CN111796098B - 诊断新冠肺炎由重症转危重症的血浆蛋白标志物、检测试剂或检测工具 - Google Patents

诊断新冠肺炎由重症转危重症的血浆蛋白标志物、检测试剂或检测工具 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，特别涉及诊断新冠肺炎由重症转危重症的血浆蛋白标志物、检测试剂或检测工具。利用ELISA检测发现胆固醇酯转移蛋白、钙结合蛋白S100A8、钙结合蛋白S100A9、C反应蛋白的浓度在重症患者与危重症患者血浆中均存在显著性差异，这就进一步确定了该OBC组合预测重症转危重的准确性。

Description

诊断新冠肺炎由重症转危重症的血浆蛋白标志物、检测试剂 或检测工具
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别涉及诊断新冠肺炎由重症转危重症的血浆蛋白标志物、检测试剂或检测工具。
背景技术
SARS-CoV-2感染所造成的新型冠状病毒疾病(COVID-19)其症状范围很广，从轻微的感冒发烧，到呼吸道综合症、肺炎、全身多器官衰竭甚至死亡；约10％到20％的轻症患者可发展为重症患者，而15％到20％重症患者可发展为危重症患者(病亡)。目前，尚无针对冠状病毒疾病发生、发展及转归的生物标志物。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了诊断新冠肺炎由重症转危重症的血浆蛋白标志物、检测试剂或检测工具。该蛋白组合用于诊断新冠肺炎由重症转危重症。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了蛋白作为新型冠状病毒疾病由重症转危重症的检测标志物的应用；
所述蛋白包括胆固醇酯转移蛋白(Cholesteryl estertransferprotein，基因名称CETP)、钙结合蛋白S100A8(Protein S100-A8，基因名称S100A8)、钙结合蛋白S100A9(Protein S100-A9，基因名称S100A9)、C反应蛋白(C-reactive protein，基因名称CRP)中的一个或两者以上的组合物。
在上述研究的基础上，本发明提供了特异性结合蛋白的抗体在制备检测新型冠状病毒疾病由重症转危重症的试剂或诊断工具中的应用；所述蛋白包括胆固醇酯转移蛋白(Cholesteryl estertransferprotein，基因名称CETP)、钙结合蛋白S100A8(ProteinS100-A8，基因名称S100A8)、钙结合蛋白S100A9(Protein S100-A9，基因名称S100A9)、C反应蛋白(C-reactive protein，基因名称CRP)中的一个或两者以上的组合物。
在本发明的一些具体实施方案中，所述诊断工具包括芯片、试纸条或试剂盒。
在本发明的一些具体实施方案中，所述抗体包括anti-CETP、anti-S100A8、anti-S100A9或anti-CRP的一个或两者以上的组合物。
在上述研究的基础上，本发明还提供了基因作为新型冠状病毒疾病由重症转危重症的检测标志物的应用；
所述基因包括CETP、S100A8、S100A9、CRP中的一个或两者以上的组合物。
在上述研究的基础上，本发明还提供了抑制基因表达的制剂在制备检测新型冠状病毒疾病由重症转危重症的试剂或诊断工具中的应用；所述基因包括CETP、S100A8、S100A9、CRP中的一个或两者以上的组合物。
在本发明的一些具体实施方案中，所述诊断工具包括芯片、试纸条或试剂盒。
在本发明的一些具体实施方案中，所述制剂包括CETP基因表达的抑制剂、S100A8基因表达的抑制剂、S100A8基因表达的抑制剂或CRP基因表达的抑制剂中的一个或两者以上的组合物。
在上述研究的基础上，本发明还提供了检测新型冠状病毒疾病由重症转危重症的试剂，包括特异性结合蛋白的抗体和/或抑制基因表达的制剂；
所述蛋白包括胆固醇酯转移蛋白(Cholesteryl estertransferprotein，基因名称CETP)、钙结合蛋白S100A8(Protein S100-A8，基因名称S100A8)、钙结合蛋白S100A9(Protein S100-A9，基因名称S100A9)、C反应蛋白(C-reactiveprotein，基因名称CRP)中的一个或两者以上的组合物；
