CN102858991A - 生物标志物及炎性疾病活动性的测量和监测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于诊断和评估炎性疾病的生物标志物，以及用于检测其表达的试剂盒。本发明还提供了基于该生物标志物的预测模型，以及计算机系统和用于对样品进行评分和任选地进行分类的模型的软件实施方式。该生物标志物包括至少两个选自于DAIMRK组的生物标志物并且评分是疾病活动性指数(DAI)。

Description

生物标志物及炎性疾病活动性的测量和监测方法
发明人：Guy L.Cavet、Yijing Shen、Nicholas Knowlton、MichaelCentola
相关申请的交叉引用
本申请与2009年10月15日提交的美国临时申请号No.61/252,110、2010年6月15日提交的美国临时申请No.61/304,317和美国临时申请61/355,087相关并要求其优先权，其中全部在此为了所有目的通过引用以其整体并入。
引言
本公开的教导一般地针对与炎性疾病相关的生物标志物，和通过评分从受试者样品中得到的定量数据集来表征生物状态的方法，以及本文所描述的其它各种实施方式。
本文所使用的段落标题只是为方便和组织的目的，不应被理解为以任何的方式限制所述的主题。本申请中引用的所有文献和类似的材料，包括但不限于科学出版物、文章、书籍、专题论文、公开的专利申请、授权的专利以及互联网网页，无论这些文献和类似材料的形式如何，为了任何目的明确地通过引用而以其整体并入。
背景技术
本申请是针对生物信息学及炎性和自身免疫性疾病的领域，类风湿性关节炎(RA)为这些疾病的一个实例。本公开的教导涉及用于评估、诊断、监测炎性疾病和自身免疫性疾病如RA及选择用于炎性疾病和自身免疫性疾病如RA的治疗的方法和组合物。
RA是炎性疾病的一种例子，且是一种慢性的、全身性的自身免疫性疾病。它是全球最常见的系统性自身免疫性疾病之一。RA受试者的免疫系统靶向于他/她自己的关节以及其它器官包括肺、血管和心包膜，从而导致关节的炎症(关节炎)、广泛的内皮炎症和甚至关节组织的破坏。侵蚀和关节间隙狭窄基本上是不可逆的，并导致累计致残。
RA的确切病因尚未证实，但其基础病理发生是复杂的且包括炎症和免疫功能失调。所涉及的确切机制在单个受试者中是不同的，并可能在这些受试者中随时间而改变。如种族、性别、遗传、激素和环境因素的变量可以影响RA疾病的发生和严重性。新近的数据也开始揭示新的RA受试者亚群的特征和与其它自身免疫性疾病的复杂的重叠关系。病程和炎症活动性水平也与其它共病相关，如淋巴瘤的风险、关节外表现和心血管疾病。见，例如，S.Banerjee等人，Am.J.Cardiol.2008，101(8)：1201-1205；E.Baecklund等人，Arth.Rheum.2006，54(3)：692-701；和N.Goodson等人，Ann.Rheum.Dis.2005，64(11)：1595-1601。由于RA的复杂性，很难开发出一种可以在每一个受试者中准确地和一致地评估、定量和监控RA疾病活动性的单一测试。
传统的RA治疗模型是基于在RA受试者中控制疾病活动性(即炎症)应在组织破坏、软骨丧失和关节侵蚀方面减缓或阻止疾病的进展的预期。但是，有证据表明，疾病的活动性和疾病的进展可能是解偶联的，并可能并不总是完全串联地起作用。事实上，这两个过程中涉及不同的细胞信号传导通路和介质。见W.van den Berg等人，Arth.Rheum.2005，52：995-999。在多个RA的临床试验和动物研究中描述了疾病进展和疾病活动性的解偶联。见，例如，PE Lipsky等人，N.Engl.J.Med.2003，343：1594-602；AK Brown等人，Arth.Rheum.2006，54：3761-3773；和AR Pettit等人，Am.J.Pathol.2001，159：1689-99。RA受试者的研究表明了临床和放射照相反应之间的有限关联。见E.Zatarain和V.Strand，Nat.Clin.Pract.Rheum.2006，2(11)：611-618(综述)。已经描述了经英夫利昔单抗和甲氨蝶呤(MTX)的联合治疗显示出放射照相方面的益处的RA受试者，然而并没有表现出经DAS(疾病活动性评分)和CRP(C-反应蛋白)测定的任何的临床改善。见JS Smolen等人，Arth.Rheum.2005，52(4)：1020-30。为了最好地研究疾病进展和活动性(分别为侵蚀和炎症)的解偶联和分析疾病活动性和进展之间的关系，应经常评估RA受试者的疾病活动性和疾病进展。
越来越多的研究已经表明，对疾病活动性的频繁监测(称为“紧密控制”)导致更快的改善和更好的治疗结果。用适当和有效的评估工具定期监测RA受试者的疾病活动性的根本原因是因为RA疾病一般显示高度变化性和不可预测的发展过程。在慢性炎性疾病中，尤其是RA，治疗的最终目的是缓解。已经表明，每月进行疾病活动性评估的受试者比接受标准管理(标准管理不评估疾病活动性，或评估频率低于每月一次)的那些受试者相比在一年内缓解的比例更大，并进一步表明，每月进行疾病活动性评估的受试者比接受标准管理的那些受试者具有更好的放射照相结果和身体机能。见YPMGoekoop-Ruiterman等人，Ann.Rheum.Dis.2009(电子出版Jan.20，2009)；C.Grigor等人，Lancet 2004，364：263-269；W.Kievit等人，Ann.Rheum.Dis.2008，67(9)：1229-1234；T.Mottonen等人，Arth.Rheum.2002，46(4)：894-898；VK Ranganath等人，J.Rheum.2008，35：1966-1971；T.Sokka等人，Clin.Exp.Rheum.2006，24(Suppl.43)：S74-76；LHD van Tuyl等人，Ann.Rheum.Dis.2008，67：1574-1577；和SMM Verstappen等人，Ann.Rheum.Dis.2007，66：1443-1449。有效地监测疾病活动性的能力使得受试者能够受到紧密控制，从而导致更好的治疗结果。
为了确保各患者接受适合的和针对该患者优化的治疗，需要通过疾病活动性对受试者分类。在RA的治疗中，例如，使用病情改善抗风湿药物(DMARD)的组合成为对单一DMARD治疗没有反应的受试者已经成为公认的疗法。分析单用MTX治疗和用MTX与其它的DMARD相结合治疗的研究表明，在未使用DMARD的受试者中，疗效与毒性的平衡有利于MTX单一治疗，而在对DMARD反应不足的患者中，没有确定性的证据。至于生物制剂(如抗TNFα)，研究支持在患有早期RA的受试者中或者在还没有经过MTX治疗的确定患有RA的受试者中与MTX相结合使用生物制剂。可用于治疗RA的药物数量在不断增加；由此可以得出结论，这些药物的可能组合的数量也在增加。此外，组合中的各药物向受试者施用的时间顺序可以根据受试者的需要而变化。对于应用简单的试错法从无数种可能的组合中为RA受试者找到最佳治疗的临床医生来说，临床医师要冒着受试者治疗不足或过度治疗的风险。结果可能是受试者的不可逆的关节损伤。见例如，AK Brown等人，Arth.Rheum.2008，58(10)：2958-2967和G.Cohen等人，Ann.Rheum.Dis.2007，66：358-363。为了确定他们的最佳治疗方案，显然需要通过疾病活动性准确地分类受试者。
在RA的情况下，当前的临床管理和治疗目标集中在抑制疾病活动性，其目的是提高受试者的功能性能力和延缓关节损害的进展。RA疾病活动性的临床评估包括测量受试者进行活动的难度、晨僵、疼痛、炎症以及关节压痛和肿胀数、医师对受试者的整体评估、受试者总体感觉如何的评估及测量受试者的红细胞沉降率(ESR)和急性期反应物(如CRP)的水平。包括多个变量(如刚才所描述的那些)的综合指数已开发为用来监测疾病活动性的临床评估工具。最常用的是：美国风湿病学会(ACR)标准(DT Felson等人，Arth.Rheum.1993，36(6)：729-740和DT Felson等人，Arth.Rheum.1995，38(6)：727-735)；临床疾病活动性指数(CDAI)(D.Aletaha等人，Arth.Rheum.2005，52(9)：2625-2636)；DAS(MLL Prevoo等人，Arth.Rheum.1995，38(1)：44-48和AM van Gestel等人，Arth.Rheum.1998，41(10)：1845-1850)；类风湿性关节炎疾病活动性指数(RADAI)(G.Stucki等人，Arth.Rheum.1995，38(6)：795-798)；和简化疾病活动性指数(SDAI)(JS Smolen等人，Rheumatology(Oxford)2003，42：244-257)。
目前常规用于监测RA受试者中的疾病活动性的实验室测试，如CRP和ESR，是相对非特异性的(例如，不是RA特异性的和不能被用于诊断RA)，并且不能被用于确定对治疗的反应或预测未来的结果。见，例如，L.Gossec等人，Ann.Rheum.Dis.2004，63(6)：675-680；EJA Kroot等人，Arth.Rheum.2000，43(8)：1831-1835；H.
Figure BPA00001564936500041
等人，Ann.Rheum.Dis.2005，64(10)：1410-1413；Z.Nadareishvili等人，Arth.Rheum.2008，59(8)：1090-1096；NA Khan等人，Abstract，ACR/ARHPScientific Meeting 2008；TA Pearson等人，Circulation 2003，107(3)：499-511；MJ Plant等人，Arth.Rheum.2000，43(7)：1473-1477；T.Pincus等人，Clin.Exp.Rheum.2004，22(Suppl.35)：S50-S56；和PM Ridker等人，NEJM 2000，342(12)：836-843。在ESR和CRP的情况下，RA患者尽管在临床缓解中也可能继续具有升高的ESR或CRP水平(且非RA患者可以显示升高的ESR或CRP水平)。如通过DAS确定的，处于临床缓解中的一些受试者在放射照相方面继续显示出延续的侵蚀的病情进展。此外，有些没有表现出临床效益的受试者仍表现出由治疗获得的照射照相益处。见例如，FC Breedveld等人，Arth.Rheum.2006，54(1)：26-37。显然，为了预测未来的结果和相应地治疗RA受试者，需要准确地评估RA受试者的疾病活动性水平和作为未来疾病进程的预测器的临床评估工具。
疾病活动性的临床评估包含对RA的主观测量，如症状和征兆，及受试者报告的结果，所有这些都难以一致地量化。在临床试验中，DAS通常用于评估RA疾病活动性。DAS是一种部分基于这些主观参数的疾病活动性的指数评分。除了其主观成分外，使用DAS作为RA疾病活动性的临床评估的另一个缺点是它的侵入性。获得受试者的DAS所需要的身体检查可能是痛苦的，因为它需要评估受试者关节的压痛和肿胀量，如通过向关节施加压力时受试者感觉到的不适的水平测量的。评估DAS评分中所涉及的因素也是费时的。此外，为了准确地确定受试者的DAS，也需要熟练的评估人员以尽量减小不同操作员间和同一操作员各次操作间的变异性。需要的是比DAS更少侵入性和费时更少的且更加一致、客观和定量的临床评估疾病活动性的方法，而同时对于评估的疾病(如RA)是特异性的。
开发基于生物标志物的测试(例如，测量细胞因子)，例如对于RA的临床评估特异性的，在实践中已经证明是困难的，因为RA生物学的复杂性-所涉及的各种分子途径及自身免疫性失调和炎症反应的交叉。使得开发RA特异性的基于生物标志物的测试更加困难的是涉及的技术挑战，例如，需要阻止血清或血浆样品中的非特异性基质结合，如在RA的情况中的类风湿因子(RF)。例如，使用基于微珠的免疫分析检测细胞因子由于RF的干扰而是不可靠的；因此，使用这项技术不能检测RF阳性受试者的RA相关细胞因子(且尝试的RF去除方法没有显著改善其结果)。见S.Churchman等人，Ann.Rheum.Dis.2009，68：A1-A56，Abstract A77。约70％的RA受试者是RF阳性的，因此任何无法评估RF阳性患者的基于生物标志物的测试显然是用途有限的。
为了对单个受试者达到最大的治疗效益，重要的是能够在任何特定时间具体地定量和评估受试者的疾病活动性，确定治疗对于疾病活动性的效果和预测未来的结果。现有的单一生物标志物或多重生物标志物测试都没有产生显示与RA疾病活动性水平具有高相关性的结果。本公开教导的实施方式为患有慢性炎性疾病如RA的受试者中疾病活动性的准确临床评估以及其使用方法确认了多种血清标志物。
发明内容
本公开的教导涉及与炎性疾病相关的和包括RA的自身免疫性疾病相关的生物标志物，以及使用生物标志物来测定受试者中的疾病活动性的方法。
一个实施方式提供了一种用于对样品进行评分的方法，所述方法包括：接收与从第一受试者获得的第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包含选自于下组的至少两种标志物的定量数据：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、钙卫蛋白(calprotectin)(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、C-反应蛋白质，穿透素(pentraxin)相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、ICTP、白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素(stromelysin)1，前白明胶酶)(MMP3)、吡啶啉(pyridinoline)(PYD)、抵抗素(RETN)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B，或BAFF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及使用解释函数从所述第一数据集确定第一DAI评分，其中所述第一DAI评分提供了所述第一受试者中炎性疾病活动性的定量量度。
在一个实施方式中，第一数据集通过包括以下步骤的方法获得：从所述第一受试者获得所述第一样品，其中所述第一样品包含多种分析物；将所述第一样品与试剂相接触；在所述试剂和所述多种分析物之间产生多种复合物；和检测所述多种复合物以获得与所述第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包括对于所述至少两种标志物的定量数据。
在一个实施方式中，所述的至少两种标志物选自于：几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)。
在一个实施方式中，所述的至少两种标志物选自于IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
在一个实施方式中，该方法还包括向所述第一受试者报告所述DAI评分。
在一个实施方式中，所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎疾病活动性，并进一步包括在所述DAI评分的基础上预测所述第一受试者的Sharp评分变化。
在一个实施方式中，所述解释函数是基于预测模型。
在一个实施方式中，所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
在一个实施方式中，所述算法是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP/106+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中所有的生物标志物的单位是pg/mL。
在一个实施方式中，所述算法是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中CRP的单位是mg/L和其他生物标志物的单位是pg/mL。
