autoinjerto. Un injerto heterólogo se uno tomado de otro animal de la misma especie. La vena umbilical externamente soportada es raramente usado, pero en ejemplo de tal injerto. Los injertos sintéticos son más comúnmente realizados de Dacron o politetrafluoroetileno (PTFE) . Injertos de dacrón son frecuentemente usados en cirugía aorto-ilíaca . Abajo del ligamento inguinal, los resultados de todos los injertos sintéticos son inferiores a aquellos obtenidos con el uso de injertos de vena. La vena adecuada no está algunas veces disponible y en esta situación PTFE es típicamente usado. Se puede usar en junto con la vena como un injerto compuesto. Se puede reducir la hiperplasia neoíntima en la anastomosis distal por la incorporación de un segmento de vena, ya sea como un Parche Millar Cuff o Taylor para mejorar la potencia por largo periodo de los injertos . Las complicaciones más comunes asociadas con el uso de injertos vasculares incluyen oclusión del Injerto, infección del Injerto, aneurismas falsa o verdades en el sitio de anastomosis, embolización distal y erosión en las estructuras adyacentes, por ejemplo, fístula aorto- entérica. Muchas de estas condiciones están asociadas con una respuesta inflamatoria, migración de macrófago en el sitio y/o la formación de especies de oxígeno reactivo (por ejemplo, lípidos oxidados) . Para reducir tales complicaciones, el injerto (sintético o biológico puede ser empapado, o revestido de otra forma, con uno o más de los agentes activos descritos en este documento. Además, se contempla que otros tejidos o materiales implantables, puede ser similarmente impregnados o revestidos con uno o más agentes activos de esta invención. Así, por ejemplo, en ciertas modalidades esta invención contempla el uso de suturas impregnadas para minimizar la inflamación y/o infección y/o rechazo de tejido. 3. Matrices subcutáneas En ciertas modalidades, uno o más agentes activos descritos en este documento son administrados solos o en combinación con otros terapéuticos como se describe en este documento, en matrices implantables (por ejemplo, subcutáneas) . Un problema principal con dosificación del fármaco estándar es que del suministro típico de fármacos resulta en un estallido rápido de medicación al tiempo de dosificación, seguido por pérdida rápida del fármaco, del cuerpo. Más de los efectos colaterales de un fármaco se originan durante la fase estallido de esta liberación en la corriente sanguínea. En segundo lugar, el tiempo del fármaco en la corriente sanguínea a niveles terapéuticos es muy corto, se usa y absorbe más durante el estallido corto. Fármacos empapados (por ejemplo, los agentes activos descritos en este documento) en varios materiales de matriz para liberación sostenida, proporciona alguna solución para estos problemas. Fármacos empapados, por ejemplo, en perlillas de polímero o en obleas de polímero tienen varias ventajas. Primero, los sistemas permiten la liberación más lenta del fármaco, así crea una dosificación continua del cuerpo con niveles bajos del fármaco. Esto típicamente previene efectos colaterales asociados niveles de estallido altos de fármacos a base de pildoras o inyectados. En segundo lugar, puesto que estos polímeros pueden ser hechos para liberar en horas a meses, el espacio terapéutico del fármaco es marcadamente incrementado. A menudo, mezclando diferentes proporciones de los mismos componentes poliméricos, se puede elaborar polímeros de diferente degradación, permitiendo flexibilidad remarcada dependiendo del agente a ser usado. Una relación larga de liberación del fármaco es benéfica para la gente, la cual puede tener problemas de suspender la dosificación regular, tal como en acianos, sino también en facilidad de mejoramiento de uso que algunos pueden apreciar. La mayoría de los polímeros pueden ser degradados y ser separados del cuerpo con el tiempo, de manera que no permanecerán en el cuerpo después del intervalo terapéutico. Otra desventaja del suministro de fármaco a base de polímero, es que los polímeros a menudo pueden estabilizar o solubilizar proteínas, péptidos y otras moléculas grandes, que podrían de otro modo, ser inutilizables como medicamentos. Finalmente, muchas mezclas de fármaco/polímero, pueden ser colocadas directamente en el área de enfermedad, permitiendo objetivos específicos de la medicación en donde se necesite o sin perder fármaco durante el efecto del "primer paso". Esto es ciertamente efectivo para tratar el cerebro, el cual es a menudo desprovisto de medicinas que no pueden penetrar la barrera hematoencefálica. Un número de sistemas de matrices implantables (liberación sostenida) , se conocen por aquellos de habilidad en la técnica, y pueden ser fácilmente adaptados para uso con uno o más de los agentes activos descritos en este documento. Los sistemas de liberación sostenida adecuados incluyen, pero no se limitan a Re-Gel®, SQ2Gel®, y Oligosphere®, por MacroMed, ProLease® y Medisorb® por Aljermes, Paclimer® y Gliadel® Wafer por Guilford pharmaceuticals, los implantes Duros por Alaza, bioEsferas acústicas por Point Biomedical, la cápsula Intelsite por Scintipharma, Inc., y similares.
Otros "sistemas de suministro de Otros sistemas de suministro de "especialidades" incluyen, pero no se limitan a atomización oral basada en lípidos que permiten la absorción de fármacos a través de la mucosa oral, desarrollados por Generex Biotechnology, los sistemas transmucosales orales (OTS™) por Anesta Corp., el polvo seco inhalable y tecnología de PulmoSpheres por Inhale Therapeutics, el sistema de suministro de fármaco pulmonar AERx® por Aradigm, el mecanismo AIR por AIkermes, y similares. Otro procedimiento para suministro desarrollado por AIkermes, es un sistema dirigido para uso geriátrico y pediátrico, dos poblaciones para las cuales la toma de pildoras es a menudo difícil, se conoce como Tecnología de Sorbido de Fármaco (DST) . La medicación se coloca en un dispositivo de popote para bebidas, previniendo de caer por los filtro en cualquier extremo de este. El paciente solamente tiene que beber líquido transparente (agua, jugo, sodas), a través del popote. El fármaco se disuelve en el líquido conforme es jalado de este y es ingerido por el paciente. El filtro se eleva a la parte superior del popote cuando se toma la medicación. Este método tiene la ventaja que es fácil de usar, el líquido a menudo enmascara el sabor de la medicación, y el fármaco es pre-disuelto para una absorción más eficiente. Se nota que estos usos y sistemas de suministro están propuestos para ser ilustrativos y no limitantes.
Usando las enseñanzas proporcionadas en este documento, otros sistemas de suministro y uso serán conocidos por aquellos de habilidad en la técnica.
VI . Agentes armacológicamente activos adicionales Agentes activos combinados En varias modalidades, el uso de combinaciones de dos o más agentes activos descritos, se contempla en el tratamiento de varias patologías/indicaciones descritas en este documento. El uso de combinaciones de agentes activos puede alterar la actividad farmacológica, biodisponibilidad y similares. Por medio de ilustración, se nota que el D-4F se asocia rápidamente con pre-beta HDL y HDL y después es rápidamente separado de la circulación (es esencialmente no detectable 6 horas después de una dosis oral) , mientras el D- [113-112] apoJ, lentamente se asocia con la pre-beta HDL a una magnitud menor con HDL, pero permanece asociada con estas fracciones de HDL por al menos, 36 horas. El FREL se asocia con HDL y solamente HDL pero permanece detectable en HDL por mucho más tiempo que D-4F (es decir, es detectable en HDL 48 horas después de una dosis oral única en ratones). En ciertas modalidades, esta invención contempla de este modo, combinaciones de por ejemplo, estos tres péptidos para reducir la cantidad para reducir el costo de producción y/o para optimizar el régimen de dosificación, perfil terapéutico y similares. En ciertas modalidades, las combinaciones de los agentes activos descritos en este documento, pueden ser simplemente administradas y/o agregadas en conjunto para formar una formulación farmacéutica única. En ciertas modalidades, los varios agentes activos, pueden ser formados en complejos juntos (por ejemplo, vía enlace de hidrógeno), para formar los complejos de agentes activos que son más efectivos que los agentes precursores.
