KR20080007491A - 염증성 반응을 특징으로 하는 병리를 치료하기 위한 펩티드및 펩티드 모방체 - Google Patents

염증성 반응을 특징으로 하는 병리를 치료하기 위한 펩티드및 펩티드 모방체 Download PDF

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앨런 엠 포겔만
모하매드 나밥
가타다할리 엠 아난타라말라
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더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 발명은 죽상경화증 및/또는 염증성 반응을 특징으로 하는 기타 병리의 하나 이상의 증상을 개선하는 신규 활성제 (예를 들어, 펩티드, 작은 유기 분자, 아미노산 쌍 등) 펩티드를 제공한다. 임의의 구현예에서, 펩티드는 아포지질단백질 J 의 G* 양쪽성 나선과 유사하다. 상기 활성제는 고도로 안정성이며 경구 경로를 통해 쉽게 투여된다.

Description

염증성 반응을 특징으로 하는 병리를 치료하기 위한 펩티드 및 펩티드 모방체 {PEPTIDES AND PEPTIDE MIMETICS TO TREAT PATHOLOGIES CHARACTERIZED BY AN INFLAMMATORY RESPONSE}
본 출원은 모든 목적을 위해 전체가 본원에 참조로서 인용된, 2005 년 7 월 7 일에 출원된 USSN 60/697,495 및 2005 년 4 월 29 일에 출원된 USSN 60/676,431 의 이익 및 우선권을 청구한다.
연방 정부에 의해 지원된 연구 및 개발 하에 만들어진 발명에 대한 권리로서의 성명
본 연구는, 일부 [National Heart Blood Lung Institute of the National Institutes of Health] 로부터 Grant No: HL30568 에 의해 지원되었다. 미합중국 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 가질 수 있다.
기술 분야
본 발명은 죽상경화증 및 염증 및/또는 다양한 산화 종 (species) 의 형성을 특징으로 하는 기타 상태에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 경구 투여가능하며 염증 반응 및/또는 다양한 산화 종의 형성을 특징으로 하는 상태 중 하나 이상의 증상을 경감시키는 활성제 부류의 동정에 관련된다.
배경 기술
스타틴 (예를 들어, Mevac또는®, Lipit® 등) 은 심장 마비 및 중풍으로부터의 사망률을 약 3분의 1 로 감소시켰다. 그러나, 심장 마비 및 중풍은 특히 미국 및 서유럽 국자에서 사망 및 장애의 주요 원인으로 남아있다. 심장 마비 및 중풍은 죽상경화증으로 칭하는 만성 염증성 상태의 결과이다.
질병에 대한 유전적 소인, 성별, 흡연 및 음식과 같은 생활 양식 요소, 연령, 고혈압 및 고콜레스테롤혈증 포함, 고지질혈증을 포함하는 몇 가지의 원인적 요소가 심혈관 질환의 발생에 연루된다. 상기 요인 중 몇 가지, 특히 고지질혈증 및 고콜레스테롤혈증 (높은 혈중 콜레스테롤 농도) 은 죽상경화증과 관련하여 상당한 위험 요소를 제공한다.
콜레스테롤은 흔히 킬로미크론으로 알려진 지질단백, 매우 저밀도 지질단백 (VLDL), 저밀도 지질단백 (LDL), 및 고밀도 지질단백 (HDL) 내에 유리 및 에스테르화 콜레스테롤로서 혈중에 존재한다. 혈중 총 콜레스테롤의 농도는 (1) 소화관으로부터 콜레스테롤의 흡수, (2) 탄수화물, 단백질, 지방 및 에탄올과 같은 음식물 성분으로부터의 콜레스테롤 합성, 및 (3) 조직, 특히 간에 의한 혈액으로부터의 콜레스테롤 제거, 및 이후 콜레스테롤의 담즙산, 스테로이트 호르몬 및 답즙 콜레스테롤로의 전환에 의해 영향을 받는다.
혈중 콜레스테롤 농도의 유지는 유전적 및 환경적 요인 모두에 의한 영향을 받는다. 유전적 요인은 콜레스테롤 생합성에서 율속 효소의 농도, 간 내의 저밀도 지질단백에 대한 수용체의 농도, 콜레스테롤 답즙산의 전환을 위한 율속 효소 의 농도, 지질단백의 분비 및 합성 속도 및 대상의 개인의 성별을 포함한다. 인간 내의 혈액 콜레스테롤 농도의 울혈에 영향을 미치는 환경적 요인은 음식 구성물, 흡연 빈도, 육체적 활동, 및 다양한 약제의 사용을 포함한다. 음식 변수는 지방의 양 및 유형 (포화 및 불포화 지방산), 콜레스테롤의 양, 섬유의 양 및 유형, 및 아마도 비타민 C 및 D 와 같은 비타민 및 칼슘과 같은 미네랄의 양을 포함한다.
저밀도 지질단백 (LDL) 산화는 죽상경화증의 발병기전에 밀접한 관련이 있다. 고밀도 지질단백 (HDL) 은 LDL 산화로부터 보호할 수 있는 것으로 밝혀졌으나, 일부 경우 LDL 산화를 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 죽상경화증에서의 중요한 개시 요인은 LDL-유도 산화 인지질의 제조를 포함한다.
정상 HDL 은 이러한 산화된 인지질의 형성을 방지하고, 또한 이들이 형성된 후, 이들 산화된 인지질을 불활성화시킬 수 있다. 그러나, 일부 경우, HDL 은 항-염증성 분자에서 이들 산화된 인지질의 형성을 실제로 촉진시키는 친염증성 분자로 전환될 수 있다.
HDL 및 LDL 이 선천적 면역계의 일부로 작용할 수 있음이 제시되었다 (Navab et al . (2001) Arterioscler . Thromb . Vasc . Biol., 21: 481-488). 항-염증성 HDL 의 생성은 HDL 의 주요 단백질을 모방하는 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드 아포지방단백 (Apo A-I) 을 사용하여 달성하였다 (예를 들어, WO 02/15923 참조).
발명의 개요
본 발명은 포유류에서 혈관 상태 및/또는 염증성 반응을 특징으로 하는 상태 및/또는 산화 반응성 종의 형성을 특징으로 하는 상태의 하나 이상의 증상을 개선하는 신규 조성물 및 방법을 제공한다. 본 방법은 하나 이상의 활성제 (예를 들어, 클라스 A 양쪽성 나선형 펩테드, 특정 트리펩티드, 테트라펩티드, 펩타펩티드 및 아미노산 쌍, 특정 Apo-J (G*) 펩티드, 및 특정 작은 유기 분자) 를 포유류 (예를 들어, 이를 필요로 하는 인간) 에 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 죽상경화증의 증상을 개선시키는 펩티드를 포함하며, 상기 펩티드는 표 2-18 (예를 들어, 표 4, 표 5 또는 표 6 등) 중 임의의 것에 나열된 펩티드에 나열된 펩티드의 아미노산 서열 또는 레트로 (retro) 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 펩티드(들)은 추가로 아미노 또는 카르복실 말단에 커플링된 보호기를 포함한다. 특정 구현예에서, 펩티드는 아미노 말단에 커플링된 제 1 보호기 및 카르복실 말단에 커플링된 제 2 보호기를 포함한다. 특정 구현예에서, 보호기는 아세틸, 아미드, 및 3 내지 20 개의 알킬기, Fmoc, Tboc, 9-플루오렌아세틸기, 1-플루오렌카르복실기, 9-플루오렌카르복실기, 9-플루오레논-1-카르복실기, 벤질옥시카르보닐, 잔틸 (Xan), 트리틸 (Trt), 4-메틸트리틸 (Mtt), 4-메톡시트리틸 (Mmt), 4-메톡시-2,3,6-트리메틸-벤젠술포닐 (Mtr), 메시틸렌-2-술포닐 (Mts), 4,4-디메톡시벤즈히드릴 (Mbh), 토실 (Tos), 2,2,5,7,8-펜타메틸 크로만-6-술포닐 (Pmc), 4-메틸벤질 (MeBzl), 4-메톡시벤질 (MeOBzl), 벤질옥시 (BzlO), 벤질 (Bzl), 벤조일 (Bz), 3-니트로-2-피리딘술페닐 (Npys), 1-(4,4-디멘틸-2,6-디악소시클로헥실리덴)에틸 (Dde), 2,6-디클로로벤질 (2,6-DiCl-Bzl), 2-클로로벤질옥시카르보닐 (2-Cl-Z), 2-브로모벤질옥시카르보닐 (2-Br-Z), 벤질옥시메 틸 (Bom), t-부톡시카르보닐 (Boc), 시클로헥실옥시(cHxO), t-부톡시메틸 (Bum), t-부톡시 (tBuO), t-부틸 (tBu), 아세틸 (Ac) 및 트리플루오로아세틸 (TFA) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 구현예에서 펩티드는 아미노 말단에 커플링된 보호기를 포함하며, 아미노 말단 보호기는 아세틸, 프로페오닐, 및 탄소수 3 내지 20 의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기이다. 특정 구현예에서, 펩티드는 카르복실 말단에 커플링된 보호기를 포함하며, 카르복시 말단 보호기는 아미드이다. 특정 구현예에서 펩티드는 하기를 포함한다: 아미노 말단에 커플링된 제 1 보호기 (여기서, 보호기는 아세틸, 프로페오닐, 및 탄소수 3 내지 20 의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기임); 및 카르복실 말단에 커플링된 제 2 보호기로서, 카르복실 말단 보호기는 아미드임.
여러 구현예에서, 펩티드를 포함하는 하나 이상의 아미노산은 "D" 아미노산이다. 여러 구현예에서, 펩티드를 포함하는 모든 아미노산은 "D" 아미노산이다. 펩티드(들)은 임의로, 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합/조합될 수 있다. 특정 구현예에서 부형제는 포유류로의 경구 투여에 적합한 부형제이다.
특정 구현예에서 본 발명은 포유류에서 혈관 상태 및/또는 염증성 반응을 특징으로 하는 상태 및/또는 포유류에서 산화 반응성 종의 형성을 특징으로 하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 전형적으로 표 2-18 (예를 들어, 표 4, 표 5 또는 표 6 등) 에 기술된 활성제의 하나 이상, 및/또는 여기에 기술된 작은 유기 분자를, 그를 필요로 하는 포유류에 상기 상태의 하나 이상의 증상을 개선 하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 활성제는 4F (SEQ ID NO:5) 의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 특정 구현예에서, 투여는 경구 투여, 비강 투여, 직장 투여, 복막내 투여, 및 혈관내 투여, 피하 투여, 경피 투여 및 근육내 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로에 의해서이다. 특정 구현예에서 활성제는 CETP 억제제, FTY720, 서티칸 (Certican), DPP4 억제제, 칼슘 채널 차단제, ApoA1 유도체 또는 모방체 (mimetic) 또는 아고니스트, PPAR 아고니스트, 스테로이드, 글리벡 (Gleevec), 콜레스테롤 흡수 차단제 (Zetia), 비토린, 임의의 레닌 안지오텐신 경로 차단제, 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트 (Diovan 등), ACE 억제제, 레닌 억제제, MR 안타고니스트 및 알도스테론 합성효소 억제제, 베타 억제제, 알파 아드레날린 안타고니스트, LXR 아고니스트, FXR 아고니스트, 포집제 수용체 B1 아고니스트, ABCA1 아고니스트, 아디포넥틱 수용체 아고니스트 또는 아디포넥틴 유도제, 스테로일-CoA 탈포화효소 (desaturase) I (SCD1) 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제 (비-스타틴), 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 I (DGAT1) 억제제, 아세틸 CoA 카르복실라제 2 억제제, PAI-1 억제제, LP-PLA2 억제제, 글루코키나아제 활성제, CB-1 아고니스트, AGE 억제제/절단제, PKC 억제제, 항-혈전/혈액응고제: 아스피린, ADP 수용체 차단제, 예를 들어, 클로피디그렐, 인자 Xa 억제제, GPIIb/IIIa 억제제, 인자 VIIa 억제제, 와파린, 저분자량 헤파린, 조직 인자 억제제, 항-염증성 약물: 프로부콜 및 유도체, 예를 들어, AGI-1067 등, CCR2 안타고니스트, CX3CR1 안타고니스트, IL-1 안타고니스트, 니트레이트 및 NO 공여자, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군 으로부터 선택되는 약물과 함께 투여된다.
또한 죽상경화증 플라크 형성, 죽상경화증 병변 형성, 심근경색, 중풍, 울혈성 심장부전, 세동맥 기능, 세동맥 질환, 노화와 관련된 세동맥 질환, 알츠하이머병과 관련된 세동맥 질환, 만성 신장 질환과 관련된 세동맥 질환, 고혈압과 관련된 세동맥 질환, 다발경색 치매와 관련된 세동맥 질환, 거미막밑출혈과 관련된 세동맥 질환, 말초 혈관 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐공기종, 천식, 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증, 성인 호흡곤란 증후군, 골다공증, 파제트병 (Paget's disease), 관상동맥 석회화, 류머티스 관절염, 결절다발동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 홍반 루푸스, 다발경색증, 베게너 육아종증, 중추 신경계 혈관염 (CNSV), 쇼그랜 증후군, 피부경화증, 다발근육염, AIDS 염증성 반응, 박테리아 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 독감, 조류 독감, 바이러스성 폐렴, 내독소 쇼크 증후군, 패혈증, 패혈 증후군, 외상/상처, 장기 이식, 이식 죽상증화증, 이식 거부, 각막 궤양, 만성/비-치유 상처, 궤양성 결장염, 재관류 손상 (예방 및/또는 치료), 허혈성 재관류 손상 (예방 및/또는 치료), 척수 손상 (완화 효과), 암, 골수종/다발골수종, 난소암, 유방암, 직장암, 골암, 골관절염, 염증성 대장 질환, 알레르기성 비염, 카켁시아, 당뇨병, 알츠하이머병, 이식된 보형물, 균막 형성, 크론병, 피부염, 급성 및 만성 습진, 건선, 접촉성 피부염, 피부경화증, 제 I 형 당뇨병, 제 II 형 당뇨병, 소아 발병 당뇨병, 당뇨병의 발병 예방, 당뇨성 신장병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 망막병증, 발기기능 장애, 반상 퇴행, 다발경화증, 신장병증, 신경병증, 파킨스씨병, 말초 혈관 질환 및 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료에서 표 4, 표 5 또는 표 6 에 나열된 펩티드의 아미노산 서열 또는 레트로 아미노산 서열을 포함하는 펩티드의 사용이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 죽상경화증 플라크 형성, 죽상경화증 병변 형성, 심근경색, 중풍, 울혈성 심장부전, 세동맥 기능, 세동맥 질환, 노화와 관련된 세동맥 질환, 알츠하이머병과 관련된 세동맥 질환, 만성 신장 질환과 관련된 세동맥 질환, 고혈압과 관련된 세동맥 질환, 다발경색 치매와 관련된 세동맥 질환, 거미막밑출혈과 관련된 세동맥 질환, 말초 혈관 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐공기종, 천식, 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증, 성인 호흡곤란 증후군, 골다공증, 파제트병, 관상동맥 석회화, 류머티스 관절염, 결절다발동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 홍반 루푸스, 다발경색증, 베게너 육아종증, 중추 신경계 혈관염 (CNSV), 쇼그랜 증후군, 피부경화증, 다발근육염, AIDS 염증성 반응, 박테리아 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 독감, 조류 독감, 바이러스성 폐렴, 내독소 쇼크 증후군, 패혈증, 패혈 증후군, 외상/상처, 장기 이식, 이식 죽상증화증, 이식 거부, 각막 궤양, 만성/비-치유 상처, 궤양성 결장염, 재관류 손상 (예방 및/또는 치료), 허혈성 재관류 손상 (예방 및/또는 치료), 척수 손상 (완화 효과), 암, 골수종/다발골수종, 난소암, 유방암, 직장암, 골암, 골관절염, 염증성 대장 질환, 알레르기성 비염, 카켁시아, 당뇨병, 알츠하이머병, 이식된 보형물, 균막 형성, 크론병, 피부염, 급성 및 만성 습진, 건선, 접촉성 피부염, 피부경화증, 제 I 형 당뇨병, 제 II 형 당뇨병, 소아 발병 당뇨병, 당뇨병의 발병 예방, 당뇨성 신장병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 망막병증, 발기기능 장애, 반상 퇴행, 다발경 화증, 신장병증, 신경병증, 파킨스씨병, 말초 혈관 질환 및 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료용 약제 제조를 위한 표 4, 표 5 또는 표 6 에 나열된 펩티드의 아미노산 서열 또는 레트로 아미노산 서열을 포함하는 펩티드의 용도를 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 신체내의 혈관으로 약물을 전달하기 위한 스텐트 (stent) 를 제공한다. 스텐트는 전형적으로 그 안에 형성된 다수의 저장소 (reservoir) 를 포함하는 스텐트 골격, 및 표 2-18 (예를 들어, 표 4, 표 5 또는 표 6 등) 에 나열된 펩티드의 아미노산 서열 또는 레트로 아미노산 서열 및/또는 그의 역을 포함하는 펩티드를 포함한다. 특정 구현예에서, 스텐트는 4F (SEQ ID NO:5) 의 아미노산 서열 또는 그의 역을 포함하는 펩티드를 포함한다.
특정 구현예에서 활성제는 중합체 내에 포함된다. 특정 구현예에서 스텐트 골격은 금속 기반 또는 중합체성 기반을 포함한다. 특정 구현예에서 스텐드 골격 기반은 스테인레스 스틸, 니티놀, 탄탈륨, MP35N 합금, 플라티늄, 티타늄, 적합한 생물친화성 합금, 적합한 생물친화성 중합체, 및 그의 조합을 포함한다. 상기 스텐트를 포함하는 저장소(들)는 일부 구현예에서 세공 (예를 들어, 약 20 마이크론 이하의 지름을 가짐) 을 포함한다. 일부 구현예에서, 미세 기공은 약 20 마이크론 내지 약 50 마이크론 범위의 지름을 갖는다. 여러 구현예에서, 미세 기공은 약 10 내지 약 50 마이크론 범위의 깊이를 갖는다. 일부 구현예에서, 미세 기공은 스텐트의 내부 표면 상의 구멍 및 스텐트의 외부 표면 상의 구멍을 갖는 스텐트 골격에 뻗친다. 여러 구현예에서 스텐트는 스텐트 골격의 내부 표면에 배치된 캡 (cap) 층을 추가로 포함하며, 캡층은 관통-구멍 (through-hole) 의 적어도 일부를 덮으며 스텐트 골격의 내부 표면으로부터 약물 중합체 내의 약물의 용출 속도 제어를 특징으로 하는 장벽을 제공한다. 여러 구현예에서, 저장소는 스텐트 골격의 외부 표면을 따라 통로를 포함한다. 여러 구현예에서, 중합체는 제 1 약학적 특징을 갖는 제 1 약물 중합체의 제 1 층을 포함하며, 중합체 층은 제 2 약학적 특징을 갖는 제 2 약물 중합체를 포함한다. 특정 구현예에서, 스텐트는 활성제를 포함하는 중합체 사이에 위치한 장벽 층을 추가로 포함한다. 여러 구현예에서 카테터 (catheter) 가 스텐트 골격에 커플링될 수 있다. 특정 구현예에서, 카테터는 스텐트를 확장시키기 위한 풍선을 포함한다. 특정 구현예에서, 카테터는 수축하여 스텐트의 확장을 허용하는 덮개 (sheath) 를 포함한다.
약물-중합체 스텐트 제조 방법 또한 제공된다. 방법은 전형적으로 스텐트 골격을 제공하고; 스텐트 골격 내의 다수의 저장소를 절단하고; 표 2-18 중 임의의 것에 나열된 펩티드의 아미노산 서열 또는 레트로 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 하나 이상의 저장소에 적용하고; 조성물을 건조하는 것을 포함한다. 방법은 추가로 건조 조성물에 중합체 층을 적용하고, 중합체 층을 건조하는 것을 포함한다.
본 발명은 혈관 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 체내의 혈관 내에 상술된 바와 같이 스텐트를 위치시키고; 하나 이상의 활성제 (예를 들어, 표 2-18 중 어느 하나로부터의 활성제) 를 스텐트의 표면 중 하나 이상으로부 터 용출하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 참조로서 포함된, 미국 특허 번호: 6,037,323; 4,643,988; 6,933,279; 6,930,085; 6,664,230; 3,767,040; 6,037,323; 미국 특허 출원 2005/0164950; 2004/0266671; 2004/0254120; 2004/0057871; 2003/0229015; 2003/0191057; 2003/0171277; 2003/0045460; 2003/0040505; PCT 공개공보 WO 2002/15923; WO 1999/16408; WO 1997/36927; 및/또는 [Garber et al.(1992) Arteriosclerosis and Thrombosis, 12: 886-894] 에 기술된 펩티드 중 하나 이상을 특별히 제외한다.
정의
예를 들어 병리 또는 질환 치료와 관련하여 사용되는 경우 "치료" 라는 용어는 그 병리 또는 질환의 하나 이상의 증상 완화 및/또는 제거, 및/또는 그 병리 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발병 속도 또는 중증도 감소, 및/또는 그 병리 또는 질환의 예방을 의미한다.
단리된 폴리펩티드를 말하는 경우, 용어 "단리된", "정제된", 또는 "생물학적으로 순수한" 은 그것을 그의 천연 상태에서 발견되는 것과 같이 정상적으로 수반하는 성분이 실질적으로 또는 본질적으로 없는 물질을 말한다. 핵산 및/또는 폴리펩티드에 대해, 상기 용어는 자연에서 이들 옆에 전형적으로 인접하는 서열에 의해 더 이상 인접되지 않는 핵산 또는 폴리펩티드를 나타낼 수 있다. 화학적으로 합성된 폴리펩티드는 천연 상태에서 (예를 들어, 혈액, 혈청 등) 에서 발견되지 않기 때문에 "단리된다". 특정 구현예에서, 용어 "단리된" 은 폴리펩티드가 자연에서 발견되지 않는 것을 나타낸다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질" 은 아미노산 잔기의 중합체를 언급하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 해당하는 자연 발생 아미노산의 인공의 화학적 유사체인 아미노산 중합체 뿐 아니라, 자연 발생 아미노산 중합체에 적용된다.
용어 "양쪽성 나선형 펩티드" 는 하나 이상의 양쪽성 나선 (양쪽성 나선형 도메인) 을 포함하는 펩티드를 말한다. 본 발명의 특정 양쪽성 나선형 펩티드는 2 개 이상의 (예를 들어, 3, 4, 5 등) 양쪽성 나선을 포함할 수 있다.
용어 "클라스 A 양쪽성 나선" 은 극성-비극성 경계면에 존재하는 양전하된 잔기 및 극성면의 중심에 존재하는 음전하된 잔기와 함께 극성 및 비극성면의 격리를 생성하는 α-나선을 형성하는 단백질 구조를 말한다 (예를 들어, "Segrest et al. (1990) Proteins : Structure , Function , and Genetics 8: 103-117 참조).
"아포지질단백질 J" (apo J) 는 클러스테린, TRPM2, GP80, 및 SP 40 를 포함하는 다양한 이름으로 공지된다 (Fritz (1995) Pp 112 In: Clusterin : Role in Vertebrate Development , Function , and Adaptation (Harmony JAK Ed.), R.G. Landes, Georgetown, TX,). 이것은 헤테로이량체 당단백질 및 배양된 래트 Sertoli 세포의 분비된 단백질의 성분으로서 처음 기재되었다 (Kissinger et al . (1982) Biol Reprod; 27:233240). 번역된 생성물은 디술피드-연결된 34 kDa α서브유닛 및 47 kDa β서브유닛으로 세포내 분할을 겪는 단일-사슬 선구자 단백질이다 (Collard and Griswold (187) Biochem ., 26: 3297-3303). 이것은 세포 손 상, 지질 운송, 세포자멸사와 관련되고, 이것은 세포 손상 또는 사멸에 의해 야기되는 세포 파편의 제거에 연관될 수 있다. 클러스테린은 지질, 펩티드, 및 단백질을 포함하는 높은 친화성을 갖는 다양한 분자, 및 소수성 프로브 1-아닐리노-8-나프탈렌술포네이트에 결합한다고 제시되어 있다 (Bailey et al. (2001) Biochem., 40: 11828-11840).
클라스 G 양쪽성 나선은 구형 단백질로 발견되므로, 클라스 G 로 명명한다. 상기 클라스의 양쪽성 나선의 특징은 좁은 비극성면을 갖는 극성면 상에 양전하된 및 음전하된 잔기의 무작위 배열을 갖는다는 것이다. 좁은 비극성면 때문에, 상기 클라스는 인지질과 쉽게 결합하지 않는다 (Segrest et al . (1990) Proteins: Structure , Function , and Genetics. 8: 103-117 참조; Erratum (1991) Proteins: Structure , Function and Genetics, 9: 79 참조). 여러 교환가능한 아포지질단백질은 G 양쪽성 나선과 유사하지만 동일하지는 않은 특성을 갖는다. 클라스 G 양쪽성 나선과 유사하게, 상기 기타 클라스는 극성면 상에 양전하된 및 음전하된 잔기의 무작위 배열을 갖는다. 그러나, 좁은 비극성면을 갖는 클라스 G 양쪽성 나선과 반대로, 상기 클라스는 상기 계열을 쉽게 인지질과 결합하게 하는 넓은 비극성면을 가지며, 본 클라스를 G 클라스의 양쪽성 나선과 구별하기 위해 G* 이라 부른다 (Segrest et al . (1992) J. Lipid Res ., 33: 141-166 참조; 또한 Anantharamaiah et al . (1993) Pp. 109-142 In: The Amphipathic Helix, Epand, R.M. Ed CRC Press, Boca Raton, Florida 참조). 양쪽성 나선형 도메인을 확인 및 분류하기 위한 컴퓨터 프로프램이 [Jones et al . (1992) J. Lipid Res. 33: 287-296] 에 의해 기재되어 있고, 나선형 휠 프로그램 (WHEEL 또는 WHEEL/SNORKEL), 나선형 네트 프로그램 (HELNET, HELNET/SNORKEL, HELNET/Angle), 나선형 휠 첨가용 프로그램 (COMBO 또는 COMBO/SNORKEL), 나선형 네트 첨가용 프로그램 (COMNET, COMNET/SNORKEL, COMBO/SELECT, COMBO/NET), 일치 휠 프로그램 (CONSENSUS, CONSENSUS/SNORKEL) 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
"죽상경화증의 하나 이상의 증상의 개선" 과 관련되어 사용되는 경우, 용어 "개선" 은 죽상경화증 및/또는 관려된 병리의 하나 이상의 증상 특성의 감소, 예방, 또는 제거를 말한다. 이러한 감소에는 산화된 인지질의 감소 또는 제거, 죽상경화성 플라크 형성 및 파열의 감소, 심장 마비, 협심증, 또는 중풍과 같은 임상의 사건의 감소, 고혈압의 감소, 염증성 단백질 생합성의 감소, 혈장 콜레스테롤의 감소 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "거울상이성질체성 아미노산" 은 서로의 포개질 수 없는 거울상인 2 개 이상의 형태로 존재할 수 있는 아미노산을 말한다. 대부분의 아미노산 (글리신 제외) 은 거울상이성질체성이고, 소위 L-형 (L 아미노산) 또는 D-형 (D 아미노산) 으로 존재한다. 대부분의 자연 발생 아미노산은 "L" 아미노산이다. 용어 "D 아미노산" 및 "L 아미노산" 은 편광면광 회전의 특정 방향이라기보다, 아미노산의 절대적 배열을 언급하기 위해 사용된다. 본원에서의 관용법은 당업자에 의한 표준 관용법과 일치한다. 아미노산은 본원에서 예를 들어, [Handbook On Industrial Property Information and Documentation] 의 Standard ST.25 에 지정된 바와 같은 표준 1-자리 또는 3-자리 코드를 사용하여 지정된다.
용어 "보호기" 는 아미노산 중의 작용기 (예를 들어, 측쇄, 알파 아미노기, 알파 카르복실기 등) 에 부착되는 경우, 작용기의 특성을 차단 또는 차폐하는 화학 기를 말한다. 바람직한 아미노-말단 보호기에는 아세틸, 또는 아미노기가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 기타 아미노-말단 보호기에는 지방산, 프로페오닐, 포르밀 및 기타로서의 알킬쇄가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 카르복실 말단 보호기에는 아미드 또는 에스테르를 형성하는 기가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
어구 "산화제에 의한 산화로부터 인지질을 보호함" 은 인지질이 산화제 (예를 들어, 과산화수소, 13-(S)-HPODE, 15-(S)-HPETE, HPODE, HPETE, HODE, HETE 등) 와 접촉하는 경우 인지질의 산화 비율 (또는 생성된 산화된 인지질의 양) 을 감소시키기 위한 화합물의 능력을 말한다.
용어 "저밀도 지질단백질" 또는 "LDL" 은 당업자의 통상적 관용법에 따라 정의된다. 일반적으로, LDL 은 초원심분리에 의해 단리되었을 때 밀도 범위가 d = 1.019 내지 d = 1.063 인 것으로 밝혀지는 지질-단백질 복합체를 말한다.
용어 "고밀도 지질단백질" 또는 "HDL" 은 당업자의 통상적 관용법에 따라 정의된다. 일반적으로 "HDL" 은 초원심분리에 의해 단리되었을 때 밀도 범위가 d = 1.063 내지 d = 1.21 인 것으로 밝혀지는 지질-단백질 복합체를 말한다.
용어 "군 I HDL" 은 고밀도 지질단백질, 또는 산화된 지질 (예를 들어, 저밀도 지질단백질에서) 을 환원시키거나, 산화제에 의한 산화로부터 산화된 지질을 보호하는 그의 성분 (예를 들어, apo A-I, 파라옥소나아제, 혈소판 활성 인자 아세틸 가수분해효소 등) 을 말한다.
용어 "군 II HDL" 은 산화로부터 지질의 보호 또는 산화된 지질의 복구 (예를 들어, 환원) 에 있어 감소된 활성을 제공하거나 활성이 없는 HDL 을 말한다.
용어 "HDL 성분" 은 고밀도 지질단백질 (HDL) 을 포함하는 성분 (예를 들어, 분자) 을 말한다. 산화로부터 지질을 보호하거나 복구하는 (예를 들어, 산화된 지질을 환원시킴) HDL 에 대한 검정법에는 또한 이러한 활성을 나타내는 HDL 의 성분 (예를 들어, apo A-I, 파라옥소나아제, 혈소판 활성 인자 아세틸가수분해효소 등) 에 대한 검정법이 포함된다.
용어 "인간 apo A-I 펩티드" 는 전장 인간 apo A-I 펩티드, 또는 클라스 A 양쪽성 나선을 포함하는 그의 단편 또는 도메인을 말한다.
본원에 사용된 바와 같은 "단핵세포성 반응" 은 죽상경화판 형성과 관련된 "염증성 반응" 의 단핵세포 활성 특성을 말한다. 단핵세포성 반응은 혈관벽 세포 (예를 들어, 혈관 내피 세포) 에 대한 단핵세포 부착, 및/또는 내피하 공간 내로의 주화성, 및/또는 단핵세포의 대식세포로의 분화를 특징으로 한다.