在一个实施方式中，该方法进一步包括确定换算的DAI评分，其中所述换算的DAI评分＝round(max(min((DAI评分)*10.53+1，100)，1))。
在一个实施方式中，所述第一DAI评分是临床评估的预测。
在一个实施方式中，所述临床评估选自于：DAS、DAS28、Sharp评分、关节压痛计数(TJC)和关节肿胀计数(SJC)。
在一个实施方式中，所述临床评估是DAS。
在一个实施方式中，所述临床评估是DAS28。
在一个实施方式中，所述DAS28包括选自于关节压痛计数(TJC)、关节肿胀计数(SJC)和患者整体健康评估的成分。
在一个实施方式中，所述临床评估是TJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、LEP、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
在一个实施方式中，所述临床评估是SJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、SAA1和TNFRSF1A的至少一种标志物的定量数据。
在一个实施方式中，所述临床评估是患者整体健康评估以及所述第一数据集包括选自于EGF、IL6、LEP、MMP1、MMP3、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
在一个实施方式中，该方法还包括接收与从所述第一受试者获得的第二样品相关的第二数据集，其中所述第一样品与所述第二样品是在不同的时间从所述第一受试者获得的；使用所述解释函数从所述第二数据集确定第二DAI评分；和对比所述第一DAI评分和所述第二DAI评分以确定所述DAI评分的变化，其中所述变化指示在所述第一受试者中炎性疾病活动性的变化。
在一个实施方式中，所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎活动性，且所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化表示受试者对治疗方案的反应的存在、不存在或反应程度。
在一个实施方式中，还包括测定所述DAI评分的变化率，其中所述变化率指示所述第一受试者对治疗方案的反应程度。
在一个实施方式中，所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎疾病活动性，且还包括在所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化的基础上预测所述第一受试者的Sharp评分变化率。
在一个实施方式中，该方法还包括在所述预测的Sharp评分变化率的基础上确定所述第一受试者中类风湿性关节炎进展的预后。
在一个实施方式中，所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
在一个实施方式中，所述炎性疾病是未分化关节炎。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物之一是CRP或SAA1。
在一个实施方式中，所述DAI评分被用作炎性疾病替代终点，该炎性疾病可以是类风湿性关节炎。
在一个实施方式中，提供了一种确定受试者中类风湿性关节炎的存在或不存在的方法，该方法包括根据公开的方法确定群体中受试者的DAI评分，其中所述受试者为类风湿性关节炎阴性的；基于所述确定的DAI评分得出所述群体的总DAI值；确定第二受试者的第二DAI评分；将总DAI值与第二DAI评分相比较；和基于所述比较确定所述第二受试者中存在或不存在类风湿性关节炎。
在一个实施方式中，所述第一受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗，且该方法进一步包括以下步骤：根据公开的方法确定第二受试者的第二DAI评分，其中所述第二受试者与所述第一受试者属于相同的物种，并且其中所述第二受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗；将所述第一DAI评分与所述第二DAI评分相比较；和基于所述评分比较确定所述第一受试者的治疗效果。
在一个实施方式中，该方法还包括基于所述DAI评分确定对类风湿性关节炎疗法的反应。
在一个实施方式中，该方法还包括基于所述DAI评分选择类风湿性关节炎的治疗方案。
在一个实施方式中，该方法还包括基于所述DAI评分确定治疗类风湿性关节炎的疗程。
在一个实施方式中，该方法还包括基于所述DAI评分将类风湿性关节炎的疾病活动性分级为低或高。
在一个实施方式中，所述预测模型的性能特征在于AUC从0.60至0.99。
在一个实施方式中，所述预测模型的性能特征在于AUC从0.70至0.79。
在一个实施方式中，所述预测模型的性能特征在于AUC从0.80至0.89。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括(APOA1和IL8)、(钙卫蛋白和CRP)、(钙卫蛋白和EGF)、(钙卫蛋白和IL8)、(CRP和APOA1)、(CRP和APOC3)、(CRP和CCL22)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGF)、(EGF和APOA1)、(EGF和CHI3L1)、(EGF和ICAM1)、(EGF和IL8)、(EGF和LEP)、(EGF和MMP1)、(EGF和TNFRSF1A)、(EGF和VCAM1)、(ICAM1和IL8)、(IL1RN和CRP)、(IL1RN和EGF)、(IL1RN和IL8)、(IL8和APOC3)、(IL8和CCL22)、(IL8和CHI3L1)、(IL8和IL6)、(IL8和IL6R)、(IL8和TNFRSF1A)、(LEP和IL8)、(MMP3和IL8)、(RETN和IL8)、(SAA1和EGF)、(SAA1和IL8)、(SAA1和LEP)、(SAA1和RETN)或(VCAM1和IL8)。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括(钙卫蛋白和CHI3L1)、(钙卫蛋白和白细胞介素)、(钙卫蛋白和LEP)、(钙卫蛋白和吡啶啉)、(钙卫蛋白和RETN)、(CCL22和钙卫蛋白)、(CCL22和CRP)、(CCL22和IL6)、(CCL22和SAA1)、(CRP和钙卫蛋白)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL1RN)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和吡啶啉)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGFA)、(EGF和钙卫蛋白)、(EGF和IL6)、(EGF和SAA1)、(ICAM1和钙卫蛋白)、(ICAM1和IL6)、(ICAM1和SAA1)、(IL1B和钙卫蛋白)、(IL1B和IL6)、(IL1B和MMP3)、(IL1B和SAA1)、(IL6和钙卫蛋白)、(IL6和CHI3L1)、(IL6和IL1RN)、(IL6和IL8)、(IL6和LEP)、(IL6和MMP1)、(IL6和MMP3)、(IL6和吡啶啉)、(IL6和RETN)、(IL6和SAA1)、(IL6和TNFRSF1A)、(IL6和VCAM1)、(IL6和VEGFA)、(IL6R和钙卫蛋白)、(IL6R和IL6)、(IL6R和SAA1)、(IL8和钙卫蛋白)、(IL8和MMP3)、(IL8和SAA1)、(MMP1和钙卫蛋白)、(MMP1和SAA1)、(MMP3和钙卫蛋白)、(MMP3和CHI3L1)、(MMP3和SAA1)、(SAA1和钙卫蛋白)、(SAA1和CHI3L1)、(SAA1和IL1RN)、(SAA1和LEP)、(SAA1和吡啶啉)、(SAA1和RETN)、(SAA1和TNFRSF1A)、(SAA1和VCAM1)、(SAA1和VEGFA)、(TNFRSF1A和钙卫蛋白)、(VCAM1和钙卫蛋白)或(VEGFA和钙卫蛋白)。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于图1的TWOMRK Set No.1至208的一组标志物。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于图17的TWOMRK Set No.1至157的一组标志物。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少三种标志物。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于图2的THREEMRK Set No.1至378和图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少4种标志物。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于图3的FOURMRK Set No.1至54的4种标志物的一组。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于图19的FOURMRK Set No.1至266的4种标志物的一组。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的5种标志物。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于图4的FIVEMRK Set No.1至44的5种标志物的一组。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于图20的FIVEMRK Set No.1至236的5种标志物的一组。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的6种标志物。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于图5的SIXMRK Set No.1至84的6种标志物的一组。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括选自于图21的SIXMRK Set No.1至192的6种标志物的一组。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括钙卫蛋白、CCL22、CRP、EGF、ICAM1、CHI3L1、ICTP、IL1B、IL1RA、IL6、IL6R、IL8、LEP、MMP1、MMP3、吡啶啉、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA。
在一个实施方式中，所述至少两种标志物包括IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
还提供了具有用于实现公开的方法的计算机执行的方法、系统和具有程序代码的计算机可读存储介质。
附图简述
熟练的技术人员能够理解，下面描述的附图仅作说明用途。附图不打算以任何方式限制本教导的范围。
图1描述了如在本教导的某些实施方式中所述的和根据实施例1的两种生物标志物(TWOMRK)组或小组的列表。对于实施例1中所分析的DAIMRK生物标志物的所有可能的两生物标志物组合运行模型。源自包含图1中的生物标志物TWOMRK组的一组生物标志物的水平的DAI评分表现出很强的分类受试者疾病活动性的预测能力，如所示的AUC值(大于或等于0.60)所证明的。在本图和下面的附图中，DAI评分与DAS28的相关性由r表示，如使用100个测试组交叉验证所评估的。
图2描述了如在本教导的某些实施方式中所描述的和根据实施例1的方法的三生物标志物(THREEMRK)组或小组的列表。源自包含图2中的THREEMRK生物标志物组的一组生物标志物的水平的DAI评分表现出与DAS28-CRP的强相关性，如由所示的AUC值(大于或等于0.65)所证明的。注意图2中的THREEMRK组的列表不包含任何含有图1的两种生物标志物的小组，因为这将是重复的(图1描述了包含TWOMRK组而不是由TWOMRK组组成的生物标志物组)。
图3描述了如在本教导的某些实施方式中所描述的和根据实施例1的四生物标志物(FOURMRK)组或小组的列表。源自包含图3中的FOURMRK组生物标志物的一组生物标志物的水平的DAI评分表现出与DAS28-CRP的强相关性，如所示的AUC值(大于或等于0.70)所证明的。注意图3中的FOURMRK组的列表不包含任何的含有图2的3种生物标志物的小组，因为这将是重复的(图2描述了包含THREEMRK组而不是由THREEMRK组组成的生物标志物组)。
图4描述了如在本教导的某些实施方式中所描述的和根据实施例1的五生物标志物(FIVEMRK)组或小组的列表。源自包含图4中的FIVEMRK组生物标志物的一组生物标志物的水平的DAI评分表现出与DAS28-CRP的强相关性，如所示的AUC值(大于或等于0.70)所证明的。注意图4中的FIVEMRK组的列表不包含任何的含有图3的4种生物标志物的小组，因为这将是重复的(图3描述了包含FOURMRK组而不是由FOURMRK组组成的生物标志物组)。
图5描述了如在本教导的某些实施方式中所描述的和根据实施例1的六生物标志物(SIXMRK)组或小组的列表。源自包含图5中的SIXMRK组生物标志物的一组生物标志物的水平的DAI评分表现出与DAS28-CRP的强相关性，如所示的AUC值(大于或等于0.70)所证明的。注意图5中的SIXMRK组的列表不包含任何的含有图4的5种生物标志物的小组，因为这将是重复的(图4描述了包含FIVEMRK组而不是由FIVEMRK组组成的生物标志物组)。
图6是描述了用于开发可以用来确定个人或群体的炎性疾病活动性的模型的方法实例的流程图。
图7是描述了用于使用图6的模型来确定受试者或群体的炎性疾病活动性的方法的实例的流程图。
图8描述了与DAS28的输出和实施例1的其他响应变量相关的p值和错误发现率，“FDR”的累积分布函数，其中FDR按照以下方式被用作多重测试校正：使得k为最大的i，其中Pi≤i/m*α；拒绝所有的Hi，i＝，...，m。在这个公式中变量α是预先指定的假阳性(I型)错误的概率，通常是0.05，和H是一个假设。
图9描绘了连续临床变量和实施例1的生物标志物之间的相关性矩阵。深灰色表示正相关，和浅灰色表示负相关。
图11描述了实施例1的三维PCA图。每个点代表一个受试者。
图12描述了利用ROC和AUC来显示DAI评分在100个交叉验证中在所有DAI截止点上将受试者分类为高/低疾病组的能力(以2.67的DAS分成两类，其中DAS＜2.67为缓解)。曲线代表所有100个交叉验证的平均ROC曲线。见实施例1。
图13描述了利用ROC和AUC来显示DAI评分在100个交叉验证中在所有DAI截止点上将受试者分类为高/低疾病组的能力(以3.9的DAS分成两类，数据集中DAS值的中值)。曲线代表所有100个交叉验证的平均ROC曲线。
图14描述了实施例2的100个交叉验证迭代的准确度(ACC)和错误率(ERR)，其中使用2.67的DAS28-CRP截止值。显示了应用套索(Lasso)和Elastic Net模型的结果。
图15描述了实施例2的100个交叉验证迭代的准确度和错误率，其中使用3.94的DAS28-CRP截止值。显示了应用套索和Elastic Net模型的结果。
图16是计算机(1600)的高水平方块示意图。显示了偶联到芯片组(1604)上的至少一个处理器(1602)。内存(1606)、存储设备(1608)、键盘(1610)、图形适配器(1612)、定点装置(1614)和网络适配器(1616)也与芯片组(1604)偶联。显示器(1618)与图形适配器(1612)偶联。在一个实施方式中，芯片组(1604)的功能是由内存控制中心(1620)和I/O控制中心(1622)提供。在另一实施方式中，内存(1606)直接与处理器(1602)偶联，而不是与芯片组(1604)偶联。存储设备1608是任何能够保存数据的设备，如硬盘驱动器、光盘只读存储器(CD-ROM)、DVD或固态存储设备。内存(1606)保持处理器(1602)所使用的指令和数据。定点设备(1614)可以是鼠标、跟踪球或其他类型的定点设备，并与键盘(1610)结合使用以将数据输入计算机系统(1600)中。图形适配器(1612)在显示器(1618)上显示图像和其他信息。网络适配器(1616)将计算机系统(1600)连接到局域网或广域网。