所述基因包括CETP、S100A8、S100A9、CRP中的一个或两者以上的组合物。
在上述研究的基础上，本发明还提供了检测新型冠状病毒疾病由重症转危重症的试剂盒，包括特异性结合蛋白的抗体和/或抑制基因表达的制剂；
所述蛋白包括胆固醇酯转移蛋白(Cholesteryl estertransferprotein，基因名称CETP)、钙结合蛋白S100A8(Protein S100-A8，基因名称S100A8)、钙结合蛋白S100A9(Protein S100-A9，基因名称S100A9)、C反应蛋白(C-reactiveprotein，基因名称CRP)中的一个或两者以上的组合物；
所述基因包括CETP、S100A8、S100A9、CRP中的一个或两者以上的组合物。
人类血浆蛋白的变化代表了病毒感染导致的疾病条件下病理生理变化的指标。结合蛋白质组学与机器学习技术，我们可以分析不同症状COVID-19患者不同病程的血浆蛋白表达差异，建立完整的蛋白质数据库，对疾病不同阶段的蛋白质组表达变化进行分析比较，发现与疾病进程相关的特异性蛋白，以作为疾病诊断潜在的生物标志物。
本发明公开了一组用于诊断新冠肺炎由重症转危重症的蛋白标志物，包括胆固醇酯转移蛋白(Cholesteryl estertransferprotein，基因名称CETP)、钙结合蛋白S100A8(Protein S100-A8，基因名称S100A8)、钙结合蛋白S100A9(Protein S100-A9，基因名称S100A9)、C反应蛋白(C-reactive protein，基因名称CRP)。结果表明，这四种蛋白组合预测重症患者转危重症的受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)值为0.929，其预测重症转危重症的真阳性率为88％，假阳性率为12％。此外，利用酶联免疫吸附(ELISA)实验发现Cholesteryl estertransferprotein、Protein S100-A9、Protein S100-A8及C-reactiveprotein蛋白浓度在重症患者与危重症患者血浆中均存在显著性差异，这就进一步确定了该组合预测轻症转重症的准确性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示重症组与危重症组血浆蛋白质谱结果；
图2示ROC曲线分析；
图3示混沌矩阵分析；
图4示ELISA检测结果；
图5示ELISA检测结果；
图6示ELISA检测结果；
图7示ELISA检测结果。
具体实施方式
本发明公开了诊断新冠肺炎由重症转危重症的血浆蛋白标志物、检测试剂或检测工具，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的诊断新冠肺炎由重症转危重症的血浆蛋白标志物、检测试剂或检测工具中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：新冠肺炎患者血浆样品质谱分析
1.实验材料
新冠肺炎患者血浆样品，来源某医院，包括7位重症患者病症采集的全血(S1-S7，简称为S)，以及5位病亡患者住院期间4个时间点所采集的全血(最后一个时间点为病亡前所取，F1T1-F1T4，F2T1-F2T4，F3T1-F3T4，F4T1-F4T4，F5T1-F5T4，简称为FT1-FT4)，共计27份全血样品。
临床分型如下：重型，符合下列任何一条：1、出现气促，RR≥30次/分；2、静息状态下，指氧饱和度≤93％；3、动脉血氧分压(Pa02)/吸氧浓度(Fi02)≤300mg1mmHg＝0.1Pa)、高海拔(海拔超过1000米)地区应根据以下公式对Pa02/Fi02进行校正：Pa02/F102×[大气压(mHg)/760]；4、肺部影像学显示24-48小时内病灶明显进展>50％者按重型管理。危重型，符合以下情况之一者：1、出现呼吸衰竭,且需要机械通气；2、出现休克；3、合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。
2.实验过程
(1)以下(1)至(3)实验均在实验室开展。
(2)全血样品在37℃水浴锅中孵育1h，待血细胞完全凝结。
(3)将样品于4℃，3000rpm离心15min，吸取上层血浆。将血浆放置56℃水浴锅中完全灭活60min，并经过外部彻底消毒后备用。