산화 인지질의 양을 언급하는 경우 용어 "변화 부재" 는 검출가능한 변화의 결핍, 더욱 바람직하게는 통계적으로 유의한 변화의 결핍 (예를 들어, 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 98% 또는 99% 이상 신뢰 수준) 을 말한다. 검출가능한 변화의 부재는 또한 산화 인지질 수준은 변화하지만, 본원에 기재된 단백질(들) 의 부재만큼 또는 기타 양성 또는 음성 대조군에 관련된 만큼은 아닌 검정법을 말한다.
하기 약어가 본원에 사용된다: PAPC: L-α-1-팔미토일-2-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; POVPC: 1-팔미토일-2-(5-옥소발레릴)-sn-글리세로-3-포스포콜린; PGPC: 1-팔미토일-2-글루타릴-sn-글리세로-3-포스포콜린; PEIPC: 1-팔미토일-2-(5,6-에폭시이소프로스탄 E2)-sn-글리세로-3-포스포콜린; ChC18:2: 콜레스테릴 리놀리에이트; ChC18:2-OOH: 콜레스테릴 리놀리에이트 히드로퍼옥사이드; DMPC: 1,2-디테트라데카노일-rac-글리세롤-3-포스포콜린; PON: 파라옥소나아제; HPF: 표준화된 고전력장 (high power field); PAPC: L-α-1-팔미토일-2-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; BL/6: C57BL/6J; C3H:C3H/HeJ.
용어 "보존성 치환" 은 분자의 활성 (특이성 (예를 들어, 지질단백질에 대한) 또는 결합 친화성 (예를 들어, 지질 또는 지질단백질에 대한)) 을 실질적으로 변경시키지 않는 아미노산 치환을 반영하기 위해 단백질 또는 펩티드와 관련하여 사용된다. 전형적으로 보존성 아미노산 치환에는 유사한 화학적 특성 (예를 들어, 전하 또는 소수성) 을 갖는 또 다른 아미노산으로의 하나의 아미노산의 치환이 포함된다. 하기 6 개 그룹 각각은 서로에 대한 전형적인 보존성 치환인 아미노산을 함유한다: 1) 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T); 2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E); 3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q); 4) 아르기닌 (R), 리신 (K); 5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V); 및 6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W).
2 개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 문맥에서 용어 "동일한" 또는 % " 동일성" 은 하기 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하여 측정된 또는 시각적 조사에 의한 바와 같이, 최대 일치에 대해 비교 및 정렬된 경우, 동일한, 또는 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 특정 백분율을 갖는 2 이상의 서열 또는 서브서열을 말한다. 본 발명의 펩티드와 관련해 서열 동일성은 펩티드의 전장에 걸쳐 결정된다.
서열 비교를 위해, 전형적으로 하나의 서열은 시험 서열을 비교하기 위해 참조 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 및 참조 서열을 컴퓨터에 입력하고, 서브서열 좌표를 지정하고, 필요하다면 서열 알고리즘 프로프램 파라미터를 지정한다. 그 다음 서열 비교 알고리즘으로 지정된 프로프램 파라미터에 기초해, 참조 서열과 관련 시험 서열(들) 에 대한 % 서열 동일성을 계산한다.
비교를 위해 서열의 최적 배열을, 예를 들어, [Smith & Waterman, Adv . Appl. Math. 2:482 (1981)] 의 국부적 상동 알고리즘에 의해, [Needleman & Wunsch, J. Mol . Biol. 48:443 (1970)] 의 상동 정렬 알고리즘에 의해, [Pearson & Lipman (1988) Proc . Natl . Acad . Sci USA 85:2444] 의 유사성 방법을 위한 조사에 의해, 상기 알고리즘의 컴퓨터화 실행 (Wisconsin Genetics Software Package 중의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI) 에 의해, 또한 시각적 조사 (일반적으로 Ausubel et al , supra 참조) 에 의해 수행할 수 있다.
유용한 알고리즘의 한 예는 PILEUP 이다. PILEUP 는 관계 및 % 서열 동 일성을 나타내기 위해 점진적 쌍 (pairwise) 정렬을 사용하는 관련된 서열의 그룹으로부터 다중 서열 정렬을 만든다. 또한 그것은 정렬을 만들기 위해 사용된 클러스터 관계를 나타내는 계도 또는 수지도 (dendogram) 를 구상한다. PILEUP 는 [Feng & Doolittle (1987) J. Mol . Evol. 35:351-360] 의 점진적 정렬의 방법의 간소화를 이용한다. 사용된 방법은 [Higgins & Sharp (1989) CABIOS 5: 151-153] 에 의해 기재된 방법과 유사하다. 프로프램은 300 이하 서열, 각각 최대 길이 5,000 뉴클레오티드 또는 아미노산을 정렬할 수 있다. 다중 정렬 절차는 2 개의 가장 유사한 서열의 쌍 정렬로부터 시작해, 2 개의 정렬된 서열의 클러스터를 생성한다. 그 다음 상기 클러스터는 그 다음으로 가장 관련된 서열 또는 정렬된 서열의 클러스터로 정렬된다. 서열의 2 개 클러스터는 2 개의 개별적 서열의 쌍 정렬의 단순한 확장에 의해 정렬된다. 최종 정렬은 일련의 점진적, 쌍 정렬에 의해 달성된다. 프로프램은 서열 비교 영역에 대한 특정 서열 및 그들의 아미노산 또는 뉴클레오티드 좌표를 지정하고, 프로프램 파라미터를 지정하여 수행한다. 예를 들어, 참조 서열은 하기 파라미터: 디폴트 갭 가중치 (3.00), 디폴트 갭 길이 가중치 (0.10), 및 가중치된 말단 갭을 사용하여 % 서열 동일성 관계를 측정하기 위해 다른 시험 서열과 비교할 수 있다.
% 서열 동일성 및 서열 유사성을 측정하기에 적합한 알고리즘의 또 다른 예는 BLAST 알고리즘으로, 이것은 [Altschul et al . (1990) J. Mol . Biol. 215: 403-410] 에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 [National Center for Biotechnology Information (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)] 를 통해 공개적으로 이용가능하다. 상기 알고리즘에는 먼저 의문 서열 중의 짧은 단어 길이 W 를 확인하여 고득점 서열 쌍 (HSP) 을 확인하는 것이 포함되고, 이것은 데이타베이스 서열 중의 동일한 길이의 단어로 배열되는 경우, 일부 양의 값 역치 점수 T 에 매치하거나 이를 만족한다. T 는 이웃 단어 점수 역치로서 언급된다 (Altschul et al , 위 참조). 이러한 초기 이웃 단어 적중은 이들을 함유하는 더 긴 HSP 를 찾아내기 위한 조사를 시작하기 위한 종자점으로서 작용한다. 그 다음 단어 적중은 누적 정렬 점수가 증가될 수 있는 한 멀리 각 서열을 따라 양쪽 방향으로 확장된다. 누적 점수는 뉴클레오티드 서열에 대해, 파라미터 M (매치 잔기 쌍에 대한 보상 점수; 항상 > 0) 및 N (미스매치 잔기에 대한 불이익 점수; 항상 < 0) 을 사용하여 계산된다. 아미노산 서열에 대해, 점수 매김 매트릭스가 누적 점수를 계산하기 위해 사용된다. 각 방향으로의 단어 적중의 확장은: 누적 정렬 점수가 그의 최고 달성 값으로부터 수량 X 에 의해 떨어지고; 하나 이상의 음의 값 점수 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 점수가 0 이하로 되거나; 어느 한 쪽의 서열의 말단이 닿는 경우, 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T, 및 X 는 정렬의 민감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로프램 (뉴클레오티드 서열용) 은 단어길이 (W) 을 11, 예상 (E) 을 10, M=5, N=-4, 양쪽 가닥 비교를 디폴트로서 사용한다. 아미노산 서열에 대해, BLASTP 프로프램은 단어길이 (W) 를 3, 예상 (E) 을 10, 및 BLOSUM62 점수 매트릭스를 디폴트로서 사용한다 (Henikoff & Henikoff (1989) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 89: 10915 참조).
% 서열 동일성을 계산하는 것 외에, BLAST 알고리즘은 또한 2 개 서열 사이 의 유사성의 통계적 분석을 수행한다 (예를 들어, Karlin & Altschul (1993) Proc . Natl. Acad . Sci . USA, 90: 5873-5787 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공된 하나의 유사성의 측정은 최소 합계 확률 (P(N)) 이고, 이것은 2 개 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 매치가 우연히 일어날 수 있는 확률의 지시를 제공한다. 예를 들어, 핵산은 시험 핵산 대 참조 핵산의 비교에서의 최소 합계 확률이 약 0.1 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만인 경우, 참조 서열과 유사한 것으로 간주한다.
"와 함께" 라는 구가 본원에 기술된 하나 이상의 활성제와 함께 사용되는 하나 이상의 약물과 관련하여 사용되는 경우, 생물체의 생리학적 활성에서 적어도 일부 연대순의 중복이 있도록 약물(들) 및 활성제(들) 을 투여하는 것을 나타낸다. 따라서, 약물(들) 및 활성제(들)는 동시 및/또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여에서, 제 2 투여 작용제가 투여되거나 생물체 내에서 활성화된 경우 제 1 투여된 약물/작용제가 생물체에 임의의 생리학적 변형을 가하는 한, 제 2 부분의 투여 전 다소의 실질적인 지연 (예를 들어, 분 또는 시간 또는 일) 이 있을 수 있다.
나선형 펩티드에서의 잔기를 나타내는 경우 "펩티드의 나선형 휠 (wheel) 도안에서 서로에 인접한" 또는 "펩티드의 나선형 휠 도안에 접촉하는" 이란 구는 나선형 휠 묘사에서 잔기가 선형 펩티드에서 인접하거나 접촉하지 않을 수 있지만 인접하거나 접촉하는 것으로 나타남을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 잔기 "A, E, K, W, K 및 F" 는 선형 펩티드에서 접촉하지 않지만, 이들 잔기는 도 15 에 나 타난 나선형 휠 도안에서 접촉한다.
도 1 은 공동-배양 실험에서 시험관내 LDL-유도 단핵세포 화학주성 활성의 방지에 대한 D 아미노산 (D-J336*) 으로부터 제조된 apo-J 펩티드 및 D4F (Navab, et al . (2002) Circulation, 105: 290-292) 의 효과의 비교를 나타낸다. 데이터는 4중의 배양물에서 9개의 고전력장 중 이동된 단핵세포 수의 평균 ±SD 이다. (D-J336 = Ac-LLEQLNEQFNWVSRLANLTQGE -NH2, SEQ ID NO:1).
도 2 는 D-4F 와 비교하여 D-J336 으로의, 동맥벽 세포의 전처리에 의한 LDL-유도 단핵세포 화학주성 활성의 방지를 나타낸다. 데이터는 4중의 배양물에서 9개의 고전력장 중 이동된 단핵세포 수의 평균 ±SD 이다.
도 3 은 LDL 수용체 무효화 마우스에서 HDL 보호 능력에 대한 apo J 모방체의 효과를 나타낸다. 값은 4중의 검정 웰 각각으로부터 9개의 고전력장 중 이동된 단핵세포 수의 평균 ±SD 이다.
도 4 는 경구 펩티드가 제공된 apo E 무효화 마우스로부터의 HDL 에 의한 LDL-유도 단핵세포 화학주성 활성에 대한 보호를 나타낸다. 값은 4중의 검정 웰 각각으로부터 9개의 고전력장 중 이동된 단핵세포 수의 평균 ±SD 이다. 별표는 무(無)-펩티드 mHDL 과 비교한 유의한 차 (p<0.05) 를 나타낸다.
도 5 는 산화에 대한 LDL 감수성에 대한 apoJ 펩티드 및 경구 apo A-1 펩티드 모방체의 효과를 나타낸다. 값은 4중의 검정 웰 각각으로부터 9개의 고전력 장 중 이동된 단핵세포 수의 평균 ±SD 이다. 별표는 무-펩티드 LDL 과 비교한 유의한 차 (p<0.05) 를 나타낸다.
도 6 은 HDL 보호 능력에 대한 경구 apoA-1 펩티드 모방체 및 apoJ 펩티드의 효과를 나타낸다. 값은 4중의 검정 웰 각각으로부터 9개의 고전력장 중 이동된 단핵세포 수의 평균 ±SD 이다. 별표는 무-펩티드 mHDL 과 비교한 유의한 차 (p<0.05) 를 나타낸다.
도 7 은 혈장 파라옥소나제 활성에 대한 경구 apoA-1 펩티드 모방체 및 apoJ 펩티드의 효과를 나타낸다. 값은 4중의 혈장 분할량 (aliquot) 으로부터의 평균 ±SD 이다. 별표는 무-펩티드 대조군 혈장과 비교한 유의한 차 (p<0.05) 를 나타낸다.
도 8 은 apoE-/- 마우스에서 HDL 보호 능력에 대한 경구 G* 펩티드의 효과를 나타낸다. 값은 4중의 혈장 분할량으로부터의 평균 ±SD 이다. 별표는 무-펩티드 대조군 혈장과 비교한 유의한 차 (p<0.05) 를 나타낸다.
도 9 는 ApoE-/- 마우스에서 HDL 보호 능력에 대한 경구 G* 펩티드, 146-156 의 효과를 나타낸다.
도 10A 내지 10C 는 본 발명의 특정 펩티드의 나선형 휠 도안을 나타낸다. 도 10A: V2W3A5F10 ,17-D-4F; 도 10B: W3-D-4F; 도 10C: V2W3F10-D-4F:
도 11 표준 인간 LDL (LDL) 은 인간 HDL (+대조군 HDL) 또는 밤새 먹이가 제공된 (+먹이 HDL), 또는 밤새 먹이에 D-4F 이 제공된 (+D4F HDL), 또는 밤새 먹이 에 G5-D-4F 이 제공된 (+G5 HDL), 또는 밤새 먹이에 G5,10-D-4F 이 제공된 (+5-10 HDL), 또는 밤새 먹이에 G5,11-D-4F 이 제공된 (+5-11 HDL) apo E 무효화 마우스로부터 마우스 HDL 이 있거나 인간 HDL (+대조군 HDL) 이 있거나 없는 (무첨가) 인간 동맥 벽 공동배양물에 첨가되고, 수득되는 단핵세포 화학주성 활성은 이전에 기술된 바와 같이 측정하였다 (Navab et al. (2002) Circulation, 105: 290-292).
도 12 는 본 발명의 펩티드가 당뇨의 증상 (예를 들어, 혈당) 을 완화시키는데 효과적임을 나타낸다. 생후 26 주의 비만 주커 (Zucker) 래드를 출혈시킨 후 매일 복막내 D-4F (5.0 mg/kg/일) 주사로 처리하였다. 10 일 후, 래트를 다시 출혈시켜 혈장 글루코스 및 지질 히드로퍼옥시드 (LOOH) 를 측정하였다. *p=0.027; ** p=0.0017.
도 13. 생후 16 주의 비만 주커 래트를 D-4F (5 mg/kg/일) 로 1 주 동안 주사하였으며, 이때 온목동맥의 풍선 손상이 있었다. 2 주 후, 래트를 죽이고 내막 매질 비율을 측정하였다.
도 14 는 용액상 합성 계획의 생성물이 apo E 무효화 마우스에서 LDL-유도 단핵세포 화학주성을 억제하는 HDL 전(pre)-베타 HDL 을 제조하는데 매우 생물학적으로 활성인 것을 나타낸다. ApoE 무효화 마우스에는 상술된 바와 같은 D-4F 합성된 것 (Frgmnt) 중 5 마이크로그램을 공급하였거나, 또는 마우스는 D-4F 없는 마우스 먹이 (Chow) 의 동일양이 공급되었다. 먹이 공급 개시 12 시간 후, 마우스를 출혈시키고 그의 혈장을 FPLC 상에서 분류하였다. LDL (100-마이크로그램 LDL-콜레스테롤) 을 인간 대조군 인간 HDL (대조군 HDL) 과 함께, 또는 D-4F 가 공급된 (Frgmnt) 또는 D-4F 가 공급되지 않은 (Chow) 마우스로부터의 HDL (50 마이크로그램 HDL-콜레스테롤) 또는 후(post)-HDL (pHDL; 전베타 HDL) 와 함께, 또는 인간 동맥벽 세포 단독 (LDL) 으로의 공동배양액에 첨가하고, 생성된 단핵세포 화학주성 활성을 측정하였다.
도 15 는 4F 및 리버스 (레트로) 4F 의 나선형 휠 묘사를 나타낸다. 리버스-4F 는 4F 의 거울상으로서, 서로에 대한 아미노산의 상대 위치 및 친수성 및 소수성 표면에 대한 아미노산의 상대 위치가 동일하다.
도 16 은 D-4F 대 리버스 D-4F 의 HDL 염증 지수의 비교를 나타낸다.
상세한 설명
I. 치료 방법
본원에서 기술된 활성제 (예를 들어, 펩티드, 작은 유기 분자, 아미노산 쌍 등) 는 본원에 기술된 하나 이상의 징후의 발명 속도 및/또는 중증도 감소 및/또는 하나 이상의 증상 완화에 효과적이다. 특히, 본원에 기술된 활성제 (예를 들어, 펩티드, 작은 유기 분자, 아미노산 쌍 등) 은 죽상경화증의 하나 이상의 증상 완화에 효과적이다. 특정한 이론에 결부되지 않고, Ox-PAPC, POVPC, PGPC 및 PEIPC 과 같은 친-염증성 산화 인지질의 형성에 필요한 "시딩 (seeding) 분자" 에 결합하는 것으로 생각된다.
또한, 여러 염증성 상태 및/또는 기타 병리는 산화 지질에 의해 적어도 일부적으로 매개되기 때문에, 본 발명의 펩티드는 생물학적으로 활성인 산화 지질의 형 성을 특징으로 하는 상태의 개선에 효과적인 것으로 생각된다. 또한, 본원에 기술된 활성제가 효과적인 것으로 보이는 몇몇의 기타 상태가 있다.
본원에 기술된 활성제가 완화 및/또는 방지성인 것으로 보이는 몇몇의 병리는 하기에 기술된다.
A) 죽상경화증 및 관련된 병리
정상 HDL 이 약간 산화된 LDL 의 형성에서의 3 단계를 억제하는 것을 밝혔다. 특히, 시험관내에서 인간 LDL 을 apo A-I 또는 apo A-I 모방체 펩티드 (37pA) 로 처리함은 HPODE 및 HPETE 를 포함하는 LDL 로부터 시딩 분자를 제거하는 것을 나타냈다. 상기 시딩 분자는 인간 동맥벽 세포의 공동배양물이 LDL 을 산화시키고, LDL 이 동맥벽 세포로 하여금 단핵세포 화학주성 활성 생성을 유도하도록 하기 위해 필요하였다. apo A-I 의 마우스로의 주사 또는 인간으로의 주입 후, apo A-I 의 주사/주입 후에 마우스 또는 인간 지원자로부터 단리된 LDL 은 인간 동맥벽 세포에 의한 산화에 저항성이었으며 동맹벽 세포 공도배양물에서 단핵세포 화학주성 활성을 유도하지 않았다.
본 발명의 여러 활성제의 보호적 기능은 기원의 출원 제 09/645,454 호 (2000년 8월 24일 출원), 제 09/896,841 호 (2001 년 6월 29일 출원) 및 WO 02/15923 (PCT/US01/26497) (2001년 6월 29일 출원) 에 나타나 있다 (예를 들어, WO 02/15923 의 도 1-5 참조). 도 1, WO 02/15923 에서의 A, B, C 및 D 패널은 ApoE 무효화 마우스에서 혈액 성분과 14C-D-5F 의 연관을 나타낸다. 또한, 죽종 형성 음식물이 공급되고 PBS 가 주입된된 마우스로부터의 HDL 은 인간 LDL 의 산화를 억제하고 인간 동맥벽 공동배양물에서 LDL-유도된 단핵세포 화학주성 활성을 억제하지 못하는 것을 나타냈다. 반대로, 죽종형성 음식물이 공급되고 본원에 기술된 펩티드가 매일 주입된 HDL 은 정상 인간 HDL 과 같이 인간 LDL 산화 억제 및 LDL-유도된 단핵세포 화학주성 활성을 억제하는데 효과적이었다 (WO 02/15923 에서 도 2A 및 2B). 또한, 죽종형성 음식물이 공급되고 PBS 가 매일 주입된 마우스는, 동일한 음식물이 공급되었지만 펩티드 5F 20 ㎍ 가 매일 주사된 마우스에서 채취된 LDL 보다 더욱 쉽게 산화되고 단핵세포 화학주성 활성이 더욱 쉽게 유도되었다. D 펩티드는 면역원성으로 나타나지 않았다 (WO 02/15923 의 도 4).
죽종형성 음식물이 공급되고 본 발명에 따른 펩티드가 주사된 마우스로부터의 HDL 및 LDL 에 대한 인간 동맥벽 세포의 시험관내 반응은 그러한 펩티드에 의해 생체내에서 나타나는 보호 작용과 일치한다. 총 콜레스테롤, 총 콜레스테롤의 % 로서 더욱 낮은 HDL-콜레스테롤, IDL+VLDL-콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤의 유사한 수준에도 불구하고, 중종형성 음식물이 공급되고 펩티드가 주사된 동물은 현저히 낮은 병변 점수를 가졌다 (WO 02/15923 의 도 5). 따라서, 본 발명의 펩티드는 죽종형성 음식물에 공급된 마우스에서 죽종형성 병변의 진행을 예방했다.
따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 활성제를 투여하여 중상경화증의 하나 이상의 증상을 완화 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한 염증에 대한 표식자인 c-반응성 단백질이 울혈심부전증에서 상승되는 것을 볼 수 있다. 또한, 울혈심부전증에서 반응성 산소 종의 축적 및 혈관운동 이상이 있다. 본원에 기술된 활성제는 다양한 산화 종의 형성을 예방/감소하는 그의 효과 및/또는 혈관반응성 및/또는 소동맥 기능을 개선하는 그의 효과 (하기 참조) 때문에 울혈심부전증을 치료하는데 효과적일 것이다.
B) 세동맥 /혈관 징후
가장 작은 동맥 (즉, 세동맥) 보다도 작은 혈관이 두꺼워지고 기능장애를 일으키고, 뇌 및 신장과 같은 다양한 조직으로의 말단 장기 손상을 초래한다. 본원에 기술된 활성제는 세동맥 구조 및 기능 개선 및/또는 세동맥 기능장애의 속도 및/또는 중증도 지연에 작용할 수 있는 것으로 생각된다. 특정 이론에 결부되지 않고, 세동맥 기능장애는 뇌 및 신장 장애에서의 원인적인 요인으로 생각된다. 따라서, 본원에 기술된 작용제의 사용은 세동맥의 구조 및 기능을 개선하고, 뇌 및 신장과 같은 말단 장기의 기능을 보존하는 방법을 제공한다.
따라서, 예를 들어, 본원에 기술된 하나 이상의 활성제의 투여는 노화와 관련된 세동맥 질환 및/또는 알츠하이머병 및/또는 파킨스씨병 및/또는 다발경색 치매 및/또는 거미막밑 출혈 등의 하나 이상의 증상을 감소시키나 발병 또는 중증도를 지연시키는 것으로 예상된다. 유사하게, 본원에 기술된 하나 이상의 작용제가 만성 신장 질환 및/또는 고혈압의 하나 이상의 증상 완화 및/또는 발병 및/또는 중증도를 지연시키는 것으로 예상된다.
유사하게, 본원에 기술된 작용제는 혈관반응성을 개선시키는 것으로 나타난다. 혈관반응성 및/또는 세동맥 기능의 개선 때문에, 본원에 기술된 작용제는 말초 혈관 질환, 발기기능장애 등의 치료에 적합하다.
C) 폐의 징후
본원에 기술된 작용제는 다양한 폐의 징후의 치료에도 적합하다. 상기는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐공기증, 천식, 특발성 폐 섬유증 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
D) 심장 석회화 및 골다공증과 관련된 증상 또는 상태의 완화
혈관 석회화 및 골다공증은 동일 대상에 흔히 공존한다 [Ouchi et al . (1993) Ann NY Acad Sci ., 676: 297-307; Boukhris and Becker (`1972) JAMA, 219: 1307-1311; Banks et al . (1994) Eur J Clin Invest., 24: 813-817; Laroche et al. (1994) Clin Rheumatol., 13: 611-614; Broulik and Kapitola (1993) Endocr Regul., 27: 57-60; Frye et al . (1992) Bone Mine ., 19: 185-194; Barengolts et al. (1998) Calcif Tissue Int ., 62: 209-213; Burnett and Vasikaran (2002) Ann Clin Biochem., 39: 203-210]. [Parhami et al . (1997) Arterioscl Thromb Vasc Biol., 17: 680-687] 은 약하게 산화된 LDL (MM-LDL) 및 MM-LDL 중 생물학적으로 활성인 지질 (즉, 산화된 1-팔미토일-2-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린) (Ox-PAPC)), 및 이소프로스탄, 8-이소 프로스타글란딘 E2 (그러나 비-산화된 인지질 (PAPC) 또는 이소프로스탄 8-이소프로스타글란딘 F2α 제외) 는 알칼리성 포스파타제 활성 및 시험관내 석회화 혈관 세포 (CVC) 의 골모세포성 분화를 유도하지만, MC3T3 E1 골 세포의 분화는 억제함을 나타냈다.
골원은 동맥벽 내의 평활 근육 세포와 유사한 위치에 있는 골모전구세포 및 골모세포에 의해 둘러져 있는, 바탕질 및 섬유모세포형 세포를 포함하는 내피하 공간으로 둘러져 있는 내피 세포가 덮힌 관내강의 중심에 있다는 점에서 동맥벽과 유사하다 (Id .). 기둥 골모세포는 또한 골수 내피하 공간과 충돌한다 (Id .). Parhami 등은 지질단백이 골동맥의 내피를 횡단하고 내피하 공간에 쌓여 심간 동맥에서와 같이 산화를 일으킬 수 있음을 주장하였다 (Id .). 그들은 시험관내 데이터에 기초하여, 골동맥 및 골수의 내피하 공간에서의 LDL 산화는 골다공증에 기여하는 감소된 골모세포 분화 및 광물화를 초래함을 예상하였다 (Id .). 그들의 가설은 추가로 LDL 수준이 심장 석회화와 관련된 것과 같이 골다공증과 명확한 관련이 있지만 [Pohle et al . (2001) Circulation, 104: 1927-1932], HDL 수준은 골다공증과 부정적으로 연관될 것으로 예상하였다 [Parhami et al . (1997) Arterioscl Thromb Vasc Biol., 17: 680-687].
시험관내에서, 골수 기질 세포주 M2-10B4 의 골모세포 분화는 MM-LDL 에 의해 억제되었으나, 천연 LDL 에 의해 억제되지 않았다 [Parhami et al . (1999) J Bone Miner Res., 14: 2067-2078]. 저지방 먹이 규정식이 공급된 죽상경화증 감수성 C57BL/6 (BL6) 마우스로부터의 골수 기질 세포가 배양되었을 때, 강한 골원성 분화가 있었다 (Id .). 반대로, 고지방 중상경화증 규정식 후 마우스로부터 채취된 골수 기질 세포가 배양되었을 때, 골원성 분화가 수행되지 않았다 (Id .). 상기 관찰은 골다공증의 진행에서 골수 기질 세포의 감소된 골원성 잠재력에 대한 가능한 설명을 제공하므로 특히 중요하다 (Nuttall and Gimble (2000) Bone , 27: 177-184). 골원성 잠재력의 생체내 감소는 골다공증 뼈에서의 지방생성의 증가가 동반된다 (Id .).
apoE 무효화 마우스의 식용수에 D-4F 를 6 주 동안 첨가함은 기둥 골 광물 밀도를 현저히 증가하였음을 밝혔으며, 본 발명의 기타 활성제가 유사하게 작용하는 것으로 생각된다.
본 발명자들의 데이터는 골다공증을 "뼈의 죽상경화증" 으로 생각할 수 있음을 제시한다. 상기는 산화 지질의 작용의 결과로 보인다. HDL 은 이들 산화된 지질을 파괴하고 골모세포성 분화를 촉진한다. 본 발명자들의 데이터는 본 발명의 작용제(들)을 포유류에 (예를 들어, apoE 무효화 마우스의 식수 중) 투여함이 몇 주 동안에 기둥 골을 현저히 증가시킴을 나타낸다.
상기는 본원에 기술된 활성제가 골다공증의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 (예를 들어, 탈석회화 억제) 또는 골다골증성 뼈의 재석회화 유도에 유용함을 나타낸다. 상기 제제는 또한 포유류 (예를 들어, 골다공증의 위험이 있는 환자) 에서의 골다공증 증상(들) 의 발병을 예방하는 예방제로서 유용하다.
유사한 기전이 심장 석회화 (예를 들어, 석회화 대동막협착증) 의 원인인 것으로 생각된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 심장 석회화, 석회화 대동막협착증, 골다공증 등과 같은 질환의 증상을 억제 또는 예방하기 위한 본원에 기술된 활성제의 사용을 고려한다.
E) 염증성 및 자가면역 징후
만성 염증 및/또는 자가면역성 상태는 또한 몇몇의 반응성 산소 종의 형성을 특징으로 하며 본원에 기술된 하나 이상의 활성제를 사용한 치료를 받을 수 있다. 따라서, 특정 이론에 결부되지 않고, 본원에 기술된 활성제는 류마티스 관절염, 홍반 루푸스, 결절다발동맥염, 다발근육통증, 피부경화증, 다발경화증 등을 포함하나 그에 제한되지는 않는 다양한 기타 상태의 발병 및/또는 하나 이상의 증상을 완화하는데 예방적으로, 또는 치료적으로 유용하다.
특정 구현예에서, 활성제는 상기 상태에서 염증성 반응과 관련되거나 그에 의해 초래된 하나 이상의 증상을 완화하는데 유용하다.
또한, 특정 구현예에서, 활성제는 AIDS 와 관련된 염증성 반응과 관련되거나 그에 의해 초래된 하나 이상의 증상을 완화하는데 유용하다.
F) 감염/외상/이식
인플루엔자 감염 및 기타 감염은 HDL 내의 파라옥소나제 및 혈소판 활성화 아세틸히드롤라제 활성의 감소의 결과임을 관찰하였다. 특정 이론에 결부되지 않고, 상기 HDL 효소 활성 손상의 결과로서, 및 또한 급성기 반응 동안 HDL 과 친-산화 단백질의 회합의 결과로서, HDL 은 더이상 LDL 산화를 방지할 수 없으며, 내피 세포에 의한 단핵세포 화학주성 활성의 LDL-유도 제조를 방지할 수 없을 것으로 생각된다.
본 발명의 특정 작용제의 매우 낮은 용량 (예를 들어, 마우스에 대해 20 마이크로그램) 이 인플루엔자 A 바이러스로의 감염 후 매일 주사된 대상에서 파라옥소나제 수준은 감소하지 않았고 생물학적 활성 산화 인지질은 바탕값 초과로 생성되지 않았음을 관찰하였다. 이는 4F, D4F (및/또는 본 발명의 기타 작용제) 가 (예를 들어, 경구 또는 주사에 의해) 환자 (예를 들어, 인플루엔자 감염 또는 예를 들어, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 외상, 이식, 다양한 자가면역성 상태 등과 같은 급성기 염증 반응을 생성할 수 있는 기타 사건 동안 공지된 심장 동맥 질환을 가진 환자) 에 투여될 수 있음을 나타내며, 따라서, 이러한 단기 치료에 의해, 상기와 같은 염증성 상태를 생성할 수 있는 병리와 관련된 심장 발작 및 중풍의 증가된 발생률을 예방할 수 있다.