Uso con materiales farmacológicamente activos adicionales Los materiales farmacológicamente activos adicionales (por ejemplo, fármacos), pueden ser suministrados en conjunto con uno o más de estos agentes activos descritos en este documento. En ciertas modalidades, tales agentes incluyen, pero no se limitan a, agentes que reducen el riesgo de eventos ateroscleróticos y/o complicaciones de los mismos. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, bloqueadores beta, bloqueadores beta y combinaciones diuréticas de tiazida, estatinas, aspirinas, inhibidores ace, inhibidores del receptor ace (ARBs) y similares. Se descubrió que agregando un agente activo de dosificación baja (por ejemplo, de D-4F) , (1 µg/ml) al agua para beber de ratones nulos apoE por 24 horas, no mejora significantemente la función de HDL (véase por ejemplo, solicitud relacionada USSN 10/423,830, presentada el 25 de Abril de 2003, la cual se incorpora en este documento por referencia). Además, agregando 0.05 mg/ml de atorvastatina o pravastatina sola al agua para beber del ratón nulo apoE por 24 horas, no se mejora la función de HDL. Sin embargo, cuando se agrega D-4F 1 µg/ml al agua para beber, junto con 0.05 mg/ml de atorvastatina o pravastatina, existe un mejoramiento significante en la función de HDL) . Sin embargo, la HDL nulo apoE pro-inflamatoria, llegó a ser anti-inflamatoria como 350 µg/ml de HDL humana normal (h, HDL, véase por ejemplo, solicitud relacionada USSN 10/423,830) . De este modo, las dosis de D-4F solas, o estatinas solas, las cuales ellas mismas no tienen efecto en la función de HDL cuando se dan en conjunto, actúan sinergísticamente . Cuando D-4F y una estatina son dadas en conjunto a ratones nulos apoE, su HDL pro-inflamatoria a 50 µg/ml de colesterol HDL, llega a ser tan efectivo como la HDL humana normal a 350 µg/ml de colesterol HDL en la prevención de respuesta inflamatoria inducida por la acción de HPODE que oxida PAPC en cocultivos de células de la pared arterial humana. De este modo, en ciertas modalidades, esta invención proporciona métodos para intensificar la actividad de las estatinas. Los métodos en general, involucran administrar uno o más de los agentes activos descritos en este documento, como se describe en conjunto con otras o más estatinas. Los agentes activos logran acción sinergística entre la estatina y los agentes, para aliviar uno o más síntomas de aterosclerosis. En este contexto, las estatinas pueden ser administradas a dosificaciones significantemente inferiores con ello, evitando varios efectos colaterales perjudiciales (por ejemplo, desgaste muscular) , asociado con altas dosificaciones de estatinas usadas y/o las propiedades inflamatorias de las estatinas en cualquier dosis dada son significantemente mejoradas. Las estatinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a Pravachol/Bristol-Myers Squibb) , simvastatina (Zocor/Merck) , lovastatina (Mevacor/Merck) , y similares. En varias modalidades, los agentes activos descritos en este documento, son administrados en conjunto con uno o más beta bloqueadores. Los beta bloqueadores incluyen, pero no se limitan a cardioselectivos (beta bloqueadores 1 selectivos) por ejemplo, acebutolol (Sectral™) , atenolol (Tenormin™) , betaxolol (Kerlone™) , bisoprolol (Zebeta™), metoprolol (Lopressor™), y similares. Los bloqueadores no selectivos adecuados (bloquean a beta 1 y beta 2 igualmente) incluyen, pero no se limitan a carteolol (Cartrol™) , nadolol (Corgard™) , penbutolol (Levatol™) , pindolol (Visken™) , propranolol (Inderal™), timolol (Blockadren™) , labetalol (Normodyne™, Trandate™) y similares . Las combinaciones diuréticas de tiazidas de beta bloqueadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, Lopressor HCT, ZIAC, Tenoretic, Corzida, Timolido, Inderal LA 40/25, Inderida, Normozida, y similares. Los inhibidores ace adecuados incluyen, pero no se limitan a, captoprilo (por ejemplo, Capoten por Squibb), benazepril (por ejemplo, Lotensina por Novartis), enalaprilo (por ejemplo, Vasotec™ por Merck) , fosinoprilo (por ejemplo, Monopril™ por Bristol-Myers), lisinoprilo (por ejemplo, Prinivil™ por Merck o Zestril™ por AstraZeneca), quinaprilo (por ejemplo, Accupril™ por Parke- Davis), ramiprilo (por ejemplo, Altace™ por Hoechst Marión Roussel, King Pharmaceuticals), imidaprilo, perindoprilo erbumina (por ejemplo, Aceon™ por Rhone-Polenc Rorer) , trandolaprilo (por ejemplo, Mavik™ por Knoll Pharmaceutical), y similares. ARBS adecuados (bloqueadores del receptor Ace) incluyen pero no se limitan a, (por ejemplo, Cozaar™ por Merck) , irbesartan (por ejemplo, Avapro™ por Sanofi) , candesartan (por ejemplo, Atacand™ por Astra Merck) , valsartan (por ejemplo, Diovan™ por Novartis), y similares. En varias modalidades, uno o más de los agentes descritos en este documento, son administrados con uno o más de los fármacos identificados abajo. De este modo, en ciertas modalidades, uno o más agentes activos son administrados en conjunto con los inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) (por ejemplo, torcetrapib, JTT-705. CP-529414) y/o inhibidores de O-aciltransferasa de acil-CoA: colesterol (ACAT) (por ejemplo, Avasimibe (CI-1011), CP 113818, F- 1394, y similares), y/o inmunomoduladores (por ejemplo, FTY720 (agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato) , Talómido (talidómido) , Imuran (azatioprina) , Copaxona (acetato de glatiramer) , Certican® (everolimus) , Neoral® (ciclosporina), y similares ), y/o inhibidores de dipeptidil-peptidasa 4 (DPP4) (por ejemplo, 2- Pirrolidincarbonitrilo, 1- [ [ [2- [ (5-ciano-2-piridinil) amino] etil] amino] acetilo] , véase también Publicación de Patente Estadounidense 2005-0070530), y/1 bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, Adalat, Adalat CC, Calan, Calan SR, Cárdeno, Cardizem, Cardizem CD, Cardizem SR, Dilacor-XR, DynaCirc, Isoptina, Isoptina SR, Nimotop, Norvasc, Plendil, Procardia, Procardia XL, Vascor, Verelan) , y/o agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) para por ejemplo, receptores a, ?, d, (por ejemplo Azelaoilo PAF, ácido 2-Bromohexadecanoico, Ciglitizona, Clofibrato, 15-Desoxi-d12,14-prostaglandina J2, Fenofibrato, Fmoc-Leu-OH, GW1929, GW7647, 8 (S) -Hidroxi- (5Z, 9E,11Z, 14Z)-ácido eicosatetraenoico (8 (S) -HETE), Leucotrieno B4, LY-171,883 (Tomelukast) , Prostaglandina A2, Prostaglandina J2, ácido Tetradeciltioacético (TTA), Troglitazona (CS-045), WY-14643 (ácido Piriníxico) ) , y similares. En ciertas modalidades, uno o más de los agentes activos son administrados en conjunto con fibratos (por ejemplo, clofibrato (atromid) , gemfibrozilo (lopid), fenofibrato (tricor) , etc.), secuestrantes de ácido biliar (por