图17描述了如在本教导的某些实施方式中所描述的和根据实施例7的两生物标志物(TWOMRK)组或小组的另一列表。对于实施例7中所分析的DAIMRK生物标志物的所有可能的两个生物标志物的组合运行模型。源自包含图17中的TWOMRK组生物标志物的一组生物标志物的水平的DAI评分表现出很强的分类受试者疾病活动性的预测能力，如由所示的AUC值(大于或等于0.60)所证明的。
图18描述了如在本教导的某些实施方式中所描述的和根据实施例7的方法的三生物标志物(THREEMRK)组或小组的另一列表。源自包含图18中的THREEMRK组生物标志物的一组生物标志物的水平的DAI评分表现出与DAS28-CRP的强相关性，如由所示的AUC值(大于或等于0.60)所证明的。注意图2中的THREEMRK组的列表不包含任何的含有图17的两种生物标志物的小组，因为这将是重复的(图17描述了包含TWOMRK组的而不是由TWOMRK组组成的生物标志物组)。
图19描述了如在本教导的某些实施方式中所描述的和根据实施例7的四生物标志物(FOURMRK)组或小组的另一列表。源自包含图19中的FOURMRK组生物标志物的一组生物标志物的水平的DAI评分表现出与DAS28-CRP的强相关性，如由所示的AUC值(大于或等于0.65)所证明的。注意图19中的FOURMRK组的列表不包含任何的含有图18的3种生物标志物的小组，因为这将是重复的(图18描述了包含THREEMRK组而不是由THREEMRK组组成的生物标志物组)。
图20描述了如在本教导的某些实施方式中所描述的和根据实施例7的五生物标志物(FIVEMRK)组或小组的另一列表。源自包含图20中的FIVEMRK组生物标志物的一组生物标志物的水平的DAI评分表现出与DAS28-CRP的强相关性，如由所示的AUC值(大于0.65)所证明的。注意图20中的FIVEMRK组的列表不包含任何的含有图19的4种生物标志物的组，因为这将是重复的(图19描述了包含FOURMRK组而不是由FOURMRK组组成的生物标志物组)。
图21描述了如在本教导的某些实施方式中所描述的和根据实施例7的六生物标志物(SIXMRK)组或小组的另一列表。源自包含图21中的SIXMRK组生物标志物的一组生物标志物的水平的DAI评分表现出与DAS28-CRP的强相关性，如由所示的AUC值(大于0.65)所证明的。注意图21中的SIXMRK组的列表不包含任何的含有图20的5种生物标志物的小组，因为这将是重复的(图20描述了包含FIVEMRK组而不是由FIVEMRK组组成的生物标志物组)。
图22描述了表明在获得DAI评分中用于预测各种DAS成分的生物标志物的文氏图，如实施例11中所述。
图23描述了DAI算法预测和CRP与疾病活动性的临床评估的相关性，如实施例11所述。
图24描述了根据实施例11中的描述，受试者的基线和6个月随访的DAI评分。DAI评分由治疗手段和时间点显示。只显示了在基线和6个月时获得DAI评分的受试者。
各种具体实施方式的说明
本教导的这些和其他特征将从本文的描述变得更加明显。虽然本教导结合各种实施方式进行描述，并不意味着将本教导局限于这样的实施方式。相反，本教导包含如本领域的技术人员能够理解的各种改变、改进和等价物。
本教导一般地涉及与患有炎症和/或自身免疫性疾病如，例如RA的受试者相关的且可用于确定或评估疾病活动性的生物标志物的鉴别。
在本说明书中使用的大部分词语具有与该领域的技术人员赋予那些用词相同的意思。在说明书中明确定义的词语具有在本教导作为整体的上下文中所提供的并通常是作为本领域的那些技术人员所理解的意思。在该领域所理解的单词或词组的定义与在本说明书中明确地说明的单词或词组的定义之间存在矛盾的情况下，以本说明书为准。必须指出，除非上下文另有明确指示，在本说明书和附属的权利要求中所使用的单数形式的“一”、“一个”和“该”包含所指事物的复数形式。
定义
“准确度”是指测量的或计算的值与其实际值相符合的程度。在临床试验中“准确度”涉及实际结果(真阳性或真阴性，其中受试者分别被正确地归类为患有疾病或健康/正常)相对于不正确分类结果(假阳性或假阴性，其中受试者分别被错误地归类为患有疾病或健康/正常)的比例。其他的和/或与“准确度”等同的术语可以包括，例如，“灵敏度”、“特异性”、“阳性预测值(PPV)”、“AUC”、“阴性预测值(NPV)”、“可能性”和“优势比”。在本教导的上下文中，“分析的准确度”是指测量方法的可重复性和可预见性。分析的准确度可以在这样的测量被概括为，例如变异系数(CV)，和相同的样品或对照在不同时间或用不同的鉴定器、使用者、设备和/或试剂的测试和校准的一致性。见例如，R.Vasan，Circulation 2006，113(19)：2335-2362关于评估新的生物标志物的考虑因素的总结。
术语“算法”包括任何方程式、模型、数学公式、算法的、分析的或程序化的过程，或者采用一个或多个输入数据或参数(不管是连续的或分类的)并计算输出值、指数、指数值或评分的统计技术或分类分析。算法的例子包括但不限于比率、和、回归运算符，如指数或系数，生物标志物值转换和标准化(包括但不限于基于临床参数，如年龄、性别、种族等的标准化模式)、规则和准则、统计分类模型和群体上训练的神经网络。另外在生物标志物的情况中使用的是用来确定(a)受试者样品中检测到的生物标志物的水平和(b)相应受试者的疾病活动性水平之间的关系的线性和非线性的方程和统计分类分析。
本教导中的“ALLMRK”是指生物标志物的特定的群、组或集合，术语“生物标志物”如同本文所定义的一样。当本教导的某些实施方式的生物标志物是蛋白质时，本文所使用的基因符号和名称被理解为是指这些基因的蛋白质产物，和这些基因的蛋白质产物意图包括这些基因的任何蛋白质异形体，无论这样的异形体序列是否在此具体说明。当该生物标志物是核酸时，本文所使用的基因符号和名称是用来指这些基因的核酸(DNA或RNA)，且这些基因的核酸意图包括这些基因的任何转录变异体，无论这样的转录变异体是否在此具体说明。本教导的ALLMRK组由如下所组成的标志物组，其中标志物名称末端的括号中的名称或符号一般是指基因名称(如果已知)或别名：脂联素(adiponectin)，含C1Q和胶原结构域的(ADIPOQ)；肾上腺髓质素(ADM)；碱性磷酸酶，肝脏/骨骼/肾脏(ALPL)；淀粉样P成分，血清(APCS)；高级糖基化终产物特异性受体(AGER)；载脂蛋白A-I(APOA1)；载脂蛋白A-II(APOA2)；载脂蛋白B(包括Ag(X)抗原)(APOB)；载脂蛋白C-Ⅱ(APOC2)；载脂蛋白C-III(APOC3)；载脂蛋白E(APOE)；骨γ-羧基谷氨酸(gla)蛋白质(BGLAP，或骨钙素)；骨形态发生蛋白6(BMP6)；降钙素相关多肽β(CALCB)；钙卫蛋白(S100A8和S100A9蛋白质亚基的二聚体)；趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)；CD40配体(CD40LG)；几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1，或YKL-40)；软骨寡聚基质蛋白(COMP)；C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)；CS3B3表位，软骨碎片；集落刺激因子1(巨噬细胞)(CSF1，或MCSF)；集落刺激因子2(粒细胞-巨噬细胞)(CSF2)；集落刺激因子3(粒细胞)(CSF3)；胱抑素(cystatin)C(CST3)；表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)，表皮生长因子受体(成红细胞白血病病毒(v-erb-b)致癌基因同源物，鸟)(EGFR)；促红细胞生成素(EPO)；Fas(肿瘤坏死因子受体超家族成员6)(FAS)；纤维蛋白原α链(FGA)；成纤维细胞生长因子2(碱性的)(FGF2)；纤维蛋白原；fms相关酪氨酸激酶1(血管内皮生长因子/血管渗透因子受体)(FLT1)；fms相关酪氨酸激酶3配体(FLT3LG)；fms相关酪氨酸激酶4(FLT4)；促卵泡激素；促卵泡激素，β多肽(FSHB)；抑胃多肽(GIP)；生长素(ghrelin)；生长素/肥胖抑制素前多肽原(GHRL)；生长激素1(GH1)；GLP1；肝细胞生长因子(HGF)；结合珠蛋白(HP)；细胞间粘附分子-1(ICAM1)；细胞间粘附分子3(ICAM3)；ICTP；干扰素，α1(IFNA1)；干扰素，α2(IFNA2)；胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)；干扰素，γ(IFNG)；胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)；白细胞介素10(IL10)；白细胞介素12；白细胞介素12A(自然杀伤细胞刺激因子1，细胞毒性淋巴细胞成熟因子1，p35)(IL12A)；白细胞介素12B(自然杀伤细胞刺激因子2，细胞毒性淋巴细胞成熟因子2，p40)(IL12B)；白细胞介素13(IL13)；白细胞介素15(IL15)；白细胞介素17A(IL17A)；白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)；白细胞介素1，α(IL1A)；白细胞介素1，β(IL1B)；白细胞介素1受体，Ⅰ型(IL1R1)；白细胞介素1受体，II型(IL1R2)；白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN或IL1RA)；白细胞介素2(IL-2)；白细胞介素2受体；白细胞介素2受体，α(IL2RA)；白细胞介素3(集落刺激因子，多重)(IL3)；白细胞介素4(IL-4)；白细胞介素4受体；白细胞介素5(集落刺激因子，嗜酸性粒细胞)(IL5)；白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)；白细胞介素6受体(IL6R)；白细胞介素6信号转导子(gp130，抑瘤素M受体)(IL6ST)；白细胞介素7(IL7)；白细胞介素8(IL8)；胰岛素(INS)；白细胞介素9(IL9)；激酶插入结构域受体(III型受体酪氨酸激酶)(KDR)；v-kit Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤病毒癌基因同源物(KIT)；硫酸角质素或KS；瘦蛋白(LEP)；白血病抑制因子(胆碱能分化因子)(LIF)；淋巴毒素α(肿瘤坏死因子超家族成员1)(LTA)；溶菌酶(肾淀粉样变)(LYZ)；基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)；基质金属蛋白酶10(基质降解素2)(MMP10)；基质金属蛋白酶2(明胶酶A，72kDa明胶酶，72kDaⅣ型胶原酶)(MMP2)；基质金属蛋白酶3(基质降解素1，前白明胶酶)(MMP3)；基质金属蛋白酶9(明胶酶B，92kDa明胶酶，92kDaⅣ型胶原酶)(MMP9)；髓过氧化物酶(MPO)；神经生长因子(β多肽)(NGF)；利钠肽前体B(NPPB或NT-proBNP)；神经营养因子4(NTF4)；血小板源生长因子α多肽(PDGFA)；两个PDGFA亚基的二聚体(或PDGF-AA)；一个PDGFA亚基和一个PDGFB亚基的二聚体(或PDGF-AB)；血小板源生长因子β多肽(PDGFB)；前列腺素E2(PGE2)；磷脂酰肌醇聚糖锚式生物合成，F类(PIGF)；阿黑皮素原(proopiomelanocortin)(POMC)；胰多肽(PPY)；催乳素(PRL)；穿透素-相关基因，IL-1β快速诱导(PTX3或穿透素3)；吡啶啉(PYD)；肽YY(PYY)；抵抗素(RETN)；血清淀粉样蛋白A1(SAA1)；选择蛋白E(SELE)；选择蛋白L(SELL)；选择蛋白P(颗粒膜蛋白140kDa，抗原CD62)(SELP)；丝氨酸蛋白酶肽酶抑制剂，分支E(连接蛋白，纤溶酶原激活物抑制剂1型)，成员1(SERPINE1)；分泌性白细胞肽酶抑制剂(SLPI)；硬化蛋白(sclerostin)(SOST)；分泌蛋白，酸性，富含半胱氨酸(SPARC或骨粘连蛋白)；分泌磷蛋白1(SPP1或骨桥蛋白)；转化生长因子，α(TGFA)；血栓调节蛋白(THBD)；肿瘤坏死因子(TNF超家族成员2；或TNF-α)(TNF)；肿瘤坏死因子受体超家族成员11b(TNFRSF11B，或护骨素(osteoprotegerin))；肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)；肿瘤坏死因子受体超家族成员1B(TNFRSF1B)；肿瘤坏死因子受体超家族成员8(TNFRSF8)；肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)；肿瘤坏死因子(配体)超家族成员11(TNFSF11，或RANKL)；肿瘤坏死因子(配体)超家族成员12(TNFSF12，或TWEAK)；肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13(TNFSF13，或APRIL)；肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B，或BAFF)；肿瘤坏死因子(配体)超家族成员14(TNFSF14，或LIGHT)；肿瘤坏死因子(配体)超家族成员18(TNFSF18)；甲状腺过氧化物酶(TPO)；血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)。
在本教导的上下文中的术语“分析物”可以表示任何待测的物质，且可以包括生物标志物、标志物、核酸、电解质、代谢物、蛋白质、糖类、碳水化合物、脂肪、脂质、细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白、肽、核酸、寡核苷酸、代谢物、突变体、变异体、多态性、修饰、碎片、亚基、降解产物和其他元素。为简单起见，标准的基因符号可以始终用来指不仅基因，也指基因产物/蛋白质，而不使用标准的蛋白质符号，例如，此处所使用的APOA1可以指基因APOA1且也可以指蛋白质ApoAI。在一般情况下，本文中从分析物名称和符号省略连字符(IL-6＝IL6)。
“分析”包括通过测量样品中分析物的水平来测定与样品相关的值或一组值。“分析”可以进一步包括和将该水平与来自相同受试者或其他受试者的样品或样品组的成分水平相比较。可以通过该领域中已知的各种常规方法中的任何方法分析本教导的生物标志物。一些这样的方法包括但不限于：测量血清蛋白或糖或代谢物或其他分析物水平、测量酶的活性和测量基因表达。
术语“抗体”是指任何可以以所需的选择性与另一分子可逆性结合的免疫球蛋白样分子。因此，该术语包括能够选择性地结合到本教导的生物标志物上的任何这样的分子。该术语包括能够结合于抗原上存在的表位的免疫球蛋白分子。该术语不仅旨在包括完整的免疫球蛋白分子，如单克隆抗体和多克隆抗体，还包括抗体同型体、重组抗体、双特异性抗体、人源化抗体、嵌合抗体、抗特发性(抗-ID)抗体、单链抗体、Fab片段、F(ab′)片段、融合蛋白抗体、免疫球蛋白片段、Fv片段、单链Fv片段以及包括免疫球蛋白序列和包括具有所需选择性的抗原识别位点的上述抗体的任何修饰的嵌合体。