또한, 파록소나제 수준 및/또는 단핵세포 활성을 복구 및/또는 유지함에 의해, 본 발명의 작용제(들) 은 감염 (예를 들어, 바이러스성 감염, 박테리아성 감염, 진균성 감염) 및/또는 감염 (예를 들어, 수막염) 및/또는 외상과 관련된 염증성 병리의 치료에 유용하다.
특정 구현예에서, 조합된 항-염증성 활성 및 항-감염성 활성 때문에, 본원에서 기술된 작용제는 상처 또는 기타 외상의 치료, 장기 또는 조직 이식 및/또는 장기 또는 조직 이식 거부, 및/또는 이식된 인공삽입물, 및/또는 이식 죽상경화증, 및/또는 바이오필름 형성과 관련된 부작용 완화에 유용하다. 또한, 본원에 기술된 L-4F, D-4F 및/또는 기타 작용제는 또한 척수 손상의 효과를 완화시키는데 유동하다.
G) 당뇨 및 관련 상태
본원에 기술된 다양한 활성제는 관찰된 바, 당뇨와 관련된 하나 이상의 증상 감소 및/또는 예방에 있어서 효능을 나타낸다. 따라서, 여러 구현예에서, 본 발명은 당뇨 및/또는 관련 병리 (예를 들어, 제 I 형 당뇨, 제 II 형 당뇨, 소아 발병 당뇨, 당뇨성 신장병증, 신장병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 망막병증 등) 의 (치료적 및/또는 예방적) 치료 방법을 제공한다.
H) 암
NFκB 는 일반적으로 친염증성 사이토카인에 대한 반응으로 활성화하며 200 개 이상의 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자이다. 다수의 종양 세포주는 NFκB 신호의 구성적 활성을 나타낸다. 장 및 유방 종양의 마우스 모델의 여러 연구는 NFκB 경로의 활성화가 종양 발달을 향상시키고 종양발생의 주로 후기 단계에서 작용할 것으로 결론짓는다 (예를 들어, (2004) Cell 118: 285; (2004) J. Clin. Invest ., 114: 569 참조). NFκB 신호의 억제는 종양 발달을 억제하였다. 특정 이론에 결부되지 않고, 상기 억제에 대한 기전은 종양 세포 세포자멸사의 증가, 주위 기질 세포에 의해 공급되는 종양 세포 성장 인자의 감소된 발현 및/또는 종양 침범/전이에 결정적인 종양 세포 탈분화 프로그램의 폐기를 포함하는 것으로 생각된다.
특정 이론에 결부되지 않고, 본원에 기술된 하나 이상의 활성제의 투여는 NFκB 의 발현 및/또는 분비 및/또는 활성을 억제할 것으로 생각된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 활성제를 투여하여 상승된 NFκB 를 특징으로 하는 병리를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 여러 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 활성제를, 임의로 적절한 암 치료제와 조합으로 투여하여 암과 관련된 NFκB 활성화를 억제하는 것을 고려한다.
I) 생화학 활성.
본원에 기술된 활성제(들)은 몇몇의 특정 생물학적 활성을 나타내는 것으로 나타났다. 따라서, 예를 들어, 이들은 헴 옥시게나제 1 을 증가시키고, 세포외 수퍼옥시드 디스뮤타제를 증가시키고, apoA-I 과 골수세포형과산화효소의 회합을 감소 또는 방지하고, apoA-I 에서 타이로신의 니트로실화를 감소 또는 방지하고, HDL 을 항-염증성 또는 더욱 항-염증성으로 만들고, 전-βHDL 의 형성 순환성을 증가시키고, 역 콜레스테롤 이동, 특히 대식세포로부터의 역 콜레스테롤 이동을 촉진하고, 스타틴의 활성에 상승작용한다. 따라서, 본원에 기술된 활성제가 투여되어 상기 임의의 활성을 촉진하여, 예를 들어 발병의 가능성 및/또는 중증도가 상기 활성의 하나 이상에 의해 감소되는 상태/병리를 치료할 수 있다.
J) 급성 염증성 반응과 관련된 죽상경화증 증상의 완화
본 발명의 활성제는 또한 몇몇의 문맥에서 유용하다. 예를 들어, 심혈관 합병증 (예를 들어, 죽상경화증, 중풍 등) 은 흔히 급성기 염증 반응 (예를 들어, 재발성 염증 질환, 바이러스성 감염 (예, 인플루엔자), 박테리아성 감염, 진균성 감염, 장기 이식, 상처 또는 기타 외상 등) 발병을 동반하거나 그 후에 일어나는 것을 관찰하였다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 급성 염증 반응의 위험에 있거나 그를 가진/가졌거나 죽상경화증 및/또는 관련 병리 (예를 들어, 중풍) 의 위험에 있거나 그를 가진 대상에, 본원에 기술된 하나 이상의 활성제를 투여하는 것을 고려한다.
따라서, 예를 들어, 심장 질환을 갖거나 심장 질환의 위험이 있는 환자는 독감 계절 동안 본 발명의 활성제 하나 이상이 예방적으로 투여될 수 있다. 재발 성 염증성 상태, 예를 들어, 류마티스 관절염, 다양한 자가면역성 질환 등의 영향을 받기 쉬운 인간 (또는 동물) 대상은 본원에 기술된 하나 이상의 작용제로 치료되어 죽상경화증 또는 중풍의 발달을 완화 또는 예방할 수 있다. 외상, 예를 들어 급성 외상, 조직 이식 등의 영향을 받기 쉬운 인간 (또는 동물) 등은 본 발명의 폴리펩티드로 치료되어 죽상경화증 또는 중풍의 발달을 완화시킬 수 있다.
특정 경우에, 상기 방법은 급성 염증성 반응의 발생 또는 위험의 진단을 수반할 것이다. 급성 염증성 반응은 전형적으로 간에서의 대사 및 유전자 조절의 변형을 수반한다. 상기는 면역, 심혈관 및 중추신경계 이외에, 신체의 주요 기관 모두를 수반하는 역학적 항상성 과정이다. 정상적으로, 급성기 반응은 수일 동안만 지속된다; 그러나, 만성 또는 재발성 염증의 경우, 급성기 반응의 일부 양상의 비정상적 지속은 그 질환을 동반하는 원인성 조직 손상에 기여할 수 있으며, 또한 추가적인 합병증 (예를 들어, 심혈관 질환 또는 단백질 침전 질환 예컨대 아밀로이드증) 을 초래할 수 있다.
급성기 반응의 중요한 양상은 철저히 변경된 간의 생합성 프로파일이다. 정상적 경우에, 간은 일정 상태 농도로 특징적 범위의 혈장 단백질을 합성한다. 상기 단백질의 다수는 중요한 기능을 가지며, 이들 급성기 반응물 (APR) 또는 급성기 단백질 (APP) 의 보다 높은 혈장 수준이 염증성 자극 후 급성기 반응 동안 필요하다. 대부분의 APR이 간세포에 의해 합성되지만, 일부는 단핵세포, 내피 세포, 섬유모세포 및 지방세포를 포함하는 기타 세포 유형에 의해 제조된다. 대부분의 APR 은 정상 수준에 비해 50% 내지 수배로 유도된다. 반면, 대부분의 APR 은 정상 수준에 비해 1000-배 증가할 수 있다. 상기 군은 혈청 아밀로이드 A (SAA) 및 인간에서의 C-반응성 단백질 (CRP) 또는 마우스에서 그의 동족체인 혈청 아밀로이드 P 구성요소 중 어느 하나를 포함한다. 소위 음성적 APR 은 급성기 반응 동안 혈장 농도가 감소되어 유도된 APR 를 합성하는 간의 능력을 증가시킨다.
특정 구현예에서, 급성기 반응, 또는 그에 따른 위험률은 하나 이상의 APP 를 측정하여 평가된다. 상기 표지자 측정은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 이러한 측정 (예를 들어, Cardiotech Services, Louisville, KY 에 의해 측정되는 AGP) 을 제공하는 상업 회사가 존재한다.
K) 기타 징후
다양한 구현예에서, 본원에 기술된 활성제가 각막 궤양, 내피 딱지형성, 크론병, 급성 및 만성 피부염 (습집 및/또는 건선을 포함하나 이에 제한되지 않음), 반상 퇴행, 신경병증, 피부경화증 및 궤양성 결장염의 치료 (예를 들어, 완화 및/또는 예방) 에 유용하다.
활성제가 효과적으로 나타난/나타나거나 효과적인 것으로 생각되는 징후/상태의 요약은 표 1 에 나타나 있다.
표 1. 활성제 (예를 들어, D-4F) 가 효과적으로 나타난/나타나거나 효과적인 것으로 생각되는 징후/상태의 요약.
죽상경화증/증상/그의 결과 플라크 형성 병변 형성 심근경색증 중풍
울혈성 심부전증
혈관 기능: 세동맥 기능 세동맥 질환 노화 관련 | 알츠하이머병 관련 만성 신장 질환 관련 고혈압 관련 다발경색 치매 관련 거미막밑 출혈 관련 말초 혈관 질환
폐질환: 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐공기증 천식 특발성 폐 섬유증 폐 섬유증 성인 호흡곤란 증후군
골다공증
파제트병
심장 석회화
자가 면역: 류마티스 관절염 결절다발동맥염 류마티스성 다발근육통증 홍반 루푸스 다발경색증 베게너 육아종증 중추신경계 혈관염 (CNSV) 쇼그랜 증후군 피부경화증 다발근육염.
AIDS 염증성 반응
감염: 박테리아성 진균성 바이러스성 기생충성 인플루엔자 조류 독감 바이러스성 폐렴 내독소 쇼크 증후군 패혈증 패혈증 증후군 (환자가 감염된 것으로 보이나 혈액으로부터 유기체가 회수되지 않는 임상적 증후군)
외상/상처: 장기 이식 이식 죽상경화증 이식 거부 각막 궤양 만성/비치유 상처 궤양성 결장염 재관류 손상 (예방 및/또는 치료) 허혈성 재관류 손상 (예방 및/또는 치료) 척수 손상 (완화 효과)
암 골수종/다발골수종 난소암 유방암 직장암 골암
골관절염
염증성 대장 질환
알레르기성 비염
카켁시아
당뇨
알츠하이머병
이식된 인공삽입물
바이오필름 형성
크론병
급성 및 만성 피부염 습진 건선 접촉성 피부염 피부경화증
당뇨 및 관련 상태 제 I 형 당뇨 제 II 형 당뇨 소아 발병 당뇨 당뇨 발명의 예방 당뇨성 신장병증 당뇨성 신경병증 당뇨성 망막병증
발기 기능장애
반상 퇴행
다발 경화증
신장병증
신경병증
파킨스씨병
말초 혈관 질환
수막염
특정 생물학적 활성: 헴 옥시게나제 1 증가 세포외 수퍼옥시드 디스뮤타제 증가 내피세포 딱지형성 ApoA-I 과 골수세포형과산화효소의 회합 방지 ApoA-I 내의 타이로신의 니트로실화 방지 HDL 을 친-염증성으로 만듬 혈관반응성 개선 전-베타 HDL 의 형성 증가 역 콜레스테롤 이동 촉진 대식세포로부터 역 콜레스테롤 이동 촉진 스타틴의 작용 상승
표 1 에 나열된 상태는 예시적인 의도이며 제한적이 아님을 주목한다.
L) 투여
전형적으로 활성제(들)을, 그를 필요로 하는 포유류 (예를 들어, 인간) 에 투여할 것이다. 상기 포유류는 전형적으로 본원에 기술된 하나 이상의 병리를 갖거나 그의 위험에 있는 포유류 (예를 들어, 인간) 를 포함할 것이다.
활성제(들)는 본원에 기술된 바와 같이, 주사, 좌약, 비강 분무, 시간-방출 이식물, 경피 패치 등을 포함하나 그에 제한되지 않는 몇몇의 표준 방법 중 임의의 것에 따라 투여될 수 있다. 하나의 특히 바람직한 구현예에서, 펩티드(들)은 경구 투여된다 (예를 들어, 시럽, 캡슐, 또는 정제).
방법은 본 발명의 단독 활성제의 투여 또는 둘 이상의 상이한 활성제의 투여를 포함한다. 활성제는 단량체 (예를 들어, 개별적 또는 조합된 제형), 또는 이합체, 소중합체 또는 중합체 형태로 제공될 수 있다. 특정 구현예에서, 다중체 형태는 회합된 단량체 (예를 들어, 이온성 또는 소수성 결합) 를 포함할 수 있으며, 특정 기타 다중체 형태는 공유 결합된 (직접 결합 또는 링커를 통해) 단량체를 포함한다.
본 발명이 인간에서의 용도에 관련하여 기술된 한편, 이는 동물에서도 적합하다 (예를 들어, 수의학적 용도). 따라서, 특정 바람직한 생물체는 인간, 비-인간 영장류, 갯과, 말, 고양잇과, 돼지, 유제류, 토끼목의 동물 (largomorph) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법은 본원에 기술된 병리의 하나 이상의 증상(들)을 나타내는 인간 또는 비-인간 동물에 제한되지 않지만, 예방적 배경에서도 유용하다. 따라서, 본 발명의 활성제는 본원에 기술된 병리 (예를 들어, 죽상경화증, 중풍 등) 의 하나 이상의 증상의 발명/발달을 예방하기 위해 생물체에 투여될 수 있다. 이러한 문맥에서 특히 바람직한 대상은 그 병리에 대해 하나 이상의 요인을 나타내는 대상이다. 따라서, 예를 들어, 죽상경화증의 경우 위험 요인은 가족 병력, 고혈압, 비만, 고 알코올 섭취, 흡연, 고 혈중 콜레스테롤, 고 혈중트리글리세리드, 상승한 혈중 LDL, VLDL, DL 또는 저 HDL, 당뇨, 고 혈중 지질, 심장 발작, 앙기나 또는 중풍 등의 가족 병력을 포함한다.
II . 활성제
매우 다양한 활성제가 상기 검토된 하나 이상의 징후의 치료에 적합하다. 상기 작용제는 예를 들어 하기에 기술된 바와 같이, 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드, 비극성 표면에 방향족 또는 지방족 잔기를 갖는 apoA-I 의 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드 모방체, 펜타펩티드, 테트라펩티드, 트리펩티드, 디펩티드 및 아미노산의 쌍을 포함하는 작은 펩티드, Apo-J (G* 펩티드), 및 펩티드 모방체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
A) 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드
특정 구현예에서, 본 발명의 방법에서의 용도를 위한 활성제는 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드, 예를 들어, 미국 특허 제 6,664,230 호 및 WO 02/15923 및 WO 2004/034977 에 기술된 바와 같은 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드를 포함한다. 클라스 A 양쪽성 나선 ("클라스 A 펩티드") 를 포함하는 펩티드는, 죽상경화증의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것 이외에, 본원에 기술된 하나 이상의 기타 징후의 치료에도 적합한 것으로 밝혀졌다.
클라스 A 펩티드는 극성 및 비극성 잔기의 분리를 생성하는 α-나선의 형성에 인해, 양전하 잔기가 극성-비극성 경계면에 존재하고 음전하 잔기가 극성면의 중심에 존재하는, 극성 및 비극성 표면을 형성하는 것을 특징으로 한다 (예를 들어, Anantharamaiah (1986) Meth . Enzymol, 128: 626-668 참조). apoA-I 의 제 4 엑손이 3.667 잔기/회전으로 폴딩(fold) 될 경우, 클라스 A 양쪽성 나선형 구조가 생성된다.
하나의 18A 로 칭하는 클라스 A 펩티드 (예를 들어, Anantharamaiah (1986) Meth. Enzymol, 128: 626-668 참조) 는 본원에서 기술된 바와 같이 변형시켜 경구 투여가능하며 본원에 기술된 죽상경화증 및/또는 기타 징후의 하나 이상의 증상을 억제 또는 예방하는데 매우 효과적인 펩티드를 제공하였다. 특정 이론에 결부되지 않고, 본 발명의 펩티드는 LDL 의 산화를 완화시키는 시딩 분자(들)을 픽업(pick up)하여 생체내에서 작용할 수 있다.
18A 의 소수성 표면 상의 Phe 잔기의 수를 증가시킴은 [Palgunachari et al . (1996) Arteriosclerosis, Thrombosis , & Vascular Biol . 16: 328-338] 에 의해 기술된 계산에 의해 결정된 바와 같이 지질 친화도를 이론적으로 증가시킬 것으로 단정하였다. 이론적으로, 18A 의 비극성 표면 잔기의 Phe 로의 체계적 치환은 6 개의 펩티드를 수득할 수 있다. 추가의 2, 3 및 4 Phe 를 갖는 펩티드는 각각 13, 14 및 15 단위의 이론적 지질 친화도 (λ) 값을 가질 것이다. 그러나 λ 값은 추가적인 Phe 가 4 에서 5 (19 λ 단위로)로 증가할 경우 4 단위 증가하였다. 6 또는 7 Phe 로 증가시킴은 보다 덜 극적인 증가 (각각, 20 및 21 λ 로) 를 생성할 것이다.
4F, D4F, 5F 및 D5F 등으로 칭하는 펩티드를 포함하는 상기 클라스 A 펩티드 몇몇이 제조되었다. 다양한 클라스 A 펩티드는 죽상경화증-감수성 마우스에서 병변 발달을 억제하였다. 또한, 상기 펩티드는 본원에 기술된 다양한 병리의 하나 이상의 증상을 완화시키는, 다양하나 현저한 정도의 효능을 나타낸다. 이러한 펩티드의 몇몇은 표 2 에 예시된다.
표 2. 본 발명에서의 사용을 위한 실례의 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드.
펩티드명 아미노산 서열 SEQ ID NO.
18A D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F 1
2F Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 2
3F Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 3
3F14 Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 4
4F Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 5
5F Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 6
6F Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 7
7F Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 8
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-NH2 9
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-A-F-NH2 10
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-L-K-E-F-F-NH2 11
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-F-F-NH2 12
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 13
Ac-E-W-L-K-L-F-Y-E-K-V-L-E-K-F-K-E-A-F-NH2 14
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 15
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-NH2 16
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-A-F-NH2 17
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-L-K-E-F-F-NH2 18
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-F-F-NH2 19
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 20
AC-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH-2 21
Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 22
Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 23
Ac-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 24
Ac-A-F-Y-D-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 25
Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 26
Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-NH2 27
Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-A-F-NH2 28
Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-L-K-E-F-F-NH2 29
Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-F-F-NH2 30
Ac-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-NH2 31
Ac-L-F-Y-E-K-V-L-E-K-F-K-E-A-F-NH2 32
Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 33
Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-NH2 34
Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-A-F-NH2 35
Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-L-K-E-F-F-NH2 36
Ac-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-F-F-NH2 37
Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 38
Ac-D-W-L-K-A-L-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-L-NH2 39
Ac-D-W-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-NH2 40
Ac-D-W-F-K-A-F-Y-E-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 41
Ac-E-W-L-K-A-L-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-L-NH2 42
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 43
Ac-E-W-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F-NH2 44
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 45
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 46
Ac-E-W-F-K-A-F-Y-E-K-F-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 47
Ac-D-F-L-K-A-W-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-W-NH2 48
Ac-E-F-L-K-A-W-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-W-NH2 49
Ac-D-F-W-K-A-W-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-W-W-NH2 50
Ac-E-F-W-K-A-W-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-W-W-NH2 51
Ac-D-K-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-W-A-K-E-A-F-NH2 52
Ac-D-K-W-K-A-V-Y-D-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L-NH2 53
Ac-E-K-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-W-A-K-E-A-F-NH2 54
Ac-E-K-W-K-A-V-Y-E-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L-NH2 55
Ac-D-W-L-K-A-F-V-D-K-F-A-E-K-F-K-E-A-Y-NH2 56
Ac-E-K-W-K-A-V-Y-E-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L-NH2 57
Ac-D-W-L-K-A-F-V-Y-D-K-V-F-K-L-K-E-F-F-NH2 58
Ac-E-W-L-K-A-F-V-Y-E-K-V-F-K-L-K-E-F-F-NH2 59
Ac-D-W-L-R-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 60
Ac-E-W-L-R-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 61
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-R-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 62
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-R-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 63
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-R-L-K-E-A-F-NH2 64
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-R-L-K-E-A-F-NH2 65
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-R-E-A-F-NH2 66
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-R-E-A-F-NH2 67
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-R-V-A-E-R-L-K-E-A-F-NH2 68
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-R-V-A-E-R-L-K-E-A-F-NH2 69
Ac-D-W-L-R-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-R-E-A-F-NH2 70
Ac-E-W-L-R-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-L-R-E-A-F-NH2 71
Ac-D-W-L-R-A-F-Y-D-R-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 72
Ac-E-W-L-R-A-F-Y-E-R-V-A-E-K-L-K-E-A-F-NH2 73
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-R-L-R-E-A-F-NH2 74
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-R-L-R-E-A-F-NH2 75
Ac-D-W-L-R-A-F-Y-D-K-V-A-E-R-L-K-E-A-F-NH2 76
Ac-E-W-L-R-A-F-Y-E-K-V-A-E-R-L-K-E-A-F-NH2 77
D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F -P- D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F 78
D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F -P- D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-F-F 79
D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F -P- D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-L-K-E-A-F 80
D-K-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-W-A-K-E-A-F -P- D-K-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-W-L-K-E-A-F 81
D-K-W-K-A-V-Y-D-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L -P- D-K-W-K-A-V-Y-D-K-F-A-E-A-F-K-E-F-L 82
D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F -P- D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F 83
D-W-L-K-A-F-V-Y-D-K-V-F-K-L-K-E-F-F -P- D-W-L-K-A-F-V-Y-D-K-V-F-K-L-K-E-F-F 84
D-W-L-K-A-F-Y-D-K-F-A-E-K-F-K-E-F-F -P- D-W-L-K-A-F-Y-D-K-F-A-E-K-F-K-E-F-F 85
Ac-E-W-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 86
Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-NH2 87
Ac-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-NH2 88
Ac-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-NH2 89
NMA-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-NH2 90
NMA-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-NH2 91
NMA-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 92
NMA-E-W-F-K-A-F-Y-E-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 93
NMA-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2 94
NMA-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-NH2 95
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 NMA-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 96
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 NMA-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 97
Ac-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 NMA-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 98
Ac-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 NMA-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-F-F-NH2 99
Ac-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-NH2 NMA-D-W-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-NH2 100
Ac-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-NH2 NMA-E-W-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-NH2 101
Ac-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-NH2 NMA-L-K-A-F-Y-D-K-V-F-E-K-F-K-E-NH2 102
Ac-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-NH2 NMA-L-K-A-F-Y-E-K-V-F-E-K-F-K-E-NH2 103
1링커는 밑줄그어져 있다.
NMA 는 N-메틸 안트라닐일이다.
임의의 바람직한 구현예에서, 펩티드는 4F ((표 2 에서 SEQ ID NO:5) L-4F 로도 알려져 있으며, 여기서 모든 잔기는 L 형태 아미노산이다) 의 변형을 포함한다. 본원에 기술된 임의의 펩티드에서, C-말단, 및/또는 N-말단, 및/또는 내부 잔기는 본원에 기술된 하나 이상의 차단기 (blocking group) 로 차단될 수 있다.
표 2 의 다양한 펩티드가 아미노 말단을 보호하는 N-메틸안트라닐일기 또는 아세틸기 및 카르복실 말단을 보호하는 아미드기로 예시되는 한편, 이들 보호기 중 임의의 것이 본원에 기술된 바와 같이, 제거 및/또는 다른 보호기로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 펩티드는 본원에 기술된 하나 이상의 D-형태 아미노산을 포함한다. 임의의 구현예에서, 표 2의 펩티드의 모든 아미노산 (예를 들어, 모든 거울상이성질체의 아미노산) 이 D-형태 아미노산이다.
표 2 가 완전히 포함되지 않음을 알 수 있다. 본원에 제공된 교시를 사용하여, 기타 적합한 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드가 일상적으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 반-보존성 치환 (예를 들어, D 를 E 로 대체함), 연장, 삭제 등). 따라서, 예를 들어 하나의 구현예는 본원에 나타낸 임의의 하나 이상의 펩티드의 절단체를 이용한다 (예를 들어, 표 2 의 SEQ ID No:2-30 및 39- 로 확인되는 펩티드). 따라서, 예를 들어, SEQ ID NO:21 는 하나 이상의 D 아미노산을 포함하는 18A 의 C-말단으로부터 14 개의 아미노산을 포함하는 펩티드를 예시하며, SEQ ID NOS:22-38 는 기타 절단을 예시한다.
더욱 긴 펩티드 또한 적합하다. 상기와 같은 더욱 긴 펩티드는 전체가 클라스 A 양쪽성 나선을 형성하거나, 클라스 A 양쪽성 나선 (나선들)은 펩티드의 하나 이상의 도메인을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명은 펩티드의 다중체성 변형 (예를 들어, 콘카타머 (concatamer)) 를 고찰한다. 따라서, 예를 들어, 본원에 예시된 펩티드는 서로 (직접 또는 링커 (예를 들어, 탄소 링커, 또는 하나 이상의 아미노산) 를 통해) 커플링될 수 있다. 실례의 중합체 펩티드는 18A-Pro- 18A 및 SEQ ID NO:78-85 의 펩티드를 포함하며, 임의의 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같이 하나 이상의 D 아미노산, 더욱 바람직하게는 모든 아미노산이 D 아미노산을 포함하며/하거나 하나 또는 둘 모두의 말단이 보호된다.
본원에 명백히 예시된 펩티드 이외에, 본 발명은 이들 펩티드 각각의 레트로 및 레트로-인버소 (retro-inverso) 형태 또한 고려한다. 레트로 형태에서는, 서열의 방향이 전환된다. 역 형태에서, 아미노산 구성물의 키랄성이 전환된다 (즉, L 형태 아미노산은 D 형태 아미노산이되고, D 형태 아미노산은 L 형태 아미노산이 된다). 레트로-인버소 형태에서, 아미노산의 순서 및 키랄성 모두가 전환된다. 따라서, 예를 들어, 4F 펩티드의 레트로 형태 (DWFKAFYDKVAEKFKEAF, SEQ ID NO:5) (여기서 아미노 말단은 아스파르테이트 (D) 에 있으며 카르복실 말단은 페닐알라닌 (F) 에 있다) 는 동일한 서열을 갖지만, 아미노 말단은 페닐알라닌에 있고 카르복시 말단은 아스파르테이트에 있다 (즉, FAEKFKEAVKDYFAKFWD, SEQ ID NO:104). 4F 펩티드가 모든 L 아미노산을 포함하는 경우, 레트로-인버소 형태는 상기에 나타난 서열 (SEQ ID NO:104) 을 가지며 모든 D 형태 아미노산을 포함한다. 도 15 의 나선형 휠 도에 예시된 바와 같이, 4F 및 레트로인버소 (Rev-4F) 는 양전하 잔기가 극성-비극성 경계면에 있고 음전하 잔기가 극성 표면의 중심에 있는, 극성 및 비극성 표면의 동일한 분리가 있는 서로의 거울상이다. 상기 동일한 아미노산의 중합체의 거울상은 양전하 잔기가 극성-비극성 경계면에 있고 음전하 잔기가 극성 표면의 중심에 있는, 극성 및 비극성 표면의 분리의 관점에서 동일하다. 따라서, 4F 및 Rev-4F 는 서로의 거울상이성질체이다. 레트로- 및 레트로-인버소 펩티드의 검토에 대해, 예를 들어, [Chorev and Goodman, (1995) TibTech , 13: 439-445] 참조.
서열에 대한 언급이 있고 방위가 명백히 제시되지 않은 경우, 서열은 아미노에서 카르복시 방위의 아미노산 서열, 레트로 형태 (즉, 카르복시 내지 아미노 방위의 아미노산 서열), L 아미노산이 D 아미노산으로 대체되거나 D 아미노산이 L 아미노산으로 대체된 레트로 형태, 및 순서가 전환되고 아미노산 키랄성도 전환된 레트로-인버소 형태를 나타내는 것으로 볼 수 있다.
C) 비극성 표면에 방향족 또는 지방족 잔기를 갖는 apoA - I 의 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드 모방체
특정 구현예에서, 본 발명은 또한 변형된 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드를 제공한다. 특정 바람직한 펩티드는 비극성 표면의 중심에서 하나 이상의 방향족 잔기, 예를 들어, 3FC π (4F 에 존재함), 또는 비극성 표면의 중심에서 하나 이상의 지방족 잔기, 예를 들어 3FI π를 혼입한다 (예를 들어, 표 3 참조). 특정 이론에 결부되지 않고, 펩티드 3FC π의 비극성 표면 상의 중심 방향족 잔기는 비극성 표면의 중심에서의 π전자의 존재 때문에, 물 분자가 펩티드-지질 복합체의 소수성 지질 알킬 사슬 근처에 침투하도록 하며, 이는 이어서 반응성 산소 종 (예컨대 지질 히드로퍼옥시드) 이 들어갈 수 있게 하여 그를 세포 표면으로부터 보호한다. 유사하게, 비극성 표면의 중심에서 지방족 잔기를 갖는 펩티드, 예를 들어, 3FI π 는 3FC π 와 유사하게, 그러나 그보다는 덜 효과적으로 작용할 것이라 생각한다.
바람직한 펩티드는 친-염증성 HDL 을 항-염증성 HDL 로 전환시키거나 항-염증성 HDL 을 더욱 항-염증성으로 만들고/만들거나 동맥벽 세포에 의해 생성되는 LDL-유도 단핵세포 화학주성 활성을 D4F 또는 표 2 에 나타난 기타 펩티드 이상으로 감소시킨다.
표 3. 임의의 바람직한 펩티드의 예
명칭 서열 SEQ ID NO
(3FC π) Ac-DKWKAVYDKFAEAFKEFL-NH2 105
(3FIπ) Ac-DKLKAFYDKVFEWAKEAF-NH2 106
C) 기타 클라스 A 및 일부 클라스 Y 양쪽성 나선형 펩티드
임의의 구현예에서 본 발명은 또한 상술된 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드의 하나 이상과 동일한 아미노산 조성물을 갖는 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드를 고찰한다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 임의의 구현예에서는 4F 와 동일한 아미노산 조성물을 갖는 펩티드를 고찰한다. 따라서, 임의의 구현예에서, 본 발명은 18 개의 아미노산으로 이루어진 펩티드를 포함하는 활성제를 포함하며, 여기서 18 개의 아미노산은 3 개의 알라닌 (A), 2 개의 아스파르테이트 (D), 2 개의 글루타메이트 (E), 4 개의 페닐알라닌 (F), 4 개의 라이신 (K), 1 개의 발린 (V), 1 개의 트립토판 (W), 및 1 개의 타이로신 (Y) 으로 이루어지며; 여기서 펩티드는 클라스 A 양쪽성 나선을 형성하고; 인지질을 산화제에 의해 산화로부터 보호한다. 다양한 구현예에서, 펩티드는 하나 이상의 "D" 아미노산 잔기를 포함하며; 임의의 구현예에서, 펩티드는 모든 "D" 형태 아미노산 잔기를 포함한다. 다양한 상기 와 같은 펩티드가 표 4 가 예시된다. 리버스 (레트로-), 인버스, 레트로-인버소-, 및 이들 펩티드의 원순열된 형태 또한 고찰된다.