ejemplo, colestiramina, colestipol, etc.), bloqueadores de la absorción del colesterol (por ejemplo, ezetimiba (Zetia) , etc.), Vitorina ((combinación de ezetimiba/simvastatina) , y/o esteroides, warfarina, y/o aspirina, y/o inhibidores/antagonistas de Bcr-Abl (por ejemplo, Gleevec (Mesilato de Imatinib), AMN107, STI571 (CGP57148B), ON 012380, PLX225, y similares), y/o bloqueadores de la trayectoria de angiotensina renina (por ejemplo, (por ejemplo, Losartan (Cozaar®) , Valsartan (Diovan®) , Irbesartan (Avapro®) , Candesartan (Atacand®) , y similares), y/o antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo, losartan (Cozaar) , valsartan (Diovan) , irbesartan (Avapro) , candesartan (Atacand) y telmisartan (Micardis), etc.), y/o inhibidores de PKC (por ejemplo, Calfostina C, cloruro de queleritrina, Queleritrina cloruro, bis-3, 5-diisopropilsalicilato de cobre, Ebselen, receptor EGF (humano) (651-658) (N-Miristoilado) , Go 6976, H-7 . diclorhidrato, l-O-Hexadecil-2-O-metil-rac-glicerol, Hexadecil-fosfocolina (C?6:o) ; Miltefosina, Hipericina, Melitina (natural), Melitina (sintética), ML-7 clorhidrato, ML-9 . clorhidrato, Palmitoil-DL-carnitina . clorhidrato, Proteína Cinasa C (19-31), Proteína Cinasa C (19-36) , Quercetina . dihidrato, Quercetina . dihidrato, D-eritro-Esfingosina (aislada) , D-eritro-Esfingosina, (sintética), Esfingosina, N, N-dimetilo, O-eritro-Esfingosina, Dihidro-, D-erito-Esfingosina, N, N-Dimetil-, cloruro de D-eritro-Esfingosina, N, N, N-Trimetil-, Estauroesporina, Bisindolilmaleimida I, G-6203, y similares) . En ciertas modalidades, uno o más de los agentes activos son administrados en conjunto con ApoAl, derivados y/o agonistas de Apo A-I (por ejemplo, ApoAl milano, véase, por ejemplo, Publicaciones de Patentes Estadounidenses 20050004082, 20040224011, 20040198662, 20040181034, 20040122091, 20040082548, 20040029807, 20030149094, 20030125559, 20030109442 20030065195, 20030008827, y 20020071862, y Patentes Estadounidenses 6,831,105, 6,790,953, 6,773,719, 6,713,507, 6,703,422, 6,699,910, 6,680,203, 6,673,780, 6,646,170, 6,617,134, 6,559,284, 6,506,879, 6,506,799, 6,459,003, 6,423,830, 6,410,802, 6,376,464, 6,367,479, 6,329,341, 6,287,590, 6,090,921, 5,990,081, y similares), inhibidores de renina (por ejemplo, SPP630 y SPP635, SPP100, Alisquireno, y similares), y/o antagonistas de MR (por ejemplo, espironolactona, aldoesterona glucurónido, y similares) , y/o inhibidores de sintasa aldosterona, y/o antagonistas alfa-adrenérgicos (por ejemplo, Aldomet® (Metildopa) , Cardura® (Doxazosina) , Catapres®; Catapres-TTS®; Duración™ (Clonidina) , Dibenzyline® (Fenoxibenzamina) , Hylorel® (Guanadrel) , Hytrin® (Terazosin) , Minipress® (Prazosina), Tenex® (Guanfacina) , Guanabenz, Fentolamina, Reserpina, y similares) , y/o agonistas (LXR) del receptor del hígado (por ejemplo, T0901317, GW3965, ATI-829, dímero acetil-podocárpico (APD) , y similares) , y/o agonistas (FXR) del receptor farnsoide X (por ejemplo, GW4064, ácido dalfa- etil-quenodesoxicólico (6-ECDCA), T0901317, y similares), y/o inhibidores del activador-1 del plasminógeno (PAI-I) (véase, por ejemplo, inhibidores PAI-I a base de oxima, véase también la Patente Estadounidense 5,639,726, y similares) , y/o heparina de bajo peso molecular, y/o inhibidores/rompedores de AGE (por ejemplo, Benfotiamina, aminoguanidina, piridoxamina, Tenilsetam, Pimagedina, y similares) y/o bloqueador del receptor ADP (por ejemplo, Clopidigrel, AZD6140, y similares) , y/o agonistas ABCAl, y/o agonistas Bl del receptor depurador, y/o agonista del receptor Adiponéctico o inductores de adiponectina, y/o inhibidores de Desaturasa I de estearoil-CoA (SCDl), y/o Inhibidores de la síntesis de colesterol (no estatinas) , y/o inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa I (DGAT1), y/o inhibidores de Acetil CoA Carboxilasa 2, y/o inhibidores de LP-PLA2, y/o GLP-I, y/o activador de glucocinasa, y/o agonistas de CB-I, y/o antitrombóticos/coagulantes, y/o inhibidores del Factor Xa y/o inhibidores GPIIb/IIIa, y/o inhibidores del Factor Vlla, y/o inhibidores del factor del Tejido, y/o fármacos antiinflamatorios, y/o Probucol y derivados (por ejemplo, AGI- 1067, etc.), y/o antagonistas CCR2 , y/o antagonistas CX3CR1, y/o antagonistas IL-I, y/o nitratos y donadores NO, y/o inhibidores de fosfodiesterasa y similares.
IX. Kits para el tratamiento de una o más indicaciones En otra modalidad, esta invención proporciona kits para alivio de uno o más síntomas de aterosclerosis, o para el tratamiento profiláctico de un sujeto (humano o animal) , en riesgo de aterosclerosis y/o el tratamiento o profilaxis de una o más de las condiciones descritas en este documento. Los kits preferiblemente comprenden un recipiente que contiene uno o más de los agentes activos descritos en este documento. Los agentes activos pueden ser proporcionados en una formulación de dosificación unitaria (por ejemplo, supositorio, tableta, capleta, parche, etc.,) y/o pueden ser opcionalmente combinados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El kit puede, opcionalmente, además comprender uno o más de otros agentes usados en el tratamiento de la condición/patología de interés. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, bloqueadores beta, vasodilatadores, aspirinas, estatinas, inhibidores ace o inhibidores del receptor ace (ARBs) y similares, por ejemplo, como se describe anteriormente. Además, los kits opcionalmente incluyen materiales de etiqueta y/o de instrucciones que proporcionan direcciones (es decir, protocolos), para la práctica de los métodos o uso de los "terapéuticos" o "Profilácticos" de esta invención. Los materiales instruccionales preferidos, describen el uso de uno o más agentes activos de esta invención, para mitigar uno o más síntomas de aterosclerosis (u otras patologías descritas en este documento) y/o para prevenir el comienzo o incremento de uno o más de tales síntomas en un individuo en riesgo de aterosclerosis (u otras patologías descritas en este documento) . Los materiales instruccionales pueden también, opcionalmente, mostrar régimen terapéutico/dosificaciones preferidas, contra indicaciones y similares Mientras los materiales instruccionales típicamente comprenden materiales impresos o escritos, no están limitados como tales. Cualquier medio capaz de almacenar tales instrucciones y comunicarlas a un usuario final, está contemplado por esta invención. Tales medios incluyen, pero no se limitan a, medio de almacenamiento electrónitío (por ejemplo, discos magnéticos, cintas, cartuchos, chips) , medios ópticos (por ejemplo, CD ROM) , y similares.1 Tal medio puede incluir direcciones en sitios de Internet que proporcionan tales materiales instruccionales.