如本文所定义的，“自身免疫性疾病”包括由针对通常存在于体内的物质和组织的免疫反应造成的任何的疾病。疑似或已知的自身免疫性疾病的例子包括类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、血清阴性脊柱关节病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性肝炎、白塞氏病、大疱性类天疱疮、乳糜泻、克罗恩病、皮肌炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯氏病病、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、川崎病、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、多发性硬化症、重症肌无力、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、硬皮病、干燥综合征、溃疡性结肠炎、血管炎、韦格纳肉芽肿、颞动脉炎、多发性大动脉炎、过敏性紫癜、白细胞碎裂性血管炎、结节性多动脉炎、Churg-Strauss综合征和混合性冷球蛋白血管炎。
在本教导的上下文中的“生物标志物”、“多种生物标志物”、“标志物”或“多种标志物”包括但不限于，细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白质、多肽、核酸、寡核苷酸和代谢物以及其相关的代谢产物、突变体、同种型、变异体、多态性、修饰、碎片、亚基、降解产物、元素和其他分析物或样品源测量量。生物标志物还可以包括突变的蛋白质、突变的核酸、拷贝数的变异和/或转录本变异体。生物标志物还包括非血源性因子和健康状况的非分析物生理标志物，和/或不是从样品(例如，生物样品，如体液)测量的其他因子或标志物，如临床参数和临床评估的传统因素。生物标志物还可以包括任何的计算和/或数学方法产生的指数。生物标志物还可以包括上述测量的任何一个或者多个的组合，包括暂时趋势和差异。
在本教导的上下文中的“临床评估”或“临床数据点”或“临床终点”可以指疾病活动性或严重程度的量度。临床评估可以包括在确定的条件下从来自一个或多个受试者的样品(或样品群)的评价中获得的评分、值或值集合。临床评估也可以是由受试者完成的量表。临床评估也可以通过生物标志物和/或其他参数预测。本领域的技术人员可以认识到，对例如RA的临床评估可以包括但不限于以下的一种或多种：DAS、DAS28、DAS28-ESR、DAS28-CRP、HAQ、mHAQ、MDHAQ、医生整体评估VAS、病人整体评估VAS、疼痛VAS、疲劳VAS、整体VAS、睡眠VAS、SDAI、CDAI、RAPID3、RAPID4、RAPID5、ACR20、ACR50、ACR70、SF-36(一般健康状态的良好验证的量度)、RA MRI评分(RAMRIS或RA MRI评分系统)、总Sharp评分(TSS)、van der Heijde-改良的TSS、van der Heijde-改良的Sharp评分(或Sharp-van der Heijde评分(SHS))、Larsen评分、TJC、关节肿胀计数(SJC)、CRP滴度(或水平)和ESR。
在本教导的上下文中的“临床参数”包含受试者的健康状况的所有量度。临床参数可用于得出受试者的疾病活动性的临床评估。临床参数可以包括但不限于：治疗方案(包括但不限于DMARDs，无论是传统的或生物制剂、类固醇等)、TJC、SJC、晨僵、三个或更多关节部位的关节炎、手关节的关节炎、对称关节炎(symmetric arthritis)、类风湿结节、放射照相变化和其他成像、性别/性、年龄、种族/民族、病程、舒张压和收缩压、静息心率、身高、体重、身体质量指数、家族史、CCP状态(即，无论受试者是抗CCP抗体阳性或阴性的)、CCP滴度、RF状态、RF滴度、ESR、CRP滴度、绝经状态以及是否是吸烟/非吸烟者。
“临床评价”和“临床参数”不是相互排斥的术语。两个类别的成员可以有重叠。例如，CRP滴度可以被用作疾病活动性的临床评估，或者它可以被用作受试者的健康状况的量度，因此作为临床参数。
术语“计算机”的含义是本领域一般已知的，即根据一组指令操作数据的机器。仅用于说明目的，图16是计算机(1600)高水平方块图。如本领域已知的，“计算机”可以有与图16中所示不同的和/或其他的组件。此外，计算机1600可以缺乏特定的所显示组件。此外，存储设备(1608)可以是本地的和/或与计算机(1600)远程的(如在存储区网络中实施(SAN))。如本领域中已知的，计算机(1600)适用于为执行提供本文所述功能的计算机程序模块。如本文所使用的术语“模块”是指用于提供指定功能的计算机程序逻辑。因此，模块可以在硬件、固件和/或软件中实施。在一个实施方式中，程序模块是存储在存储设备(1608)上，加载到内存(1606)中并由处理器(1602)执行。本文所述的单元的实施方式可以包括其他和/或与这里描述的不同的模块。此外，归因于该模块的功能在其他的实施方式中可以通过其他的或不同的模块执行。此外，为了清楚和便利的目的，该说明书偶尔省略“模块”一词。
在本教导中术语“细胞因子”是指任何由在细胞间局部传送信号并因而对其他细胞具有效应的由免疫系统的特定细胞分泌的物质。术语“细胞因子”包括“生长因子”。“趋化因子”也是细胞因子。他们是能够在细胞中诱导趋化性的细胞因子的子集，因此他们也被称为“趋化性细胞因子”。
在本教导中“DAIMRK”是指生物标志物的特定的群、组或集合，术语“生物标志物”如本文所定义。当本教导的某些实施方式的生物标志物是蛋白质时，本文所使用的基因符号和名称被理解为是指这些基因的蛋白质产物，且这些基因的蛋白质产物意图包括这些基因的任何蛋白质同种型，无论这样的同种型序列是否在此具体说明。当生物标志物是核酸时，本文所使用的基因符号和名称是用来指这些基因的核酸(DNA或RNA)，且这些基因的核酸意图包括这些基因的任何转录物变异体，无论这样的转录物变异体是否在此具体说明。本教导的DAIMRK组是由如下组成的组：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、钙卫蛋白、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1或YKL-40)、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、ICTP、白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素或KS、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、吡啶啉(胶原蛋白中形成的交联，源自三个赖氨酸残基)，其在本文中可以称为PYD；抵抗素(RETN)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B，或BAFF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)。
钙卫蛋白是杂聚物，包括基因符号S100A8和S100A9的两个蛋白质亚基。ICTP是I型胶原蛋白的羧基末端端肽区域，且在成熟的I型胶原蛋白降解过程中被释放。I型胶原蛋白在组织中以纤维的形式存在，而在骨骼中，I型胶原蛋白分子是交联的。ICTP肽在血液中是免疫化学完整的。(对于I型胶原基因，见正式代号COL1A1、HUGO基因命名委员会；也称为OI4、α1I型胶原、胶原蛋白α1链I型、皮肤、肌腱和骨骼的胶原蛋白，α-1链和前α-11型胶原蛋白)。硫酸角质素(KS或硫酸角质)不是独立基因的产物，而是指几种硫酸粘多糖中的任何一种。他们在中枢神经系统中合成，并尤其在软骨和骨骼中发现。硫酸角质素是大的、高度水合的分子，它在关节中可以作为软垫用来吸收机械冲击。
“DAS”是指本领域的技术人员熟知的疾病活动性评分，受试者中RA的活动性的量度。见，D.van der Heijde等，Ann.Rheum.Dis.1990，49(11)：916-920。本文所使用的“DAS”是指这个特定的疾病活动性评分。“DAS28”涉及28个特定关节的评价。它是研究和临床实践中当前公认的标准。因为DAS28是公认的标准，它通常被简称为“DAS”。除非另有说明，本文中的“DAS”包括DAS28。根据如das-score.nl网站上概述的标准，可以为RA受试者计算DAS28，das-score.nl网站由荷兰奈梅亨的University Medical Centre的风湿病学系维护。评估每个受试者的总数28个关节的关节肿胀数或关节肿胀计数(SJC28)及总数28个关节的关节压痛数或关节压痛计数(TJC28)。在一些DAS28计算中，受试者的一般健康(GH)也是一个因素，并且可以在100mm的视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale)(VAS)中测量。在本文中，GH也可以被称为PG或PGA，该缩略语用于“患者整体健康评估”(或仅“病人整体评估”)。那么“病人整体健康评估VAS”是在视觉模拟评分法上测量的GH。
“DAS28-CRP”(或“DAS28CRP”)是使用CRP代替ESR计算的DAS28评估(见下文)。CRP是在肝脏中产生的。个体的血清中通常很少有或没有循环的CRP-CRP一般在急性炎症或感染发作时出现于体内，所以血清中的高的或增加的CRP量可能与急性感染或炎症相关。大于1mg/dL的血清CRP水平通常被认为是高的。大多数炎症和感染导致CRP水平大于10mg/dL。受试者血清中的CRP量可使用，例如，Diagnostics Systems Laboratories，Inc.(Webster，TX)开发的DSL-10-42100 ACTIVE
Figure BPA00001564936500281
US C-反应蛋白酶联免疫吸附分析(ELISA)进行定量。CRP产生量与RA中的放射性进展相关。见M.Van Leeuwen等人，Br.J.Rheum.1993，32(suppl.)：9-13)。因此CRP被认为是在测量RA疾病活动性中ESR的适当替代。见R.Mallya等人，J.Rheum.1982，9(2)：224-228和F.Wolfe，J.Rheum.1997，24：1477-1485。
可以根据下面的任一公式(有或无GH因子)计算DAS28-CRP，其中“CRP”表示受试者血清中存在的这种蛋白质的以mg/L计的量，“sqrt”表示平方根，“ln”表示自然对数：
(a)具有GH的DAS28-CRP(或DAS28-CRP4)＝(0.56*sqrt(TJC28)+0.28*sqrt(SJC28)+0.36*ln(CRP+1))+(0.014*GH)+0.96；或者
(b)没有GH的DAS28-CRP(或DAS28-CRP3)＝(0.56*sqrt(TJC28)+0.28*sqrt(SJC28)+0.36*ln(CRP+1))*1.10+1.15。
“DAS28-ESR”是DAS28评估，其中对于各个受试者也测量ESR(以mm/小时计)。可以根据以下公式计算DAS28-ESR：
(a)具有GH的DAS28-ESR(或DAS28-ESR4)＝0.56*sqrt(TJC28)+0.28*sqrt(SJC28)+0.70*ln(ESR)+0.014*GH；或着
(b)没有GH的DAS28-ESR＝0.56*sqrt(TJC28)+0.28*sqrt(SJC28)+0.70*ln(ESR)*1.08+0.16。
除本文另有规定外，在本教导中使用的术语“DAS28”可以指DAS28-ESR或DAS28-CRP，如通过上述四个公式中的任何一个获得的；或者DAS28可以指本领域中已知的另一个可靠的DAS28公式。
“数据集”是在所需的条件下从样品(或样品群)评价中产生的一组数值。数据集的值可以通过例如，从样品实验获得测量值并从这些测量值创建数据集而获得；或者，通过从服务提供商如实验室或从存储数据集的数据库或服务器获得数据集而获得。
在本教导的某些实施方式中，通过测量来自DAIMRK组的至少两种标志物来确定值的数据集。根据本教导通过解释函数使用此数据集以得出DAI评分(见下面的定义“DAI评分”)，其提供了受试者中炎性疾病活动性的定量量度。因此在RA的情况中，从这个数据集得到的DAI评分也可用于以高度的相关性预测DAS28评分，如在下面的实施例中所示的。该至少两种标志物可以包括(APOA1和IL8)、(钙卫蛋白和CRP)、(钙卫蛋白和EGF)、(钙卫蛋白和IL8)、(CRP和APOA1)、(CRP和APOC3)、(CRP和CCL22)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGF)、(EGF和APOA1)、(EGF和CHI3L1)、(EGF和ICAM1)、(EGF和IL8)、(EGF和LEP)、(EGF和MMP1)、(EGF和TNFRSF1A)、(EGF和VCAM1)、(ICAM1和IL8)、(IL1RN和CRP)、(IL1RN和EGF)、(IL1RN和IL8)、(IL8和APOC3)、(IL8和CCL22)、(IL8和CHI3L1)、(IL8和IL6)、(IL8和IL6R)、(IL8和TNFRSF1A)、(LEP和IL8)、(MMP3和IL8)、(RETN和IL8)、(SAA1和EGF)、(SAA1和IL8)、(SAA1和LEP)、(SAA1和RETN)或(VCAM1和IL8)。该至少有两种标志物还可以包括：(钙卫蛋白和CHI3L1)、(钙卫蛋白和白细胞介素)、(钙卫蛋白和LEP)、(钙卫蛋白和吡啶啉)、(钙卫蛋白和RETN)、(CCL22和钙卫蛋白)、(CCL22和CRP)、(CCL22和IL6)、(CCL22和SAA1)、(CRP和钙卫蛋白)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL1RN)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和吡啶啉)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGFA)、(EGF和钙卫蛋白)、(EGF和IL6)、(EGF和SAA1)、(ICAM1和钙卫蛋白)、(ICAM1和IL6)、(ICAM1和SAA1)、(IL1B和钙卫蛋白)、(IL1B和IL6)、(IL1B和MMP3)、(IL1B和SAA1)、(IL6和钙卫蛋白)、(IL6和CHI3L1)、(IL6和IL1RN)、(IL6和IL8)、(IL6和LEP)、(IL6和MMP1)、(IL6和MMP3)、(IL6和吡啶啉)、(IL6和RETN)、(IL6和SAA1)、(IL6和TNFRSF1A)、(IL6和VCAM1)、(IL6和VEGFA)、(IL6R和钙卫蛋白)、(IL6R和IL6)、(IL6R和SAA1)、(IL8和钙卫蛋白)、(IL8和MMP3)、(IL8和SAA1)、(MMP1和钙卫蛋白)、(MMP1和SAA1)、(MMP3和钙卫蛋白)、(MMP3和CHI3L1)、(MMP3和SAA1)、(SAA1和钙卫蛋白)、(SAA1和CHI3L1)、(SAA1和IL1RN)、(SAA1和LEP)、(SAA1和吡啶啉)、(SAA1和RETN)、(SAA1和TNFRSF1A)、(SAA1和VCAM1)、(SAA1和VEGFA)、(TNFRSF1A和钙卫蛋白)、(VCAM1和钙卫蛋白)或(VEGFA和钙卫蛋白)。
在本教导的上下文中，术语“疾病”包括表现为，例如，身体的机能紊乱或错误的器官、部分、结构或系统，且由例如遗传的或发育上的错误、感染、中毒、营养缺乏或不平衡、毒性或不利的环境因素导致的任何紊乱、状况、疾病、小病等。
在本教导的上下文中，“疾病活动性指数评分”、“DAI评分”或者简称的“DAI”是提供受试者中炎性疾病活动性或者炎性疾病状态的定量量度的评分。将来自特别选定的生物标志物，如来自DAIMRK或ALLMRK组的标志物，的一组数据输入根据本教导的解释函数中来得出DAI评分。在一些实施方案中，可以基于统计算法从预测或多元建模建立该解释函数。本文还描述了，解释函数的输入可以包括单独的或者与临床参数和/或临床评估结合的两个或更多个生物标志物的DAIMRK或ALLMRK组的测试结果。在本教导的一些实施方式中，DAI评分是自身免疫性疾病活动性的定量量度。在一些实施方式中，DAI评分是RA疾病活动性的定量量度。