(4)委托武汉谱度众合生命科技有限公司，在Thermo ScientificTM Q ExactiveTM仪器平台上利用Thermo Scientific TMT对各组血浆蛋白进行标记并开展相对定量质谱分析。
结果如图1所示，每组均得到530种蛋白。
实施例2：机器学习筛选重症转危重症标志物
1.实验材料
27份血浆样品(实施例1中所述样品)质谱数据，Python 3.7(https://www.anaconda.com/)、Scikit learn 0.22.1(https://scikit-learn.org/stable/)。
2.实验过程
(1)筛选差异蛋白，筛选S组与FT1-FT4组中蛋白倍数变化(FC)绝对值大于0.8，且双尾非配对WelchT检验小于0.01(|log2(FC)|>0.8,unpaired two-sidedWelch’s t-test,P<0.01)的差异蛋白。
(2)从差异蛋白中随机选择不超过5个蛋白组成潜在的最优标志物组合(OBC)，每个蛋白的初始重量值设为1，并设置了1000种OBC备选。
(3)对于每个候选OBC，我们随机生成一个训练数据集和一个测试数据集，比率为4:1。测试数据集仅用于评估绩效，不用于训练。利用机器学习算法惩罚logistic回归(PLR)，使用最小绝对收缩和选择算子惩罚和岭回归(L2正则化)惩罚迭代优化5种蛋白质的权重值。
(4)利用质谱数据，计算鉴定出的OBC中各蛋白质区分重症与危重症患者可能性的真阳性(True Positive，TP)、真阴性(True Negative，TN)、假阳性(False Positive，FP)和假阴性(False Negative，FN)数。然后计算灵敏度(Sensitivity，Sn)、特异性(Specificity，Sp)、准确性(Accuracy，Ac)、阳性预测值(Positive Predictive Value，PPV)、阴性预测值(Negative PredictiveValue，NPV)、Mathew相关系数(Mathewcorrelation coefficient，MCC)，如下所示：
Figure GDA0002657892970000051
Figure GDA0002657892970000061
Figure GDA0002657892970000062
进行5倍交叉验证，根据Sn和1-Sp评分绘制了受试者工作特性(ROC)曲线下面积，并计算了ROC线下面积值(AUC)值。
(5)为了简化OBC的组成，如果交叉验证受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)值增加了5倍，则随机丢弃一个蛋白质。重复进行该程序，直到AUC值不再增加。然后，确定所有1000个候选OBC的AUC值，并根据最高AUC值确定最终OBC。并搜索质谱结果，确定OBC中各蛋白的相对表达量。
结果如图2所示，ROC曲线下的面积值AUC在大于0.5的情况下，越接近于1，说明诊断效果越好。AUC在0.5～0.7时有较低准确性，AUC在0.7～0.9时有一定准确性，AUC在0.9以上时有较高准确性。我们发现这四种蛋白Cholesteryl estertransferprotein、ProteinS100-A8、Protein S100-A9及C-reactive protein组合的AUC值为0.929，表明该组合具有极佳的预判重症与危重症性能。
实施例3：验证OBC预测者准确性
1.实验材料
27份血浆样品(实施例1中所述样品)质谱数据，Python 3.7(https://www.anaconda.com/)。
2.实验过程
(1)将鉴定出的OBC中各蛋白质区分重症与危重症患者可能性的真阳性(TruePositive，TP)、真阴性(TrueNegative，TN)、假阳性(False Positive，FP)和假阴性(FalseNegative，FN)比率进行混沌逻辑分析。
(2)通过Scikit learn 0.22.1软件，绘制混沌矩阵。利用主成分分析(PCA)测试OBC预测2组数据的分离程度。
结果如图3所示，该OBC组合预测重症转危重的真阳性率为88％，假阳性率为12％。
实施例4：ELISA验证OBC预测由重症转危重症准确性
1.实验材料