EJEMPLOS Se ofrecen los siguientes ejemplos para ilustrar, pero no limitar la invención reivindicada.
Ejemplo 1 Uso de Péptidos Relacionados con ApoJ para Mediar los Sintonías de Aterosclerosis Prevención de actividad quimiotáctica de monocito inducida por LDL La Figura 1 ilustra una comparación del efecto de D-4F (Anantharamaiah et al . (2002) Circula tion, 105: 290- 292), con el efecto de un péptido apoJ elaborado de D aminoácidos (D-J336, Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2, SEC ID NO:1129)), en la prevención o actividad quimiotáctica de monocito inducida por LDL in vi tro, en una co-incubación. Las células endoteliales aórticas humanas, fueron incubadas con medio solo (sin adición), con LDL humana de control (200 µg de proteína/ml) o LDL humana de control + HDL humana de control (350 µg de proteína de HDL/ml) . Se agregó D-J336 ó D-4F a otras cavidades en un intervalo de concentración como se indica, más LDL humana de control (200 µg de proteína/ml) . Después de la incubación durante la noche, los sobrenadantes fueron ensayados para determinar la actividad quimiotáctica del monocito. Como se muestra en la Figura 1, la concentración in vi tro del péptido variante de apoJ que previene la actividad quimiotáctica de monocito inducida por LDL por células de la pared arterial humana, es 10 a 25 veces menor que la concentración requerida para el péptido D-4F.
Prevención de actividad quimiotáctica de monocito inducida ¡ por LDL por el Pre-tratamiento de células de la pared i ^arterial con D-—J3 —3^6 !l La Figura 2 ilustra una comparación del efecto de D-4F con el efecto de D-J336 en la prevención de actividad quimiotáctica del monocito inducida por LDL en una preincubación. Las células endoteliales aórticas humanas | fueron pre-incubadas con D-J336 ó D-4F a 4, 2 y 1 µg/ml por DJ336 ó 100, 50, 25 y 12.5 µg/ml por D-4F por 6 horas. Los cultivos fueron entonces lavados y fueron incubados con medio solo (sin adición) o con LDL humana de control (200 ' µg de proteína/ml), o con LDL humana de control + HDL humana de control (350 µg de proteína de HDL/ml) como ¡ ensayos de control. Las cavidades que fueron pre-tratadas con los péptidos, recibieron la LDL humana de control a 200 > µg de proteína/ml. Después de la incubación durante la noche, los sobrenadantes fueron sometidos a ensayo por i actividad quimiotáctica del monocito. Como se ilustra en la Figura 2, el péptido | variante ApoJ fue 10-25 veces más potente en la prevención ¡ de la oxidación de LDL por las células de la pared arterial in vitro .
Efecto de miméticos de péptido apoJ en la capacidad protectora de HDL en ratones nulos del receptor de LDL D-4F designado como F, o el péptido apoJ elaborado de aminoácidos D (D-J336, designado como J) , se agregó al agua para beber de ratones nulos del receptor LDL (4 por grupo) a 0.25 ó 0.5 mg por ml de agua para beber. Después de 24 ó 48 horas, la sangre se colectó de los ratones y se aisló la HDL y probó por su capacidad para proteger contra actividad quimiotáctica del monito inducida por LDL. Los controles de ensayo incluyen cavidades de cultivo que no reciben lipoproteínas (sin adición) , o LDL humana de control sola (designada como LDL, 200 µg de colesterol/ml ) , o LDL de control + HDL humana de control (designada como HDL, 350 µg de colesterol de HDL) . Para probar la HDL de ratón, la LDL de control se agregó junto con HDL de ratón ( +F HDL o +J HDL) a los cultivos de las células de la pared arterial. La HDL de ratón se agregó a 100 µg de colesterol/ml, respectivamente. Después del tratamiento con ya sea D-4F ó DJ336, la HDL de ratón a 100 µg/ml fue tan activa como 350 µg/ml de HDL humana de control en la prevención del LDL de control de inducir a las células de la pared arterial, para producir actividad quimiotáctica del monocito. La razón por la desaparición entre las dosis relativas requeridas para el péptido D-J336 con relación a D-4F in vi tro e in vivo, puede también ser relacionada con la solubilidad de los péptidos en agua y se cree, que cuando se toman medidas para lograr solubilidad igual, los péptidos D-J serán mucho más activos in vivo que como son ín vi tro .
Protección contra actividad quimiotáctica de monocitos inducida por LDL por HDL a partir de ratones nulos apoE dando péptidos orales La Figura 4 ilustra el efecto de miméticos de péptido apoA-1 y péptido apoJ en la capacidad protectora de HDL. Ratones nulos ApoE (4 por grupo), fueron proporcionados con D-4F (designado como F) a 50, 30, 20, , 5 µg por ml de agua para beber o péptido apoJ (designado como J) a 50, 30 ó 20 µg por ml de agua para beber. Después de 24 hrs, la sangre se colectó, el plasma se fraccionó por FPLC y las fracciones que contienen LDL (designadas como mLDL para murina LDL) y fracciones que contienen HDL (designadas como mHDL) , fueron separadamente combinadas y se determinó la capacidad protectora de HDL contra la oxidación de LDL como se determina por la actividad quimiotáctica de monocito inducida por LDL. Para los controles de ensayo, las cavidades de cultivo no recibieron lipoproteínas (sin adiciones) , mLDL solo (a 200 µg de colesterol/ml), o mLDL + HDL humano normal estándar (designado como Cont. H HDL, a 350 µg de HDL de colesterol/ml) . Para probar la HDL de murina, la LDLDm junto con la HDL de murina (+F mHDL o +J mHDL) , fueron agregadas a los cultivos de células de la pared arterial. La HDL de los ratones que no reciben algún péptido en su agua para beber, es designada como la mHDL sin péptido. La HDL de murina se usó a 100 µg de colesterol/ml. Después de recibir D-4F o D-J336, la HDL de murina a 100 µg/ml, fue tan activa como 350 µg/ml de HDL humana normal. Como se muestra en la Figura 4, cuando se agregó al agua para beber, el péptido D-J fue tan potente como D-4F en mejorar la capacidad protectora de HDL en ratones nulos apo E.
Capacidad de LDL obtenida a partir de ratones nulos apoE dando péptidos orales para inducir la actividad quimiotáctica del monocito La Figura 5 ilustra el efecto de miméticos de péptido apo A-l oral y péptido apoJ en susceptibilidad de la LDL a oxidación. Se proporcionaron ratones nulos ApoE (4 por grupo) , en su agua para beber, con D-4F (designado como F) a 50, 30, 20, 10, 5 µg por ml de agua para beber o el péptido apoJ (D-J336 elaborado de D-aminoácidos y designado como J) a 50, 30 o 20 µg por ml de agua para beber. Después de 24 horas, se colectó el sangrado de los ratones mostrados en la Figura 4, el plasma se fraccionó por FPLC y las fracciones que contienen LDL (designadas como mLDL para murina LDL) fueron combinadas y se determinó la susceptibilidad de LDL a oxidación como se determina por inducción de la actividad quimiotáctica del monocito. Para los controles de ensayo, las cavidades de cultivo no recibieron lipoproteínas (sin adiciones), mLDL sola (a 200 µg de colesterol/ml) o mLDL + HDL humana normal estándar (designada como Cont. H HDL, 350 µg de colesterol de HDL). LDL de murina, mLDL, de ratones que recibieron el D-4F (F mLDL) o aquellos que recibieron el péptido apoJ (mLDL J) , fueron agregados a los cultivos de células de la pared arterial. La LDL de ratones que no recibieron algún péptido en su agua para beber, son designados como LDL sin péptidos . Como se muestra en la Figura 5, cuando se agregan al agua para beber, el D-J336 fue ligeramente más potente que D-4F en proporcionar la LDL a partir de ratones nulos apo E resistentes a oxidación por las células de pared de la arteria humana por la inducción de actividad quimiotáctica del monocito.