DMARD可以是常规的或生物学的。通常被认为是常规的DMARD的实例包括，但不限于，MTX、硫唑嘌呤(AZA)、布西拉明(BUC)、氯喹(CQ)、环孢霉素(CSA或环孢菌素或环孢菌素A)、强力霉素(DOXY)、羟氯喹(HCQ)、肌内金(IM gold)、来氟米特(LEF)、左氧氟沙星(LEV)和柳氮磺胺吡啶(SSZ)。其他常规的DMARD的实例包括但不限于，叶酸、D-青霉胺、醋硫葡金(gold auranofin)、金硫葡糖、硫代苹果酸金(gold thiomalate)、环磷酰胺和苯丁酸氮芥。生物的DMARD(或生物药品)的实例包括但不限于，靶向肿瘤坏死因子(TNF)-α分子和肿瘤坏死因子抑制剂的生物剂，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和戈利木单抗。其他种类的生物DMARD包括IL1抑制剂，如阿那白滞素、T细胞调节剂如阿贝西普、B细胞的调节剂如利妥昔单抗和IL6抑制剂如塔西单抗(tocilizumab)。
在本教导的上下文中的“炎性疾病”包括但不限于，如本文所定义的，由血管组织对有害的刺激产生的生物反应导致的任何的疾病，其中有害的刺激包括但不限于如病原体、受损细胞、刺激物、抗原和，在自身免疫性疾病的情况下，体内通常存在的物质和组织这样的刺激。炎性疾病的实例包括RA、动脉粥样硬化、哮喘、自身免疫性疾病、慢性炎症、慢性前列腺炎、紧小球肾炎、超敏反应、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、移植排斥反应和血管炎。
此处所用的“解释函数”的意思是将一组观测的数据转换成具有特定目的的有意义的定值，例如，解释函数可以是一个预测模型，该模型的建立是利用一个或多个统计算法将观察到的生物标志物数据的数据集转换成受试者的疾病活动性或疾病状态的有意义的定值。
在本教导的上下文中的“测量”或“测定”是指确定临床的或受试者来源的样品中物质的存在、不存在、数量、量或有效量，包括这样的物质的浓度水平，或者评估受试者的临床参数的值或类别。
在本教导的上下文中，“性能”涉及例如模型、算法或诊断或预后测试的质量和整体效用。在模型或测试性能中要考虑的因素包括但不限于，测试的临床和分析准确定、使用特征如试剂和各种成分的稳定性、模型或测试使用的方便性、健康或经济价值及各种试剂和测试成分的相对成本。
“群体”是具有相似的指定特性的任何受试者分组。该分组可以根据，例如但不限于临床参数、临床评估、治疗方案、疾病状态(如患病或健康)、疾病活动性水平等。在使用DAI评分比较群体之间的疾病活动性的情况中，可以基于群体中受试者的观测DAI评分确定总值；例如，在纵向研究的特定时间点。总值可以基于，例如，本领域使用的和已知的用于从单个数据点的集合的数据得到有意义的总值如平均值、中值、平均值的中值等的任何数学或统计公式。
“预测模型”(该术语在本文中可以与“多元模型”或者简称的“模型”同义使用)是使用用于对数据组进行分类的一种或多种统计算法开发的数学构成。术语“预测”是指没有实际执行正常的或者产生数据点另外需要的临床诊断程序的情况下而产生一个数据点的值；在这种建模情况中使用的“预测”不应仅被理解为模型用来预测特定结果的能力。预测模型可以提供解释函数，例如，可以通过利用一个或多个统计算法或方法将观测数据的数据集转化为受试者疾病活动性或疾病状态的有意义定值建立预测模型。模型开发中可使用的统计工具的一些实例参见DAI评分的计算。
“预后”是对疾病的可能结果的预测。预后估计可用于，例如，为受试者确定适当的治疗方案。
本教导中所使用的“定量数据集”是指从，例如，受试者样品中多种生物标志物(即两种或更多种)的检测和复合测量获得的数据。定量数据集可用于确认、监测和治疗疾病状态，和用于表征受试者的生物学状况。可能根据目标疾病状态或生理状况来检测不同的生物标志物。
本教导的上下文中，“样品”是指从受试者分离的任何生物样品。样品可以包括但不限于单细胞或多细胞、细胞碎片、等分试样的体液、全血、血小板、血清、血浆、红细胞、白细胞或白血球、内皮细胞、组织切片、滑膜液、淋巴液、腹水和细胞间液或细胞外液。术语“样品”还包括细胞间隙中的液体，包括龈沟液、骨髓、脑脊液(CSF)、唾液、粘液、痰、精液、汗液、尿液或任何的其他体液。“血样”可以指全血或其中任何的部分，包括血细胞、红细胞、白细胞或白血球、血小板、血清和血浆。可以通过包括而不限于，静脉穿刺、排泄、射精、按摩、活体检查、针吸、灌洗、刮、外科切除或介入或本领域已知的其他手段的方法从受试者获得样品。
“评分”是经选择以提供对或受试者状态的变量或特征的定量测量和/或辨别、区分或以其他方式表征受试者状态特征的值或值的集合。构成评分的值可以基于，例如，从受试者或从临床参数或从临床评估或其任何的组合获得的一个或多个样品成分的测量量。在某些实施方式中，评分可以由单一的成分、参数或评估得到，而在其它实施方式中，评分从多种成分、参数和/或评估得到。评分可以基于或源自解释函数，例如，使用该领域已知的各种统计算法中的任一种从特定的预测模型导出的解释函数。“评分的变化”可以指评分的绝对变化，如从一个时间点到下一个时间点的变化，或评分的百分比变化，或每单位时间的评分变化(即评分变化率)。
本教导的上下文中，“统计显著的”意味着观察到的改变比预测仅仅偶然发生所导致的改变(例如，“假阳性”)更大。可以通过本领域熟知的各种方法中的任一种确定统计显著性。常用的统计显著性测量的例子是p-值。p-值代表获得等同于特定数据点的给定结果的概率，其中该数据点仅是随机机会的结果。p值小于或等于0.05时，结果通常认为是高度显着的(不是随机的机会)。
本教导的上下文中“受试者”一般是哺乳动物。受试者可以是病人。此处所用的术语“哺乳动物”包括但不限于人类、非人类灵长动物、狗，猫、小鼠、大鼠、牛、马和猪。除人类以外的其他哺乳动物可以有利地用作代表炎症的动物模型的受试者。受试者可以是雄性或雌性。受试者可以是先前已经被诊断或确定为患有炎性疾病的受试者。受试者可以是已经经历或正在经历炎性疾病的治疗干预的受试者。受试者也可以是以前没有被诊断为患有炎性疾病的受试者；例如，受试者可以是表现出一个或多个炎症状态的症状或风险因素的受试者，或没有表现出炎症状态的症状或风险因素的受试者，或无炎性疾病症状的受试者。
如本文所述的“治疗方案”、“疗法”或“治疗”包括意在维持、改善、提高、或以其他方式改变受试者状态的所有受试者的临床处理以及干预，无论是生物的、化学的、物理的或其组合。在本文中这些术语可以同义地使用。治疗包括但不限于施用预防性的或治疗性的化合物(包括传统的DMARD、生物DMARD、非甾体类消炎药(NSAID)如COX-2选择性抑制剂和皮质类固醇)、锻炼方案、理疗、饮食限制和/或补充，减肥手术干预、施用药物和/或消炎药(处方或非处方)，以及本领域已知对于预防、延缓发病或减轻疾病有效的任何其他治疗。“对治疗的反应”包括受试者对上述任何治疗的反应，无论是生物的、化学的、物理的或上述各项的组合。“疗程”涉及特定治疗或治疗方案的剂量、持续时间、程度等。
本教导用于疾病诊断和预后的用途
在本教导的一些实施方式中，选自于DAIMARK或ALLMRK组的生物标志物可以用于导出DAI评分，如本文所述的，该DAI评分可以用于提供炎性疾病和自身免疫性疾病的疾病状态和/或疾病活动性的诊断、预后和监测。在某些实施方式中，DAI评分可以用于提供RA的疾病状态和/或疾病活动性的诊断、预后和监测。
确定受试者中炎性疾病的状态使得能够进行疾病预后，并因此能够为了延缓、减少或防止该受试者发展到更严重的疾病状态而进行选择、开始、调整或者增加或减少各种治疗方案。因此，在一些实施方式中，基于确定他们的DAI评分，受试者可以被确认为为具有特定水平的炎性疾病活动性和/或确认为在特定的疾病状态，并因此可以选择开始或加速治疗，如本文所定义的治疗，以防止或延缓炎性疾病的进一步进展。在其他实施方式中，通过他们的DAI评分被确认为具有特定的炎性疾病活动性水平和/或在炎性疾病的特定状态的受试者可以选择使其治疗减少或停止，其中在该受试者中观察到改善或缓解。
报告关节破坏性进程的当前速率的基于血液的生物标志物也呈现用于确定受试者处于加速骨骼和软骨损伤的高风险中的强力预测方法。在本教导的一些实施方式中，可以从在不同的时间点(例如，纵向)获得的来自多个受试者或一个受试者的样品测量DAIMRK或ALLMRK组的生物标志物以取得一系列DAI评分，和然后该评分可以与在不同时间点的放射学结果(例如，那些由TSS获得的)相关联且如此提供疾病进展的量度。见实施例2。可以使用多因素分析对DAI评分与，例如，TSS结果的变化的关联进行相关性(例如，Spearman相关)统计分析，以建立单时间点或纵向分层线性模型并确保其准确性。因此DAIMRK或ALLMRK组的血清标志物可以在估计疾病进展率和预测RA中的关节损伤中被用于替代US/放射学结果。因此使用生物标志物的预测模型可以确认需要更积极治疗的受试者，并更早地进行治疗，从而可以改善受试者的治疗结果。在其它实施方式中，来自一个受试者的DAI评分可以彼此比较以用于纵向趋势的观察，作为例如，治疗方案的选择或有效性的效果、或者作为受试者对治疗方案反应的结果、或者受试者对不同方案的反应的比较。
本教导表明横断面分析中建立的DAIMRK或ALLMRK导出的公式是疾病活动性随着时间，例如，纵向地变化的强预测器。见实施例2。从临床护理的角度来看这是一个重大的发现。目前临床上还没有测试可用于精确随时间测量和跟踪RA的疾病活动性。最近的几项研究表明，最佳的治疗干预可以显着提高临床疗效。见YPMGoekoop-Ruiterman等人，Ann.Rheum.Dis.2009(Epublication Jan.20，2009)；C.Grigor等人，Lancet 2004，364：263-269；SMM Verstappen等人，Ann.Rheum.Dis.2007，66：1443-1449。在这些研究中，经常监测疾病活动性水平并提高未缓解受试者的治疗。治疗以缓解这一概念已表示为“紧密控制”。在紧密控制试验中达到低疾病活动性和缓解的受试者的数量较高。此外，临床实践中紧密控制同龄组相对于接受其中可获得较少缓解的标准护理的同龄组获得显着改善的结果。这部分地是由于在现时的临床实践中缺乏用来定量监测疾病活动性的方便和灵敏的工具。在这些对照试验中的监测是通过临床试验测量，如DAS和Sharp评分的变化，这在现时的临床环境中还没有被广泛使用。从本教导的各种实施方式开发的测试将有助于疾病活动性的监测和紧密控制的实践，并导致改善疾病活动性的控制和改善临床结果。
关于早期和准确诊断RA的需要，在RA治疗中的最新进展提供了用于在出现症状的最初几个月内进行更彻底的疾病处理和最佳的RA治疗的方法，其因而显著改善了结果。见F.Wolfe，Arth.Rheum.2000，43(12)：2751-2761；M.Matucci-Cerinic，Clin.Exp.Rheum.2002，20(4)：443-444；和V.Nell等人，Lancet 2005，365(9455)：199-200。不幸的是，大多数的受试者未在这一窄时机窗内接受最佳的治疗，导致较差的结果和不可逆的关节损伤，部分地是因为受到目前的诊断化验的限制。在诊断RA受试者中存在许多困难。部分的原因是在他们的早期阶段，不能完全区分其症状。也因为对RA的诊断测试是基于现象学的研究结果而不是基于疾病的生物学基础而发展的。在本教导的各种实施方式中，多生物标志物算法可以从具有诊断潜力的DAIMRK组的生物标志物得到。见实施例4。本教导的这一方面具有提高RA诊断的准确度和RA的检测速度的潜力。
疾病活动性分级
在本教导的一些实施方式中，如本文本文所述得出的DAI评分可以用来分级炎性疾病活动性；例如，分级为高、中等或低。在本教导的一些实施方式中，可以如此分级自身免疫性疾病活动性。在其它实施方式中，可以如此分级RA疾病活动性。用RA疾病作为一个实例，因为DAI评分与RA的临床评估(例如，与DAS28评分)良好地和以高准确性相关，DAI截止值评分可以被设置于预定水平以指示RA疾病活动性水平，以及与为通过DAS28评分分级RA活动性而常规建立的截止值相关。见实施例3。因为DAI评分与炎性疾病活动性，如在RA中，的传统临床评估密切相关，在本教导的其它的实施方式中，可以通过DAI评分的使用和应用来跟踪受试者或群体中的自身骨损伤并因此跟踪疾病进展。
DAIMRK组生物标志物的这些属性可用于多种用途。对于特定的受试者，他们提供了理解疾病活动性的相对水平的环境。基于DAIMRK的疾病活动性分级可以被用于，例如，指导医生确定治疗、设定疗程和/或告诉医生这一受试者在缓解中。此外，它提供了一种更准确地评估和记录受试者的疾病活动性的定量水平的手段。在实践中，它也可用于评估受试者群体之间临床差异的方面。例如，该工具可用于评估不同治疗方法的相对有效性。此外，它也可用于评估不同实践之间的临床差异的方面。这使得医生能够确定他们的同事达到了什么样的疾病控制总体水平，和/或使医疗管理组比较其不同实践之间的成本和相对效益的结果。
受试者筛选
本教导的某些实施方式也可以用于以多种设置筛选受试者群体。例如，健康维护组织、公共卫生实体或学校健康计划可以筛选一组受试者以如上所述确定需要干预的那些受试者。这些教导的其它实施方式可用于收集有关一个或多个受试者群体的疾病活动性的数据，以确定总体的受试者疾病状态，以例如确定群体的临床管理的有效性或确定临床管理的差距。保险公司(例如，健康保险、生命保险或残疾保险)在确定可能的干预覆盖面的过程中可以要求筛选申请人。在该群体筛选中收集的数据，特别是当依赖于如炎性疾病和RA的状态的任何的临床进展时，在例如健康维护组织、公共健康计划和保险公司的运作中将是有价值的。
这些数据的数组或集合可以存储在计算机可读介质中，并用于多种健康相关的数据管理系统中以特别地提供改善的医疗服务、经济的医疗和改善的保险经营。见，例如，2002/0038227号美国专利申请、2004/0122296号美国专利申请、2004/0122297号美国专利申请和5,018,067号美国专利。这样的系统可以直接从内部数据存储或远程地从一个或多个数据储存位点存储数据，这在本文进一步详细说明。因此，在健康相关数据管理系统中(其中重要的是控制群体的炎性疾病进展以减少疾病相关的职业生产力损失、失能和手术，并因此降低总体医疗费用)，本教导的各种实施方式提供了改善，包括使用包含如本文所定义的生物标志物测量和/或从这些生物标志物的测量得到的疾病状态和活动性评价的数据数组。
本教导的测量精确性和性能
可以用各种不同的方式中的任何一种对本教导的性能进行评估。评估本教导的实施方式的性能可以提供对该实施方式的准确性的量度，其中例如，该实施方式是预测模型或测试、检测、方法或程序，不论是诊断的或预后的。这个准确性评估可以涉及预测模型或测试确定受试者或群体的炎性疾病活动性状态的能力。在其它实施方式中，性能评估涉及预测模型或测试区分有或无炎性疾病的受试者的准确性。在其它实施方式中，该评估涉及预测模型或测试区分一个受试者在不同时间点的炎性疾病状态的准确度。
预测模型或测试的区分能力可以基于一个或多个受试者在一个或多个生物标志物的水平中是否有显著的变化。在一些实施方式中，在本教导的上下文中，显著的变化可以指如通过预测模型生成的DAI公式计算的DAI评分所表示的生物标志物的量度与如本文所述的在输入到DAI公式时的这些生物标志物的预定DAI截止点(或阈值)是不同的。因此由不同的DAI评分反映的生物标志物水平的这种显著改变可以表明，该受试者具有炎性疾病，或处于炎性疾病的特定状态或严重度。试者的生物标志物水平和正常水平之间的差异(在其中进行了该对比的那些实施方式中)优选的是统计学显著的，并且可以在一个或多个生物标志物水平的增加或一个或多个生物标志物水平的降低。在本教导的一些实施方式中，显著变化可以意味着DAI评分是从测量一个或多个生物标志物的水平中得到的，并且该评分单独地(未与那些生物标志物的一些预定截止点(或阈值)相比较)表示受试者具有炎性疾病或具有炎性疾病的特定状态。此外，获得增加的分析和临床准确性可能需要成组使用两个或更多的生物标志物的组合，并与从预测模型得到的数学算法相结合用来获得DAI评分。
使用其中涵盖所有潜在的阈值或截止点值的统计值，如AUC，尤其是与ROC曲线相关的AUC，通常被用于定量预测模型性能。可以确定可接受的准确度水平。在本教导的某些实施方式中，可接受的准确性水平可以是其中ROC曲线的AUC为0.60或更高的水平。
通常，确定对于有关预测模型或测试的准确度水平(例如，在ROC曲线上的截止点)，限定可接受的AUC值，并确定构成有效量的本教导的生物标志物的相对浓度的可接受范围，使得本领域技术人员能够使用本教导的标志物以预测水平的可预测性和性能来确定受试者或群体的炎性疾病活动性。