표 4. 아미노산 조성물 3 개의 알라닌 (A), 2 개의 아스파르테이트 (D), 2 개의 글루타메이트 (E), 4 개의 페닐알라닌 (F), 4 개의 라이신 (K), 1 개의 발린 (V), 1 개의 트립토판 (W) 및 1 개의 타이로신 (Y) 을 갖는 실례의 18 개의 아미노산 길이 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드.
Figure 112007086263310-PCT00001
Figure 112007086263310-PCT00002
Figure 112007086263310-PCT00003
Figure 112007086263310-PCT00004
Figure 112007086263310-PCT00005
Figure 112007086263310-PCT00006
Figure 112007086263310-PCT00007
도 15 에 나타난 나선형 휠 도면에 기초하여, 생물학적으로 활성이며 유용한 펩티드를 쉽게 확인할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 하기 펩티드는 활성인 것으로 정확히 확인할 수 있다: 3F1; 3F2; 4F 그의 리버스 (레트로) 형태 및 그의 레트로-인버소 형태. 따라서, 임의의 구현예에서, 본 발명은 18 개의 아미노산 길이이며 클라스 A 양쪽성 나선을 형성하는 펩티드를 포함하는 활성제를 고찰하며, 여기서 펩티드는 2 개의 아스파르테이트, 2 개의 글루타메이트, 4 개의 라이신, 1 개의 트립토판, 1 개의 타이로신, 1 개 이하의 루신, 1 개 이하의 발린, 1 개 내지 3 개의 알라닌, 및 하기 군으로부터 3 내지 6 개의 아미노산: 페닐알라닌, 알파-나프트알라닌, 베타-나프트알라닌, 히스티딘의 아미노산 조성을 가지며, 4 개의 아미노산 (중성 pH 에서 양전하를 가지며, 양전하 잔기 중 2 개는 극성 및 비극성 표면 사이의 경계면에 있으며, 4 개의 양전하 잔기 중 2 개는 접촉되는 극성 표면 상에 있고, 비극성 표면 상에서 하기 군으로부터의 아미노산 잔기 중 2 개 또한 접촉되고, 이 군으로부터 4 개 이상의 아미노산이 비극성 표면에 있으면, 이 군으로부터 2 개 이상의 잔기는 또한 접촉하지 않는다: 페닐알라닌, 알파-나프트알라닌, 베타-나프트알라닌, 히스티딘) 을 포함하는 클라스 A 양쪽성 나선의 나선형 휠 묘사로 극성 표면 상에 9 또는 10 개의 아미노산을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 또한 특정 클라스 Y 및 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드를 고려한다. 클라스 Y 양쪽성 나선형 펩티드는 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, Segrest et al . (1992) J. Lipid Res . 33: 141-166; Oram and Heinecke (2005) Physiol Rev . 85: 1343-1372 등 참조). 다양한 구현예에서 상기 펩티드는 화학식 III 에 의해 묘사되는 클라스 Y 양쪽성 나선 또는 클라스 A 양쪽성 나선을 형성하는 18 개의 아미노산 펩티드를 포함하나 그에 제한되지는 않는다:
D X X K Y X X D K X Y D KX K D Y X III
[여기서, D 는 독립적으로 Asp 또는 Glu 이며; K 는 독립적으로 Lys 또는 Arg 이며; X 는 독립적으로 Leu, norLer, Val, Ile, Trp, β-Nal, 또는 α-Nal 이며, 2 개의 K 잔기 사이의 극성 표면 상에 있을 수 있는 것을 제외한 모든 X 잔기는 (예를 들어, 나선형 휠 도면에서 볼때) 비극성 표면 상이 있으며; Y 는 독립적으로 Ala, His, Ser, Gln, Asn 또는 Thr 비-극성 표면 (예를 들어, 나선형 휠 도에서 볼때) 및 Y 는 독립적으로 극성 표면 상에서 1 개의 Ala, 1 개의 His, 1 개의 Ser, 1 개의 Gln, 1 개의 Asn, 또는 극성 표면 상에서 1 개의 Thr (예를 들어, 나선형 휠 도면에서 볼때) 이며, 여기서 2 개 이하의 K 가 접촉하며 (예를 들어, 나선형 휠 도면에서 볼때); 여기서 3 개 이하의 D 가 접촉하고 (예를 들어, 나선형 휠 도면에서 볼때), 4 번째 D 는 Y 에 의해 기타 D 로부터 분리된다. 히스티딘 및/또는 알파- 및/또는 베타-나프트알라닌을 갖는 펩티드를 포함하는 상기 종류의 실례의 펩티드는 표 5 에 나타나 있다. 리버스 (레트로-), 인버스, 레트로-인버소-, 및 이들 펩티드의 원순열된 형태 또한 고찰된다.
표 5. 서열에 His 가 혼입된 다양한 클라스 A 및/또는 클라스 Y 펩티드 유사체를 예시한다.
Figure 112007086263310-PCT00008
Figure 112007086263310-PCT00009
Figure 112007086263310-PCT00010
Figure 112007086263310-PCT00011
Figure 112007086263310-PCT00012
Figure 112007086263310-PCT00013
Figure 112007086263310-PCT00014
본원에 기술된 임의의 펩티드가 본원에서 동정된 상응하는 천연 아미노산에 대신, 또는 그에 추가로 비천연 아미노산을 포함할 수 있음을 알 수 있다. 상기 변형은 아세틸화, 아미드화, 포르밀화, 메틸화, 황화 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 실례의 비천연 아미노산은 오르니틴, 노르루신, 노르발린, N-메틸발린, 6-N-메틸라이신, N-메틸이소루신, N-메틸글리신, 사르코신, 이노신, 알로-이소루신, 이소데스몰라이신, 4-히드록시프롤린, 3-히드록시프롤린, 알로-히드록시라이신, 히드록실리신, N-에틸아스파라긴, N-에틸글리신, 2,3-디아미노프로피온산, 2,2'-디아미노프로피온산, 데스모신, 2,4-디아미노부티르산, 2-아미노피멜산, 3-아미노이소부티르산, 2-아미노이소부티르산, 2-아미노헵타노산, 6-아미노카프로산, 4-아미노부티르산, 2-아미노부티르산, 베타-알라닌, 3-아미노아디프산, 2-아미노아디프산 등을 포함하나 그에 제한되지는 않는다. 임의의 구현예 및 본원에 기술된 펩티드의 하나 이상의 "천연" 아미노산은 상응하는 (예를 들어, 상술된 바와 같은) 비천연 아미노산으로 치환될 수 있다.
임의의 구현예에서, 본 발명은 특히 변형된 라이신의 사용을 고찰한다. 상기 변형은 엡실론 라이신의 바이오틴 변형 및/또는 엡실론 라이신의 메틸화를 포함하나 그에 제한되지는 않는다. 엡실론 메틸화 라이신을 포함하는 실례의 펩티드는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: Ac-D-W-F-K(eCH3)2-A-F-Y-D-K(eCH3)2-V-A-E-K(eCH3)2-F-K(eCH3)2-E-A-F-NH(CH3)2 (SEQ ID NO:635) 및: Ac-DWFK(eCH3)2AFYDK(eCH3)2VAEK(eCH3)2FK(eCH3)2EAF-NH(CH3) (SEQ ID NO:636). 기타 변형된 아미노산은 오르니틴 유사체 및 호모아미노알라닌 유사체 (Lys 에 대한 (CH2)4-NH2 대신 이는 Haa 에 대한 -(CH2)2-NH2 및 Orn 에 대한 -(CH2)3-NH2 일 수 있다) 등을 포함하나 이에 제한디지는 않는다. 상기 변형은 예시적인 것이며 제한적인 의도가 아님을 알 수 있다. 변형된 아미노산을 갖는 실례의 4F 유사체는 표 6 에 나타나 있다.
표 6. 실례의 4F 유사체는 변형된 아미노산을 포함한다.
Figure 112007086263310-PCT00015
Figure 112007086263310-PCT00016
상기에 나타난 펩티드 및 변형은 예시적 의도이며 제한적이 아니다.
D) 더욱 작은 펩티드
3 개 이상의 아미노산, 바람직하게 하나 이상의 아미노산이 상기 아미노산의 D-입체이성질체인 3 개 이상의 아미노산으로 이루어지고, 지질 단백질 상호작용을 허용하는 소수성 도메인 및 수용성의 정도를 허용하는 친수성 도메인을 지니는 임의의 작은 펩티드는 또한 상당한 항-염증성 특성을 지니며 본원에 기술된 하나 이상의 병리를 치료하는데 유용함은 놀라운 발견이었다. "작은 펩티드" 는 전형적으로 2 개의 아미노산 내지 약 15 개의 아미노산, 더욱 바람직하게는 약 3 개의 아미노산 내지 약 10 개 또는 11 개의 아미노산, 가장 바람직하게는 약 4 개 내지 약 8 개 또는 10 개의 아미노산 길이 범위이다. 다양한 구현예에서, 펩티드는 전형적으로 소수성 말단 아미노산 또는 하나 이상의 소수성 "보호"기의 부착에 의해 소수성이된 말단 아미노산을 갖는 것을 특징으로 한다. 다양한 "작은 펩티드" 는 2003년 8월 26일에 출원된 동시계속출원 USSN 10/649,378 및 2004년 8월 6일에 출원된 USSN 10/913,800 및 PCT 출원 PCT/US 2004/026288 에 기술되어 있다.
임의의 구현예에서, 펩티드는 하기 화학식 I 을 특징으로 한다:
X1-X2-X3 n-X4 I
[식 중, n 은 0 또는 1 이고, X1 은 소수성 아미노산이며/이거나 소수성 보호기를 지니며, X4 는 소수성 아미노산이며/이거나 소수성 보호기를 지니며; n 이 0 인 경우 X2 는 산성 또는 염기성 아미노산이며; n 이 1 인 경우: X2 및 X3 은 독립적으로 산성 아미노산, 염기성 아미노산, 지방족 아미노산, 또는 방향족 아미노산이어서, X2 가 아미노산인 경우, X3 은 염기성 아미노산, 지방족 아미노산, 또는 방향족 아미노산이며; X2 가 염기성 아미노산인 경우, X3 는 산성 아미노산, 지방족 아미노산, 또는 방향족 아미노산이며; X2 가 지방족 또는 방향족 아미노산인 경우, X3 는 산성 아미노산, 또는 염기성 아미노산이다.
더욱 긴 펩티드 (예를 들어, 10, 11 또는 15 개 이하의 아미노산) 는 또한 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 전형적으로 더욱 짧은 펩티드 (예를 들어, 화학식 I 에 따른 펩티드) 는 산성, 염기성, 지방족 또는 방향족 아미노산을 특징으로 하고, 더욱 긴 펩티드는 그 유형의 2 개 이상의 아미노산을 포함하는 산성, 염기성, 지방족 또는 방향족 도메인을 특징으로 한다.
l) 활성의 작은 펩티드의 기능적 특성
몇몇의 물리적 특징이, HDL 을 더욱 항-염증성으로 만들고 포유류에서 죽상경화증 및/또는 염증성 반응을 특징으로 하는 기타 병리를 완화시키는 본 발명의 작은 펩티드 (예를 들어, 10 개 미만의 아미노산, 바람직하게는 8 개 미만의 아미노산, 더욱 바람직하게는 약 3 개 내지 약 5 개 또는 6 개의 아미노산) 의 능력을 예측하는 것이 본 발명의 놀라운 발견이었다. 물리적 특징은 에틸 아세테이트 중 높은 수용성 (예를 들어, 약 4 mg/mL 초과) 및 pH 7.0 에서의 수성 완충액 중 수용성을 포함한다. 수성 환경에서, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DMPC) 와 같은 인지질 접촉시, 특히 효과적인 작은 펩티드는 대략 7.5 nm (± 0.1 nm) 지름의 입자 형성을 유도하거나 그에 관여하고/하거나, 3.4 내지 4.1 nm 의 정도의 이중층 크기를 갖는 적층 이중층 형성을 유도하거나 그에 관여하고/하거나 (적층의 이중층 사이의 간격이 대략 2 nm 임), 대략 38 nm 인 소포 구조의 형성을 유도하고/하거나 그에 관여한다. 임의의 바람직한 구현예에서, 작은 펩티드는 약 900 Da 미만의 분자량을 갖는다.
따라서, 임의의 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 징후/병리 (예를 들어, 염증성 상태) 의 하나 이상의 증상을 개선시키는 작은 펩티드를 고찰하며, 여 기서 펩티드(들)는 약 3 내지 약 8 개의 아미노산, 바람직하게는 약 3 내지 약 6, 또는 7 개의 아미노산, 및 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 5 개의 아미노산 길이의 범위이며; 약 4mg/mL 초과의 농도에서 에틸 아세테이트 중 가용성이며; pH 7.0 의 수성 완충액에서 가용성이며; 수성 환경 중 인지질과 접촉할 경우, 약 7.5 nm 지름의 입자를 형성하고/하거나 3.4 내지 4.1 nm 정도의 이중층 크기의 적층 이중층을 형성하며 (적층의 이중층 사이의 간격은 약 2 nm 임); 약 900 달톤 미만의 분자량을 가지며; 친-염증성 HDL 을 항-염증성 HDL 로 전환하거나 항-염증성 HDL 을 더욱 항-염증성 HDL 로 전환하고; 특히 Lys-Arg-Asp 및 Ser 가 모두 L 아미노산인 아미노산 서열 Lys-Arg-Asp-Ser (SEQ ID NO:801) 을 갖지 않는다. 임의의 구현예에서, 상기 작은 펩티드는 산화제에 의해 산화로부터 인지질을 보호한다.
상기 작은 펩티드가 이와 같이 제한되어야 하는 것을 아니지만, 임의의 구현예세서, 이들 작은 펩티드는 하기에 기술된 작은 펩티드를 포함할 수 있다.
2) 트리펩티드
본원에 기술된 바와 같이 요망되는 특성 (예를 들어, 친-염증성 HDL 을 항-염증성 HDL 로 전환시키는 능력, 동맥벽 세포에 의해 생성되는 LDL-유도 단핵세포 화학주성 활성을 감소시키는 능력, 전-베타 HDL 을 증가시키는 능력 등) 을 나타내는 특정 트리펩티드 (3 개의 아미노산 펩티드) 가 합성될 수 있음이 밝혀졌다. 임의의 구현예에서, 펩티드는 하기에 화학식 II 로 나타낸 화학식 I [여기서 N 은 0 이다] 을 특징으로 한다:
X1-X2-X4 II
[여기서, 말단 아미노산 (X1 및 X4) 은 소수성 측쇄 때문에, 또는 측쇄 또는 C 및/또는 N 말단이 하나 이상의 소수성 보호기(들) (예를 들어, N-말단은 Boc-, Fmoc-, 니코티닐- 등으로 차단되며, C-말단은 (tBu)-OtBu 등으로 차단된다) 로 차단되기 때문에 소수성이다]. 임의의 구현예에서, X2 아미노산은 산성 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 등) 또는 염기성 (예를 들어, 히스티딘, 아르기닌, 라이신 등) 이다. 펩티드는 모두 L-아미노산일 수 있고, 또는 하나 이상 또는 모든 D-아미노산을 포함한다.
본 발명의 임의의 트리펩티드는 표 7 에 나타낸 펩티드를 포함하나 그에 제한되지는 않는다.
표 7. 소수성 차단기 및 산성, 염기성 또는 히스티딘 중앙 아미노산을 지니는 임의의 바람직한 트리펩티드의 예.
Figure 112007086263310-PCT00017
Figure 112007086263310-PCT00018
Figure 112007086263310-PCT00019
Figure 112007086263310-PCT00020
표 7 의 펩티드가 특정 보호기로 예시된 한편, 이들 기는 본원에 기술된 기타 보호기로 치환되고/되거나 나타낸 보호기의 하나 이상이 제거될 수 있음을 알 수 있다.
3) 중앙 산성 및 염기성 아미노산을 갖는 작은 펩티드
임의의 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 4 개의 아미노산 내지 약 10 개의 아미노산의 범위에 있다. 말단 아미노산은 전형적으로 소수성인데, 이는 소수성 측쇄 때문이거나 또는 말단 아미노산이 하나 이상의 소수성 보호기를 지니기 때 문이며, 말단 아미노산 (X1 및 X4) 은 소수성 사슬 때문에, 또는 측쇄 또는 C 및/또는 N-말단이 하나 이상의 소수성 보호기(들) 로 차단되기 때문에 (예를 들어, N-말단은 Boc-, Fmoc-, 니코티닐-, 등으로 차단되고, C-말단은 (tBu)-OtBu 등으로 보호된다) 소수성이다. 전형적으로, 펩티드의 중앙 부분은 염기성 아미노산 및 산성 아미노산 (예를 들어, 4-머) 또는 더욱 긴 분자에서 염기성 도메인 및/또는 산성 도메인을 포함한다.
상기 4-머는 화학식 I 로 나타내며, 여기서 X1 및 X4 가 소수성이며/이거나 본원에 기술된 소수성 보호기(들)을 지니고, X2 는 산성인 한편 X3 는 염기성이거나, X2 는 염기성인 한편 X3 는 산성이다. 펩티드는 모두 L-아미노산이거나, 하나 이상 또는 모두 D-아미노산을 포함할 수 있다.
본 발명의 임의의 바람직한 것은 표 8 에 나타난 펩티드를 포함하나 그에 제한되지는 않는다.
표 8. 중앙 산성 및 염기성 아미노산을 갖는 작은 펩티드의 실례.
Figure 112007086263310-PCT00021
Figure 112007086263310-PCT00022
Figure 112007086263310-PCT00023
Figure 112007086263310-PCT00024
Figure 112007086263310-PCT00025
표 8 의 펩티드가 특정 기로 예시된 한편, 이들 기는 본원에 기술된 기타 보호기로 치환될 수 있으며/있거나 나타난 보호기의 하나 이상이 제거될 수 있음을 알 수 있다.
4) 중앙 지방족 아미노산와 함께 중앙에 산성 또는 염기성 아미노산 중 어느 하나를 갖는 작은 펩티드
임의의 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 4 개의 아미노산 내지 약 10 개의 아미노산 범위에 있다. 말단 아미노산은 소수성 측쇄 때문에, 또는 말단 아미노산이 하나 이상의 소수성 보호기를 지니기 때문에 전형적으로 소수성이다. 말단 아미노산 (X1 및 X4) 은 소수성 측쇄 때문에, 또는 측쇄 또는 C 및/또는 N 말단이 하나 이상의 소수성 보호기(들) 로 차단되기 때문에 (예를 들어, N-말단은 Boc-, Fmoc-, 니코티닐-, 등으로 차단되고, C-말단은 (tBu)-OtBu 등으로 보호된다) 소수성이다. 전형적으로, 펩티드의 중앙 부분은 염기성 또는 산성 아미노산 및 지방족 아미노산 (예를 들어, 4-머) 또는 더욱 긴 분자에서 염기성 도메인 및/또는 산성 도메인을 포함한다.
상기 4-머는 화학식 I 로 나타내며, 여기서 X1 및 X4 가 소수성이며/이거나 본원에 기술된 소수성 보호기(들)을 지니고, X2 는 산성 또는 염기성인 한편 X3 는 지방족이거나, X2 는 지방족인 한편 X3 는 산성 또는 염기성이다. 펩티드는 모 두 L-아미노산일 수 있거나, 또는 하나 이상의, 또는 모두 D-아미노산을 포함한다.
본 발명의 임의의 바람직한 펩티드는 표 9 에 나타난 펩티드를 포함하나 그에 제한되지는 않는다.
표 9. 중앙 지방족 아미노산과 함께 중앙에 산성 또는 염기성 아미노산을 갖는 임의의 바람직한 펩티드의 예.
Figure 112007086263310-PCT00026
Figure 112007086263310-PCT00027
표 9 의 펩티드가 특정 기로 예시된 한편, 이들 기는 본원에 기술된 기타 보호기로 치환될 수 있으며/있거나 나타난 보호기의 하나 이상이 제거될 수 있음을 알 수 있다.
5) 중앙 방향족 아미노산와 함께 중앙에 산성 또는 아미노산 중 어느 하나를 갖는 작은 펩티드
임의의 구현예에서, 본 발명의 "작은" 펩티드는 4 개의 아미노산 내지 약 10 개의 아미노산 범위에 있다. 말단 아미노산은 소수성 측쇄 때문에, 또는 말단 아미노산이 하나 이상의 소수성 보호기를 지니기 때문에 전형적으로 소수성이며, 말단 아미노산 (X1 및 X4) 은 소수성 측쇄 때문에, 또는 측쇄 또는 C 및/또는 N 말단이 하나 이상의 소수성 보호기(들) 로 차단되기 때문에 (예를 들어, N-말단은 Boc-, Fmoc-, 니코티닐-, 등으로 차단되고, C-말단은 (tBu)-OtBu 등으로 차단된다) 소수성이다. 전형적으로, 펩티드의 중앙 부분은 염기성 또는 산성 아미노산 및 방향족 아미노산 (예를 들어, 4-머) 또는 더욱 긴 분자에서 염기성 도메인 또는 산성 도메인을 포함한다.
상기 4-머는 화학식 I 로 나타내며, 여기서 X1 및 X4 가 소수성이며/이거나 본원에 기술된 소수성 보호기(들)을 지니고, X2 는 산성 또는 염기성인 한편 X3 는 방향족이거나, X2 는 방향족인 한편 X3 는 산성 또는 염기성이다. 펩티드는 모두 L-아미노산이거나, 또는 하나 이상, 또는 모두 D-아미노산일 수 있다. 5-머는 화학식 I 의 약간의 변형으로 나타나며, 여기서 X5 는 표 10 에 나타난 바와 같이 삽입되며, X5 는 전형적으로 방향족 아미노산이다.
본 발명의 임의의 바람직한 펩티드는 표 10 에 나타난 펩티드를 포함하나 그에 제한되지는 않는다.
표 10. 중앙 방향족 아미노산과 함께 중앙에 산성 또는 염기성 아미노산 중 어느 하나를 갖는 임의의 바람직한 펩티드의 예.
Figure 112007086263310-PCT00028
Figure 112007086263310-PCT00029
표 10 의 펩티드가 특정 기로 예시된 한편, 이들 기는 본원에 기술된 기타 보호기로 치환될 수 있으며/있거나, 전체 나타난 보호기의 하나 이상이 제거될 수 있음을 알 수 있다.
6) 방향족 아미노산 또는 중앙에서 히스티딘(들) 로 분리된 방향족 아미노산 을 갖는 작은 펩티드.
임의의 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 분자의 중앙에 노출된 π 전자를 특 징으로 하며, 이는 입자의 수화를 허용하고, 펩티드 입자가 sn-2 위치에서 아라키돈산의 산화 생성물을 포함하는 인지질 및 지방산 히드로퍼옥시드와 같은 친-염증성 산화 지질을 포획하도록 한다.
특정 구현예에서, 상기 펩티드는 4 개 이상의 아미노산 및 약 10 개 이하의 아미노산으로 이루어지며, 바람직하게는 (그러나 반드시는 아님) 아미노산 하나 이상이 상기 아미노산의 D-입체이성질체이며, 말단 아미노산은 소수성 측쇄 때문에, 또는 말단 아미노산(들)이 하나 이상의 소수성 차단기(들) (예를 들어, N-말단은 Boc-, Fmoc-, 니코티닐-, 등으로 차단됨) 을 지니기 때문에 소수성이다. 중앙에 산성 또는 염기성 아미노산을 갖는 대신, 상기 펩티드는 일반적으로 중앙에 방향족 아미노산을 갖거나, 펩티드의 중앙에서 히스티딘에 의해 분리된 방향족 아미노산을 갖는다.
본 발명의 특정 바람직한 펩티드는 표 11 에 나타난 펩티드를 포함하나 그에 제한되지는 않는다.
표 11. 중앙에 방향족 아미노산 또는 하나 이상의 히스티딘에 의해 분리된 방향족 도메인 또는 방향족 아미노산을 갖는 펩티드의 예.
Figure 112007086263310-PCT00030
Figure 112007086263310-PCT00031
표 11 의 펩티드가 특정 보호기로 예시된 한편, 이들 기는 본원에 기술된 기타 보호기로 치환될 수 있으며/있거나 나타난 보호기의 하나 이상이 제거될 수 있음을 알 수 있다.
7) 트리펩티드 및 테트라펩티드의 요약
명석함을 위해, 본 발명의 몇몇의 트리펩티드 및 테트라펩티드는 일반적으로 하기 표 12 에 요약되어 있다.
표 12. 본 발명의 임의의 펩티드의 일반적인 구조.
X1 X2 X3 X4
소수성 측쇄 또는 소수성 보호기(들) 산성 또는 염기성 ---- 소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기)
소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기) 염기성 산성 소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기)
소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기) 산성 염기성 소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기)
소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기) 산성 또는 염기성 지방족 소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기)
소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기) 지방족 산성 또는 염기성 소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기)
소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기) 산성 또는 염기성 방향족 소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기)
소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기) 방향족 산성 또는 염기성 소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기)
소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기) 방향족 His 방향족 소수성 측쇄 또는 소수성 보호(기)
더욱 긴 펩티드가 바람직한 경우, X2 및 X3 은 개별적인 아미노산보다는 도메인 (예를 들어, 명시된 유형의 2 개 이상의 아미노산의 영역) 을 나타낼 수 있다. 표 12 는 예시적인 의도이며 제한적이지 않다. 본원에 제공된 교시를 사용하여, 기타 적합한 펩티드가 쉽게 동정될 수 있다.
8) 쌍을 이루는 아미노산 및 디펩티드
임의의 구현예에서, 본 발명은 서로 함께 투여되거나 연결되어 디펩티드를 형성하는 임의의 아미노산의 쌍이 본원에 기술된 하나 이상의 특성을 갖는 발견에 관련된다. 따라서, 특정 이론에 결부되지 않고, 아미노산의 쌍이 본원에 기술된 바와 같이 서로 함께 투여되는 경우, 이들은 생체내에서 미셀의 형성에 관여하거나 미셀의 형성을 유도할 수 있다고 생각된다.
본원에 기술된 기타 작은 펩티드와 유사하게, 펩티드의 쌍은 생체내에서 회합되고, 에틸 아세테이트 중 높은 수용성 (예를 들어, 약 4 mg/mL 초과), pH 7.0 의 수성 완충액 중 수용성을 포함하는 물리적 특성을 나타낸다고 생각된다. 수성 환경에서, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DMPC) 과 같은 인지질 접촉시, 아미노산의 쌍은 약 7.5 nm (± 0.1 nm) 지름의 입자 형성을 유도하거나 그에 관여하고/하거나, 3.4 내지 4.1 nm 의 정도의 이중층 크기를 갖는 적층 이중층 형성을 유도하거나 그에 관여하고/하거나 (적층의 이중층 사이의 간격이 대략 2 nm 임), 대략 38 nm 인 소포 구조의 형성을 유도하고/하거나 그에 관여한다.
또한, 아미노산의 쌍은 하기 생리적으로 적절한 특성 하나 이상을 추가적으 로 나타낼 수 있다고 생각된다:
1. 상기는 친-염증성 HDL 을 항-염증성 HDL 로 전환시키거나, 항-염증성 HDL 을 더욱 항-염증성으로 만든다;
2. 상기는 동맥벽 세포에 의해 생성되는 LDL-유도 단핵세포 화학주성 활성을 감소시킨다;
3. 상기는 전-β HDL 의 형성 및 순환을 촉진한다;
4. 상기는 HDL 콜레스테롤을 증가시키고/시키거나.
5. 상기는 HDL 파라옥소나제 활성을 증가시킨다.
아미노산의 쌍은 개별적인 아미노산 (순차적으로, 또는 동시에, 예를 들어 조합 제형으로 투여됨) 으로 투여되거나, 직접, 또는 링커 (예를 들어, PEG 링커, 탄소 링커, 분지형 링커, 직쇄 링커, 헤테로시클릭 링커, 유도체화된 지질로 형성된 링커 등) 를 통해 공유 결합될 수 있다. 특정 구현예에서, 아미노산의 쌍은 펩티드 결합을 통해 공유결합되어 디펩티드를 형성한다. 여러 구현예에서, 디펩티드는 각각 부착된 보호기를 지지는 2 개의 아미노산을 전형적으로 포함하는 한편, 본 발명은 또한 상기 아미노산 중 1 개만 하나 이상의 보호기를 지니는 디펩티드를 고려한다.
아미노산의 쌍은 전형적으로 아미노산을 포함하며, 여기서 각각의 아미노산이 하나 이상의 보호기 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 소수성 보호기) 에 부착된다. 아미노산은 D 또는 L 형태로 있을 수 있다. 임의의 구현예에서, 상기 쌍을 포함하는 아미노산이 서로에 부착되지 않는 경우, 각각의 아미노산은 2 개의 보호기 (예컨대, 표 13 에서의 분자 1 및 2) 를 지닌다.
표 13. 본 발명의 실례의 아미노산 쌍.
아미노산 쌍/디펩티드
1. Boc-Arg-OtBu*
2. Boc-Glu-OtBu*
3. Boc-Phe-Arg-OtBu**
4. Boc-Glu-Leu-OtBu**
5. Boc-Arg-Glu-OtBu***
*이는 전형적으로 제 2 의 아미노산과 함께 투여될 것이다.
**임의의 구현예에서, 상기 디펩티드는 서로 함께 투여될 것이다.
***임의의 구현예에서, 상기 펩티드는 단독으로, 또는 본원에 기술된 기타 펩티드 중 하나와 함께 투여될 것이다.
적합한 아미노산의 쌍은 보호된 아미노산의 쌍 및/또는 디펩티드를 제공한 후, 상기 아미노산의 쌍/디펩티드를, 상술된 하나 이상의 물리적 및/또는 생리학적 특성에 대해 스크리닝하여 쉽게 동정될 수 있다. 임의의 구현예에서, 본 발명은 아스파르트산 및 페닐알라닌을 포함하는 아미노산의 쌍 및/또는 디펩티드를 제외한다. 임의의 구현예에서, 본 발명은 1 개의 아미노산이 (-)-N-[(트랜스-4-이소프로필시클로헥산)카르보닐]-D-페닐알라닌 (나테글리니드) 인 아미노산의 쌍 및/또는 디펩티드를 제외한다.
임의의 구현예에서, 쌍을 포함하는 아미노산은 산성 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 등), 염기성 아미노산 (예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘 등), 및 비극성 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤 린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌 등) 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 임의의 구현예에서, 제 1 의 아미노산은 산성 또는 염기성이며, 제 2 의 아미노산은 비극성이며, 여기서 제 2 의 아미노산은 산성 또는 염기성이며, 제 1 의 아미노산은 비극성이다. 특정 구현예에서, 제 1 의 아미노산이 산성인 경우, 제 2 의 아미노산은 염기성이다 (반대 또한 같음) (예를 들어, 표 14 참조).