Protección contra oxidación de fosfolipido e inducción de actividad , quimiotáctica de monocito por HDL obtenida a partir de ratones nulos apo E dando péptidos orales La Figura 6 ilustra el efecto de miméticos de péptido apo A-l oral y péptido apoJ en la capacidad protectora de HDL. Se proporcionaron ratones nulos ApoE (4 por grupo) , con D-4F (designado como F) a 50, 30, 20, 10, 5 µg por ml de agua para beber o el péptido apoJ (D-J336 elaborado de D-aminoácidos y designado como J) a 50, 30 o 20 µg por ml de agua para beber. Después de 24 horas, se colectó el sangrado de los ratones mostrados, el plasma se fraccionó por FPLC y las fracciones que contienen HDL (designadas como mHDL) fueron combinadas y se determinó la capacidad protectora de HDL contra oxidación de PAPC como se determina por inducción de la actividad quimiotáctica del monocito. Para los controles de ensayo, las cavidades de cultivo no recibieron lipoproteínas (sin adiciones) , el PAPC de fosfolípido a 20 µg/ml + HPODE, a 1.0 µg/ml, o PAPC+HPODE más HDL humana normal estándar (a 350 µg de colesterol de HDL/ml y designada como +Cont . h HDL) . Para probar la HDL murina, PAPC+HPODE junto con HDL de murina (+F mHDL ó +J mHDL) , se agregaron a los cultivos de la célula de la pared arterial. La HDL de ratones que no recibieron algún péptido en su agua para beber, es designada como "mHDL sin péptido. La HDL de murina se usó a 100 µg de colesterol/ml. Los datos mostrados en la Figura 6, indican que, cuando se agrega al agua para beber, el D-J336 fue tan potente como D-F4 en causar que la HDL inhiba la oxidación de un fosfolípido PAPC por la HPODE oxidante en un cocultivo de la pared arterial humana, medido por la generación de actividad quimiotáctica del monocito.
Efecto de mimético del péptido apoA-1 oral péptido apo en actividad de paraoxonasa del plasma en ratones La Figura 7 muestra el efecto de mimético del péptido apoA-1 y péptido apoJ en actividad de paraoxonasa de plasma en ratones. Se proporcionaron ratones nulos ApoE (4 por grupo) con D-4F designados como F a 50, 10, 5 u 0 µg por ml de agua para beber o péptido apoJ (D-J336 elaborado de aminoácidos D y designados como J) a 50, 10, ó 5 µg por ml de agua para beber. Después de 24 horas, la sangre se colectó y el plasma se sometió a ensayo por actividad PONÍ . Estos datos demuestran que, cuando se agregan al agua de beber, el D-J336 fue tan potente como D-4F en incrementar la actividad de paraoxonasa de ratones nulos apo E.
Ejemplo 2 Péptidos G* Oral Incrementan la Capacidad Protectora de HDL en Ratones Deficientes en ApoE Ratones deficientes de apoE de 4 semanas de edad, hembras (4 por grupo) , fueron tratados con péptidos G* que tienen la siguiente secuencia de aminoácido. Péptido 113- 122 Ac-L V G R Q L E E F L-NH2 ( SEC I D NO . 1130 ) , Péptido 336-357 = Ac-L L E Q L N E Q F N W V S R L A N L T Q G E-NH2 (SEC ID NO. 1131) , y Péptido 377-390 = Ac-P S G V T E V V V K L F D S-NH2 (SEC ID NO. 1132) . Cada ratón recibió 200 µg del péptido por el tubo estomacal. Cuatro horas después, se obtuvo sangre, el plasma se separó, las lipoproteínas se fraccionaron y se ensayó la HDL (a 25 µg por ml) por capacidad protectora contra la oxidación de LDL (a 100 µg por ml) en cultivos de las células de la pared de la arteria humana. Los datos se muestran en la Figura 8. El péptido proporciona capacidad protectora de HDL significante en los ratones. En otro experimento, ratones deficientes de apoE de 4 semanas de edad, hembras (n=4 por grupo) , fueron tratados con el péptido 146-156 G* de 11 aminoácidos con la secuencia: Ac-Q Q T H M L D V M Q D-NH2. (SEC ID NO: 1133) . Los ratones recibieron el péptido en su agua para beber en las concentraciones indicadas (véase Figura 9). Después de ocho horas, se obtuvo sangre, se separó el plasma, las lipoproteínas se fraccionaron y la HDL (a 50 µg de colesterol por ml) , se sometió a ensayo por la capacidad protectora contra la oxidación de PAPC (a 25 µg por ml) + HPODE (a 1.0 µg por ml) en cultivos de células de pared arterial humana. Los controles de ensayo no incluyen adiciones, PAPC + HPODE y PAPC + HPODE más HDL de control (designado como +HDL) . Los datos son medias +/- DE del 1 número de monocitos migrados en nueve campos altos en cultivos triplicados. Los asteriscos indican la significancia al nivel de p<0.05 contra el control de agua (0 µg/ml) .
Ejemplo 3 Quimica en Fase de Solución para la Síntesis Peptidica En ciertas modalidades, una química en síntesis de fase en solución, proporciona un medio más económico para sintetizar péptidos de esta invención. Antes de esta invención, la síntesis fue típicamente realizada usando una química de síntesis de fase sólida. La síntesis de fase sólida de péptidos de menos de 9 aminoácidos, es mucho más económica que la síntesis de fase sólida de péptidos de más de 9 aminoácidos. La síntesis de péptidos de más de 9 aminoácidos, resulta en una pérdida significante de material debido a la disociación física del alargamiento de cadena de aminoácido a partir de la resina. La síntesis de fase sólida de los péptidos, que contiene menos de 9 aminoácidos es mucho más económica, debido a que existe relativamente poca pérdida del alargamiento de cadena a partir de la resina. En ciertas modalidades, la síntesis de fase de solución funciona convirtiendo la síntesis del péptido mimético apoA-I de 18 aminoácidos, 4F (y otros péptidos relacionados) , a partir de la síntesis de fase sólida a ya sea una síntesis de fase de solución o una combinación de síntesis de fase sólida de tres cadenas que cada una contiene por ejemplo, 6 aminoácidos, seguido por el montaje de las tres cadenas en solución. Esto proporciona una síntesis total mucho más económica. Este procedimiento es fácilmente modificado en donde los péptidos no son de 18 aminoácidos de longitud. De este modo, por ejemplo, un 15 mer puede ser sintetizado por una síntesis de fase sólida de tres 5 mers seguido por el montaje de las tres cadenas en solución. Una 14 mer puede ser sintetizado por la síntesis de fase sólida de dos de 5 mers y una de 4 mer, seguida por el montaje de estas cadenas en solución y así sucesivamente.
A) Sumario de protocolo de síntesis Un esquema para la síntesis del péptido D4F (Ac- D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F- K-E-A-F-NH2, (SEC ID NO : 5 ) , se ilustra en la Tabla 20. (El esquema y rendimientos para la síntesis, se muestran en la Tabla 20.