在本教导的各种实施方式中，可以使用本文所述各种统计分析和建模技术将来自多种生物标志物，如DAIMRK组的那些，的测量值组合成单一值，DAI评分。因为DAI评分显示出与建立的疾病活动性评估如DAS28很强的相关性，DAI评分可以提供用于监测受试者疾病活动性程度以及对治疗的反应的定量量度。例如，下面的实施例1显示DAI评分与DAS28强烈相关；因此，DAI评分提供了受试者疾病活动性的准确的定量量度。也可参见图1以及下列等等，其中显示了基于生物标志物组的DAI评分，该评分表明与DAS28-CRP的强相关，如由显示的AUC值(例如，大于或等于0.65)证明的。
DAI评分的计算
在本教导的一些实施方式中，通过以下方法测定受试者中的炎性疾病活动性：确定炎性疾病受试者血清中从DAIMRK组选择的两个或两个以上的生物标志物的水平，再使用解释函数将生物标志物的水平转化为单一DAI评分，其提供了受试者中炎性疾病活动性的定量量度，从而与炎性疾病活动性的传统临床评估(例如，RA中的DAS28或CDAI评分)密切相关，如下面的实施例所表明和。在一些实施方式中，如此测量的疾病活动性涉及自身免疫性疾病。在一些实施方式中，如此测量的疾病活动性涉及RA。
在一些实施方式中，解释函数是基于预测模型的。可作模型的或者可用于设计预测模型的本领域熟知的建确定的统计算法和方法可以包括但不限于：变量分析(ANOVA)、贝叶斯网络、boosting和Ada-boosting、引导聚集(bootstrap aggregating)(或套袋)算法，决策树分类技术如分类与回归树(CART)、推进的CART、随机森林(RF)、递归分割树(RPART)以及其它、Curds和Whey(CW)、Curds和Whey-Lasso、维数缩减方法如主成分分析(PCA)和因子旋转或因子分析、判别分析包括线性判别分析(LDA)、Eigengene线性判别分析(ELDA)和二次判别分析、判别函数分析(DFA)、因子旋转或因子分析、遗传算法、Hidden Markov模型、基于核的机器算法如核密度估计、核部分最小二乘算法、核匹配追踪算法、核Fisher′s判别分析算法和核主成分分析算法、线性回归和广义线性模型包括或利用正向线性逐步回归、套索(或LASSO)收缩和选择方法和弹性网络(Elastic Net)正则化和选择方法、glmnet(套索和弹性网络正则化广义线性模型)、逻辑回归(LogReg)、元学习算法、分类或回归的最近邻位方法如KTH-最近邻位(KNN)、非线性回归或分类算法、神经网络、部分最小二乘、基于规则的分类法、缩小重心(SC)、切片逆回归、乘积模型数据交换的标准、应用解释构造(StepAIC)、超级主成分(SPC)回归以及支持向量机(SVM)和递归支持向量机(RSVM)等等。此外，如本领域已知的聚类算法可以用于确定受试者的亚组。
逻辑回归是选择二元反应变量(例如，治疗1与治疗2)的传统的预测建模方法。它可以用于模拟数据变量的线性和非线性方面，并提供容易解释的优势比。
判别函数分析(DFA)使用一组分析物作为变量(根(roots))以辨别来两个或更多个自然发生的组。DFA用于测试组之间有显著差异的分析物。正向逐步DFA可以用于选择在研究组之间最大区分的一组分析物。具体来说，在每一步，可以检查所有的变量以确定哪一个在组之间区别最大。然后将这一信息包括在判别函数中，表示为根，这是由用于预测组成员的分析物浓度的线性组合组成的方程。最终方程的判别能力可以作为各组获得的根值的线性图来观察。这种方法识别其浓度水平变化可以用于描述分布、诊断和评估疗效的分析物组。DFA模型也可以创建任意的评分，新受试者可通过该评分被归类为“健康的”或“患病的”。为了便于这个评分用于医学界，该评分可以被重新调整为0值表示健康个体和大于0的评分表示疾病活动性增加。
分类与回归树(CART)执行数据的逻辑分割(if/then)来创建决策树。根据在给定节点中最常见的结果将落入该节点内的所有观测结果进行分类。CART结果容易解释--按照一系列的if/then树分支直到产生分类结果。
支持向量机(SVM)将对象分为两个或更多个类别。类的实例包括治疗选择组、诊断选择组或预后选择组。根据其与其中每个对象的正确分类已知的训练数集中的对象的相似性(或差距)将每个对象分配到类中。使用界定了潜在的高维空间中的区域(＞R6)的支持向量确定新对象与已知对象的相似性的量度。
引导聚集或者“套袋”过程是计算上简单的。第一步，对给定的数据库随机重采样指定的次数(例如，数千次)从而有效地提供该数目的新数据集，其被称为数据的“引导重采样(bootstrapped resample)”，随后各数据集可以用于建立模型的的。然后，在分类模型的实例中，通过在第一步中创建的分类模型数预测每一个新观测的类别。最终的类判断是根据分类模型的“多数票”，即最终的分类调用是通过计数新的观测被划分到给定组的次数和采取多数分类(对于三类别系统，33％+)确定的。在逻辑回归模型的实例中，如果逻辑回归袋装1000次，则将有1000个逻辑模型，并且各提供样品属于1类或2类的概率。
使用普通最小二乘(OLS)的Curds和Whey(CW)是另一个预测建模方法。见L.Breiman和JH Friedman，J.Royal.Stat.Soc.B 1997，59(1)：3-54。这种方法利用反应变量之间的相关性以与对于通用预测变量集X执行各反应变量的单个回归的通常程序相比提高预测的准确度。在CW中，Y＝XB*S，其中Y＝(ykj)，以k用于第k个病人，和j用于第j个反应(对于TJC，j＝1，对于SJC，j＝2，等)，B是使用OLS获得，且S是从正则坐标系计算的收缩矩阵。另一种方法是Curds和Whey与套索组合(CW-套索)。不是像在CW中使用OLS获得B，这里使用套索，并且参数被相应调整以用于套索方式。
许多这些技术可用于或者与生物标志物选择技术(例如，如正向选择、反向选择或逐步选择)相结合，或用于完整列举给定大小的所有潜在的组，或用于遗传算法使用，或者他们本身可以在自己的技术中包括生物标志物的选择方法。这些技术可以与信息标准偶联，如Akaike′s信息标准(AIC)、Bayes信息标准(BIC)或交叉验证，以量化包括额外的生物标志物和模型的改进之间的折衷，并使过拟合(overfit)最小化。使用这种技术，例如，Leave-One-Out(LOO)和10倍交叉验证(10-倍CV)，可以在其它研究中验证或在其最初训练的研究中交叉验证得到的预测模型。
来自如上所述的统计建模方法的提供DAI评分的解释函数的一个实例是由以下函数给出：
DAI＝b0+b1*DAIMRK1 x-b2*DAIMRK2 x-b3*DAIMRK3 x...-bn*DAIMRKn x；
其中DAI是DAI评分，b0-n是常数，和DAIMRK1-n x是从DAIMRK组选择的n个不同的生物标志物的第x次幂的血清浓度。然后具有已知的临床评估的RA受试者如此获得的DAI评分(例如，DAS28评分)可以与那些已知的评估相比较以确定两个评估之间的相关性水平，并因此确定DAI评分和其基础预测模型的准确度。见下面的用于具体公式和常数的实施例。
更一般地，该函数可以被描述为：
DAI＝F(DAIMRK1 x，DAIMRK2 x，...，DAIMRKn x)，其中DAI是DAI评分，F是函数，和DAIMRK1-n x是从DAIMRK组选择的n个不同的生物标志物的第x次幂的血清浓度。在下面的段落中描述该函数。
还可以基于为了预测疾病活动性评估的成分，如DAS28-CRP，而不是整体预测疾病活动性而建立的模型而得到用于提供DAI评分的解释函数。见实施例11。由以下给出这样的函数的实例，其中生物标志物是用于提供DAS评分的改进的预测成分：
DAI评分＝((0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*PPGA)+(0.36*ln(CRP/106+1))+0.96)*10.53+1；
IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；
IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；
PTJC＝压痛关节计数预测-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；
PSJC＝肿胀关节计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；
PPGA＝病人整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(leptin)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10
其中除了CRP外的所有的生物标志物的血清水平x被转化为x1/10，所有的生物标志物的单位是pg/mL，和ln为自然对数或loge。
在CRP的单位以mg/L获得和其它标志物是pg/mL时，DAI评分＝((0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP+1))+0.96)*10.53+1。
可以理解，如果生物标志物以其它单位计量，可以应用适当的转换以在上述解释函数中使用这些测量值。
为了提供1和100之间的整数，换算的DAI评分，可以对DAI评分进一步四舍五入和求交。为做到这一点，可以重写紧接前面的函数：
换算的DAI评分＝round(max(min((0.56*sqrt(IPTJC)+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP+1)+0.96)*10.53+1，100)，1))。上述公式中提供的生物标志物的基因名称表示这些标志物的浓度，并将取决于所用的分析方法的类型。
在本教导的一些实施方式中，为了DAI评分提供受试者中炎性疾病活动性的定量量度，DAI评分不需要与任何的预定的“参考”、“正常”、“对照”、“标准”、“健康”、“病前”或其它类似指数相比较。
在本教导的其它实施方式中，为了确定炎性疾病的截止点和/或异常值，可以在样品中测量生物标志物的量并用于生成DAI评分，然后该DAI评分利用例如基准或区别限或风险界定阈值技术与“正常”或“对照”水平或值相对比。正常水平是通常在经评估未患有炎性疾病的受试者中发现的一个或多个生物标志物或组合生物标志物指数的水平。“正常”或“对照”的其它术语是，例如，“参考”、“标志”、“基线”、“标准”、“健康”、“病前”等。根据生物标志物是否单独使用或在公式中与其它生物标志物相结合以输出评分，这种正常的水平可以有所不同。另外，正常的水平可以来自先前测试的受试者的生物标志物谱的数据库，其中该受试者在临床相关的一段时间内经评估没有转化为炎性疾病。参考(正常、对照)值也可以源自于，例如，炎性疾病活动性水平或状态已知的对照受试者或群体。在本教导的一些实施方式中，参考值可以源自一个或多个已经接受炎性疾病治疗的受试者，或源自一个或多个患炎性疾病的风险低的受试者，或源自由于接受治疗而显示炎性疾病活动性因子(例如，如本文所定义的临床参数)改善的受试者。在一些实施方式中，参考值可以来自一个或多个尚未接受治疗的受试者，例如，可以从(a)已经接受炎性疾病的初步治疗的受试者和(b)已接受后续的炎性疾病治疗的受试者收集样品，以监测治疗的进展。也可以从疾病活动性算法或来自群体研究的计算指数获得参考值。
实施疾病活动性测试的系统
可以在各种通常用于获得测试结果如来自免疫或核酸检测试验结果的系统上实施根据本教导的各种实施方式的用于测定疾病活动性的测试。这样的系统可以包括自动样品制备、自动测试如测定标志物水平、帮助多个样品的测试和/或编程以进行各样品的相同测试或不同测试的模块。在一些实施方式中，测试系统包括在一个平台上的一个或者多个样品制备模块、临床化学模块和免疫模块。通常测试系统被设计为也包含用来收集、存储和跟踪结果的模块，例如通过连接到和利用存在于硬件上的数据库。这些模块的实例包括该领域熟知的物理和电子数据存储设备，如硬盘驱动器、闪存和磁带。测试系统一般还包括用于报告和/或可视化结果的模块。报告模块的一些实例包括连接到数据库、打印机等的可视显示器或图形用户界面。见下面的机器 可读存储介质部分。
本发明的一个实施方式包括用于确定受试者的炎性疾病活动性的系统。在一些实施方式中，该系统采用了用于将DAIMRK或ALLMRK公式应用于包括本文所述的组中生物标志物的测量水平的输入数据，并输出疾病活动性指数评分的模块。在一些实施方式中，测得的生物标志物水平是作为计算机输入数据的测试结果，该计算机被编程为应用DAIMRK或ALLMRK公式。该系统可以包含除生物标志物结果以外的或者与生物标志物结果相结合的其它输入，以得到输出的疾病活动性指数，例如，一个或多个临床参数，如治疗方案、TJC、SJC、晨僵、三个或更多的关节部位的关节炎、手关节的关节炎、对称关节炎、类风湿结节、放射照相变化和其它成像、性别/雌雄、年龄、种族/民族、病程、身高、体重、身体质量指数、家族病史、CCP状况、RF状态、ESR、吸烟者/非吸烟者等。在一些实施方式中，该系统可以将DAIMRK/ALLMRK公式应用于生物标志物水平输入数据，然后输出疾病活动性评分，该评分然后可以与其它输入数据如其它临床参数结合进行分析。在其它实施方式中，该系统被设计为将DAIMRK/ALLMRK公式一起应用于生物标志物和非生物标志物的输入数据(如临床参数)，和然后报告综合的输出疾病活动性指数。
目前可用的多种测试系统可用于实施本教导的各种实施方式。见，例如，ARCHITECT系列的综合免疫组化系统-高通量、自动化、临床化学分析仪(ARCHITECT是Abbott Laboratories，Abbott Park，Ill.60064的注册商标)。见C.Wilson等人，“Clinical Chemistry AnalyzerSub-System Level Performance”，American Association for ClinicalChemistry Annual Meeting，Chicago，Ill.，Jul.23-27，2006；和HJ Kisner，“Product development：the making of the Abbott ARCHITECT，”Clin.Lab.Manage.Rev.1997Nov.-Dec.，11(6)：419-21；A.Ognibene等人，“A newmodular chemiluminescence immunoassay analyser evaluated，”Clin.Chem.Lab.Med.2000 March，38(3)：251-60；JW Park等人，″Three-yearexperience in using total laboratory automation system，″Southeast Asian J.Trop.Med.Public Health 2002，33 Suppl 2：68-73；D.Pauli等人，“TheAbbott Architect c8000：analytical performance and productivitycharacteristics of a new analyzer applied to general chemistry testing，”Clin.Lab.2005，51(1-2)：31-41。
用于本教导的实施方式中的另一种测试系统是VITROS系统(VITROS是Johnson & Johnson Corp.，New Brunswick，NJ的注册商标)-用于为实验室和诊所从血液和其它体液中产生测试结果的化学分析仪器。另一种测试系统是DIMENSION系统(DIMENSION是Dade Behring Inc.，Deerfield Ill的注册商标)-用于分析体液的系统，包括用于操作分析仪和分析由分析仪所产生的数据的计算机软件和硬件。