유사한 조합이 디펩티드의 쌍을 투여하여 수득될 수 있다. 따라서, 예를 들어 임의의 구현예에서, 표 13 에서 분자 3 및 4 는 서로 함께 투여될 수 있다.
표 14. 임의의 개괄적인 아미노산 쌍/디펩티드.
제 1 아미노산 제 2 아미노산
1. 산성 염기성
2. 염기성 산성
3. 산성 비극성
4. 비극성 산성
5. 염기성 비극성
6. 비극성 염기성
상기 아미노산 쌍/디펩티드는 예시적인 의도이며 제한적이지 않음을 유념한다. 본원에 제공된 교시를 사용하여, 기타 적합한 아미노산 쌍/디펩티드가 쉽게 결정될 수 있다.
E) Apo -J (G* 펩티드)
apo J 의 양쪽성 나선형 도메인을 모방하는 펩티드가 죽상 경화증 및/또는 본원에 기술된 기타 병리의 하나 이상의 증상을 개선시킬 수 있음이 본 발명의 발견이었다. 아포지질단백 J 는 구형 단백질형 또는 G* 양쪽성 나선형 도메인으로 칭하는 넓은 비극성 표면을 지닌다. 클라스 G 양쪽성 나선은 구형 단백질에서 발견된다 (이에 따라, 클라스 G 라는 명칭). 이러한 양쪽성 나선의 클라스 는 좁은 비극성 표면과 함께 극성 표면 상에 양전하 및 음전하 잔기의 무작위 분포를 특징으로 한다. 이러한 좁은 비극성 표면 때문에 상기 클라스는 인지질과 쉽게 회합되지 않는다. 양족성 나선의 G* 는 G 양쪽성 나선과 유사하지만 동일하지 않은 특징을 지닌다. 클라스 G 양쪽성 나선과 유사하게, G* 클라스 펩티드는 극성 표면 상에 양전하 및 음전하 잔기의 무작위 분포를 지닌다. 그러나, 좁은 비극성 표면을 갖는 클라스 G 양쪽성 나선에 반해, 상기 클라스는 이를 인지질에 쉽게 결합할 수 있도록 하는 넓은 비극성 표면을 가지며, 상기 클라스는 양쪽성 나선의 G 클라스와 구분하기 위해 G* 로 칭한다.
몇몇의 적합한 G* 양쪽성 펩티드는 동시계속출원인 2002년 4월 5일에 출원된 USSN 10/120,508, 2003년 4월 1일에 출원된 USSN 10/520,207, 및 2003년 4월 1일에 출원된 PCT 출원 PCT/US03/09988 에 기술된다. 또한, apo J 의 G* 양쪽성 나선형 도메인에 관련된 본 발명의 여러 적합한 펩티드는 표 15 에 예시된다.
표 15. apo J 의 G* 양쪽성 나선형 도메인에 관련된 본 발명에서의 사용을 위한 임의의 펩티드.
Figure 112007086263310-PCT00032
Figure 112007086263310-PCT00033
그러나, 본 발명의 펩티드는 apo J 의 G* 변형에 제한되지 않는다. 일반적으로 말하여, 본질적으로 임의의 기타 단백질로부터의 G* 도메인, 바람직하게는 apo 단백질이 또한 적합하다. 상기와 같은 단백질의 특정 적합성은, 예를 들어 실시예에 예시된 바와 같이 보호적 활성 (예를 들어, 산화로부터 LDL 보호 등) 에 대한 검정을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다. 일부 특히 바람직한 단백질은 apo AI, apo AIV, apo E, apo CII, apo CIII 등을 포함하나 그에 제한되지 않는 단백질 의 G* 양쪽성 나선형 도메인 또는 그의 변형 (예를 들어, 보존성 치환 등) 을 포함한다.
apo J 이외의 아포단백질과 관련된 G* 양쪽성 나선형 도메인과 관련된 임의의 바람직한 펩티드는 표 16 에 예시된다.
표 16. apo J 이외의 아포단백질과 관련된 G* 양쪽성 나선형 도메인과 관련된 본 발명에서의 사용을 위한 임의의 펩티드.
Figure 112007086263310-PCT00034
Figure 112007086263310-PCT00035
추가적인 실례의 G* 펩티드는 표 17 에 나타나 있다.
표 17. 추가적인 실례의 G* 펩티드.
Figure 112007086263310-PCT00036
Figure 112007086263310-PCT00037
Figure 112007086263310-PCT00038
Figure 112007086263310-PCT00039
Figure 112007086263310-PCT00040
기타 적합한 펩티드는 표 18 의 펩티드를 포함하나 그에 제한되지는 않는다.
표 18. 개선된 소수성 상을 갖는 실례의 펩티드.
Figure 112007086263310-PCT00041
여기에 기술된 펩티드 (V2W3A5F10,17-D-4F; V2W3F10-D-4F; W3-D-4F) 는 본래의 D-4F 보다 더욱 효과적일 수 있다.
또 다른 적합한 펩티드는 P1-디메틸타이로신-D-Arg-Phe-Lys-P2 (SEQ ID NO:1171) 및 P1-디메틸타이로신-Arg-Glu-Leu-P2 을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다 (여기서 P1 및 P2 는 본원에 기술된 보호기이다). 임의의 구현예에서, 상기 펩티드는 Boc디메틸타이로신-D-Arg-Phe-Lys(OtBu) 및 Boc디메틸타이로신-Arg-Glu-Leu(OtBu) 을 포함하나 그에 제한되지는 않는다.
임의의 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 하나 이상의 D 아미노산 및/또는 하나 또는 둘 이상의 말단 보호기를 포함하는 아미노산 서열 LAEYHAK (SEQ ID NO:1124) 로 이루어지거나 그를 포함하는 펩티드를 포함한다. 임의의 구현예에서, 본 발명은 염증성 상태의 하나 이상의 증상을 개선시키는 펩티드를 포함하며, 여기서 펩티드는 약 3 내지 약 10 개의 아미노산 길이의 범위이며; 방향족 또는 소수성 아미노산이 교체하는 산성 또는 염기성 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함하며; 소수성 말단 아미노산 또는 소수성 보호기를 지니는 말단 아미노산을 포 함하며; 모든 L 아미노산을 포함하는 LAEYHAK (SEQ ID NO:1125) 서열이 아니며; 여기서 펩티드는 친-염증성 HDL 을 항-염증성 HDL 로 전환하고/하거나 항-염증성 HDL 을 더욱 항-염증성으로 만든다.
본원의 표에서 나열된 펩티드가 완전히 포괄적이 아님을 알 수 있다. 본원에 제공된 교시를 사용하여, 기타 적합한 펩티드가 (예를 들어, 보존성 또는 반-보존성 치환 (예를 들어, E 에 의해 대체된 D), 연장, 삭제 등에 의해) 일상적으로 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 하나의 구현예는 SEQ ID No:1011-1039 로 확인되는 임의의 하나 이상의 펩티드의 절단체를 이용한다.
더욱 긴 펩티드 또한 적합하다. 이와 같은 더욱 긴 펩티드는 전적으로 클라스 G 또는 G* 양쪽성 나선을 형성할 수 있거나, 또는 G 양쪽성 나선 (나선등) 은 하나 이상의 펩티드의 도메인을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명은 펩티드의 다중체성 변형을 고찰한다. 따라서, 예를 들어, 본원의 표에 예시된 펩티드는 (직접 또는 링커 (예를 들어, 탄소 링커, 또는 하나 이상의 아미노산) 을 통해 하나 이상의 개입되는 아미노산과) 함께 커플링될 수 있다. 적합한 링커는 프롤린 (-Pro-), Gly4Ser3 (SEQ ID NO: 1174) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 하나의 예시적인 다중체성 펩티드는 (D-J336)-P-(D-J336) (즉, Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E -P- L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2, SEQ ID NO: 1175) 이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 G 또는 G* 양쪽성 나선형 도메인 및 하나 이상 의 클라스 A 양쪽성 나선을 포함하는 "하이브리드" 펩티드의 사용을 고찰한다. 적합한 클라스 A 양쪽성 나선형 펩티드는 PCT 출원 WO 02/15923 에 기술되어 있다. 따라서, 예시로서, 상기와 같은 하나의 "하이브리드" 펩티드는 (D-J336)-Pro-(4F) (즉, Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E -P- D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2, SEQ ID NO: 1176) 등이다.
본원에 제공된 교시를 사용하여, 당업자는 예시된 양쪽성 나선형 펩티드를 일상적으로 변형시켜 본 발명의 기타 적합한 apo J 변형 및/또는 양쪽성 G 및/또는 A 나선형 펩티드를 제조할 수 있다. 예를 들어, 루틴 보존성 또는 반-보존성 치환 (예를 들어, D 에 대해 E) 은 존재하는 아미노산으로 만들 수 있다. 수득되는 펩티드의 지질 친화도에 대한 다양한 치환의 효과는 [Palgunachari et al . (1996) Arteriosclerosis, Thrombosis , & Vascular Biology 16: 328-338] 에 의해 기술되는 컴퓨터사용 방법을 사용하여 예상될 수 있다. 펩티드는 클라스 나선 구조(들) 가 보존되는 한 연장 또는 단축될 수 있다. 또한, 치환은 수득되는 펩티드를 대상 종에 의해 내재적으로 제조되는 펩티드(들) 과 더욱 유사하게 만들 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 천연 발생 아미노산을 이용하거나, 또는 천연 발생 아미노산의 D 형태, 비-천연 발생 아미노산 (예를 들어, 메티오닌 술포시드, 메티오닌 메틸 술포늄, 노르루신, 에피실론-아미노카프로산, 4-아미노부타노산, 테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 8-아미노카프릴산, 4-아미노 부티르산, Lys(N(엡실론)-트리플루오로아세틸), α-아미노이소부티르산 등) 으로의 치환 또한 고려된다.
새로운 펩티드가 컴퓨터사용 방법을 사용하여 설계 및/또는 평가될 수 있다. 양쪽성 나선형 도메인을 동정 및 분류하기 위한 컴퓨터 프로그램은 당업자에게 널리 공지되어 있으며 다수가 [Jones et al .(1992) J. Lipid Res . 33: 287-296] 에 의해 기술되었다. 이러한 프로그램은 나선형 휠 프로그램 (WHEEL 또는 WHEEL/SNORKEL), 나선형 네트 프로그램 (HELNET, HELNET/SNORKEL, HELNET/각), 나선형 휠의 추가를 위한 프로그램 (COMBO 또는 COMBO/SNORKEL), 나선형 네트의 추가를 위한 프로그램 (COMNET, COMNET/SNORKEL, COMBO/SELECT, COMBO/NET), 일치 휠 프로그램 (CONSENSUS, CONSENSUS/SNORKEL) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
F) 차단기 및 D 잔기 .
본원에 기술된 여러 펩티드 및/또는 아미노산 쌍이 보호기와 함께 나타나지 않은 반면, (예를 들어, 특히 경구 투여를 위한) 임의의 구현예에서, 이들은 1, 2, 3, 4 개 또는 그 이상의 보호기를 지닐 수 있다. 보호기는 펩티드(들) 의 C- 및/또는 N-말단 및/또는 펩티드(들) 을 포함하는 하나 이상의 내부 잔기에 커플링될 수 있다 (예를 들어, 구성 아미노산 상의 하나 이상의 R-기가 차단될 수 있다). 따라서, 예를 들어, 임의의 구현예에서, 본원에 기술된 펩티드 중 어느 것이나, 예를 들어, 아미노 말단을 보호하는 아세틸기 및/또는 카르복시 말단을 보호하는 아미드기를 지닐 수 있다. 상기 "이중 보호된 펩티드" 는 Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q- F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2 (차단기와 SEQ ID NO:1011) 이며, 이들 보호기 중 어느 하나 또는 모두는 제거되고/되거나 본원에 기술된 바와 같이 또 다른 보호기로 치환될 수 있다.
특정 이론에 결부되지 않고, 차단, 특히 본 발명의 주제 펩티드의 아미노 및/또는 카르복시 말단의 차단은 경구 전달을 매우 개선시키며, 혈청 반감기를 현저히 증가시키는 것이 본 발명의 발견이었다.
다수의 보호기가 이러한 목적에 적합하다. 상기 기는 아세틸, 아미드 및알킬기를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 아세틸 및 알킬기가 N-말단 보호를 위해 특히 바람직하며, 아미드기가 카르복실 말단 보호를 위해 바람직하다. 임의의 특히 바람직한 구현예에서, 보호기는 지방산, 프로페오닐, 포르밀 및 기타에서와 같이 알킬 사슬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 카르복실 보호기는 아미드, 에스테르, 및 에테르-형성 보호기를 포함한다. 하나의 바람직한 구현예에서, 아세틸기는 아미노 말단을 보호가기 위해 사용되고 아미드기는 카르복실 말단을 보호하기 위해 사용된다. 이들 차단기는 펩티드의 나선-형성 경향을 향상시킨다. 임의의 특히 바람직한 차단기는 다양한 길이의 알킬기 (예를 들어, 화학식 CH3-(CH2)n-CO- 를 갖는 기, 여기서 n 은 약 1 내지 약 20 개, 바람직하게는 약 1 내지 약 16 또는 18 개, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 13 개, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 10 개의 범위이다) 를 포함한다.
임의의 특히 바람직한 구현예에서, 보호기는 지방산, 프로페오닐, 포르밀 및 기타에서와 같이 알킬 사슬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 카르복실 보호기는 아미드, 에스테르 및 에테르-형성 보호기를 포함한다. 하나의 바람직한 구현예에서, 아세틸기는 아미노 말단을 보호하기 위해 사용되고 아미드기는 카르복실 말단을 보호하기 위해 사용된다. 이들 차단기는 펩티드의 나선-형성 경향을 향상시킨다. 임의의 특히 바람직한 차단기는 다양한 길이의 알킬기 (예를 들어, 화학식 CH3-(CH2)n-CO- 를 갖는 기, 여기서 n 은 약 3 내지 약 20 개, 바람직하게는 약 3 내지 약 16 개, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 13 개, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 10 개의 범위이다) 를 포함한다.
기타 보호기는 Fmoc, t-부톡시카르보닐 (t-BOC), 9-플루오렌아세틸기, 1-플루오렌카르복실기, 9-플루오렌카르복실기, 9-플루오레논-1-카르복실기, 벤질옥시카르보닐, 잔틸 (Xan), 트리틸 (Trt), 4-메틸트리틸 (Mtt), 4-메톡시트리틸 (Mmt), 4-메톡시-2,3,6-트리메틸-벤젠술포닐 (Mtr), 메시틸렌-2-술포닐 (Mts), 4,4-디메톡히벤즈히드릴 (Mbh), 토실 (Tos), 2,2,5,7,8-펜타메틸 크로만-6-술포닐 (Pmc), 4-메틸벤질 (MeBzl), 4-메톡시벤질 (MeOBzl), 벤질옥시 (BzlO), 벤질 (Bzl), 벤조일 (Bz), 3-니트로-2-피리딘술페닐 (Npys), 1-(4,4-디멘틸-2,6-디아조시클로헥실리덴)에틸 (Dde), 2,6-디클로로벤질 (2,6-DiCl-Bzl), 2-클로로벤질옥시카르보닐 (2-Cl-Z), 2-브로모벤질옥시카르보닐 (2-Br-Z), 벤질옥시메틸 (Bom), 시클로헥실옥시 (cHxO), t-부톡시메틸 (Bum), t-부톡시 (tBuO), t-부틸 (tBu), 아세틸 (Ac) 및 트리플루오로아세틸 (TFA) 을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
보호/차단기는 및 이러한 기를 본 발명의 펩티드를 포함하는 적절한 잔기(들)에 커플링하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, Greene et al ., (1991) Protective Groups in Organic Synthesis , 2 nd ed ., John Wiley & Sons, Inc. Somerset, N.J.). 하나의 바람직한 구현예에서, 예를 들어, 아실화는 무수 아세트산을 사용하여 펩티드가 수지상에 있을 때 합성 동안 달성된다. 아미드 보호는 합성을 위한 적당한 수지의 선택에 의해 달성될 수 있다. 실시예에서 본원에 기술된 펩티드의 합성 동안, 링크 아미드 수지가 사용되었다. 합성의 완결 후, Asp 및 Glu 와 같은 산성 2관능성 아미노기 및 염기성 아미노산 Lys, Tyr 의 히드록실 상의 반영구적 보호기가 모두 동시에 제거된다. 산성 처리를 사용하여 상기와 같은 수지로부터 방출된 펩티드는 아세틸로 n-말단 보호 및 NH2 로 카르복실 보호되어 방출되고, 기타 모든 보호기가 동시 제거된다.
임의의 특정 바람직한 구현예에서, 펩티드는 본원에 기술된 바와 같이 하나 이상의 D-형태 (좌선성보다는 우회전성) 의 아미노산을 포함한다. 특정 구현예는 2 개 이상의 거울상이성체성 아미노산, 더욱 바람직하게는 4 개 이상의 거울상이성체성 아미노산, 및 가장 바람직하게는 8 개 이상 또는 10 개의 거울상이성체성 아미노산은 "D" 형태 아미노산이다. 임의의 구현예에서, 본원에 기술된 펩티드중, 하나 거른 아미노산, 또는 모든 아미노산 조차도 D-형태 아미노산이다.
임의의 구현예에서, 거울상이성체성 아미노산의 50% 는 "D" 형태이며, 더욱 바람직하게는 거울상이성체성 아미노산의 80% 이상이 "D" 형태이며, 가장 바람직하 게는 90% 이상, 또는 모든 거울상이성체성 아미노산이 "D" 형태 아미노산이다.
G) 펩티드 모방체
본원에 기술된 펩티드 이외에, 펩티도모방체 (peptidomimetics) 가 또한 고려된다. 펩티드 유사체는 주형 펩티드의 것과 유사한 특성을 갖는 비-펩티드 약물로서 약학 산업에서 흔히 사용된다. 이러한 유형의 비-펩티드 화합물은 "펩티드 모방체" 또는 "펩티도모방체" [Fauchere (1986) Adv . Drug Res. 15: 29; Veber and Freidinger (1985) TINS p.392; 및 Evans et al. (1987) J. Med . Chem . 30: 1229] 로 칭하며, 일반적으로 컴퓨터화 분자 모델링에 의해 개발된다. 치료적으로 유용한 펩티드와 구조적으로 유사한 펩티드 모방체가 사용되어 동등한 치료 또는 예방 효과가 생성된다.
일반적으로, 펩티도모방체는 전형 폴리펩티드 (표 1 에 나타난 SEQ ID NO:5) 와 구조적으로 유사하나, 하나 이상의 펩티드 연결은 당업계에 공지되고 하기 참조문에서 추가적으로 기술된 방법에 의해 -CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -CH=CH- (시스 및 트랜스), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2SO- 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결에 의해 임의 대체된다: [Spatola (1983) p. 267 in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids , Peptides , and Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York,; Spatola (1983) Vega Data 1(3) Peptide Backbone Modifications. (general review); Morley (1980) Trends Pharm Sci pp. 463-468 (general review); Hudson et al. (1979) Int J Pept Prot Res 14:177-185 (- CH2NH-, CH2CH2-); Spatola et al. (1986) Life Sci 38:1243-1249 (-CH2-S); Hann, (1982) J Chem Soc Perkin Trans I 307-314 (-CH-CH-, cis and trans); Almquist et al . (1980) J Med Chem . 23:1392-1398 (-COCH2-); Jennings-White et al. (1982) Tetrahedron Lett . 23:2533 (-COCH2-); Szelke et al., European Appln. EP 45665 (1982) CA: 97:39405 (1982) (-CH(OH)CH2-); Holladay et al. (1983) Tetrahedron Lett 24:4401-4404 (-C(OH)CH2-); and Hruby (1982) Life Sci ., 31:189-199 (-CH2-S-)].
하나의 특히 바람직한 비-펩티드 연결은 -CH2NH- 이다. 상기와 같은 펩티드 모방체는 폴리펩티드 구현예에 비해 현저한 잇점을 가질 수 있으며, 이는 예를 들어 하기를 포함한다: 더욱 경계적인 제조, 더욱 큰 화학 안정성, 향상된 약학적 특성 (반감기, 흡수, 유효성, 효능 등), 감소된 항원성 등.
추가적으로, 본원에 기술된 펩티드의 원순열 또는 공통 서열 또는 실질적으로 동일한 공통 서열 변형을 포함하는 억제된 펩티드 (환형화 펩티드 포함) 는 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 펩티드를 환형화 시키는 분자내 디술피드 다리을 형성할 수 있는 내부 시스테인 잔기를 첨가하여 생성될 수 있다 [Rizo and Gierasch (1992) Ann . Rev . Biochem. 61: 387].
H) 작은 유기 분자.
특정 구현예에서, 본 발명의 활성제는, 예를 들어 2004년 8월 11일에 출원된 동시계속출원 USSN 60/600,925 에 기술된 바와 같이, 작은 유기 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 작은 유기 분자는 임의의 경우 2003년 8월 26일에 출원된 USSN 60/600,925 및 8월 11일에 출원된 USSN 60/494,449 에 시굴된 테트라- 및 펜타-펩티드의 모방체와 유사하다.
본 발명의 작은 유기 분자는 전형적으로 약 900 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 전형적으로 분자는 에틸 아세테이트 중 (4 mg/mL 이상의 농도) 고도로 가용성이며, pH 7.0 에서의 수성 완충액에서도 가용성이다.
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DMPC) 과 같은 인지질을, 수성 환경 중 본 발명의 작은 유기 분자와 접촉하는 것은 약 7.5 nm (±0.1 nm) 지름의 입자 형성을 초래한다. 또한, 적층 이중층은 흔히 약 2 nm 의 적층내 이중층 사이의 간격을 갖는, 3.4 내지 4.1 nm 정도의 이중충 크기로 형성된다. 약 38 nm 의 소포성 구조 또한 흔히 형성된다. 또한, 본 발명의 분자는 포유류에 투여될 경우, HDL 을 더욱 항-염증성으로 만들고, 중상 경화증 및/또는 염증성 반응을 특징으로 하는 기타 상태의 하나 이상의 증상을 완화시킨다.
따라서, 특정 구현예에서, 작은 유기 분자는 포유류에서 염증성 반응을 특징으로 하는 병리 (예를 들어, 죽상경화증) 의 하나 이상의 증상을 개선시키는 것이며, 여기서 작은 분자는 4 mg/mL 초과의 농도에서 에틸 아세테이트 중 가용성이며, pH 7.0 의 수성 완충액에서 가용성이며, 수성 환경 중 인지질과 겁촉시 약 7.5 nm 의 지름의 입자를 형성하고, 약 2 nm 의 적층 내 이중층 사이의 간격을 갖는, 3.4 내지 4.1 nm 정도의 이중층 크기를 갖는 적층 이중층을 형성하고, 900 달톤 미만의 분자량을 갖는다.
특정 구현예에서, 분자는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007086263310-PCT00042
[식 중, P1, P2, P3, 및 P4 는 독립적으로 선택되는 소수성 보호기이며; R1 및 R4 는 독립적으로 선택되는 아미노산 R 기이며; n, i, x, y, 및 z 은 독립적으로 0 또는 1 로, n 및 x 모두가 0 인 경우, R1 은 소수성기이고, y 및 i 가 모두 0 일 경우, R4 는 소수성기이며; R2 및 R3 은 pH 7.0 에서 산성 또는 염기성기로, R2 가 산성인 경우, R3 은 염기성이고, R2 가 염기성인 경우, R3 은 산성이며; R5 가 존재하는 경우, 방향족기, 지방족, 양전하 기, 또는 음전하 기로 이루어진 군으로부터 선택된다]. 특정 구현예에서, R2 또는 R3 는 -(CH2)j-COOH [식 중, 　j=1, 2, 3, 또는 4 이다] 및/또는 -(CH2)j-NH2 [식 중, j = 1, 2, 3, 4, 또는 5 이다], 또는 -(CH2)j-NH-C(=NH)-NH2 [식 중, n= 1, 2, 3 또는 4 이다] 이다. 임의의 구현예 에서, R2, R3, 및 R5 가 존재하는 경우, 아미노산은 R 기이다. 따라서, 예를 들어, 다양한 구현예에서, R2 및 R3 은 독립적으로 아스파르트산 R 기, 글루탐산 R 기, 라이신 R 기, 히스티딘 R기, 또는 아르기닌 R 기이다 (예를 들어, 표 1 에 예시됨).
특정 구현예에서, R1 은 Lys R 기, Trp R 기, Phe R 기, Leu R 기, Orn R 기, 또는 norLeu R 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의의 구현예에서, R4 는 Ser R 기, Thr R 기, Ile R 기, Leu R 기, norLeu R 기, Phe R 기, 또는 Tyr R 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
여러 구현예에서, x 는 1 이고, R5 는 방향족 기 (예를 들어, Trp R 기) 이다.
여러 구현예에서, n, x, y 및 i 중 하나 이상은 1 이며, P1, P2, P3 및 P4 가 존재하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 아세틸, 아미드, 탄소수 3 내지 20 의 알킬기, fmoc, 9-플루오렌아세틸기, 1-플루오렌카르복실기, 9-플루오렌카르복실, 9-플루오레논-1-카르복실기, 벤질옥시카르보닐, 잔틸 (Xan), 트리틸 (Trt), 4-메틸트리틸 (Mtt), 4-메톡시트리틸 (Mmt), 4-메톡시-2,3,6-트리메틸-벤젠술포닐 (Mtr), 메시틸렌-2-술포닐 (Mts), -4,4-디메톡시벤즈히드릴 (Mbh), 토실 (Tos), 2,2,5,7,8-펜타메틸 크로만-6-술포닐 (Pmc), 4-메틸벤질 (MeBzl), 4-메톡시벤질 (MeOBzl), 벤질옥시 (BzlO), 벤질 (Bzl), 벤조일 (Bz), 3-니트로-2-피리딘술페닐 (Npys), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)에틸 (Dde), 2,6-디클로로벤질 (2,6-DiCl-Bzl), 2-클로로벤질옥시카르보닐 (2-Cl-Z), 2-브로모벤질옥시카르보닐 (2-Br-Z), 벤질옥시메틸 (Bom), t-부톡시카르보닐 (Boc), 시클로헥실옥시 (cHxO), t-부톡시메틸 (Bum), t-부톡시 (tBuO), t-부틸 (tBu), 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 및 트리플루오로아세틸 (TFA) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 임의의 구현예에서, P1 이 존재하는 경우 및/또는 P2 가 존재하는 경우에 Boc-, Fmoc- 및 니코티닐-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며/되거나 P3 이 존재하는 경우, 및/또는 P4 가 존재하는 경우에 tBu 및 OtBu 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇의 보호기 P1, P2, P3, P4 가 상기에 예시된 한편, 상기 목록은 예시적인 의도이며 제한적이지 않다. 본원에 제공된 교시로 보아, 몇몇의 보호/차단기가 또한 당업자에게 공지되어 있다. (예를 들어, 경구 약학 전달을 위한) 소화 최소화, 및/또는 (비강 전달에서 점막 표면, 흡입 치료, 직장 투여를 통한) 흡수/생체이용율 증가, 및/또는 혈청/혈장 반감기 증가를 위해 상기와 같은 차단기를 선택할 수 있다. 특정 구현예에서, 보호기는 부형제 또는 부형제의 성분으로 제공될 수 있다.
임의의 구현예에서, z 는 0 이며 분자는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007086263310-PCT00043
[식 중, P1, P2, P3, P4, R1, R2, R3, R4, n, x, y, 및 i 는 상기와 같이 기술될 수 있다].
임의의 구현예에서, z 은 0 이고, 분자는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007086263310-PCT00044
[식 중, R1, R2, R3, 및 R4 은 상술된 바와 같다].
임의의 구현예에서, 분자는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007086263310-PCT00045
임의의 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 물리적 및/또는 기능적 특성 중 하나 이상을 가지며 하기 식을 갖는 작은 분자를 고찰한다:
Figure 112007086263310-PCT00046
[여기서, P1, P2, P3 및 P4 는 상술된 바와 같은 독립적으로 선택되는 소수성 보호기이며, n, x 및 y 는 독립적으로 0 또는 1 이며; j, k 및 l 은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이며; R2 및 R3 은 pH 7.0 에서 산성 또는 염기성기로, R2 가 산성인 경우, R3 은 염기성이고, R2 가 염기성인 경우, R3 은 산성이다. 임의의 바람직한 구현예에서, 작은 분자는 물에서 용해되고; 작은 분자는 약 900 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 임의의 구현예에서, n, x, y, j, 및 l 은 1 이며; k 는 4 이다.
임의의 구현예에서, P1 및/또는 P2 는 방향족 보호기이다. 특정 구현예에서, 상술된 바와 같이 R2 및 R3 이 아미노산 R 기이다. 여러 구현예에서, n, x 및 y 중 하나 이상이 1 이고, P1, P2, P3 및 P4 가 존재하는 경우에 상술된 바와 같이 독립적으로 보호기이다. 임의의 구현예에서, 보호기가 존재하는 경우 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 아세틸, 아미드, 탄소수 3 내지 20 의 알킬기, Fmoc, 9-플루오렌아세틸기, 1-플루오렌카르복실기, 9-플루오렌카르복실, 9-플루오레논-1-카르복실기, 벤질옥시카르보닐, 잔틸 (Xan), 트리틸 (Trt), 4-메틸트리틸 (Mtt), 4-메톡시트리틸 (Mmt), 4-메톡시-2,3,6-트리메틸-벤젠술포닐 (Mtr), 메시틸렌-2-술포닐 (Mts), -4,4-디메톡시벤즈히드릴 (Mbh), 토실 (Tos), 2,2,5,7,8-펜타로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
III . 활성제의 기능적 검정.
본 발명의 방법에서의 용도를 위한 임의의 활성제는 다양한 화학식 (예를 들어, 상기 화학식 I) 및/또는 특정 서열에 의해 본원에 기술된다. 특정 구현예 에서, 본 발명의 바람직한 활성제는 하기 기능적 특성의 하나 이상을 특징으로 한다:
1. 상기는 친-염증성 HDL 을 항-염증성 HDL 로 전환시키거나 항-염증성 HDL 을 더욱 항-염증성으로 만든다;
2. 상기는 동맥벽 세포에 의해 생성되는 LDL-유도 단핵세포 화학주성 활성을 감소시킨다;
3. 상기는 전-β HDL 의 형성 및 순환을 촉진한다;
4. 상기는 HDL 콜레스테롤을 증가시키고/시키거나.
5. 상기는 HDL 파라옥소나제 활성을 증가시킨다.
본원에 기술된 특정 작용제 및/또는 본원에 기술된 다양한 화학식에 상응하는 작용제는 기술된 바와 같은 상기 하나 이상의 활성에 대해 쉽게 시험할 수 있다. 상기 기능적 특성의 각각을 위한 스크리닝 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 특히, 단핵세포 화학주성 활성, HDL 콜레스테롤, 및 HDL HDL 파라옥소나제 활성은 PCT/US01/26497 (WO 2002/15923) 에 예시됨을 주목한다.
IV . 펩티드 제조.