Tabla 20. Esquema de síntesis de fase de solución ilustrativa ¡Métodos Usados para la Sintesis de D4F Sintesis Resina Aminoácido Reactivo de Peso final Peso de Péptido Peso de Péptido Fmoc Acoplamiento de resina crudo (gms) puro (mg) (gms) (%) de rendimiento (%) de rendimiento Fase sólida Amida Rink 6 Equiv HBTU/ 2.0 500 por etapas (1 mmole) HOBT 1.8 gms 86 25 Fase sólida Amida Rink 2 Equiv DIC HOBT 3.9 2.0 450 por etapas (1 mmole) 1.8 gms 86 22.5 acoplamiento Amida Rink HBTU/ 3.3 1.0 100 de fragmento (1 mmole) HOBT (6+6+6) 1.8 gms* 43 10 Sintesis de Fragmentos D4F Fragmento 1 (2HN-KFKEAF (SEC ID NO : 1134 ) sobre resina de amida r¡nk (« y E son apropiadamente protegidos) Fragmento 2 Resina-CI-TrT 6 Equiv HBTU/ 11 2.2 6 residuos (5 mmol) HOBT crudo fase sólida 6.5 gms protegido por etapas 36 Fmoc-Y(But)-D(But)-K(Boc)-V-A-E(But)-COOH (SEC ED NO: 11350 Fragmento 2 Resina-CI-TrT 6 Equiv HBTU/ 10 1.8 6 residuos (5 mmol) HOBT crudo fase sólida 6.5 gms protegido por etapas 32 Ac-D(But)-W-F-K(Boc)-A-F-COOH (SEC ID NO: 1136 ) Síntesis por solución de fase usando fragmentos producidos por el método de fase sólida. Fragmento Resina Wang hexapéptido C-terminal (sometido a amonólisi) Rendimiento cuantitativo . 1. NH2-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-A-F- Resina Wang (SEC ID NO: 1137 ) NH2-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-A-F-CO-NH2 (SEC ID NO: 11138) Fragmento 2 del anterior, se acopló a el fragmento 2 en DMF usando DIC/HOBT Fmoc-Y(But)-D(But)-K(Bpc)-V-A-E(But)-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-F-Co-NH2 (SEC ID NO: 1139 ) 12 residuos peptídicos se caracterizaron como el péptido libre después de la remoción de los grupos protectores. El rendimiento fue del 50%. Fmoc de los 12 residuos anteriores, fue removido por piperidina en DMF (20%. Después de secar el péptido, se acopló al Fragmento 3 usando DCI/HOBT en DMF. Ác-D(But)-W-F-K(Boc)-A-F-Y(But)-D(but)-K(Boc)-V-A-E(But)-K(Boc)-F-K(Boc)- E(But)-A-FCO-NH2 (SEQ E) NO::1140) El rendimiento del péptido protegido fue cuantitativo. Los grupos protectores se removieron usando mezcla de TFA (80%), fenol (5%), tioanisol (5%). agua (5%), triisopropilsilano (TIS, 5%), se agitaron 90 min. Se precipitaron por éter y purificaron por columna de CLAR C-4. Rendimiento 25% \) Detalles del protocolo de sintesis 1. Procedimiento de condensación de fragmento para sintetizar D-4F Los fragmentos sintetizados para la condensación de fragmentos en fase sólida son: Fragmento 1: Ac-D (OBut) -W-F-K ( eBoc) -A-F-COOH (SEC ID NO: 1141) ; Fragmento 2: Fmoc-Y(OBut) -D(OBut) -K(eBoc) -V-A-E (OBut) -COOH (SEC ID NO: 1142); y Fragmento 3: resina de amida Rink Fmoc-K ( eBoc) F- K(eBoc)-E (OBut) -A-F (SEC ID NO: 1143). El fragmento 1 se dejó en la resina para obtener una amida de péptido final después del tratamiento con TFA Para sintetizar el fragmento 1: Se agregaron Fmoc-Phe (1.2 equivalentes) a la resina clorotritina (Nova Biochem, 1.3 mMol/g de sustitución, se usaron 5 mMol ó 6.5 g) en la presencia de seis equivalentes de DIES en DMF: diclorometano (1:1)) y se agitó por 4 horas. El exceso de la funcionalidad en la resina, se cubrió con metanol en la presencia de diclorometano y DIEA. Después de la remoción de Fmoc-Fmoc, se agregaron derivados de aminoácido (2 equivalentes) , usando reactivos HOBt/HBTU como se describe anteriormente. La resina Clorotritilo final Fmoc-D (OBtu) -W- F-K- (eBoc) -A-F, se trató con agente de desbloqueo Fmoc y se acetilo con 6 equivalentes de anhídrido acético en la presencia de diisopropiletil amina. La resina resultante Ac-D (OBut) -W-F-K (eBoc) -A-F, se trató con una mezcla de trifluroetanol-ácido acético-diclorometano (2:2:6, 10 ml/g de resina) por 4h a temperatura ambiente. Después de la remoción de la resina por filtración, el solvente se removió por destilación azeotrópica con n-hexano bajo vacío. El residuo (1.8 g) , se determinó por análisis espectral de masas por ser Ac-D (OBut) -W-F-K- (eBoc) -A-F-COOH (SEC ID NO:1144) . El fragmento 2, Fmoc-Y (OBut) -D (OBut) -K ( eBoc) -V-A- E (OBut) -COOH (SEC ID NO: 1145), se obtuvo usando el procedimiento descrito para el Fragmento 1. El rendimiento final fue 2.2 g. El fragmento 3. 0.9 g (0.5 mmol) de resina de amida Rink (Nova Biochem) , se usó para obtener el fragmento de resina de amida Rink, se trató con 20% de dipeptidina en diclorometano por 5 minutos una vez y 15 minutos la segunda vez (reactivos de desbloqueo Fmoc). 1.2 equivalentes de Fmoc-Phe se condensó usando agentes de condensación HOBt/HBTU (2 equivalentes en la presencia de algunas gotas de diisopropiletilamina) (condensación de aminoácido) . El desbloqueo y condensación del resto de los aminoácidos fueron continuados para obtener la resina de amida Fmoc- K(eBoc) F-K(eBoc)-E(OBut)-A-F-rink (SEC ID NO:1146). El Fmoc se escindió y la resina peptídica de resina de amida K (eBoc) F-K (eBoc) -E (OBut) -A-F-rink (SEC ID NO:1146), se usó para la condensación de fragmento como se describe posteriormente . El fragmento 2 en DMF fue agregado al Fragmento 3 (1.2 equivalentes), usando procedimiento HOBt-HBTU en la presencia de DIEA durante la noche. Después de lavar la resina con DMF y Fmoc de desbloqueo, se agregó el Fragmento 1 (1.2 equivalentes) a la resina dodecapéptido usando el procedimiento HOBt-HBTU durante la noche. La resina de péptido final (3.3 g) , se trató con una mezcla de TFA-Fenol-triisopropilsilano-tioanisol-agua (80:5:5:5) por 1.5 horas (10 ml del reactivo/g de la resina) . La resina se filtró y la solución se diluyó con 10 volúmenes de éter. El péptido precipitado se asiló por centrifugación y se lavó dos veces con éter. Se sometió 1 g del péptido crudo a purificación por CLAR para obtener 100 mg del péptido. 2. Caracterización del Péptido El péptido se identificó por métodos de CLAR analíticos y espectrales de masa. Como se muestra en la Figura 14, el producto del esquema de síntesis de fase de solución es muy biológicamente activo en producir HDL y pre-beta HDL que inhiben la quimiotáxis de monocito inducida por LDL en 2 5 ratones nulos apo E. Los ratones nulos ApoE fueron alimentados con 5 microgramos del D-4F sintetizado como se describe anteriormente (Frgmnt) o los ratones fueron dados con la misma cantidad de alimento para ratón sin D-4F (Alimento) . Doce horas después que se inició la alimentación, los ratones fueron sangrados y su plasma se fraccionó en FPLC. Se agregó LDL (100 microgramos LDL-colesterol) a los cocultivos de las células de la pared arterial humana sola (LDL) o con una HDL humana de control (HDL de control) o con HDL (50 microgramos de colesterol de HDL) o post-HDL (pHDL; prebeta HDL) a partir de ratones que tiene (Frgmnt) o no han recibido (alimento) el D-4F y se determinó la actividad quimiotáctica del monocito producida .