本教导的各种实施方式所需要的测试，例如测量标志物水平，可以由实验室，例如那些由临床实验室改进法案(42 U.S.C.第263(a)项)认证的实验室，或由管理分析临床用途的样品的实验室工作的任何其它联邦或州的法律或者任何其它国家、州或省的法律认证的实验室施行。这些实验室包括，例如，Laboratory Corporation of America，358South Main Street，Burlington，NC 27215(公司总部)；Quest Diagnostics，3Giralda Farms，Madison，NJ 07940(公司总部)；以及其它参考和临床化学实验室。
生物标志物的选择
本教导的生物标志物和方法使本领域的技术人员能够以高度的准确性监测或评估受试者的炎性和/或自身免疫性疾病活动性，如用于RA。超过100种标志物被初步确定为在患有RA的受试者或群体中相对于无病的、或在疾病的不同状态的受试者或相对于在疾病的演化或活动的其它时间点的受试者本人具有增加的或减少的浓度水平。为进行RA疾病活动性的观测生物标志物的初步比较，各个受试者的疾病活动性是基于传统的临床参数，如DAS28评分。
标志物的DAIMRK组
选择用于本教导中的分析物生物标志物来形成标志物小组或组。表1描述了几种具体的生物标志物，统称为生物标志物的DAIMRK组。本教导将生物标志物的DAIMR集描述为当以特定组合使用以获得DAI评分时，基于其与疾病的传统临床评估的相关性与炎性疾病，特别是RA强烈相关的一套或组标志物；在RA的实例中，通过他们与DAS28的相关性。见实施例1。作为一个实例，本教导的一个实施方式包括测定受试者中RA疾病活动性的方法，包括测量表1的至少两个生物标志物的水平，其中该至少两个生物标志物选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质降解酶1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超级家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)，然后通过解释函数利用这些观测到的生物标志物水平来得到用于受试者的疾病活动性指数评分，该评分提供了受试者中RA疾病活动性的定量量度。
本领域的技术人员能够理解，本文提到的DAIMRK生物标志物包含这些生物标志物的所有形式和变体，包括但不限于多态性、同种型、突变体、衍生物、转录变异体、前体(包括核酸和预-或前-蛋白质)、裂解产物、受体(包括可溶性和跨膜受体)、配体、蛋白质-配体复合物、蛋白质-蛋白质同聚或杂聚体、翻译后修饰变体(例如，如通过交联或糖基化)、片段和降解产物，以及包含任何的DAIMRK标志物作为完全装配结构的组成亚基的任何多单元核酸、蛋白质和糖蛋白结构。
表1
Figure BPA00001564936500481
Figure BPA00001564936500491
Figure BPA00001564936500501
Figure BPA00001564936500511
Figure BPA00001564936500521
Figure BPA00001564936500531
*HUGO基因命名委员会，截至2009年9月25日，登录号是指2009年9月25日的NCBI数据库中的序列版本。
Figure BPA00001564936500541
硫酸角质素，不是独立的基因
钙卫蛋白杂聚物
N/A＝不适用本分析物
标志物DAIMRK组的生物学意义
本教导描述了用于鉴定强烈预测自身免疫性疾病活动性的一组或多组生物标志物的稳定的逐步开发过程。如本文所述的具体生物标志物的多元算法组合超过该领域已知的单个生物标志物的预后和预测能力，因为该组合包含代表代表广泛的疾病机制的生物标志物，该广泛的疾病机制不能由单个生物标志物代表。作为本文教导的组合所代表的途径多样性的结果，本教导的方法可用于个别受试者的临床评估，尽管所评估疾病的病理存在异质性。
作为一个实例，通过对最初大的、广泛的候选蛋白质标志物集，ALLMRK集(也描述于本文中)，的严格的相关性研究的选择方法，确认了包含DAIMRK集的生物标志物组。例如，见实施例1。从这些相关性研究得出的和构成DAIMRK集的所有的生物标志物在本领域中已知在自身免疫性疾病，RA的病理中发挥关键作用。该方法用于选择DAIMRK生物标志物并因此产生通过向临床医生提供独特的和广泛的RA疾病生物学的观察而特别地用于量化RA疾病活动性的一组标志物。因此本教导的生物标志物DAIMRK集在定量疾病活动性上比单一的生物标志物或随机选择的生物标志物分组更有效。
通过证实所得的DAIMRK标志物在RA病理中的关键作用，DAIMRK集包括：重组分子阿那白滞素的内源形式，FDA批准的RA生物治疗(IL1RN)；阿那白滞素的靶标，IL1B，RA的炎性介质和关键的病理调节子；IL6途径(IL6和IL6R)和TNF途径(TNFRSF1A)的关键介质，其也是RA中的生物疗法的靶标；IL8，调节中性粒细胞迁移和活化，中性粒细胞在RA疾病中具有关键作用，因为他们包含RA滑液中的大多数浸润性炎性细胞并释放了各种疾病介质；钙卫蛋白，除了在TLR4的炎性信号传导中的作用，它具有调节中性粒细胞活化的作用；CCL22，体液免疫和B细胞活化的关键调质，并且其将T细胞募集至类风湿性滑膜；促血管生成蛋白质VEGFA和IL8，其也吸引白细胞到RA关节；内皮粘附和活化生物标志物ICAM1和VCAM1；由成纤维细胞大部分得到的标志物，包括IL6、IL8、VEGFA、EGF、MMP1和MMP3；CHI3L1，其在RA关节中高度提升且被认为调节关节内基质；RA关节的骨和软骨基质的分解产物，包括ICTP、硫酸角质素和PYD；脂质相关蛋白LEP、RETN、APOA1和APOC3；以及两个关键的急性期蛋白，CRP和SAA1，其反映了RA炎症在诱导肝急性期反应中的作用。
此外，由于已知DAIMRK集的某些蛋白质生物标志物的血清水平根据疾病活动性在个体中波动，在本教导的一些实施方式中，临床医生可以选择那些生成DAI评分的生物标志物，并从而获得受试者当前的疾病活动性状态的更简明的概观。
此外，如下面的实施例中所述，一系列独立同龄组中全面的候选生物标志物的识别和随后的分阶段的基于相关性的分析导致与疾病活动性有显著相关性的一组或多组生物标志物的鉴别。
模型建立方法
建立用来确定受试者或群体的炎性疾病活动性的预测模型的示例方法如图6的流程图所示(200)。如本文所述，获得来自代表性的群体的生物标志物数据(202)。这种生物标志物数据可以通过多种方法获得，包括前瞻性、回顾性、横截面或纵向研究，其涉及从一个或多个时间点代表性的受试者或群体的干预或观察。可以从单一的研究或多项研究获得生物标志物数据。受试者和群体数据通常可以包括关于受试者的疾病状态和/或临床评估的数据，其可以用于训练和验证在本教导中使用的算法，其中本文中所述的生物标志物的值与希望的临床测量相关。
如下所述，然后准备代表性群体数据集内的数据(204)，以适合将用于生物标志物选择的模型的要求。可使用各种数据准备的方法，如转换、标准化和间隙填充技术，包括最近邻位插值或其它模式识别技术。用于不同模型类型的数据准备技术是本领域熟知的。参见以下的实施例。
然后选择在确定炎性疾病活动性的模型训练中使用的生物标志物(206)。各种模型可以对该选择提供信息，且从提供最可重复性的结果的数据集选择生物标志物数据。可以包括评估生物标志物性能的方法，例如，引导(bootstrapping)和交叉验证。
选择生物标志物以后，可以选择用来确定炎性疾病活动性的模型。用于设计预测模型的统计方法的具体实例参见DAI评分的计算。
对于用于数据集的特定选择模型，可以基于如生物标志物在所有候选标志物中的排名、模型中生物标志物的统计显著性以及在生物标志物被添加到模型中时模型性能的任何改善的标准选择生物标志物。统计显著性检验可以包括，例如，相关性检验、t-检验和方差分析(ANOVA)。模型可以包括，例如，回归模型如回归树和线性模型，以及分类模型如逻辑回归、随机森林、SVM、树模型和LDA。本文描述了它们的实例。
在其中单个生物标志物不是炎性疾病活动性的唯一指标的这些情况下，可以将生物标志物组合应用于选择模型。例如，可以使用多因素生物标志物选择而不是单因素的生物标志物选择。多因素生物标志物选择中使用的算法的一个实例是递归特征选择算法。在模型的多变量输入中，当与其它生物标志物组合时，单独并非炎性疾病活动性的良好指标的生物标志物仍然可以用作指标，因为各个生物标志物可以为组合带来单独采用时不会给出的信息的额外信息。
下一步，对用于评估疾病活动性的模型进行选择、训练和验证(208)。可以基于如本文所述的各种性能和/或准确性标准选择模型。通过将数据集应用到不同模型中，可以将结果用于选择最好的模型，而同时可以将模型用于确定哪些生物标志物对于炎性疾病活动性是统计学显著的。可以对比模型和生物标志物的组合，并在不同的数据集中进行验证。为了训练和/或选择特定的模型，可以重复该比较和验证。
图7是使用如上建立的模型来确定受试者或群体的炎性疾病活动性的示范方法(250)的流程图。在步骤(252)，从受试者获得生物标志物数据。该数据可以通过各种方法获得，包括但不仅限于身体检查、受试者的自我报告、实验室化验、医疗记录和图表。然后基于图6中选择和训练的特定模型，可以通过转化、对数、标准化等等准备受试者的数据(254)。然后将这些数据输入到模型进行评价(256)，其输出指数值(258)；例如，DAI评分。本文提供了模型如何可以用于评价受试者的生物标志物并输出DAI评分的实例。
对治疗的反应的改变
在本教导的某些实施方式中，来自DAIMRK组的生物标志物可以被用于确定受试者对炎性疾病治疗的反应。测量有效量的生物标志物水平也可以使治疗炎性疾病的过程得到监测。在这些实施方式中，可以从接受炎性疾病治疗方案的受试者提供生物样品。如果需要，在治疗之前、期间或之后的不同的时间点从受试者获得生物样品。
本教导的各种实施方式可以用于为受试者的治疗方案的选择提供指导；意思是，例如，该治疗可能需要更多或更少的进取性，或受试者可能需要不同的治疗方案，或受试者的当前治疗方案可能需要修改或停止，或可能需要采取新的治疗方案等。
RA是给予一组具有多样化相关症状的受试者的分类的事实使得治疗策略混乱。这表明RA的某些亚型是由特定的细胞类型或细胞因子驱动的。作为可能的结果，没有单一的疗法被证明为最佳治疗。鉴于可用于RA的治疗选项的数量不断增加，急需治疗效果的免疫预后因素指导的个体定制的治疗。在本教导的各种实施方式中，可以使用DAIMRK生物标志物得到的算法来定量RA受试者的治疗反应。见实施例5。测量一段时间内的DAIMRK生物标志物的水平，可以为临床医师提供受试者生物状态的动态印象，并且DAI评分与DAS28高度相关。用DAI评分与DAS28评分重叠可以提供关于受试者对治疗的如何反应的更深入的了解。因此本教导的这些实施方式将提供特定受试者的生物信息，这将为治疗决策提供信息，并将有助于治疗反应的监测，并应导致更迅速和更优化的治疗，更好地控制疾病活动性以及增加达到缓解的受试者的比例。
受试者的基因构成的差异可以导致其代谢可调节炎性疾病的症状或状态的各种药物的相对能力的差异。有炎性疾病的受试者的年龄、种族、身体质量指数(BMI)、总胆固醇水平、血糖水平、血压、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平和其它参数可以是不同的。因此，单独地和与已知的药物代谢遗传因素结合地使用本文所公开的生物标志物使得选定的受试者中将测试的假定的治疗的或预防的可预见性的预先确定水平能够适合于治疗或预防受试者中的炎性疾病。
为了鉴定适合于特定受试者的治疗剂或药物，也可以使源自受试者的试验样品接触治疗剂或药物并测定一个或多个生物标志物的水平。可以将该一个或多个生物标志物的水平与源自治疗前或治疗后或接触治疗剂或药物的受试者的样品进行比较，或可以与源自已经作为这样的治疗或接触的结果而表现出改善的炎性疾病状态或活动性(例如，临床参数或传统的实验室风险因素)的一个或多个受试者的样品进行比较。
与临床参数结合
在本教导的实践中也可以使用上述任何临床参数作为DAIMRK公式的输入数据或作为用来确定使用特定的DAIMRK组和公式来衡量有关群体的预选择标准。如上所述，临床参数也可以用于生物标志物的标准化和前处理、或用于从DAIMRK中选择特定的生物标志物、组构成、公式类型的选择和推导以及公式结果的后处理。
本教导的临床评估
在本教导的一些实施方式中，DAIMRK标志物的组和公式针对预定的群体、终点或临床评估和/或用途进行调整。例如，DAIMRK组和公式可以用于评估受试者用于初级预防和诊断和用于二级预防和管理。对于初级评估，DAIMRK组和公式可以用于对未来的情况或疾病后遗症进行预测和风险分级，用于炎性疾病的诊断，用于疾病活动性和变化率的预后，和用于指示进一步的诊断和治疗方案。对于二级预防和临床管理，DAIMRK组和公式可用于预后及风险分级。DAIMRK组和公式可以用于临床决策支持，如决定是否推迟干预或治疗，是否建议对风险患者预防性检查，是否建议增加就医频率，是否建议增加测试，以及是否建议干预。在DAIMRK组和公式也可以用于的治疗选择，确定对治、调节和定量治疗疗的反应，监测正在进行的治疗效率和指示治疗方案的变化。
在本教导的一些实施方式中，DAIMRK组和公式可以用作炎性疾病诊断和确定炎性疾病的严重程度的辅助手段。DAIMRK组和公式也可用于确定干预的进一步状态，如例如在RA中，确定经过或未经治疗的未来关节磨损的预后。本教导的某些实施方式可以针对具体的治疗或治疗组合进行调整。目前X射线被认为是评估疾病进展的黄金标准，但它的能力有限，因为受试者可以有长期的活性的有症状疾病，而放射照片保持正常或仅显示非特异性的变化。相反，似乎有随着时间的推移可能会慢慢进展的静态病(亚临床疾病)的受试者，未临床检测直到已经发生显著的放射照相进展。如果可以在事先确定具有疾病进展高可能性的受试者，早期积极治疗的机会可能会导致更有效的疾病治疗结果。例如，见M.Weinblatt等人，N.Engl.J.Med.1999，340：253-259。本教导的某些实施方式中，可以使用从DAIMRK集生物标志物建立的算法，具有显著的表征RA受试者中骨或软骨损伤活性水平的能力。见实施例6。在其它实施方式中，可以使用从DAIMRK集生物标志物建立的算法，具有显著的预后关节随时间的破坏的能力。见实施例6。在其它实施方式中，DAI评分可以被用作放射学进展的强力预测器，给临床医生一种确认有RA诱导关节损伤风险的受试者的新方式，并能够获得早期预防性地关节保护处方。
在本教导的一些实施方式中，DAIMRK组和公式可以用作炎性疾病特划性试剂，例如，药剂的开发所必需的临床事件的替代标志物。也就是说，从DAIMRK组得出的DAI替代标志物可用于代替在实验性的RA治疗的临床试验中的临床事件。因此DAIMRK组和公式可以用于获得炎性疾病的替代终点，以帮助RA的实验性治疗的设计。
生物标志物的测量
本教导的一个或多个生物标志物的数量可以表示为一个值。该值可以是从样品的评价中获得，和可以通过例如由实验室进行的检测而测量的样品中的生物标志物的水平、或从自如实验室的提供者获得的数据集或从服务器上存储的数据集产生的一个或多个数值获得。可使用该领域已知的几种技术中的任一种测量生物标志物的水平。本教导包括这样的技术，且还包括所有受试者的测量生物标志物的空腹和/或基于时间的采样程序。
可以使用该领域已知的任何方法在蛋白质或核酸水平确定生物标志物水平的实际测量值。“蛋白质”检测包括检测全长蛋白质、成熟蛋白质、前蛋白、多肽、异形体、突变体、变体、翻译后修饰蛋白质及其变型，并可以以任何合适的方式检测。可以在蛋白水平确定生物标志物的水平，例如，通过测量此处所描述的基因产物所编码的肽的血清水平，或通过测量这些蛋白质生物标志物的酶活性。这样的方法是该领域熟知的和包括，例如，基于抗基因所编码的蛋白质、适体或分子印记的抗体的免疫分析。任何的生物材料可用于检测/定量蛋白质或其活性。另外，可以选择合适的方法以根据每个被分析的蛋白质的活性测定生物标志物基因编码的蛋白质的活性。对于已知具有酶活性的生物标志物蛋白质、多肽、异形体、突变体和其变型，可以使用该领域已知的酶检测体外测定该活性。这些检测包括但不限于，蛋白酶检测、激酶检测、磷酸酶检测、还原酶检测等等。通过使用已知算法，如希尔作图法、Michaelis-Menten方程、线性回归图如Lineweaver-Burk分析和Scatchard图，测量速率常数KM，可以确定酶活性动力学的调节。