본 발명에 사용되는 펩티드는 표준 화학적 펩티드 합성 기법을 사용하여 화학적으로 합성될 수 있거나, 특히 펩티드가 "D" 아미노산 잔기를 포함하지 않는 경우, 재조합적으로 발현될 수 있다. 임의의 구현예에서, "D" 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드도 재조합적으로 발현될 수 있다. 폴리펩티드가 재조합적으로 발현되는 경우, 숙주 생물체 (예를 들어, 박테리아, 식물, 진균성 세포 등) 는 하 나 이상의 아미노산이 생물체에 독접적으로 D 형태로 제공되는 환경에서 배양된다. 상기와 같은 시스템 중 재조합적으로 발현된 펩티드는 상기 D 아미노산을 혼입한다.
바람직한 구현예에서, 펩티드는 당업자에게 공지된 임의의 수의 유체 또는 고체 상 펩티드 합성 기법에 의해 화학적으로 합성된다. 서열의 C-말단 아미노산이 불용성 지지체에 부착되고, 서열 중 나머지 아미노산의 순차적인 첨가가 후속되는 고체상 합성은 본 발명의 폴리펩티드의 화학적 합성을 위한 바람직한 방법이다. 고체상 합성을 위한 기법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, [Barany and Merrifield (1963) Solid-Phase Peptide Synthesis ; pp. 3-284 in The Peptides : Analysis , Synthesis , Biology . Vol . 2: Special Methods in Peptide Synthesis , Part A.; Merrifield et al. (1963) J. Am . Chem . Soc ., 85: 2149-2156, and Stewart et al. (1984) Solid Phase Peptide Synthesis , 2nd ed. Pierce Chem. Co., Rockford, Ill] 에 기술되어 있다.
임의의 구현예에서, 펩티드는 벤즈히데릴아민 수지 (Beckman Bioproducts, 0.59 mmol NH2/g 수지) 를 고체 지지체로 사용하여 고체상 펩티드 합성 방법에 의해 합성한다. COOH 말단 아미노산 (예를 들어, t-부틸카르보닐-Phe) 를 4-(옥시메틸)펜아틸기를 통해 고체 지지체에 부착한다. 이는 통상적인 벤질 에스테르 연결 보다 더욱 안정성인 결합이지만, 완결된 펩티드는 수소화에 의해 여전히 절단될 수 있다. 포름산을 수소 공여체로 사용한 이동 수소화가 본 목적을 위해 사용 된다. 펩티드 합성 및 합성된 펩티드의 분석을 위해 사용되는 상세한 프로포콜은 [Anantharamaiah et al . (1985) J. Biol . Chem ., 260(16): 10248-10255] 에 수반되는 소책자 부록에 기술되어 있다.
펩티드의 화학적 합성, 특히 D 아미노산을 포함하는 펩티드의 합성은 원하는 전장 생성물 이외에 몇몇의 절단된 펩티드를 일반적으로 생성함을 알 수 있다. 정제 방법 (예를 들어, HPLC) 는 전형적으로 전장 생성물의 현저한 양의 손실을 초래한다.
D 펩티드의 합성에서, 가장 긴 형태 정제에 있어서 손실을 방지하기 위해, 투석하고 혼합물을 사용함으로써 마지막 HPLC 정제를 무시할 수 있음은 본 발명의 발견이었다. 상기와 같은 혼합물은 고도로 정제된 생성물의 효능 (예를 들어, 단백질 생성물의 wt 당) 의 약 50% 를 손실하지만, 상기 혼합물은 약 6 배 많은 펩티드를 포함함에 따라 더욱 큰 총 활성을 갖는다.
V. 약학 제형 및 장치.
A) 약학 제형.
본 발명의 방법을 수행하기 위해, 본 발명의 하나 이상의 활성제를, 예를 들어 죽상경화증의 하나 이상의 증상을 갖는 것으로, 또는 죽상경화증 또는 본원에 기재된 다양한 기타 병리학에 대한 위험이 있는 것으로 진단된 개인에게 투여한다. 활성제(들) 은 "천연" 형태로, 또는 원한다면, 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 또는 유도체가 본 발명의 방법에서 약리학적으로 적합하다면, 즉 유효하다면 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 유도체, 등의 형태로 투여할 수 있다. 활 성제의 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 및 기타 유도체는 합성 유기 화학의 당업자에게 공지되고, 예를 들어, [March (1992) Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. N.Y. Wiley-Interscience] 에 기재되어 있는 표준 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 산 부가 염은 전형적으로 적합한 산과의 반응이 포함되는, 통상적인 방법론을 사용해서 유리 염기로부터 제조한다. 일반적으로는, 약물의 염기 형태를 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 유기 용매에 용해하고, 그곳에 산을 첨가한다. 수득된 염은 침전시키거나, 덜 극성인 용매를 첨가하여 용액에서 드러나게 할 수 있다. 산 부가 염의 제조에 적합한 산에는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 등뿐 아니라, 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 둘 다가 포함된다. 산 부가 염은 적합한 염기로의 처리에 의해 유리 염으로 전환될 수 있다. 본원의 활성제의 특히 바람직한 산 부가 염은 할라이드 염이고, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산을 사용하여 제조될 수 있다. 반대로, 본 발명의 활성제의 염기성 염의 제제는 약학적으로 허용가능한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 트리메틸아민 등을 사용하여 유사한 방식으로 제조된다. 특히 바람직한 염기성 염에는 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 염 및 구리 염이 포함된다.
에스테르 제조에는 전형적으로 약물의 분자 구조 내에 존재할 수 있는 히드 록실기 및/또는 카르복실기의 작용기화가 포함된다. 에스테르는 전형적으로 유리 알코올 기의 아실-치환된 유도체, 즉, 화학식 RCOOH (식 중, R 은 알킬이고, 바람직하게는 저급 알킬임) 의 카르복실산 유래의 부분이다. 에스테르는 원한다면, 통상적인 수소첨가분해 또는 가수분해 절차를 사용하여, 유리 산으로 전환될 수 있다.
또한 아미드 및 프로드러그는 당업자에게 공지되거나 관련 문헌에 기재되어 있는 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 아미드는 적합한 아민 반응체를 사용하여, 에스테르로부터 제조할 수 있고, 또는 이들은 암모니아 또는 저급 알킬 아민과의 반응에 의해 무수물 또는 산 클로라이드로부터 제조할 수 있다. 프로드러그는 전형적으로 개개의 대사 시스템에 의해 변형되기 전까지 치료학적으로 비활성인 화합물을 초래하는 부분의 공유 결합에 의해 제조된다.
본원에서 확인된 활성제는 예컨대 에어로졸 또는 경피에 의해, 비경구, 국소, 경구, 코 (또는 그렇지 않으면 흡입), 직장 또는 국부 투여에, 본원에 기재된 하나 이상의 병리학/징후 (예를 들어, 죽상경화증 및/또는 그의 증상) 의 예방적 및/또는 치료적 처리에 유용하다. 약학 조성물은 투여 방법에 따라 다양한 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태에는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 마름모꼴 정제, 좌약, 패치, 코 스프레이, 주사가능제, 삽입형 서방성 제형, 액체 복합체 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 활성제는 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체 (부형제) 와 조합되어 약물 조성물을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 조 성물을 안정화시키거나, 활성제(들) 의 흡수를 증가 또는 감소시키기 위해 작용하는, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 화합물(들) 을 함유할 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 화합물에는 예를 들어, 탄수화물, 예컨대 글루코오스, 수크로오스, 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이팅제, 저분자량 단백질, 보호 및 흡수 증강제, 예컨대 지질, 활성제의 제거 또는 가수분해를 감소시키는 조성물, 또는 부형제 또는 기타 안정화제 및/또는 완충액이 포함될 수 있다.
기타 생리학적으로 허용가능한 화합물에는 습윤제, 유화제, 분산제 또는 미생물의 성장 또는 작용을 방해하기에 특히 유용한 방부제가 포함된다. 다양한 방부제가 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 페놀 및 아스코르브산이 포함된다. 당업자는 생리학적으로 허용가능한 화합물을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 담체(들) 의 선택은 예를 들어, 활성제(들) 의 투여 경로 및 활성제(들) 의 특정 물리화학적 특성에 따라 다를 것이라는 것을 인정할 것이다.
부형제는 바람직하게는 살균되고, 일반적으로는 바람직하지 않은 물질은 없다. 상기 조성물은 통상의, 잘 공지된 살균 기술에 의해 살균될 수 있다.
치료적 적용에서, 본 발명의 조성물을 본원에 기재된 하나 이상의 병리의 하나 이상의 증상, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 병리의 위험을 겪고 있는 환자에게, 예방 및/또는 치유하기에, 및/또는 질환 및/또는 그의 합병증을 적어도 일부 예방 또는 저지하기에 충분한 양으로 투여한다. 상기를 달성하기에 적합한 양을 "치료학적으로 유효한 투여량" 으로 정의한다. 상기 용도를 위해 효과적인 양은 질환의 중증도 및 환자 건강의 일반적인 상태에 따라 다를 것이다. 조성물의 단일 또는 다중 투여는 환자에 의해 필요하고 용인되는 정도의 투여량 및 빈도에 따라 투여할 수 있다. 임의의 사건에서, 조성물은 환자를 효과적으로 치료 (하나 이상의 증상을 개선) 하기 위해 본 발명의 제형의 활성제를 충분한 양으로 공급해야 한다.
활성제(들) 의 농도는 광범위하게 변할 수 있고, 선택된 특정 투여 방식 및 환자의 필요에 따라, 일차적으로 유액 부피, 점도, 체중 등에 근거하여 선택할 것이다. 그러나 농도는, 전형적으로 약 0.1 또는 1 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일 및 종종 더 높은 범위의 투여량을 공급하도록 선택될 것이다. 전형적인 투여량은 약 3 mg/kg/일 내지 약 3.5 mg/kg/일, 바람직하게는 약 3.5 mg/kg/일 내지 약 7.2 mg/kg/일, 더욱 바람직하게는 약 7.2 mg/kg/일 내지 약 11.0 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 약 11.0 mg/kg/일 내지 약 15.0 mg/kg/일의 범위이다. 특정 바람직한 구현예에서, 투여량은 약 10 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 특정 구현예에서, 투여량은 경구로 1 일 2 회 제공되는, 약 20 mg 내지 약 50 mg 의 범위이다. 이러한 투여량은 특정 대상 또는 대상 군에서 치료적 요법을 최적화하기 위해 변경될 수 있다는 것이 인정될 것이다.
특정 바람직한 구현예에서, 본 발명의 활성제는 경구로 (예를 들어, 정제를 통해) 또는 당업자에게 잘 공지된 표준 방법을 따라 주사가능제로서 투여된다. 기타 바람직한 구현예에서, 펩티드는 또한 통상적인 경피 약물 전달 시스템, 즉, 활성제(들) 이 전형적으로 피부에 접착되는 약물 전달 장치로서 역할을 하는 코팅 된 구조 내에 함유된, 경피 "패치" 를 사용하여 피부를 통해 전달될 수 있다. 이러한 구조에서, 약물 조성물은 전형적으로 층, 또는 상부 배킹 (backing) 층에 놓여있는 "저장소" 에 함유된다. 상기 문맥 중의 용어 "저장소" 는 피부 표면으로 전달하기 위해 궁극적으로 이용가능한 "활성 성분(들)" 의 양을 말하는 것으로 인정될 것이다. 그러므로, 예를 들어, "저장소" 에는 패치의 배킹 층 상 접착제 중에, 또는 당업자에게 공지된 다양한 상이한 매트릭스 제형 중 임의의 것 중에 활성 성분(들) 이 포함될 수 있다. 패치는 단일 저장소를 함유할 수 있거나, 다중 저장소를 함유할 수 있다.
하나의 구현예에서, 저장소는 약물 전달 동안 피부에 시스템을 접착시키는 역할을 하는 약학적으로 허용가능한 접촉 접착 물질의 중합체성 매트릭스를 포함한다. 적합한 피부 접촉 접착 물질의 예에는 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 대안적으로는, 약물-함유 저장소 및 피부 접촉 접착제는, 저장소 (이 경우, 이것은 상기 기재된 중합체성 매트릭스일 수 있거나, 액체 또는 히드로겔 저장소일 수 있고, 몇몇 기타 형태를 취할 수 있음) 아래에 놓인 접착제와 함께, 별도의 분리된 층으로 존재한다. 장치의 상부 면으로서 역할을 하는 상기 코팅 중의 배킹 층은, 바람직하게는 "패치" 의 일차적인 구조적 요소로서 작용하고, 유연성이 큰 장치를 제공한다. 배킹 층에 대해 선택된 물질은 바람직하게는 존재하는 활성제(들) 및 임의의 기타 물질에 실질적으로 불침투성이다.
국소 약물 전달용의 기타 바람직한 제형에는 연고 및 크림이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 연고는 전형적으로 바셀린 또는 기타 석유 유도체 기재의 반고체 제제이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은, 전형적으로 종종 수중유 또는 유중수인 점성의 액체 또는 반고체 에멀션이다. 크림 기재는 전형적으로 물에 씻겨 내려가며, 유상, 유화제 및 수상을 함유한다. 또한 종종 "내부" 상으로 불리는 유상은 일반적으로는 바셀린 및 지방 알코올, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성되고; 수상은, 반드시 그럴 필요는 없지만 일반적으로 부피가 유상을 초과하며, 일반적으로는 휴멕턴트를 함유한다. 크림 제형 중의 유화제는 일반적으로는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽이온성 계면활성제이다. 당업자에게 인지될 것인 사용되는 특정 연고 또는 크림은 최적 약물 전달을 제공할 것이다. 기타 담체 또는 부형제와 같이, 연고 기재는 비활성, 안정, 무자극성 및 비감수성이어야만 한다.
전형적인 펩티드 제형과 달리, D-형 아미노산을 포함하는 본 발명의 펩티드는 심지어 위산에 의한 단백질 가수 분해 등에 대한 보호 없이 경구로 투여될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 특정 구현예에서, 펩티드 전달은 보호 부형제의 사용에 의해 향상될 수 있다. 이것은 전형적으로 산성 및 효소성 가수분해에 내성이 되도록 폴리펩티드를 조성물과 복합시키거나, 리포좀과 같은 적합하게 내성인 담체 중에 폴리펩티드를 패킹하여 달성된다. 경구 전달을 위한 폴리펩티드의 보호 수단은 당업계에 잘 공지되어 있다 (예를 들어, 치료제의 경구 전달용 액체 조성물을 기재하는 미국 특허 5,391,377 참조).
상승된 혈청 반감기는 서방성 단백질 "패킹" 시스템의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이러한 서방성 시스템은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 단백질 및 펩티드에 대한 ProLease 생분해성 미소구체 전달 시스템 (Tracy (1998) Biotechnol. Prog., 14: 108; Johnson et al. (1996) Nature Med. 2: 795; Herbert et al. (1998), Pharmaceut. Res. 15, 357) 은 기타 작용제와 함께 또는 없이 건조 제형으로서 혼합될 수 있는 중합체 매트릭스 중에 활성제를 함유하는 생분해성 중합체성 미소구체로 구성된 건조 분말이다.
ProLease 미소구체 제작 방법은 활성제의 본래의 모습을 유지하면서 높은 캡슐화 효율을 달성하도록 구체적으로 고안되었다. 방법은 (i) 약물 용액을 안정화 부형제와 함께 분사 동결 건조하여 벌크로부터 동결 건조된 약물 입자의 제조, (ii) 약물-중합체 현탁액의 제조 후 약물 입자 크기를 감소시키기 위한 초음파분쇄 또는 균질화, (iii) 액체 질소 내로의 원자화에 의한 동결 약물-중합체 미소구체의 제조, (iv) 중합체 용매의 에탄올로의 추출, 및 (v) 최종 건조 분말 생성물을 제조하기 위한 여과 및 진공 건조로 이루어진다. 수득 분말은 고체 형태의 활성제를 함유하고, 이것은 다공성 중합체 입자 내에 균질하고 엄밀하게 분산된다. 공정에서 가장 통상적으로 사용되는 중합체, 폴리(락타이드-코-글리콜리드) (PLG) 는 생혼화성 및 생분해성 둘다이다.
캡슐화는 저온 (예를 들어, -4O℃) 에서 달성될 수 있다. 캡슐화 동안, 단백질은 물의 부재에서, 고체 상태로 유지되므로, 단백질의 물 유도된 형태학적 유동성을 최소화하고, 반응물로서 물이 포함되는 단백질 분해 반응을 예방하고, 단백질이 변성화를 겪을 수 있는 유기-수성 경계면을 피한다. 바람직한 방법은 대부분의 단백질이 불용성이어서, 높은 캡슐화 효율 (예를 들어, 95% 초과) 을 산출하는 용매를 사용한다.
또 다른 구현예에서, 용액의 하나 이상의 성분은 예를 들어 희석을 위해 준비된 저장 용기 (예를 들어, 미리 측정된 부피의) 중에, 또는 물의 부피 첨가를 위해 준비된 가용성 캡슐 중에 "농축물" 로서 제공될 수 있다.
하기 제형 및 투여 방법은 예증적인 것으로 의도되고, 제한적인 것이 아니다. 본원에 제공된 교시를 사용하여, 기타 적합한 제형 및 투여 방식이 쉽게 고안될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
B) 지질-기재 제형.
특정 구현예에서, 본 발명의 활성제는 하나 이상의 지질과 함께 투여된다. 지질은 활성제의 수송/흡수를 보호 및/또는 향상시키기 위해 부형제로서 제형화될 수 있거나, 이들은 개별적으로 투여될 수 있다.
특정 이론에 구애됨이 없이, 본 발명에서 특정 인지질의 투여 (예를 들어, 경구 투여) 가 HDL/LDL 비를 유의하게 증가시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 또한, 특정 중간 길이의 인지질이 일반적인 지질 수송에 관계되는 것과 상이한 방법에 의해 수송되는 것으로 여겨진다. 그러므로, 특정 중간 길이의 인지질을 본 발명의 활성제와 함께 공동-투여하는 것은 다수의 장점을 제공한다: 이들은 활성제의 소화 또는 가수분해를 방지하고, 섭취를 향상시키고, HDL/LDL 비를 개선한다.
지질은 본 발명의 활성제를 캡슐화할 수 있는 리포좀을 형성할 수 있고/있거 나, 활성제와 복합체 형성/혼련될 수 있고/있거나, 활성제에 공유 결합될 수 있다. 리포좀 및 캡슐화 시약의 제조 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다 (예를 들어, Martin and Papahadjopoulos (1982) J. Biol. Chem., 257: 286-288; Papahadjopoulos et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sd. USA, 88: 11460-11464; Huang et al. (1992) Cancer Res., 52:6774- 6781; Lasic et al. (1992) FEBS Lett., 312: 255-258., 등 참조).
상기 방법에서 사용하기에 바람직한 인지질은 sn-1 및 sn-2 위치에서 탄소수 약 4 내지 탄소수 약 24 범위의 지방산을 갖는다. 특정 바람직한 구현예에서, 지방산은 포화된다. 기타 바람직한 구현예에서, 지방산은 불포화일 수 있다. 다양한 바람직한 지방산은 표 19 에 예증된다.
표 19. 본원에 기재된 활성제의 투여를 위한 바람직한 인지질의 sn-1 및/또는 sn-2 위치에서 바람직한 지방산.
탄소수 통상의 명칭 IUPAC 명칭
3:0 프로피오노일 트리아노익
4:0 부타노일 테트라노익
5:0 펜타노일 펜타노익
6:0 카프로일 헥사노익
7:0 헵타노일 헵타노익
8:0 카프릴로일 옥타노익
9:0 노나노일 노나노익
10:0 카프릴 데카노익
11:0 운드카노일 운데카노익
12:0 라우로일 도데카노익
13:0 트리데카노일 트리데카노익
14:0 미리스토일 테트라데카노익
15:0 펜타데카노일 펜타데카노익
16:0 팔미토일 헥사데카노익
17:0 헵타데카노일 헵타데카노익
18:0 스테아로일 옥타데카노익
19:0 노나데카노일 노나데카노익
20:0 아라키도일 에이코사노익
21:0 헤니에코사노일 헤니에코사노익
22:0 베헤노일 도코사노익
23:0 트루시사노일 트로코사노익
24:0 리그노세로일 테트라코사노익
14:1 미리스톨레오일 (9-시스)
14:1 미리스텔라이도일 (9-트랜스)
16:1 팔미톨레오일 (9-시스)
16:1 팔미텔라이도일 (9-트랜스)
상기 위치에서의 지방산은 동일 또는 상이할 수 있다. 특히 바람직한 인 지질은 sn-3 위치에서 포스포릴콜린을 갖는다.
C) 특정화된 전달/장치.
1. 약물-용출 스텐트 .
미리 협착되고 이어서 팽창된 말초 또는 관상동맥 혈관의 재폐쇄 (reclosure) 인, 재협착은 상당한 비율 (예를 들어, 상기 절차에 대해 20-50%) 로 발생하고, 임상적 및 형태학적 변수의 수에 따라 다르다. 재협착은 혈관성형술 절차 바로 후에 시작될 수 있으나, 일반적으로 대략 6 개월 말에 중단된다.
최근 기술은 혈관내 스텐트 중의 재협착 문제를 해결하기 위해 개발되었다. 스텐트는 전형적으로 관상동맥 및 말초 혈관에서 영구히 이식된 (팽창된) 장치이다. 상기 스텐트의 목적은 장기간 "스캐폴딩 (scaffolding)" 을 제공하거나 질환이 있는 (협착된) 혈관을 지지하기 위한 것이다. 이론은, 혈관이 내부로부터 지지되는 경우, 폐쇄 또는 재협착되지 않을 것이다.
공지된 스텐트 고안에는 1 필라멘트 와이어 코일 스텐트 (예를 들어, 미국 특허 4,969,458 참조); 용접된 금속 케이지 (예를 들어, 미국 특허 4,733,665 및 4,776,337 참조), 원주 주위에 형성된 축 슬롯을 가진 얇은 벽 금속 실린더 (예를 들어, 미국 특허 4,733,665, 4,739,762, 4,776,337, 등 참조) 가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 스텐트에서 사용하기 위한 공지된 구조물 물질에는 중합체, 유기 직물 및 생혼화성 금속, 예컨대, 스테인레스 스틸, 금, 은, 탄탈, 티탄, 및 형태 기억 합금, 예컨대 니티놀 (Nitinol) 이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
재협착을 추가로 방지하기 위해, 스텐트는 재협착과 연관된 세포 증식을 억제하기 위한 하나 이상의 약학, 예를 들어, 제어 방출성 제형으로 코팅 및/또는 함침될 수 있다. 가장 통상적인 이러한 "약물-용출" 스텐트는 다양한 암 약물 (세포독소) 을 전달하기 위해 고안된다.
그러나, 염증성 반응의 진정, 산화 지질 및/또는 기타 산화 종의 감소 및/또는 제거, 대식세포 주화 활성 등의 억제에서의 그들의 활성 때문에, 본원에 기재된 활성제는 재협착을 방지하기에 매우 적합하다. 그러므로, 특정 구현예에서, 본 발명은 표면 위에 코팅된 및/또는 스텐트의 표면 중의 공동 또는 미세 공동 내에 보유된 본원에 기재된 하나 이상의 활성제를 갖는 스텐트가 고찰된다.
특정 구현예에서, 활성제는 생혼화성 매트릭스 (예를 들어, 생혼화성 중합체, 예컨대 우레탄, 실리콘 등) 내에 함유된다. 적합한 생혼화성 물질은 예를 들어, 미국 특허 공개 20050084515, 200500791991, 20050070996 등에 기재되어 있다. 다양한 구현예에서, 중합체에는 실리콘-우레탄 공중합체, 폴리우레탄, 페녹시, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리카프로락톤, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리락타이드, 폴리술폰, 엘라스틴, 피브린, 콜라겐, 콘드로이틴 술페이트, 생혼화성 중합체, 생물학적으로 안정한 중합체, 생분해성 중합체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
그러므로, 특정 구현예에서 본 발명은 체내의 혈관으로 약물을 전달하기 위한 스텐트를 제공한다. 스텐트는 전형적으로 그 안에 형성된 다수의 저장소를 포함하는 스텐트 골격을 포함한다. 저장소에는 전형적으로 저장소 중에 위치하 는/하거나 스텐트의 표면 위에 코팅된 활성제 및/또는 활성제-함유 중합체가 포함된다. 다양한 구현예에서, 스텐트는 금속성 기재 또는 중합체성 기재이다. 특정 바람직한 스텐트 물질에는 스테인레스 스틸, 니티놀, 탄탈, MP35N 합금, 백금, 티탄, 적합한 생혼화성 합금, 적합한 생혼화성 중합체, 및/또는 그의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
스텐트가 공극 (예를 들어, 저장소) 를 포함하는 다양한 구현예에서, 공극에는 미세 기공 (예를 들어 직경이 약 10 내지 약 50 μm, 바람직하게는 약 20 μm 이하의 범위임) 이 포함될 수 있다. 다양한 구현예에서, 미세 기공의 깊이는 약 10 μm 내지 약 50 μm 의 범위이다. 다양한 구현예에서, 미세 기공은 스텐트의 내부 표면 상에 구멍 및 스텐트의 외부 표면 상에 구멍을 갖는 스텐트 골격으로 뻗어 있다. 특정 구현예에서, 스텐트는 임의로 스텐트 골격의 내부 표면 상에 배치된 캡 (cap) 층 (캡 층은 관통-구멍의 적어도 부분을 덮하고, 스텐트 골격의 내부 표면으로부터 중합체 중의 활성제(들) 의 용출 속도를 조절하기 위한 장벽 특성을 제공함) 을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 저장소는 스텐트 골격의 외부 표면을 따라 채널을 포함한다. 스텐트는 임의로 다양한 층의 중합체가 상이한 활성제(들) 및/또는 기타 약물을 가지는 다중층의 중합체를 가질 수 있다.
임의의 구현예에서, 스텐트는 스텐트 골격과 중합체 사이에 위치된 접착층을 포함한다. 적합한 접착층에는 폴리우레탄, 페녹시, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리락타이드, 폴리술폰, 폴리카프로락톤, 부착 촉진제 및/또는 그의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
스텐트 외에, 활성제는 혈관외 및/또는 혈관내 위치에 이식을 위해 설정된 본질적으로 어떠한 이식가능 의료 장치 상에 코팅 또는 내에 함유될 수 있다.
또한 제공되는 것은 하기를 포함하는, 약물-중합체 스텐트의 제조 방법이다. 방법에는 스텐트 골격을 제공하는 것; 예를 들어, 고전력 레이저를 사용하여 스텐트 골격 중의 다수의 저장소를 절단하는 것; 하나 이상의 활성제 및/또는 약물 중합체를 하나 이상의 저장소에 적용하는 것; 약물 중합체를 건조하는 것; 중합체 층을 건조된 약물 중합체에 적용하는 것; 및 중합체 층을 건조하는 것이 포함된다. 활성제(들) 및/또는 중합체(들) 은 분사, 함침, 페인팅, 솔질 및 분산을 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 통상적인 방법에 의해 적용될 수 있다.
또한 제공되는 것은 혈관 상태 및/또는 염증성 반응을 특징으로 하는 상태 및/또는 산화된 반응성 종의 형성을 특징으로 하는 상태의 치료 방법이다. 방법에는 전형적으로 체내 (예를 들어, 신체의 혈관 내) 에 상기 기재된 바와 같은 스텐트 또는 기타 이식가능 장치를 위치시키고, 임플란트의 하나 이상의 표면으로부터 하나 이상의 활성제를 용출시키는 것이 포함된다.
2. 함침된 이식편 및 이식.
혈관 이식편은 생물학적 또는 합성으로서 분류될 수 있다. 2 가지의 통상적으로 사용되는 생물학적 이식편의 유형이 있다. 자가이식편은 환자에서 다른 부위로부터 취해진 것이다. 말초 혈관 수술에서 매우 가장 통상적으로 사용되는 이러한 이식편은 긴 복재 정맥이다. 이것은 관내 절단 판막부 (valvutome) 로 수술적으로 파괴된 판막과 함께 그 자리에서 사용될 수 있다.
대안적으로는, 정맥은 제거 및 뒤집을 수 있으나, 이것은 전형적으로 동맥 및 정맥의 연결 크기 사이의 불일치를 초래한다. 흉부 수술에서, 심장 동맥 우회로 조성술을 위한 내유동맥의 사용이 자가이식편의 또 다른 예이다. 모든 동종이식편은 동일한 종의 또 다른 동물로부터 취해진 것이다. 외부로 지지된 제정맥은 거의 사용되지 않으나, 이러한 이식편의 예이다.
합성 이식편은 가장 통상적으로 Dacron 또는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 으로부터 제조된다. Dacron 이식편은 대동맥 및 엉덩-대동맥 수술에서 종종 사용된다. 서혜부 인대 아래에서 모든 합성 이식편의 결과는 정맥 이식편을 사용하여 수득된 것보다 열등하였다. 적합한 동맥이 항상 이용가능한 것은 아니고, 상기 상황에서, PTFE 가 전형적으로 사용된다. 이것은 혼성 이식편으로서 정맥과 함께 사용될 수 있다. 말단 문합술에서의 신생내막 (Neointimal) 비후는 이식편의 장기간 잠재성을 개선하기 위한 Millar Cuff 또는 Taylor Patch 로서 정맥의 분절의 혼입에 의해 감소될 수 있다.
혈관 이식편의 사용과 관련된 가장 흔한 합병증에는 이식편 폐색, 이식편 감염, 문합술 부위에서의 진성 및 가성 동맥류, 원위 색전술, 및 인접 구조, 예를 들어, 대동맥-장 샛길에 대한 미란이 포함된다. 다수의 상기 상태는 염증성 반응, 부위로의 대식세포 이동, 및/또는 반응성 산소 종의 형성 (예를 들어, 산화된 지질) 과 관련된다. 이러한 합병증을 감소시키기 위해, 이식편 (합성 또는 생물학적) 은 본원에 기재된 하나 이상의 활성제로 적시거나 그렇지 않으면 코팅할 수 있다.
또한, 기타 이식가능한 조직 또는 물질이 본 발명의 하나 이상의 활성제로 유사하게 함침 또는 코팅될 수 있다는 것이 고려된다. 그러므로, 예를 들어, 특정 구현예에서 본 발명은 염증 및/또는 감염 및/또는 조직 거부를 최소화하기 위한 함침된 구조의 사용이 고려된다.
3. 피하 매트릭스.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 활성제는 이식가능 (예를 들어, 피하) 매트릭스 중 본원에 기재된 바와 같은 기타 치료제와 함께 또는 단독으로 투여된다.
표준 약물 투여의 주요 문제는 약물의 전형적인 전달이 투여시 의약의 급격한 파열 후, 체내로부터 약물의 빠른 손실을 야기한다는 것이다. 약물의 대부분의 부작용은 혈류 내로의 약물의 방출의 파열 시기 동안 일어난다. 두번째로, 약물이 혈류 내에 치료적 수준으로 있는 시간이 매우 짧고, 대부분 짧은 파열 동안 사용되고 제거된다.