Ejemplo 4 Comparación de la Actividad D-F4 y D-4F eversa (retro) Como se muestra en la Figura 16, las actividades biológicas de D-4F y RD-4F reversa, no fueron significantemente diferentes. Los ratones nulos apoE hebras, fueron administrados por tubo estomacal 0, 3, 6, 12 ó 25 microgramos de D-4F o D-4F reverso en 100 microlitros de agua. Se obtuvo la sangre 7 horas después y el plasma se fraccionó por FPLC. Se agregó LDL humana de control estándar a las células de la pared de la arteria humana a una concentración de 100 microgramos de LDL-colesterol 1/ml (LDL) . La actividad quimiotáctica del monocito resultante, se normalizó a 1.0. La misma LDL a la misma concentración, se agregó a las células de la pared de la arteria humana, junto con HDL a 50 microgramos de HDL-colesterol/ml a partir de (hHDL) humana normal o de los ratones nulos apoE que recibieron la dosis de D-4F o D-4F reversa como se muestra en el eje X. La actividad quimiotáctica del monocito resultante, se normalizó a aquella de la LDL agregada sin HDL. El valor resultante es el índice inflamatorio de HDL. Los resultados son la Media + DE para los datos a partir de tres experimentos separados. Se entiende que los ejemplos y modalidades descritas en este documento, son para propósitos solamente ilustrativos y que varias modificaciones o cambios en vista de la misma, serán sugeridos para las personas expertas en la técnica y serán incluidos dentro del alcance y revisión de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en este documento, están por este medio, incorporadas por referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Claims (36)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
  2. Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
  3. REIVINDICACIONES 1. Un péptido que alivia un síntoma de aterosclerosis, caracterizado porque dicho péptido comprende la secuencia de aminoácido o la secuencia de aminoácido retro de un péptido listado en los péptidos listados en la Tabal 4, Tabla 5 o Tabla 6. 2. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho péptido además comprende un grupo protector acoplado al término amino o carboxilo . 3. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho péptido además comprende un primer grupo protector acoplado al término amino y un segundo grupo protector acoplado al término carboxilo .
  4. 4. El péptido de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque dicho grupo es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de acetilo, amida, y grupos alquilo de 3 a 20 átomos de carbono, Fmoc, Tboc, grupo 9-fluorenacetilo, grupo 1-fluorencarboxílico, grupo 9-fluorencarboxílico, grupo 9-fluorenona-1-carboxílico, benciloxicarbonilo, Xantilo (Xan), Tritilo (Trt), 4-metiltritilo (Mtt), 4-metoxitritilo (Mmt) , 4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-bencensulfonilo (Mtr), Mesitilen-2-sulfonilo (Mts), 4 , 4-dimetoxibenzhidrilo (Mbh) , Tosilo (Tos), 2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroma-6-sulfonilo (Pmc) , 4-metilbencilo (MeBzl) , 4-metoxibencilo (MeOBzL) , Benciloxi (Bzlo) , Bencilo (Bzl), Benzoilo (Bz), 3-nitro-2-piridinsulfenilo (Npys), 1- (4 , 4-dimetil-2 , 6-diaxociclohexiliden) etilo (Dde), 2, 6-diclorobencilo (2,6-DiCl-Bzl), 2-clorobenciloxicarbonil (2-C1-Z), 2-bromobenciloxicarbonilo (2-Br-Z) , Benciloximetilo (Bom) , t-butoxicarbonilo (Boc) , ciclohexiloxi (cHxO) , t-butoximetilo (Bum) , t-butoxi (tBuO) , t-Butilo (tBu) , Acetilo (Ac) , y Trifluoroacetilo (TFA) .
  5. 5. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno o más aminoácidos que comprenden dicho péptido son aminoácidos "D".
  6. 6. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque todos los aminoácidos comprenden dichos aminoácidos "D".
  7. 7. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho péptido es mezclado con un excipiente farmacológicamente aceptable.
  8. 8. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho péptido es mezclado con un excipiente farmacéutícamente aceptable para administración oral a un mamífero.
  9. 9. El péptido de conformidad con las reivindicaciones 2-8, caracterizado porque dicho péptido comprende un grupo protector acoplado al término amino terminal y dicho grupo protector amino terminal es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de acetilo, propeonilo, y alquilo de 3 a 20 carbonos.
  10. 10. El péptido de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque dicho péptido comprende un grupo protector acoplado al carboxilo terminal y dicho grupo protector carboxilo terminal es una amida.
  11. 11. El péptido de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque dicho péptido comprende : un primer grupo protector acoplado al término amino, en donde el grupo protector es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de acetilo, propeonilo, y alquilo de 3 a 20 carbonos; y un segundo grupo protector acoplado al carboxilo terminal y el grupo protector carboxilo terminal es una amida.
  12. 12. Un método para tratar una condición vascular y/o una condición, caracterizado por una respuesta inflamatoria y/o una condición caracterizada por la formación de especies reactivas oxidadas en un mamífero, caracterizado porque dicho método comprende: administrar a un mamífero en necesidad del mismo, un péptido que comprende la secuencia de aminoácido o la secuencia de aminoácido retro de un péptido listado en la
  13. Tabal 4, Tabla 5 ó Tabla 6, en una cantidad suficiente para aliviar uno o más síntomas de dicha condición. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque dicha administración es por una ruta seleccionada del grupo que consiste de administración oral, administración nasal, administración rectal, inyección intraperitoneal, e inyección intravascular, inyección subcutánea, administración transcutánea, e inyección intramuscular. 14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque dicho agente activo es administrado en conjunto con un fármaco seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de CETP, FTY720, Certica, inhibidores DPP4, bloqueadores de canal de calcio, derivado o mimético o agonista ApoAl, agonistas PPAR, Esteroides, Gleevec, bloqueadores de Absorción de Colesterol (Zetia) , Vitorina, bloqueadores de la trayectoria de cualquier
  14. Renina Angiotensina, antagonista del receptor de Angiotensina II (Diovan etc.), inhibidores ACE, inhibidores de Renina, antagonistas MR e inhibidores de sintasa Aldosterona, bloqueadores Beta, antagonistas Alfa-adrenérgicos, agonistas LXR, agonistas FXE, agonista Bl del Receptor Depurador, agonistas ABCAl, agonistas del receptor Adiponéctico o inductores de adiponectina, inhibidor de Estearoil-CoA Desaturasa I (SCDl), inhibidores de la síntesis de Colesterol (sin estatinas), inhibidor de Diacilglicerol Aciltransferasa I (DGATl) , inhibidor de Acetil CoA Carboxilasa 2, inhibidor PAI-1, inhibidor LP-PLA2, GLP-1, activador de Glucocinasa, agonista de CB-1, inhibidor/rompedor AGE, inhibidores PKC, coagulantes/antitrombóticos, aspirina, bloqueadores del receptor ADP, por ejemplo, Clopidigrel, inhibidor del Factor Xa, inhibidor GPIIb/IIIa, inhibidor del Factor Vlla, Warfarina, heparina de bajo peso molecular, inhibidor del factor del Tejido, fármacos anti-inflamatorios; Probucol y derivados por ejemplo, AGI-1067 etc., antagonistas CCR2, antagonistas CX3CR1, antagonistas IL-1, Nitratos y donadores NO, e inhibidores de Fosfodiesterasa.