15份危重患者血浆样品、15份重症患者血浆样品、5份健康者对照血浆样品，来源某医院。Cholesteryl estertransferprotein、Protein S100-A8、Protein S100-A9及C-reactive protein检测ELISA试剂盒，购自武汉华美生物工程有限公司。检测Cholesterylester transfer protein、Protein S100-A8、Protein S100-A9及C-reactive protein所用抗体分别为人源anti-CETP抗体、人源anti-S100A8抗体、人源anti-S100A9抗体以及人源anti-CRP抗体。
2.实验过程
(1)用EDTA或肝素作为抗凝剂收集血液样品。在1000xg，4℃下离心10分钟后，取上清(血浆)立即进行测定。并将剩余血浆等分储存在-20℃或-80℃。避免重复冻融循环。
(2)取出相应ELISA预包被板，每孔加入100μl标准品或样品。用试剂盒提供的胶盖密封。在37℃下孵育2小时。
(3)弃掉每孔里的液体，不要清洗。向每孔中加入100μl生物素抗体(1x)。用新的胶盖密封，37℃下孵育1小时。
(4)弃掉每孔里的液体，用清洗缓冲液清洗3次，每次200μl。最后一次，将预包被板拍干。
(5)每空加入100μl的HRP-avidin(1x)。用新的胶盖密封，37℃下孵育1小时。
(6)弃掉每孔里的液体，用清洗缓冲液清洗5次，每次200μl。最后一次，将预包被板拍干。
(7)每孔中加入90μl TMB底物。避光，37℃下孵育15-30分钟。
(8)每孔中加入50μl停止液，轻轻拍打预包被板，确保液体彻底混匀。
(9)在5分钟内，用酶标仪直接在450nm处读取的读数。如果波长校正可用，则可设置双OD：450nm和540nm或450nm和570nm，纠正光学缺陷，得到更为准确的读数。
结果如表1及图4-6所示，利用ELISA检测发现Cholesteryl estertransferprotein、Protein S100-A8、Protein S100-A9及C-reactiveprotein蛋白浓度在重症患者与危重症患者血浆中均存在显著性差异，这就进一步确定了该OBC组合预测重症转危重的准确性。
表1
Figure GDA0002657892970000081
Figure GDA0002657892970000091
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.特异性结合蛋白的抗体在制备检测新型冠状病毒疾病由重症转危重症的试剂或诊断工具中的应用；所述蛋白包括胆固醇酯转移蛋白、钙结合蛋白S100A8、钙结合蛋白S100A9、C反应蛋白的组合物。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述诊断工具包括芯片、试纸条或试剂盒。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述抗体包括anti-CETP、anti-S100A8、anti-S100A9、anti-CRP的组合物。
4.抑制基因表达的制剂在制备检测新型冠状病毒疾病由重症转危重症的试剂或诊断工具中的应用；所述基因包括CETP、S100A8、S100A9、CRP的组合物。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述诊断工具包括芯片、试纸条或试剂盒。
6.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述制剂包括CETP基因表达的抑制剂、S100A8基因表达的抑制剂、S100A9基因表达的抑制剂、CRP基因表达的抑制剂的组合物。
7.检测新型冠状病毒疾病由重症转危重症的试剂，其特征在于，包括特异性结合蛋白的抗体和/或抑制基因表达的制剂；
所述蛋白包括胆固醇酯转移蛋白、钙结合蛋白S100A8、钙结合蛋白S100A9、C反应蛋白的组合物；
所述基因包括CETP、S100A8、S100A9、CRP的组合物。
8.检测新型冠状病毒疾病由重症转危重症的试剂盒，其特征在于，包括特异性结合蛋白的抗体和/或抑制基因表达的制剂；
所述蛋白包括胆固醇酯转移蛋白、钙结合蛋白、C反应蛋白的组合物；
所述基因包括CETP、S100A8、S100A9、CRP的组合物。
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