서방성 방출을 위한 다양한 매트릭스 물질 중에 함침된 약물 (예를 들어, 본원에 기재된 활성제) 은 일부 용액에 상기 문제를 야기한다. 예를 들어, 중합체 비이드 또는 중합체 웨이퍼 중에 함침된 약물은 여러 장점을 가진다. 첫번째로, 대부분의 시스템은 약물의 서방성을 가능하게 하여, 적은 수준의 약물로 신체의 지속적인 투여를 창출한다. 이것은 전형적으로 정상적으로 주사된 또는 알약 기재 약물의 높은 파열 수준과 관련된 부작용을 방지한다. 두번째로, 상기 중합체가 몇 시간에서 몇 달에 걸쳐 방출될 수 있으므로, 약물의 치료적 기간이 두드러지게 증가한다. 종종, 동일한 중합체 성분을 상이한 비로 혼합하여, 상이한 분해 비의 중합체가 형성될 수 있어, 사용되는 작용제에 따라 두드러진 유연성을 허용한다. 긴 비율의 약물 방출은 정규 투여량을 유지하는데 어려움을 겪는 사람들, 예컨대 노인에게 유리하나, 또한 모두가 인정할 수 있는 사용 개선의 용이성이다. 대부분의 중합체는 분해될 수 있고, 시간에 걸쳐 신체에 의해 제거되어, 치료 간격 후 신체 내에 잔류하지 않을 것이다.
중합체 기재 약물 전달의 또 다른 장점은 중합체가 종종 다르게 말하면 의약으로서 사용할 수 없는 단백질, 펩티드, 및 기타 고분자를 안정화 또는 가용화 할 수 있다는 것이다. 마지막으로, 많은 약물/중합체 혼합물을 질환 영역에 직접적으로 둘 수 있고, "일차 통과 (first pass)" 효과에 대한 약물의 손실 없이 필요한 곳에 의약의 특이적인 표적화를 가능하게 한다. 이것은 종종 혈액/뇌 장벽을 통과하지 못하는 의약을 허용하지 않는, 뇌 치료에 확실히 효과적이다.
다수의 이식가능 매트릭스 (서방성) 시스템은 당업자에게 공지되고, 본원에 기재된 하나 이상의 활성제와의 용도에 쉽게 적용할 수 있다. 적합한 서방성 시스템에는 MacroMed 의 Re-Gel®, SQ2Gel®, 및 Oligosphere®, Alkermes 의 ProLease® 및 Medisorb®, Guilford pharmaceuticals 의 Paclimer® 및 Gliadel® Wafer, Alza 의 Duros 이식, Point Biomedical 의 음향 bioSphere, Scintipharma, Inc. 의 Intelsite 캡슐 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
4. 기타 "특수 전달 시스템".
기타 "특수" 전달 시스템에는 Generex Biotechnology 에 의해 개발된 구강 점막을 가로질러 약물의 흡수를 가능하게 하는 지질 기재 구강 미스트, Anesta Corp. 의 구강 경점막 (transmucosal) 시스템 (OTS™), Inhale Therapeutics 의 흡입용 건조 분말 및 PulmoSpheres 기술, Aradigm 의 AERx® Pulmonary 약물 전달 시스템, Alkermes 의 AIR 메커니즘 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Alkermes 에 의해 개발된 전달에 대한 또 다른 접근은 알약을 섭취하기가 종종 어려운 두 집단인, 노인 및 소아 용도를 위해 표적된 시스템으로, Drug Sipping Technology (DST) 로서 공지된다. 의약을 양 쪽 말단에서 필터에 의해 떨어지는 것이 방지된 음료 빨대 장치에 둔다. 환자는 단지 빨대를 통해 투명한 액체 (물, 주스, 탄산음료) 를 마시기만 하면 된다. 약물을 저으면서 액체 중에 용해하고, 환자에 의해 섭취된다. 필터를 모든 의약이 섭취될 때 빨대의 상부로 올린다. 상기 방법은 사용하기 용이하며, 액체가 종종 의약의 맛을 가리며, 약물은 더욱 효과적인 흡수를 위해 미리 용해된다는 장점을 가진다.
상기 용도 및 전달 시스템은 제한적인 것이 아니라, 예증적인 것으로 의도된다는 것을 명시한다. 본원에 제공된 교시를 사용하여, 기타 용도 및 전달 시스템이 당업자에게 공지될 것이다.
VI . 부가적 약리 활성제.
조합 활성제
다양한 구현예에서, 기재된 2 이상의 활성제의 조합의 사용이 본원에 기재된 다양한 병리학/징후의 치료에 고려된다. 활성제 조합의 사용은 약리 활성, 생체이용률, 등을 변경할 수 있다.
예증의 방식으로, D-4F 는 전-베타 HDL 및 HDL 과 빠르게 회합한 다음, 순환으로부터 빠르게 제거되는 반면 (이는 경구 투여 후 본질적으로 비-검출되는 6 시간임), D-[113-122]apoJ 는 전-베타 HDL 과 그리고 HDL 과 더 적은 범위로 느리게 회합하나, 36 시간 이상 동안 상기 HDL 분획과 회합하여 남아있는 것이 주목된다. FREL 은 HDL 과 회합하나, 오직 HDL 만 D-4F 보다 훨씬 더 오래 HDL 중에 검출가능하게 남아있다 (즉, 이것은 마우스에서 단일 경구 투여 후 HDL 48 시간에 검출가능함). 따라서, 임의의 구현예에서 본 발명은 예를 들어, 제조 비용을 감소하기 위해 양을 감소시키기 위해, 및/또는 투여 요법, 치료 프로파일, 등을 최적화하기 위해 상기 3 개 펩티드의 조합이 고려된다. 임의의 구현예에서 본원에 기재된 활성제의 조합은 단일 약학 제형을 형성하기 위해 단순히 함께 투여되고/되거나 함께 첨가될 수 있다. 특정 구현예에서, 다양한 활성제(들) 를 모 작용제보다 더욱 효과적인 활성제 복합체를 형성하기 위해 함께 복합체화 (예를 들어, 수소 결합을 통해) 할 수 있다.
부가적 약리 활성 물질과의 사용 .
부가적 약리 활성 물질 (즉, 약물) 을 본원에 기재된 하나 이상의 활성제와 함께 전달할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 작용제에는 죽상경화성 사건의 위험 및/또는 그의 합병증을 감소시키는 작용제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 작용제에는 베타 차단제, 베타 차단제 및 티아지드 이뇨제 조합, 스타틴, 아스피린, 에이스 억제제, 에이스 수용체 억제제 (ARB), 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
낮은 투여량의 활성제 (예를 들어, D-4F) (1 μg/ml) 를 apoE 무효화 마우스의 식수에 24 시간 동안 첨가하는 것은 HDL 기능을 유의하게 개선시키지 않았다는 것이 발견되었다 (예를 들어, 본원에 참조로서 인용된 2003 년 4 월 25 일 출원된, 관련 출원 USSN 10/423,830, 참조). 또한, 아토르바스타틴 또는 프라바스타틴 단독 0.05 mg/ml 을 apoE 무효화 마우스의 식수에 24 시간 동안 첨가하는 것은 HDL 기능을 개선시키지 않았다. 그러나, D-4F 1 μg/ml 아토르바스타틴 또는 프라바스타틴 0.05 mg/ml 을 함께 식수에 첨가하는 경우 HDL 기능의 유의한 개선이 있었다. 정말, 전-염증성 apoE 무효화 HDL 이 정상 인간 HDL 350 μg/ml 만큼 항-염증성이 되었다 (h, HDL, 예를 들어, 관련 출원 USSN 10/423,830 참조).
그러므로, 그들 자체로는 HDL 기능에 효과가 없었던, D-4F 단독, 또는 스타틴 단독의 투여는, 함께 제공할 때 상승적으로 작용하였다. D-4F 및 스타틴을 apo E 무효화 마우스에 함께 제공하는 경우, HDL-콜레스테롤 50 μg/ml 에서 그들의 전-염증성 HDL 이 인간 동맥 벽 세포의 공동배양 중의 PAPC 를 산화시키는 HPODE 의 작용에 의해 유도된 염증성 반응을 방지하는데 HDL-콜레스테롤 350 μg/ml 에서 정상 인간 HDL 과 같이 유효하게 되었다.
그러므로, 특정 구현예에서 본 발명은 스타틴의 활성 향상 방법을 제공한다. 방법에는 일반적으로는 하나 이상의 스타틴과 함께 본원에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 하나 이상의 활성제를 투여하는 것이 포함된다. 활성제는 죽상경화증의 하나 이상의 증상을 개선하기 위해 스타틴 및 작용제(들) 사이의 상승 작용을 달성한다. 상기 문맥에서, 스타틴은 유의하게 더 낮은 투여량으로 투여할 수 있어, 높은 투여량의 스타틴 사용과 관련된 다양한 유해한 부작용 (예를 들어, 근육 소모) 을 피하고/하거나 임의의 제시된 투여량에서 스타틴의 항염증성 특성을 유의하게 향상시킨다.
적합한 스타틴에는 프라바스타틴 (Pravachol/Bristol-Myers Squibb), 심바스타틴 (Zocor/Merck), 로바스타틴 (Mevacor/Merck) 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 활성제(들) 은 하나 이상의 베타 차단제와 함께 투여된다. 적합한 베타 차단제에는 심장선택성 (선택성 베타 1 차단제), 예를 들어, 아세부톨롤 (Sectral™), 아테놀롤 (Tenormin™), 베탁솔롤 (Kerlone™), 비소프롤롤 (Zebeta™), 메토프롤롤 (Lopressor™), 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 비-선택성 차단제 (베타 1 및 베타 2 를 동등하게 차단함) 에는 카르테올롤 (Cartrol™), 나돌롤 (Corgard™), 펜부톨롤 (Levatol™), 핀돌롤 (Visken™), 프로프라놀롤 (Inderal™), 티몰롤 (Blockadren™), 라베탈롤 (Normodyne™, Trandate™) 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 베타 차단제 티아지드 이뇨제 조합에는 Lopressor HCT, ZIAC, Tenoretic, Corzide, Timolide, Inderal LA 40/25, Inderide, Normozide 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 에이스 차단제에는 카프토프릴 (예를 들어, Squibb 의 CapotenTM), 베나제프릴 (예를 들어, Novartis 의 LotensinTM), 에날라프릴 (예를 들어, Merck 의 Vasotec™), 포시노프릴 (예를 들어, Bristol-Myers 의 Monopril™), 리시노프릴 (예를 들어, Merck 의 Prinivil™ 또는 Astra-Zeneca 의 Zestril™), 퀴나프릴 (예를 들어, Parke-Davis 의 Accupril™), 라미프릴 (예를 들어, Hoechst Marion Roussel, King Pharmaceuticals 의 Altace™), 이미다프릴, 페린도프릴 에르부민 (예를 들어, Rhone-Polenc Rorer 의 Aceon™), 트란돌라프릴 (예를 들어, Knoll Pharmaceutical 의 Mavik™) 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 ARBS (Ace 수용체 차단제) 에는 로사르탄 (예를 들어, Merck 의 Cozaar™), 이르베사르탄 (예를 들어, Sanofi 의 Avapro™), 칸테사르탄 (예를 들어, Astra Merck 의 Atacand™), 발사르탄 (예를 들어, Novartis 의 Diovan™) 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 작용제는 하기 확인된 하나 이상의 약물과 함께 투여된다.
그러므로, 특정 구현예에서 하나 이상의 활성제는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제 (예를 들어, 토르세트라피브, JTT-705. CP-529414) 및/또는 아실-CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스페라아제 (ACAT) 억제제 (예를 들어, Avasimibe (CI-1011), CP 113818, F-1394, 등), 및/또는 면역조절제 (예를 들어, FTY720 (스핑고신-1-포스페이트 수용체 작용제), Thalomid (탈리도마이드), Imuran (아자티오프린), Copaxone (글라티라머 아세테이트), Certican® (에베롤리무스), Neoral® (시클로스포린), 등), 및/또는 디펩티딜-펩티다아제-4 (DPP4) 억제제 (예를 들어, 2-피롤리딘카르보니트릴, 1-[[[2-[(5-시아노-2-피리디닐)아미노]에틸]아미노]아세틸], 또한 미국 특허 공개 2005-0070530 참조), 및/또는 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, Adalat, Adalat CC, Calan, Calan SR, Cardene, Cardizem, Cardizem CD, Cardizem SR, Dilacor-XR, DynaCirc, Isoptin, Isoptin SR, Nimotop, Norvasc, Plendil, Procardia, Procardia XL, Vascor, Verelan), 및/또는 예를 들어, α, γ; δ 수용체에 대한 페록시좀 증식체 활성화 수용체 (PPAR) 작용제 (예를 들어, 아젤라오일 PAF, 2-브로모헥사데칸산, Ciglitizone, Clofibrate, 15-데옥시-δ12,14-프로스타글란딘 J2, Fenofibrate, Fmoc-Leu-OH, GW1929, GW7647, 8(S)-히드록시-(5Z,9E,11Z,14Z)-에이코사테트라에노산 (8(S)-HETE), Leukotriene B4, LY-171,883 (Tomelukast), 프로스타글란딘 A2, 프로스타글란딘 J2, 테트라데실티오아세트산 (TTA), Troglitazone (CS-045), WY-14643 (피리닉스산)) 등과 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 활성제는 피브레이트 (예를 들어, 클로피브레이트 (아트로미드), 젬피브로질 (로피드), 페노피브레이트 (트리코르) 등), 담즙산 격리제 (예를 들어, 클로레스티라민, 콜레스티폴 등), 콜레스테롤 흡수 차단제 (예를 들어, 아제티미드 (Zetia), 등), Vytorin ((아제티미드/심바스타틴 조합), 및/또는 스테로이드, 와파린, 및/또는 아스피린, 및/또는 Bcr-Abl 억제제/길항제 (예를 들어, Gleevec (Imatinib Mesylate), AMN107, STI571 (CGP57148B), ON 012380, PLX225, 등), 및/또는 레닌 안지오텐신 경로 차단제 (예를 들어, Losartan (Cozaar ®), Valsartan (Diovan®), Irbesartan (Avapro®), Candesartan (Atacand®), 등), 및/또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어. 로사트탄 (Cozaar), 발사르탄 (Diovan), 이르베사르탄 (Avapro), 칸데사르탄 (Atacand) 및 텔미사르탄 (Micardis) 등), 및/또는 PKC 억제제 (예를 들어, 칼포스틴 C, 켈레리트린 클로라이드, 켈레리트린 클로라이드, 구리 비스-3,5-디이소프로필살리실레이트, Ebselen, EGF 수용체 (인간) (651-658) (N-미리스토일화), Go 6976, H-7 . 디히드로클로라이드, 1-O-헥사데실-2-O-메틸-rac-글리세롤, 헥사데실-포스포콜린 (C16 :O); 밀테포신, 하이페리신, Melittin (천연), Melittin (합성), ML-7 . 히드로클로라이드, ML-9 . 히드로클로라이드, 팔미토일-DL-카르니틴 . 히드로클로라이드, 단백질 키나아제 C (19-31), 단백질 키나아제 C (19-36), 케르세틴 . 디히드레이트, 케르세틴 . 디히드레이트, D-에리트로-스핑고신 (단리됨), D-에리트로-스핑고신 (합성), 스핑고신, N,N-디메틸, D-에리트로-스핑고신, 디히드로-, D-에리트로-스핑고신, N,N-디메틸-, D-에리트로-스핑고신 클로라이드, N,N,N-트리메틸-, 스타우로스포린, 비스인돌릴말레이미드 I, G-6203, 등) 과 함께 투여된다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 활성제는 ApoAI, Apo A-I 유도체 및/또는 작용제 (예를 들어, ApoAI 밀라노, 예를 들어, 미국 특허 공개 20050004082, 20040224011, 20040198662, 20040181034, 20040122091, 20040082548, 20040029807, 20030149094, 20030125559, 20030109442, 20030065195, 20030008827, 및 20020071862, 및 미국 특허 6,831,105, 6,790,953, 6,773,719, 6,713,507, 6,703,422, 6,699,910, 6,680,203, 6,673,780, 6,646,170, 6,617,134, 6,559,284, 6,506,879, 6,506,799, 6,459,003, 6,423,830, 6,410,802, 6,376,464, 6,367,479, 6,329,341, 6,287,590, 6,090,921, 5,990,081 등 참조), 레닌 억제제 (예를 들어, SPP630 및 SPP635, SPPlOO, Aliskiren, 등), 및/또는 MR 길항제 (예를 들어, 스피로노락톤, 알도스테론 글루쿠로니드 등), 및/또는 알도스테론 신타아제 억제제, 및/또는 알파-아드레날린 작용성 길항제 (예를 들어, Aldomet® (Methyldopa), Cardura® (Doxazosin), Catapres®; Catapres-TTS®; Duraclon™ (Clonidine), Dibenzyline® (Phenoxybenzamine), Hylorel® (Guanadrel), Hytrin® (Terazosin), Minipress® (Prazosin), Tenex® (Guanfacine), Guanabenz, Phentolamine, Reserpine, 등), 및/또는 간 X 수용체 (LXR) 작용제 (예를 들어, T0901317, GW3965, ATI-829, 아세틸-포도카르프 2량체 (APD), 등), 및/또는 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 작용제 (예를 들어, GW4064, 6 알파-에틸-케노데옥시콜산 (6-ECDCA), T0901317, 등), 및/또는 플라스미노겐 활성제-1 (PAI-I) 억제제 (예를 들어, 옥심-기재 PAI-I 억제제 참조, 또한 미국 특허 5,639,726, 등 참조), 및/또는 저분자량 헤파린, 및/또는 AGE 억제제/파괴제 (예를 들어, 벤포티아민, 아미노구아니딘, 피리독사민, 테닐세탐, 피마게딘 등) 및/또는 ADP 수용체 차단제 (예를 들어, Clopidigrel, AZD6140, 등), 및/또는 ABCA1 작용제, 및/또는 스캐빈져 수용체 Bl 작용제, 및/또는 아디포넥틴성 수용체 작용제 또는 아디포넥틴 유도제, 및/또는 스테아로일-CoA 탈포화효소 I (SCDl) 억제제, 및/또는 콜레스테롤 합성 억제제 (비-스타틴), 및/또는 디아실글리세롤 아실트랜스페라아제 I (DGATl) 억제제, 및/또는 아세틸 CoA 카르복실라아제 2 억제제, 및/또는 LP-PLA2 억제제, 및/또는 GLP-I, 및/또는 글루코키나아제 활성제, 및/또는 CB-I 작용제, 및/또는 항-트롬보성/응고제, 및/또는 인자 Xa 억제제, 및/또는 GPIIb/IIIa 억제제, 및/또는 인자 VIIa 억제제, 및/또는 조직 인자 억제제, 및/또는 항-염증성 약물, 및/또는 Probucol 및 유도체 (예를 들어, AGI-1067, 등), 및/또는 CCR2 길항제, 및/또는 CX3CR1 길항제, 및/또는 IL-I 길항제, 및/또는 니트레이트 및 NO 공여체, 및/또는 포스포디에스테라아제 억제제 등과 함께 투여된다.
IX . 하나 이상의 징후의 치료를 위한 키트 .
또 다른 구현예에서, 본 발명은 죽상경화증의 하나 이상의 증상의 경감 또는 죽상경화증의 위험이 있는 대상 (인간 또는 동물) 의 예방적 치료 및/또는 본원에 기재된 하나 이상의 상태의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공한다. 키트는 바람직하게는 본원에 기재된 하나 이상의 활성제를 함유하는 용기를 포함한다. 활성제(들) 은 단위 투여 제형 (예를 들어, 좌약, 정제, 캐플릿, 패치 등) 으로 제공될 수 있고/있거나 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 임의로 조합될 수 있다.
키트는 임의로, 관심의 상태/병리학의 치료에 사용되는 하나 이상의 기타 작용제를 추가로 포함한다. 이러한 작용제에는 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이, 베타 차단제, 혈관확장제, 아스피린, 스타틴, 에이스 억제제 또는 에이스 수용체 억제제 (ARBs) 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 키트에는 본 발명의 "치료적" 또는 "예방적" 방법 또는 사용의 실시를 위한, 라벨링 및/또는 지시를 제공하는 지침 (즉, 프로토콜) 이 임의로 포함된다. 바람직한 지침은 죽상경화증 (또는 본원에 기재된 기타 병리학) 의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위한 및/또는 죽상경화증 (또는 본원에 기재된 기타 병리학) 에 대한 위험이 있는 개인에서 하나 이상의 이러한 증상의 발병 또는 증가를 예방하기 위한, 본 발명의 하나 이상의 활성제(들) 의 용도를 기재한다. 지침은 또한 임의로, 바람직한 투여량/치료적 섭생, 반대 징후 등을 교시할 수 있다.
지침이 전형적으로 기록 또는 인쇄물을 포함하는 반면, 이에 제한되지 않는다. 이러한 지침을 저장하고 최종 사용자에게 전달할 수 있는 임의의 매체가 본 발명에 의해 고려된다. 이러한 매체에는 전자 저장 매체 (예를 들어, 마그네틱 디스크, 테이프, 카트리지, 칩), 광학 매체 (예를 들어, CD ROM) 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 매체에는 이러한 지침을 제공하는 인터넷 사이트 주소가 포함될 수 있다.
하기 실시예는 예증으로서 제공되는 것이며 청구의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
죽상경화증의 증상을 매개하기 위한 ApoJ -관련 펩티드의 용도
LDL -유도된 단핵세포 화학주성 활성의 방지
도 1 은 D-4F 의 효과와 (Anantharamaiah et al. (2002) Circulation, 105: 290-292), 공동-인큐베이션 중의 시험관 내 LDL-유도된 단핵세포 화학주성 활성의 보호에 있어서 D 아미노산 (D-J336, Ac-L-L-E-Q-L-N-E-Q-F-N-W-V-S-R-L-A-N-L-T-Q-G-E-NH2, SEQ ID NO: 1177)) 으로부터 제조된 apoJ 펩티드의 효과와의 비교를 예증한다. 인간 대동맥 내피 세포를 배지 단독 (무첨가), 대조군 인간 LDL (200 μg 단백질/ml) 또는 대조군 인간 LDL + 대조군 인간 HDL (350 μg HDL 단백질/ml) 로 인큐베이션하였다. D-J336 또는 D-4F 를 대조군 인간 LDL (200 μg 단백질/ml) 과 함께 표시되는 바와 같은 농도 범위로 기타 웰에 첨가하였다. 밤새 인큐베이션 후, 상청액을 단핵세포 화학주성 활성에 대해 검정하였다. 도 1 에서 보여지는 바와 같이, 인간 동맥 벽 세포에 의한 LDL-유도된 단핵세포 화학주성 활성을 보호하는 apoJ 변이체 펩티드의 시험관 내 농도는 D-4F 펩티드에 대해 필요한 농도보다 10 내지 25 배 낮다.
D- J336 로의 동맥 벽 세포의 전처리에 의한 LDL -유도된 단핵세포 화학주성 활성의 방지
도 2 는 D-4F 의 효과와, 예비-인큐베이션 중의 LDL 유도된 단핵세포 화학주성 활성의 방지에 있어서 D-J336 의 효과와의 비교를 예증한다. 인간 대동맥 내피 세포를 D-J336 또는 D-4F 로, DJ336 는 4, 2, 및 1 μg/ml 또는 D-4F 는 100, 50, 25, 및 12.5 μg/ml 로 6 시간 동안 예비-인큐베이션하였다. 그 다음 배양물을 세척하고, 배지 단독 (무첨가), 또는 대조군 인간 LDL (200 μg 단백질/ml), 또는 검정 대조군으로서 대조군 인간 LDL + 대조군 인간 HDL (350 μg HDL 단백질/ml) 으로 인큐베이션하였다. 펩티드로 예비 처리된 웰에 대조군 인간 LDL 를 200 μg 단백질/ml 로 제공하였다. 밤새 인큐베이션 후, 상청액을 단핵세포 화학주성 활성에 대해 검정하였다.
도 2 에서 예증되는 바와 같이, ApoJ 변이체 펩티드는 시험관 내에서 동맥 벽 세포에 의한 LDL 산화 방지에 있어, 10 내지 25 배 이상 효력이 있었다.
LDL 수용체 무효화 마우스에서의 HDL 보호 역량에 대한 apo J 펩티드 모방체 의 효과.
F 로 칭하는 D-4F, 또는 D 아미노산 (D-J336, J 로 칭함) 으로부터 제조된 apoJ 펩티드를, 식수 1 ml 당 0.25 또는 0.5 mg 으로 LDL 수용체 무효화 마우스 (그룹 당 4 마리) 의 식수에 첨가하였다. 24- 또는 48-시간 후, 마우스로부터 혈액을 수집하고, 그들의 HDL 을 단리하고, LDL-유도된 단핵세포 화학주성 활성에 대항하여 보호하는 효과를 시험하였다. 검정 대조군은 지질단백질 없음 (무첨가), 또는 대조군 인간 LDL 단독 (LDL 로 칭함, 200 μg 콜레스테롤/ml), 또는 대조군 LDL + 대조군 인간 HDL (+ HDL 로 칭함, 350 μg HDL 콜레스테롤) 을 제공받는 배양 웰을 포함한다. 마우스 HDL 을 시험하기 위해, 동맥 벽 세포 배양물에 대조군 LDL 을 마우스 HDL (+F HDL 또는 +J HDL) 과 함께 첨가하였다. 마우스 HDL 을 각각 100 μg 콜레스테롤/ml 로 첨가하였다. D-4F 또는 D-J336 을 처리한 후, 100 μg/ml 의 마우스 HDL 는 단핵세포 화학주성 활성을 생성하기 위한 대조군 LDL 의 동맥 벽 세포 유도를 예방하는 데 있어, 대조군 인간 HDL 350 μg/ml 만큼 활성이였다. 시험관 내 및 생체 내 D-4F 에 대해 D-J336 펩티드에 필요한 상대적인 투여량 사이의 불일치에 대한 이유는 펩티드의 수용성과 관련이 있을 수 있고, 동일한 가용성을 달성하기 위해 측정할 때, D-J 펩티드가 이들이 시험관 내에 있는 것보다 생체 내에서 훨씬 더 활성일 것이라고 믿는다.
경구 펩티드를 제공한 apo E 무효화 마우스로부터 HDL 에 의해 LDL -유도된 단핵세포 화학주성 활성에 대항하는 보호.
도 4 는 HDL 보호 역량에 있어서의 경구 apoA-1 펩티드 모방체 및 apoJ 펩티드의 효과를 예증한다. ApoE 무효화 마우스 (그룹 당 4 마리) 에 D-4F (F 로 칭함) 를 식수 1 ml 당 50, 30, 20, 10, 5 μg 또는 apoJ 펩티드 (J 로 칭함) 를 식수 1 ml 당 50, 30 또는 20 μg 으로 제공하였다. 24 시간 후, 혈액을 수집하고, 혈장을 FPLC 에 의해 분획시키고, LDL (쥣과 LDL 에 대해 mLDL 로 칭함) 을 함유하는 분획 및 HDL (mHDL 로 칭함) 을 함유하는 분획을 개별적으로 수집하고, LDL-유도된 단핵세포 화학주성 활성에 의해 측정되는 바와 같이 LDL 산화에 대항하는 HDL 보호 역량을 측정하였다. 검정 대조군을 위해, 배양 웰에 지질단백질 없음 (무첨가), mLDL 단독 (200 μg 콜레스테롤/ml), 또는 mLDL + 표준 정상 인간 HDL (Cont. h HDL 로 칭함, 350 μg HDL 콜레스테롤/ml) 을 제공하였다.
쥣과 HDL 을 시험하기 위해, mLDL 을 쥣과 HDL (+F mHDL 또는 +J mHDL) 과 함께 동맥 벽 세포 배양물에 첨가하였다. 식수에 임의의 펩티드를 공급받지 않은 마우스로부터의 HDL 을 무(無) 펩티드 mHDL 로 칭한다. 쥣과 HDL 을 100 μg 콜레스테롤/ml 로 사용하였다. D-4F 또는 D-J336 가 제공된 후, 100 μg/ml 의 쥣과 HDL 은 정상 인간 HDL 350 μg/ml 만큼 활성이었다. 도 4 에서 제시되는 바와 같이, 식수에 첨가할 때 D-J 펩티드는 apo E 무효화 마우스에서의 HDL 보 호 역량의 향상에 있어서 D-4F 만큼 효능이 있었다.
단핵세포 화학주성 활성을 유도하기 위한 경구 펩티드를 제공한 apoE 무효화 마우스로부터 수득된 LDL 의 능력.
도 5 는 산화에 대한 LDL 감수성에 있어서 경구 apo A-I 펩티드 모방체 및 apoJ 펩티드의 효과를 예증한다. ApoE 무효화 마우스 (그룹 당 4 마리) 에 D-4F (F 로 칭함) 를 식수 1 ml 당 50, 30, 20, 10, 5 μg 또는 apoJ 펩티드 (D 아미노산으로부터 제조된 D-J336, J 로 칭함) 를 식수 1 ml 당 50, 30 또는 20 μg 으로 제공하였다. 24 시간 후, 도 4 에서 제시된 마우스로부터 혈액을 수집하고, 혈장을 FPLC 에 의해 분획시키고, LDL (쥣과 LDL 에 대해 mLDL 로 칭함) 을 함유하는 분획을 수집하고, 단핵세포 화학주성 활성의 유도에 의해 측정되는 바와 같이 산화에 대한 LDL 감수성을 측정하였다. 검정 대조군을 위해, 배양 웰에 지질단백질 없음 (무첨가), mLDL 단독 (200 μg 콜레스테롤/ml), 또는 mLDL + 표준 정상 인간 HDL (Cont. h HDL 로 칭함, 350 μg HDL 콜레스테롤) 을 제공하였다.
D-4F (F mLDL) 를 수여받은 마우스 또는 apoJ 펩티드 (J mLDL) 를 수여받은 마우스로부터의 쥣과 LDL, mLDL 을 동맥 벽 세포 배양물에 첨가하였다. 식수에 임의의 펩티드를 수여받지 않은 마우스로부터의 LDL 을 무 펩티드 LDL 로 칭한다.
도 5 에서 제시되는 바와 같이, 식수에 첨가할 때, D-J336 은 LDL 이 apo E 무효화 마우스가 단핵세포 화학주성 활성의 유도에 의해 측정되는 바와 같은 인간 동맥 벽 세포에 의한 산화에 대한 내성이 되게 하는 데 있어 D-4F 보다 약간 더 효능이 있었다.
경구 펩티드를 제공한 apo E 무효화 마우스로부터 수득된 HDL 에 의한 단핵세포 화학주성 활성의 유도 및 인지질 산화에 대항하는 보호.
도 6 은 HDL 보호 역량에 대한 경구 apoA-1 펩티드 모방체 및 apo J 펩티드의 효과를 예증한다. ApoE 결핍 마우스 (그룹 당 4 마리) 에 D-4F (F 로 칭함) 를 식수 1 ml 당 50, 30, 20, 10, 5 μg 또는 apoJ 펩티드 (D 아미노산으로부터 제조된 D-J336, J 로 칭함) 를 식수 1 ml 당 50, 30 또는 20 μg 으로 제공하였다. 24 시간 후, 혈액을 수집하고, 혈장을 FPLC 에 의해 분획시키고, HDL (mHDL 로 칭함) 을 함유하는 분획을 수집하고, 단핵세포 화학주성 활성의 유도에 의해 측정되는 바와 같이 PAPC 산화에 대항하는 HDL 보호 역량을 측정하였다. 검정 대조군을 위해, 배양 웰에 지질단백질 없음 (무첨가), 인지질 PAPC 20 μg /ml + HPODE, 1.0 ㎍/ml, 또는 PAPC+HPODE 및 표준 정상 인간 HDL (350 μg HDL 콜레스테롤/ml, +Cont. h HDL 로 칭함) 을 제공하였다.