  15. 15. El uso de un péptido que comprende la secuencia de aminoácido o la secuencia de aminoácido retro de un péptido listado en la Tabla 4, Tabla 5, ó Tabla 6 en el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de formación de placa aterosclerótica, formación de lesión aterosclerótica, infarto miocardial, apoplejía, insuficiencia cardiaca congestiva, función de arteriolas, enfermedad arteriolar, enfermedad arteriolar asociada con el envejecimiento, enfermedad arteriolar asociada con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad arteriolar asociada con enfermedad renal crónica, enfermedad arteriolar asociada con hipertensión, enfermedad arteriolar asociada con demencia de infarto múltiple, enfermedad arteriolar asociada con hemorragia subaracnoide, enfermedad vascular periférica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema, asma, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar, síndrome de angustia respiratoria en adulto, osteoporosis, enfermedad de Paget, calcificación coronaria, artritis reumatoide, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, vasculitis del sistema nervioso central (CNSV), síndrome de Sjógren, escleroderma, polimiositis, respuesta inflamatoria de SIDA, infección bacteriana, infección fúngica, infección viral, infección parasítica, influenza, influenza aviar, neumonía viral, síndrome de apoplejía endotóxica, sepsis, síndrome de sepsis, trauma/herida, transplante de órgano, aterosclerosis de transplante, rechazo al transplante, úlcera corneal, heridas sin cicatrización/crónica, colitis ulcerativa, lesión por reperfusión (prevenir y/o tratar) , lesión por reperfusión isquémica (prevenir y/o tratar) , lesiones de la médula espinal (efectos mitigantes) , cánceres, mieloma/mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer óseo, osteoartritis, enfermedad del intestino inflamatorio, rinitis alérgica, caquexia, diabetes, enfermedad de Alzheimer, próstesis implantada, formación de biopelícula, enfermedad de Crohns, dermatitis, eczema agudo y crónico, psoriasis, dermatitis de contacto, escleroderma, Diabetes Tipo I, Diabetes Tipo II, diabetes de comienzo juvenil, prevención del comienzo de diabetes, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción eréctil, degeneración macular, esclerosis múltiple, nefropatía, neuropatía, Enfermedad de Parkinson, enfermedad vascular periférica y meningitis.
  16. 16. El uso de un péptido que comprende la secuencia de aminoácido o la secuencia de aminoácido retro de un péptido listado en la Tabla 4, Tabla 5, ó Tabla 6, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de formación de placa aterosclerótica, formación de lesión aterosclerótica, infarto miocardial, apoplejía, insuficiencia cardiaca congestiva, función de arteriolas, enfermedad arteriolar, enfermedad arteriolar asociada con el envejecimiento, enfermedad arteriolar asociada con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad arteriolar asociada con enfermedad renal crónica, enfermedad arteriolar asociada con hipertensión, enfermedad arteriolar asociada con demencia de infarto múltiple, enfermedad arteriolar asociada con hemorragia subaracnoide, enfermedad vascular periférica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema, asma, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar, síndrome de angustia respiratoria en adulto, osteoporosis, enfermedad de Paget, calcificación coronaria, artritis reumatoide, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, vasculitis del sistema nervioso central (CNSV), síndrome de Sjógren, escleroderma, polimiositis, respuesta inflamatoria de SIDA, infección bacteriana, infección fúngica, infección viral, infección parasítica, influenza, influenza aviar, neumonía viral, síndrome de apoplejía endotóxica, sepsis, síndrome de sepsis, trauma/herida, transplante de órgano, aterosclerosis de transplante, rechazo al transplante, úlcera corneal, heridas sin cicatrización/crónica, colitis ulcerativa, lesión por reperfusión (prevenir y/o tratar) , lesión por reperfusión isquémica (prevenir y/o tratar) , lesiones de la médula espinal (efectos mitigantes), cánceres, mieloma/mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer óseo, osteoartritis, enfermedad del intestino inflamatorio, rinitis alérgica, caquexia, diabetes, enfermedad de Alzheimer, próstesis implantada, formación de biopelícula, enfermedad de Crohns, dermatitis, eczema agudo y crónico, psoriasis, dermatitis de contacto, escleroderma, Diabetes Tipo I, Diabetes Tipo II, diabetes de comienzo juvenil, prevención del comienzo de diabetes, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción eréctil, degeneración macular, esclerosis múltiple, nefropatía, neuropatía, Enfermedad de Parkinson, enfermedad vascular periférica y meningitis.
  17. 17. Una endoprótesis vascular para suministrar fármacos a un vaso en un cuerpo, caracterizada porque comprende: una estructura de endoprótesis vascular que incluye una pluralidad de reservorios formados en esta, y un péptido que comprende la secuencia de aminoácido o la secuencia de aminoácido retro de un péptido listado en la Tabla 4, Tabla 5 ó Tabla 6.
  18. 18. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque dicho agente activo está contenido dentro de un polímero.
  19. 19. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la estructura de endoprótesis vascular comprende una de una base metálica o una base polimérica.
  20. 20. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la base de la estructura de endoprótesis vascular comprende un material seleccionado del grupo que consiste de acero inoxidable, nitinol, tántalo, aleación MP35N, platino, titanio, una aleación biocompatible adecuada, un polímero biocompatible adecuado, y una combinación de los mismos.
  21. 21. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque los reservorios comprenden microporos .
  22. 22. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque los microporos tienen un diámetro de aproximadamente 20 micrones o menos.
  23. 23. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque los microporos tienen un diámetro en el intervalo de aproximadamente 20 micrones hasta aproximadamente 50 micrones.
  24. 24. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque los microporos tienen una profundidad en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 micrones.
  25. 25. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque los microporos tienen una profundidad de aproximadamente 50 micrones.
  26. 26. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque los microporos se extienden a través de la estructura de endoprótesis vascular que tiene una apertura en la superficie interior de la endoprótesis vascular y una apertura en la superficie exterior de la endoprótesis vascular.
  27. 27. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque comprende: una capa de cubierta dispuesta sobre la superficie interior de la estructura de endoprótesis vascular, la capa de cubierta cubre al menos, una porción de los agujeros y proporciona una barrea característica para controlar una velocidad de elución de un fármaco en el polímero de fármaco de la superficie interior de la estructura de endoprótesis vascular.
  28. 28. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque los reservorios comprenden canales a lo largo de una superficie exterior de la estructura de endoprótesis vascular.
  29. 29. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el polímero comprende una primera capa de un primer polímero de fármaco que tiene una primera característica farmacéutica y la capa de polímero comprende un segundo polímero de fármaco que tiene una segunda característica farmacéutica.
  30. 30. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque además comprende una capa de barrera posicionada entre el polímero que comprende el agente activo.
  31. 31. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque además comprende: un catéter acoplado a la estructura de endoprótesis vascular.
  32. 32. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el catéter incluye un balón usado para expandir la endoprótesis vascular .
  33. 33. La endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el catéter incluye una envoltura que se retrae para permitir la expansión de la endoprótesis vascular.
  34. 34. Un método para manufacturar una endoprótesis vascular de polímero de fármaco, caracterizado porque comprende: proporcionar una estructura de endoprótesis vascular; cortar una pluralidad de reservorios en la estructura de endoprótesis vascular; aplicar una composición que comprende uno o más péptidos que comprenden la secuencia de aminoácido o la secuencia de aminoácido retro de un péptido listado en la Tabla 4, Tabla 5 ó Tabla 6, en al menos un reservorio; y secar la composición.
  35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque además comprende aplicar una capa de polímero a la composición seca; y secar la capa de polímero.
  36. 36. Un método para tratar una condición vascular, caracterizado porque comprende: posicionar una endoprótesis vascular de conformidad con la reivindicación 17, dentro de un bazo de un cuerpo; expandir la endoprótesis vascular; y eluir al menos un agente activo de al menos una superficie de la endoprótesis vascular.
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