쥣과 HDL 을 시험하기 위해, PAPC+HPODE 를 쥣과 HDL (+F mHDL 또는 +J mHDL) 과 함께 동맥 벽 세포 배양물에 첨가하였다. 식수에 임의의 펩티드를 수여받지 않은 마우스로부터의 HDL 을 "무 펩티드" 로 칭한다. 쥣과 HDL 을 100 μg 콜레스테롤/ml 로 사용하였다.
도 6 에서 제시되는 바와 같이, 식수에 첨가할 때, D-J336 은 단핵세포 화학주성 활성의 발생에 의해 측정된 바와 같이, HDL 을 인간 동맥 벽 공동배양물 중의 산화제 HPODE 에 의한 인지질 PAPC 의 산화를 억제하도록 야기에 있어서 D-4F 만큼 효능이 있었다.
마우스에서 혈장 파라옥소나아제 활성에 대한 경구 apoA -1 펩티드 모방체 및 apoJ 펩티드의 효과.
도 7 은 마우스에서 혈장 파라옥소나아제 활성에 대한 경구 apoA-1 펩티드 모방체 및 apo J 펩티드의 효과를 보여준다. ApoE 무효화 마우스 (그룹 당 4 마리) 에 F 로 칭하는 D-4F 를 식수 1 ml 당 50, 10, 5 또는 0 μg 또는 apoJ 펩티드 (D 아미노산으로부터 제조된 D-J336, J 로 칭함) 를 식수 1 ml 당 50, 10 또는 5 μg 으로 제공하였다. 24 시간 후, 혈액을 수집하고, 혈장을 PON1 활성에 대해 검정하였다. 상기 데이터는 식수에 첨가할 때, D-J336 이 apo E 무효화 마우스의 파라옥소나아제 활성을 증가시키는 데 있어서 적어도 D-4F 만큼 효능이 있었다는 것을 나타낸다.
실시예 2
경구 G* 펩티드는 Apo E 결핍 마우스에서의 HDL 보호 역량을 증가시킨다.
암컷, 4 개월령 apoE 결핍 마우스 (그룹 당 n=4 마리) 를 하기 아미노산 서열을 갖는 G* 펩티드로 처리하였다. 펩티드 113-122 = Ac-L V G R Q L E E F L-NH2 (SEQ ID NO. 9), 펩티드 336-357 = Ac-L L E Q L N E Q F N W V S R L A N L T Q G E-NH2 (SEQ ID NO. 17), 및 펩티드 377-390 = Ac-P S G V T E V V V K L F D S-NH2 (SEQ ID NO. 19).
각 마우스에 위관에 의해 펩티드 200 μg 을 제공하였다. 4 시간 후, 혈액을 수득하고, 혈장을 분리하고, 지질단백질을 분획시키고, HDL (1 ml 당 25 μ g) 을 인간 동맥 벽 세포의 배양물 중에서 LDL (1 ml 당 100 μg) 의 산화에 대항하는 보호 역량에 대해 검정하였다. 데이터는 도 8 에 제시된다. 펩티드는 마우스에서 유의한 HDL-보호 역량을 제공하였다.
또 다른 실험에서, 암컷, 4 개월령 apoE 결핍 마우스 (그룹 당 n=4 마리) 를 서열: Ac-Q Q T H M L D V M Q D-NH2. (SEQ ID NO: 11) 의 11 아미노산 G* 펩티드 146-156 으로 처리하였다. 마우스에는 지시된 농도로 식수에 펩티드를 제공하였다 (도 9 참조). 18 시간 후, 혈액을 수득하고, 혈장을 분리하고, 지질단백질을 분획시키고, HDL (1 ml 당 50 μg 콜레스테롤) 을 인간 동맥 벽 세포의 배양물 중의 PAPC (1 ml 당 25 μg) + HPODE (1 ml 당 1.0 μg) 의 산화에 대항하는 보호 역량에 대해 검정하였다. 검정 대조군에는 무첨가, PAPC+ HPODE 및 PAPC + HPODE 및 대조군 HDL (+HDL 로 칭함) 이 포함되었다. 데이터는 3회 중복 배양물 중의 9 개 고전력장에서 이동된 단핵세포의 수의 평균 +/- SD 이다. 별표는 물 대조군 (0 μg/ml) 대 p<0.05 의 수준에서 유의성을 나타낸다.
실시예 3
펩티드 합성을 위한 용액 상 화학
특정 구현예에서, 용액-상 합성 화학은 본 발명의 펩티드를 합성하는 더욱 경제적인 수단을 제공한다.
본 발명 전에, 합성은 전형적으로 모든 고체 상 합성 화학을 사용하여 수행되었다. 9 미만의 아미노산의 펩티드의 고체 상 합성은 9 초과의 아미노산의 펩티드의 고체 상 합성보다 훨씬 더 경제적이다. 9 초과의 아미노산의 펩티드의 합성은 수지로부터 연장 아미노산 사슬의 물리적 해리로 인해 물질의 뚜렷한 상실을 야기한다. 9 미만의 아미노산을 함유하는 펩티드의 고체 상 합성은 수지로부터 연장 사슬을 비교적 거의 상실하지 않기 때문에 훨씬 더 경제적이다.
특정 구현예에서, 용액 상 합성은 모든 고체 상 합성으로부터의 18 개의 아미노산 apoA-I 모방 펩티드, 4F (및 기타 관련 펩티드) 의 합성을, 모든 용액 상 합성으로, 또는 각각 예를 들어, 6 개의 아미노산을 함유하는 3 개의 사슬의 고체 상 합성 후 용액 중의 3 개의 사슬의 회합의 조합으로 전환시킴으로써 기능한다. 이것은 훨씬 더 경제적인 전체적 합성을 제공한다. 상기 절차는 펩티드의 길이가 18 개의 아미노산이 아닌 경우, 쉽게 변경된다. 그러므로, 예를 들어, 15 량체는 3 개의 5 량체의 고체 상 합성 후, 용액 중에서 3 개의 사슬의 회합에 의해 합성될 수 있다. 14 량체는 2 개의 5 량체 및 1 개의 4 량체의 고체 상 합성 후, 용액 중에서 3 개의 사슬의 회합 등에 의해 합성될 수 있다.
A) 합성 프로토콜의 요약.
펩티드 D4F (Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2, (SEQ ID NO:5) 의 합성 도식은 표 20 에 예증된다. 합성에 대한 도식 및 수율은 표 20 에 제시된다.
표 20. 예증적 용액 상 합성 도식.
D4F 합성에 사용되는 방법
합성 수지 Fmoc 아미노산 커플링 시약 수지의 최종 Wt. (gms) 미정제 펩티드의 Wt. (gms) 수율 (%) 순수 펩티드의 Wt. (mg) 수율 (%)
단계식 고체 상 Rink 아미드 (1 mmole) 1.8 gms 6 당량 HBTU/HOBT 4 2.0 86 500 25
단계식 고체 상 Rink 아미드 (1 mmole) 1.8 gms 2 당량 DIC/HOBT 3.9 2.0 86 450 22.5
단편 커플링 (6+6+6) Rink 아미드 (1 mmole) 1.8 gms* HBTU/HOBT 3.3 1.0 43 100 10
D4F 단편의 합성 Rink 아미드 수지 (K 및 E 는 적합하게 보호됨) 상의 단편 1 (2HN-KFKEAF (SEQ ID NO : 1178)
단편 2 6 잔기 단계식 고체 상 Cl-TrT-수지 (5 mmol) 6.5 gms 6 당량 HBTU/HOBT 11 2.2 미정제 보호됨
Fmoc-Y(But)-D(But)-K(Boc)-V-A-E(But)-COOH (SEQ ID NO : 1179)
단편 2 6 잔기 단계식 고체 상 Cl-TrT-수지 (5 mmol) 6.5 gms 6 당량 HBTU/HOBT 10 1.8 미정제 보호됨 32
Ac-D(But)-W-F-K(Boc)-A-F-COOH (SEQ ID NO: 1180)
고체 상 방법에 의해 제조되는 단편을 사용하는 용액 상에 의한 합성.
단편 Wang 수지. C-말단 헥사펩티드 (가암모니아분해에 적용됨). 수율을 정량화 함.
1. NH2-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-A-F-Wang 수지 (SEQ ID NO: 1181)
NH2-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-A-F-CO-NH2 (SEQ ID NO: 1182)
상기로부터의 단편 2 를 DIC/HOBT 를 사용하여 DMF 중에서 단편 1 에 커플링시켰다.
Fmoc-Y(But)-D(But)-K(Bpc)-V-A-E(But)-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-F-Co-NH2 (SEQ ID NO: 1183) 12 개의 잔기 펩티드를 보호기 제거 후 유리 펩티드로서 특징화시켰다. 수율은 50% 였다
상기 12 개의 잔기로부터 Fmoc 를 DMF 중의 피페리딘에 의해 제거하였다 (20%. 건조 후, 펩티드를 DMF 중에서 DCl/HOBT 를 사용하여 단편 3 에 커플링시켰다.
Ac-D(But)-W-F-K(Boc)-A-F-Y(But)-D(but)-K(Boc)-V-A-E(But)-K(Boc)-F-K(Boc)-E(But)-A-FCO-NH2 (SEQ ID NO: 1184) 보호된 펩티드 수율을 정량화하였다. TFA (80%), 페놀 (5%), 티오아니솔 (5%), 물 (5%), 트리이소프로필실란 (TIS, 5%) 의 혼합물을 사용하여 보호기를 제거하고, 90 분 동안 교반하였다. 에테르에 의해 침전시키고, C-4 HPLC 컬럼에 의해 정제하였다. 수율 25%
B) 합성 프로토콜의 세부 사항.
1. D-4F 를 합성하기 위한 단편 축합 절차
고체 상에서의 단편 축합을 위해 합성된 단편은 하기와 같다:
단편 1: Ac-D(OBut)-W-F-K(εBoc)-A-F-COOH (SEQ ID NO: 1185);
단편 2: Fmoc-Y(OBut)-D(OBut)-K(εBoc)-V-A-E(OBut)-COOH (SEQ ID NO: 1186); 및
단편 3: Fmoc-K(εBoc)F-K(εBoc)-E(OBut)-A-F-Rink 아미드 수지 (SEQ ID NO: 1187).
단편 1 은 TFA 처리 후 최종 펩티드 아미드를 수득하기 위해 수지 상에 남겨두었다.
단편 1 을 합성하기 위해: Fmoc-Phe (1.2 당량) 를 DMF:디클로로메탄 (1:1) 중의 6 당량의 DIEA 의 존재 하에 클로로트리틸 수지 (Nova Biochem, 1.3 mMol/g 치환, 5 mMol 또는 6.5 g 을 사용하였음) 에 첨가하고 4 시간 동안 교반하였다. 수지 상의 초과의 작용기를 디클로로메탄 및 DIEA 의 존재하에서 메탄올로 캐핑하였다. Fmoc- 의 제거 후, Fmoc 아미노산 유도체 (2 당량) 를 상기 기재된 바와 같이 HOBt/HBTU 시약을 사용하여 첨가하였다. 최종 Fmoc-D(OBut)-W-F-K(εBoc)-A-F 클로로트리틸 수지를 Fmoc 탈블록킹제 (deblocking agent) 로 처리하고, 디이소프롤릴에틸 아민의 존재하에서 6 당량의 아세트산 무수물로 아세틸화시켰다. 수득 Ac-D(OBut)-W-F-K(εBoc)-A-F-수지를 트리플루오로에탄올-아세트산-디클로로메탄 (2:2:6, 10 ml/g 의 수지) 의 혼합물로 실온에서 4 시간 동안 처리하였다. 여과에 의해 수지를 제거한 후, 진공 하, n-헥산으로의 공비 증류에 의해 용매를 제거하였다. 질량 스펙트럼 분석에 의해 잔류물 (1.8g) 을 Ac-D(OBut)-W-F-K(εBoc)-A-F-COOH (SEQ ID NO: 1188) 인 것으로 측정하였다.
단편 2, Fmoc-Y(OBut)-D(OBut)-K(εBoc)-V-A-E(OBut)-COOH (SEQ ID NO:1189) 를 단편 1 에서 기재된 절차를 사용하여 수득하였다. 최종 수율은 2.2g 였다.
단편 3. 단편을 수득하기 위해 0.9 g (0.5mmol) 의 Rink 아미드 수지 (Nova Biochem) 를 사용하였고, Rink 아미드 수지를 디클로로메탄 중의 20% 피페티딘으로 먼저 5 분 동안, 두번째 15 분 동안 처리하였다 (Fmoc 탈블록킹 시약). 1.2 당량의 Fmoc-Phe 를 축합제 HOBt/HBTU (디이소프로필에틸 아민 몇 방울의 존재하에 2 당량) 를 사용하여 축합하였다 (아미노산 축합). 나머지 아미노산의 탈블록킹 및 축합을 계속하여 Fmoc-K(εBoc)F-K(εBoc)-E(OBut)-A-F-Rink 아미드 수지 (SEQ ID NO: 1190) 를 수득하였다. Fmoc 를 분해하고, 펩티드 수지 K(εBoc)F-K(εBoc)- E(OBut)-A-F-Rink 아미드 수지 (SEQ ID NO: 1190) 를 하기 기재된 바와 같이 단편 축합을 위해 사용하였다.
DMF 중의 단편 2 를 DIEA 의 존재하에서 HOBt-HBTU 절차를 사용하여 밤새 단편 3 (1.2 당량) 에 첨가하였다. 수지를 DMF 및 탈블록킹 Fmoc- 로 세척한 후, 단편 1 (1.2 당량) 을 HOBt-HBTU 절차를 사용하여 밤새 도데카펩티드 수지에 첨가하였다.
최종 펩티드 수지 (3.3g) 를 TFA-페놀-트리이소프로필실란-티오아니솔-물 (80:5:5:5) 의 혼합물로 1.5 시간 동안 (시약 10 ml/수지 g) 처리하였다. 수지 를 여과하고, 용액을 10 배 부피의 에테르로 희석하였다. 침전된 펩티드를 원심분리에 의해 단리하고, 에테르로 2 회 세척하였다. 1 g 의 미정제 펩티드를 HPLC 정제시켜 100 mg 의 펩티드를 수득하였다.
2. 펩티드의 특성.
질량 스펙트럼 및 분석 HPLC 법에 의해 펩티드를 확인하였다.
도 14 에서 보여주는 바와 같이, 용액 상 합성 도식의 생성물은 apo E 무효화 마우스에서 LDL-유도된 단핵세포 화학주성을 억제하는 HDL 및 전-베타 HDL 을 생성하는데 매우 생물학적으로 활성이다. ApoE 무효화 마우스에게 상기 기재된 바와 같이 합성된 D-4F 5 ㎍ (Frgmnt) 을 먹이로 주거나, 마우스에게 D-4F 가 없는 마우스 먹이 (Chow) 를 동일한 양으로 제공하였다. 급식을 시작한 지 12 시간 후, 마우스를 출혈시키고, 그들의 혈장을 FPLC 에서 분획시켰다. LDL (100 ㎍ LDL-콜레스테롤) 을 D-4F 를 제공받은 (Frgmnt) 또는 받지 않은 (Chow) 마우스로부터의 인간 동맥 벽 세포 단독 (LDL) 또는 대조군 인간 HDL (대조군 HDL) 과, 또는 HDL (50 ㎍ HDL-콜레스테롤) 또는 후-HDL (pHDL; 전-베타 HDL) 과의 공동배양물에 첨가하고, 생성되는 단핵세포 화학주성 활성을 측정하였다.
실시예 4 D-4F 및 역 ( 레트로 -) D-4F 활성의 비교.
도 16 에서 제시되는 바와 같이, D-4F 및 역 RD-4F 의 생물학적 활성은 유의하게 상이하지 않다. 암컷 apoE 무효화 마우스에게 위관에 의해 100 μl 의 물 중 D-4F 를 0, 3, 6, 12, 또는 25 ㎍ 또는 역 D-4F 를 투여하였다. 7 시간 후 혈액을 수득하고, 혈장을 FPLC 에 의해 분획화하였다. 표준 대조군 인간 LDL 을 LDL-콜레스테롤/mL (LDL) 100 ㎍ 의 농도로 인간 동맥 벽 세포에 첨가하였다. 수득 단핵세포 화학주성 활성을 1.0 로 표준화하였다. 동일한 농도에서 동일한 LDL 를 정상 인간 (hHDL) 또는 X-축에 제시되는 D-4F 또는 역 D-4F 의 투여량을 받은 apoE 무효화 마우스로부터 50 ㎍ HDL-콜레스테롤/mL 에서 HDL 과 함께 인간 동맥 벽 세포에 첨가하였다. 수득 단핵세포 화학주성 활성을 HDL 없이 첨가된 LDL 의 것에 대해 표준화하였다. 수득 값은 HDL 염증 지표 (Inflammatory Index) 이다. 제시된 결과는 3 회 개별 시험으로부터의 데이터에 대해 평균 ± S.D. 이다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예가 오직 예증의 목적을 위한 것이고, 이의 견지에서 다양한 변경 또는 변형이 당업자에게 제안될 것이고, 본 출원의 조항 및 청구의 범위내에 포함된다는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 인용된다.

Claims (36)

  1. 죽상경화증의 증상을 개선하는 펩티드로서, 상기 펩티드는 표 4, 표 5, 또는 표 6 에 나열된 펩티드에 나열된 펩티드의 아미노산 서열 또는 레트로 (retro) 아미노산 서열을 포함하는 펩티드.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 펩티드가 아미노 또는 카르복실 말단에 커플링된 보호기를 추가로 포함하는 펩티드.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 펩티드가 아미노 말단에 커플링된 제 1 보호기 및 카르복실 말단에 커플링된 제 2 보호기를 추가로 포함하는 펩티드.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 보호기가 아세틸, 아미드, 및 탄소수 3 내지 20 의 알킬기, Fmoc, Tboc, 9-플루오렌아세틸기, 1-플루오렌카르복실기, 9-플루오렌카르복실기, 9-플루오레논-1-카르복실기, 벤질옥시카르보닐, 잔틸 (Xan), 트리틸 (Trt), 4-메틸트리틸 (Mtt), 4-메톡시트리틸 (Mmt), 4-메톡시-2,3,6-트리메틸-벤젠술포닐 (Mtr), 메시틸렌-2-술포닐 (Mts), 4,4-디메톡시벤즈히드릴 (Mbh), 토실 (Tos), 2,2,5,7,8-펜타메틸 크로만-6-술포닐 (Pmc), 4-메틸벤질 (MeBzl), 4-메톡시벤질 (MeOBzl), 벤질옥시 (BzlO), 벤질 (Bzl), 벤조일 (Bz), 3-니트로-2-피리딘술페닐 (Npys), 1-(4,4-디메틸-2,6-디악소시클로헥실리덴)에틸 (Dde), 2,6-디클로로 벤질 (2,6-DiCl-Bzl), 2-클로로벤질옥시카르보닐 (2-Cl-Z), 2-브로모벤질옥시카르보닐 (2-Br-Z), 벤질옥시메틸 (Bom), t-부톡시카르보닐 (Boc), 시클로헥실옥시 (cHxO), t-부톡시메틸 (Bum), t-부톡시 (tBuO), t-부틸 (tBu), 아세틸 (Ac) 및 트리플루오로아세틸 (TFA) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기인 펩티드.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 펩티드를 포함하는 하나 이상의 아미노산이 "D" 아미노산인 펩티드.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 펩티드를 포함하는 모든 아미노산이 "D" 아미노산인 펩티드.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 펩티드는 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합되는 펩티드.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 펩티드는 포유류로의 경구 투여에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합되는 펩티드.
  9. 제 2 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 아미노 말단에 커플링된 보호기를 포함하며, 상기 아미노 말단 보호기는 아세틸, 프로페오닐, 및 탄소수 3 내지 20 의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기인 펩티드.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 펩티드가 카르복실 말단에 커플링된 보호기를 포함하며, 상기 카르복실 말단 보호기는 아미드인 펩티드.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 펩티드가 하기를 포함하는 펩티드:
    아미노 말단에 커플링된 제 1 보호기로서, 상기 보호기는 아세틸, 프로페오닐, 및 탄소수 3 내지 20 의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기임;
    카르복실 말단에 커플링된 제 2 보호기로서, 상기 카르복실 말단 보호기는 아미드임.
  12. 하기를 포함하는, 포유류에서 혈관 상태 및/또는 염증성 반응을 특징으로 하는 상태 및/또는 산화 반응성 종의 형성을 특징으로 하는 상태의 치료 방법:
    표 4, 표 5 또는 표 6 에 나열된 펩티드의 아미노산 서열 또는 레트로 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를, 그를 필요로 하는 포유류에 상기 상태의 하나 이상의 증상을 개선시키기에 충분한 양으로 투여함.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 투여가 경구 투여, 비강 투여, 직장 투여, 복막내 투여, 및 혈관내 주사, 피하 주사, 경피 투여 및 근육내 주사로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로에 의한 것인 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 활성제가 CETP 억제제, FTY720, 서티칸 (Certican), DPP4 억제제, 칼슘 채널 차단제, ApoA1 유도체 또는 모방체 (mimetic) 또는 아고니스트, PPAR 아고니스트, 스테로이드, 글리벡 (Gleevec), 콜레스테롤 흡수 차단제 (Zetia), 비토린, 임의의 레닌 안지오텐신 경로 차단제, 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트 (Diovan 등), ACE 억제제, 레닌 억제제, MR 안타고니스트 및 알도스테론 합성효소 억제제, 베타 억제제, 알파 아드레날린 안타고니스트, LXR 아고니스트, FXR 아고니스트, 포집제 수용체 B1 아고니스트, ABCA1 아고니스트, 아디포넥틱 수용체 아고니스트 또는 아디포넥틴 유도제, 스테로일-CoA 탈포화효소 (desaturase) I (SCD1) 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제 (비-스타틴), 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 I (DGAT1) 억제제, 아세틸 CoA 카르복실라제 2 억제제, PAI-1 억제제, LP-PLA2 억제제, GLP-1, 글루코키나아제 활성제, CB-1 아고니스트, AGE 억제제/절단제, PKC 억제제, 항-혈전/혈액응고제: 아스피린, ADP 수용체 차단제, 예를 들어, 클로피디그렐, 인자 Xa 억제제, GPIIb/IIIa 억제제, 인자 VIIa 억제제, 와파린, 저분자량 헤파린, 조직 인자 억제제, 항-염증성 약물: 프로부콜 및 유도체, 예를 들어, AGI-1067 등, CCR2 안타고니스트, CX3CR1 안타고니스트, IL-1 안타고니스트, 니트레이트 및 NO 공여자, 및 포스포디에스테라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 함께 투여되는 방법.
  15. 죽상경화증 플라크 형성, 죽상경화증 병변 형성, 심근경색, 중풍, 울혈성 심장부전, 세동맥 기능, 세동맥 질환, 노화와 관련된 세동맥 질환, 알츠하이머병과 관련된 세동맥 질환, 만성 신장 질환과 관련된 세동맥 질환, 고혈압과 관련된 세동맥 질환, 다발경색 치매와 관련된 세동맥 질환, 거미막밑출혈과 관련된 세동맥 질환, 말초 혈관 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐공기종, 천식, 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증, 성인 호흡곤란 증후군, 골다공증, 파제트병, 관상동맥 석회화, 류머티스 관절염, 결절다발동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 홍반 루푸스, 다발경색증, 베게너 육아종증, 중추 신경계 혈관염 (CNSV), 쇼그랜 증후군, 피부경화증, 다발근육염, AIDS 염증성 반응, 박테리아 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 독감, 조류 독감, 바이러스성 폐렴, 내독소 쇼크 증후군, 패혈증, 패혈 증후군, 외상/상처, 장기 이식, 이식 죽상증화증, 이식 거부, 각막 궤양, 만성/비-치유 상처, 궤양성 결장염, 재관류 손상 (예방 및/또는 치료), 허혈성 재관류 손상 (예방 및/또는 치료), 척수 손상 (완화 효과), 암, 골수종/다발골수종, 난소암, 유방암, 직장암, 골암, 골관절염, 염증성 대장 질환, 알레르기성 비염, 카켁시아, 당뇨병, 알츠하이머병, 이식된 보형물, 균막 형성, 크론병, 피부염, 급성 및 만성 습진, 건선, 접촉성 피부염, 피부경화증, 제 I 형 당뇨병, 제 II 형 당뇨병, 소아 발병 당뇨병, 당뇨병의 발병 예방, 당뇨성 신장병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 망막병증, 발기기능 장애, 반상 퇴행, 다발경화증, 신장병증, 신경병증, 파킨스씨병, 말초 혈관 질환 및 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료에서, 표 4, 표 5 또는 표 6 에 나열된 펩티드의 아미노산 서열 또는 레트로 아미노산 서열을 포함하는 펩티드의 용도.
  16. 죽상경화증 플라크 형성, 죽상경화증 병변 형성, 심근경색, 중풍, 울혈성 심장부전, 세동맥 기능, 세동맥 질환, 노화와 관련된 세동맥 질환, 알츠하이머병과 관련된 세동맥 질환, 만성 신장 질환과 관련된 세동맥 질환, 고혈압과 관련된 세동맥 질환, 다발경색 치매와 관련된 세동맥 질환, 거미막밑출혈과 관련된 세동맥 질환, 말초 혈관 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐공기종, 천식, 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증, 성인 호흡곤란 증후군, 골다공증, 파제트병, 관상동맥 석회화, 류머티스 관절염, 결절다발동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 홍반 루푸스, 다발경색증, 베게너 육아종증, 중추 신경계 혈관염 (CNSV), 쇼그랜 증후군, 피부경화증, 다발근육염, AIDS 염증성 반응, 박테리아 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 독감, 조류 독감, 바이러스성 폐렴, 내독소 쇼크 증후군, 패혈증, 패혈 증후군, 외상/상처, 장기 이식, 이식 죽상증화증, 이식 거부, 각막 궤양, 만성/비-치유 상처, 궤양성 결장염, 재관류 손상 (예방 및/또는 치료), 허혈성 재관류 손상 (예방 및/또는 치료), 척수 손상 (완화 효과), 암, 골수종/다발골수종, 난소암, 유방암, 직장암, 골암, 골관절염, 염증성 대장 질환, 알레르기성 비염, 카켁시아, 당뇨병, 알츠하이머병, 이식된 보형물, 균막 형성, 크론병, 피부염, 급성 및 만성 습진, 건선, 접촉성 피부염, 피부경화증, 제 I 형 당뇨병, 제 II 형 당뇨병, 소아 발병 당뇨병, 당뇨병의 발병 예방, 당뇨성 신장병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 망막병증, 발기기능 장애, 반상 퇴행, 다발경화증, 신장병증, 신경병증, 파킨스씨병, 말초 혈관 질환 및 수막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료용 약제 제조를 위한, 표 4, 표 5 또는 표 6 에 나열된 펩티드의 아미노산 서열 또는 레트 로 아미노산 서열을 포함하는 펩티드의 용도.
  17. 하기를 포함하는 신체 내 혈관에 약물을 전달하기 위한 스텐트 (stent): 그 안에 형성된 다수의 저장소 (reservoir) 를 포함하는 스텐트 골격, 및 표 4, 표 5 또는 표 6 에 나열된 펩티드의 아미노산 서열 또는 레트로 아미노산 서열을 포함하는 펩티드.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 활성제가 중합체 내에 포함된 스텐트.
  19. 제 17 항에 있어서, 스텐트 골격이 금속성 베이스 또는 중합체성 베이스 중 하나를 포함하는 스텐트.
  20. 제 17 항에 있어서, 스텐트 골격 베이스가 스테인레스 스틸, 니티놀, 탄탈륨, MP35N 합금, 플래티늄, 티타늄, 적합한 생물친화성 합금, 적합한 생물친화성 중합체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 스텐트.
  21. 제 17 항에 있어서, 저장소가 미세기공을 포함하는 스텐트.
  22. 제 21 항에 있어서, 미세기공이 약 20 마이크론 이하의 지름을 갖는 스텐트.
  23. 제 21 항에 있어서, 미세기공이 약 20 마이크론 내지 약 50 마이크론 범위의 지름을 갖는 스텐트.
  24. 제 21 항에 있어서, 미세기공이 약 10 내지 약 50 마이크론 범위의 깊이를 갖는 스텐트.
  25. 제 21 항에 있어서, 미세기공이 약 50 마이크론의 깊이를 갖는 스텐트.
  26. 제 21 항에 있어서, 미세기공이 스텐트의 내부 표면에 구멍을 갖고 스텐트의 외부 표면에 구멍을 갖는 스텐트 골격으로 뻗어있는 스텐트.
  27. 제 21 항에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 스텐트: 스텐트 골격의 내부 표면에 배치된 캡 층으로서, 캡층은 관통-구멍 (through-hole) 의 적어도 일부를 덮고 장벽 특성을 제공하여 스텐트 골격의 내부 표면으로부터 약물 중합체 내의 약물의 용출 속도를 제어함.
  28. 제 17 항에 있어서, 저장소가 스텐트 골격의 외부 표면을 따라 통로를 포함하는 스텐트.
  29. 제 18 항에 있어서, 중합체는 제 1 약학적 특성을 갖는 제 1 약물 중합체의 제 1 층을 포함하며, 중합체 층은 제 2 약학적 특성을 갖는 제 2 약물 중합체를 포함하는 스텐트.
  30. 제 18 항에 있어서, 활성제를 포함하는 중합체 사이에 위치한 장벽 층을 추가로 포함하는 스텐트.
  31. 제 17 항에 있어서, 스텐트 골격에 커플링된 카테터를 추가로 포함하는 스텐트.
  32. 제 31 항에 있어서, 카테터가 스텐트를 확장하기 위해 사용되는 풍선을 포함하는 스텐트.
  33. 제 31 항에 있어서, 카테터가 스텐트의 확장을 허용하기 위해 수축되는 집 (sheath) 을 포함하는 스텐트.
  34. 하기를 포함하는 약물-중합 스텐트의 제조 방법: 스텐트 골격을 제공함; 스텐트 골격 내 다수의 저장소를 절단함; 표 4, 표 5 또는 표 6 에 나열된 펩티드의 아미노산 서열 또는 레트로 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 하나 이상의 저장소에 적용함; 및 조성물을 건조시킴.
  35. 제 34 항에 있어서, 건조 조성물에 중합체 층을 적용하고, 중합체 층을 건조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  36. 하기를 포함하는 혈관 상태 치료 방법:
    제 17 항에 따른 스텐트를 신체의 혈관내에 위치시킴;
    스텐트를 확장함; 및
    하나 이상의 활성제를 스텐트의 하나 이상의 표면으로부터 용출함.
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