使用由生物标志物的公共数据库条目提供的序列信息，可以利用该领域熟知的技术检测和测量生物标志物的表达。例如，与生物标志物的核酸对应的序列数据库中的核酸序列可以用于构建用来检测和/或测量标志物核酸的引物和探针。这些探针可以用于，例如，Northern或Southern印迹分析、核糖核酸酶保护分析和/或定量扩增特定核酸序列的方法中。另一个实例是，来自序列数据库的序列可用于在例如，基于扩增的检测和定量方法如基于逆转录的聚合酶链反应(RT-PCR法)和PCR中构建用于特异性扩增生物标志物序列的引物。当基因表达中的改变是与基因扩增、核苷酸缺失、多态性、翻译后修饰和/或突变相关时，测试和参考群体中的序列比较可以通过比较测试和参考群体中检测DNA序列的相对量进行。
作为一个实例，使用特异识别一个或多个这些序列的探针的Northern杂交分析可以用于测定基因的表达。或者，可以采用RT-PCR测定表达，例如，用于差异表达的生物标志物mRNA序列中将mRNA反转录成DNA的特异多核苷酸引物，其然后在PCR中扩增，并且可以可视化和定量。使用，例如，其它靶标扩增方法，如TMA、SDA和NASBA，或信号放大方法(例如，bDNA)等等也可以量化生物标志物RNA。利用特异识别一个或多个生物标志物的mRNA序列的探针，也可使用核糖核酸酶保护分析来测定基因表达。
或者，可以测量生物标志物蛋白质和核酸的代谢物。术语“代谢物”包括任何的代谢过程的化学或生化产物，如通过加工、裂解或生物分子(如蛋白质、核酸、碳水化合物或脂质)消耗产生的任何化合物。可以通过该领域的技术人员已知的各种方法，包括折射率光谱(RI)、紫外光谱(UV)、荧光分析、放射化学分析、近红外光谱(near-IR)、核磁共振光谱法(NMR)、光散射分析(LS)、质谱、热裂解质谱、浊度测定法、色散型拉曼光谱法、与质谱结合的气相色谱、与质谱结合的液相色谱、与质谱结合的基质辅助激光解吸电离飞行时间(MALDI-TOF)、与质谱结合的离子喷射光谱、毛细管电泳、NMR和IR检测方法来检测代谢物。见WO 04/056456和WO04/088309，其各以其整体通过引用引入。在这方面，可以采用上述检测方法或熟练的技术人员已知的其它方法测定其它的生物标志物分析物。例如，可以使用荧光染料，如FLUO系列，Fura-2A，Rhod-2等等，在样品中检测循环钙离子(Ca2+)。可以用专门设计或定制用于检测该代谢物的试剂类似地检测其它生物标志物代谢物。
在一些实施方式中，通过将受试者样品与试剂接触，产生试剂和分析物的复合物和检测该复合物来检测生物标志物。“试剂”的实例包括但不限于核酸引物和抗体。
在本教导的一些实施方式中，使用抗体结合分析检测生物标志物，例如，将来自受试者的样品与结合生物标志物分析物的抗体试剂相接触，产生包括抗体试剂和分析物的反应产物(或复合物)，和测定存在(或缺乏)复合物或复合物的量。可用于检测生物标志物分析物的抗体试剂可以是单克隆的、多克隆的、嵌合的、重组的或上述的片段，如上述所详细讨论的，并且反应产物的检测步骤可以通过任何适当的免疫分析进行。来自受试者的样品通常是如上所述的生物流体，和可以是与用于实施上述方法的生物流体相同的样品。
按照本教导实施的免疫分析可以是均相分析或异相分析。在同相分析中，免疫反应可以包含特异性抗体(如抗生物标志物蛋白抗体)、标记的分析物和目标样品。该标记产生信号，且从该标记产生的该信号直接或间接地通过将标记的分析物与抗体结合而改变。结合的免疫反应和结合程度的检测都可在均相溶液中进行。可以采用的免疫化学标记包括但不限于自由基、放射性同位素、荧光染料、酶、噬菌体和辅酶。免疫分析包括竞争分析。
在异相分析方法中，试剂可以是目标样品、抗体和用于产生检测信号的试剂。可以使用如上所述的样品。抗体可以被固定在支持物上，如珠(如蛋白A和蛋白G琼脂糖珠)、板或玻片，并在液相中与疑似含有生物标志物的样品相接触。从液相分离支持物，并使用该领域已知的方法检测支持物相和液相以检测信号。该信号与样品中分析物的存在相关。产生检测信号的方法包括但不限于使用放射性标记、荧光标记或酶标记。例如，如果被检测的抗原包含第二结合位点，那么与该位点相结合的抗体可以结合到可检测(产生信号的)基团并在分离步骤之前添加到液相反应液中。在固体支持物上存在可检测基团表示在测试样品中存在生物标志物。适合的免疫分析的实例包括但不限于寡核苷酸、免疫印迹、免疫沉淀、免疫荧光法、化学发光法、电化学发光(ECL)和/或酶联免疫试验(ELISA)。
本领域的技术人员熟悉可以用于实施本文公开的方法的许多具体的免疫分析类型及其变型。见，例如，E.Maggio，Enzyme-Immunoassay(1980)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，FL。还可参见C.Skold等人的No.4,727,022号美国专利，名为“Novel Methods for ModulatingLigand-Receptor Interactions and their Application”；GC Forrest等人的No.4,659,678号美国专利，名为Immunoassay of Antigens”；GS David等人的No.4,376,110号美国专利，名为“Immunometric Assays UsingMonoclonal Antibodies”；D.Litman等人的No.4,275,149号美国专利，名为“Macromolecular Environment Control in Specific Receptor Assays”；E.Maggio等人的No.4,233,402号美国专利，名为“Reagents and MethodEmploying Channeling”；以及R.Boguslaski等人的No.4,230,797号美国专利，名为“Heterogenous Specific Binding Assay Employing a Coenzymeas Label”。
根据已知技术，如被动结合，抗体可以偶联于适合诊断检测的固体支持物(例如，珠如蛋白质A或蛋白G琼脂糖、微球、板、玻片或由乳胶或聚苯乙烯的材料组成的孔)。按照已知的技术，本文所述抗体同样可以结合可检测的标记或基团，如放射性标记(例如，35S、125I、131I)、酶标记(例如，辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶)和荧光标记(例如，荧光素、Alexa、绿色荧光蛋白、罗丹明)。
抗体也可以用于检测生物标志物的翻译后修饰。翻译后修饰的实例包括，但不仅限于酪氨酸磷酸化、苏氨酸磷酸化、丝氨酸磷酸化、瓜氨酸化和糖基化(例如，O-GlcNAc)。这种抗体特异性检测一种或多种目的蛋白质的磷酸化氨基酸，并可用于本文所述的免疫印迹、免疫荧光法和ELISA分析中。这些抗体是该领域的技术人员已知的且可市售得到的。也可以使用反向器基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)中的亚稳离子检测翻译后修饰。见U.Wirth等人，Proteomics 2002，2(10)：1445-1451。
试剂盒
本教导的其它实施方式包括以试剂盒的形式包装在一起的生物标志物检测试剂以用于实施本教导的任何分析。在某些实施方式中，该试剂盒包含基于与生物标志物核酸的同源性和/或互补性特异性识别一个或多个生物标志物核酸的寡核苷酸。该寡核苷酸序列可以对应于生物标志物的核酸片段。例如，该寡核苷酸长度可以为超过200、200、150、100、50、25、10或少于10个核苷酸。在其它实施方式中，该试剂盒包含抗生物标志物核酸所编码的蛋白质的抗体。本教导的试剂盒还可以包含适体。该试剂盒可以包含在独立容器中的核酸或抗体(抗体结合于固体基体或者与用于结合基质的试剂单独包装)、对照制剂(阳性和/或阴性)和/或检测标记如，但不限于荧光素，绿色荧光蛋白、罗丹明、菁染料、Alexa染料、荧光素酶和放射性标记等等。在试剂盒中可以包括进行分析的说明书，其任选地包括产生DAI评分的说明，例如，书面、磁带、VCR或CD-ROM。分析可以例如以该领域已知的Northern杂交或夹心ELISA形式进行。
在本教导的一些实施方式中，生物标志物检测试剂可以固定在如多孔条的固体基质上，以形成至少一个生物标志物检测位点。在一些实施方式中，多孔条的测量或检测区域可以包括多个含核酸的位点。在一些实施方式中，测试条还可以包含用于阴性和/或阳性对照的位点。另外，对照位点可以位于独立于测试条的条上。或者，不同的检测位点可以包含不同数量的固定核酸，例如，在第一检测位点的量较高，并在后面的位点量较少。加入测试样品时，显示检测信号的位点数提供了样品中存在的生物标志物量的定量指示。该检测位点可以配置为任何适合的可检测形状和可以是，例如横跨测试条宽度的棒或点的形状。
在本教导其它实施方式中，该试剂盒可以包含由一个或多个核酸序列组成的核酸基质阵列。阵列上的核酸特异性识别由DAIMRK生物标志物No.1-25所代表的一个或多个核酸序列。在各种不同的实施方式中，由DAIMRK No.1-25所代表的一个或多个序列的表达可以凭借结合于阵列而鉴定。在一些实施方式中，基质阵列可以在固体基质上，如已知的“芯片”。例如，见5,744,305号美国专利。在一些实施方式中，基质阵列可以是溶液阵列；例如，XMAP(Luminex，Austin，TX)、Cyvera(Illumina，San Diego，CA)、RayBio AntibodyArrays(RayBiotech，Inc.，Norcross，GA)、CellCard(Vitra Bioscience，Mountain View，CA)和Quantum Dots′Mosaic(Invitrogen，Carlsbad，CA)。
机器可读的存储介质
机器可读的存储介质可以包括，例如，用机器可读的数据或数组矩阵编码的数据存储材料。当使用用于使用所述数据的指令编程的机器时，数据和机器可读存储介质能够用于多种用途。这些目的包括但不限于，存储、访问和操纵有关受试者或群体随时间的炎性疾病活动性的信息，或对炎性疾病的治疗作出反应的疾病活动性，或用于炎性疾病的药物发现等等。可以在可编程的计算机上执行的计算机程序中实施包含本教导的生物标志物的测量和/或从这些生物标志物评估疾病活动性或疾病状态的数据，该计算机包括处理器、数据存储系统、一个或多个输入设备、一个或多个输出设备等等。可以将程序代码应用于输入数据以执行本文所述的函数，并产生输出信息。根据该领域熟知的方法，然后可以将该输出信息应用于一个或多个输出设备。该计算机可以是，例如，个人计算机、微机或常规设计的工作站。
可以用高水平的面向过程或者面向对象的编程语言实施该计算机程序，以与计算机系统，如例如，图16所示的计算机系统通讯。该程序也可以以机器语言或汇编语言执行。编程语言也可以是编译或解释型语言。每一个计算机程序可以存储在存储介质或设备上，如ROM、软磁盘等，并可以由可编程的计算机读取以用于在计算机读取存储介质或设备以执行所述程序时配置和操作。本教导的任何健康相关的数据管理系统可以被看作作为计算机可读存储介质实施，配置为计算机程序，其中该存储介质导致计算机以特定的方式运行来执行各种功能，如本文所述。
可以利用本文所公开的生物标志物从患有炎性疾病的受试者生成“受试者生物标志物谱”。然后可以将该受试者生物标志物谱与基准生物标志物谱进行比较，以便诊断或鉴别患有炎性疾病的受试者，监测炎性疾病的进展或进展速度，或监测治疗炎性疾病的有效性。本教导的实施方式中的生物标志物谱(基准和受试者)可以包含在机器可读的介质中，如像那些CD-ROM或USB闪存介质等可读的模拟磁带。这种机器可读介质还可以包含额外的测试结果，如临床参数的测量和临床评估。机器可读介质还可以包含受试者的信息，如受试者的医疗或家族史。机器可读介质还可以包含与其它的疾病活动性的算法和计算的评分或指数相关的信息，如那些本文所述的那些信息。
实施例
本教导的方面可以通过下面的实施例进一步了解，该实施例不应该被解释为以任何的方式限制本教导的范围。
除另有注明外，本教导的实施使用本领域的技术中的蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。这种技术已经在文献中充分说明。见，例如，T.Creighton，Proteins：Structures andMolecular Properties，1993，W.Freeman和Co.；A.Lehninger，Biochemistry，Worth Publishers，Inc.(current addition)；J.Sambrook等人，MolecularCloning：A Laboratory  Manual，2nd  Edition，1989；Methods InEnzymology，S.Colowick和N.Kaplan，编辑，Academic Press，Inc.；Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，1990，Mack PublishingCompany，Easton，PA；Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Vols.A和B，3rd Edition，1992，Plenum Press.
除另有注明外，本教导的实施还使用本领域的技术中的常规统计分析方法。这种技术已经在文献中充分说明。见，例如，J.Little和D.Rubin，Statistical Analysis with Missing Data，2nd Edition 2002，JohnWiley和Sons，Inc.，NJ；M.Pepe，The Statistical Evaluation of Medical Testsfor Classification and Rrediction(Oxford Statistical Science Series) 2003，Oxford  University Press，Oxford，UK；X.Zhoue等人，Statistica Methods inDiagnostic Medicine 2002，John Wiley和Sons，Inc.，NJ；T.Hastie等人，TheElements of Statistical Learning：Data Mining，Inference，and Prediction，Second Edition 2009，Springer，NY；W.Cooley and P.Lohnes，Multivariateprocedures for the behavioral science 1962，John Wiley和Sons，Inc.NY；E.Jackson，A User’s Guide fo Principal Components 2003，John Wiley和Sons，Inc.，NY.
实施例1
在大的临床同龄组中DAI与DAS28评分的相关
实施例1显示利用各种不同的统计建模方法把观察的生物标志物水平转化成DAI评分，该DAI评分用作与实测的DAS28良好相关的疾病活动性定量量度，以测量受试者任一时间点的炎症状况和疾病活动性的程度。本教导的某些实施方式包括利用生物标志物的DAIMRK集确定与疾病活动状态高相关性的DAI评分。
样本取自布里格姆和妇女医院类风湿性关节炎序列研究(Brighamand Women’s Hospital Rheumatoid Arthritis Sequential Study)(BRASS)。该研究获得研究伦理委员会的适当批准，并得到所有受试者的知情同意。自从2003年，1000名在布里格姆和妇女医院照顾下的被证实患有RA的受试者加入BRASS。此研究的同龄组有以下特点：80％为女性、62％为CCP阳性、83％为RF阳性、13％为吸烟者、61％用MTX、76％用非生物DMARD、53％用生物DMARD和27％用类固醇。另外，同龄组的平均年龄为59岁(标准差(SD)+/-13.1)，其中最小年龄22岁，最大年龄94岁。这个同龄组的平均DAS28-CRP值为4.1(SD+/-1.7)，其中最低为1.2，最高为8.2。
所有受试者都患有符合美国风湿病学会的RA标准，和研究中的每一个受试者被随访五年。在整个研究中以6个月为时间间隔，收集所有受试者的数据，包括医疗或临床信息例如疾病活动性评分、放射学结果、受试者健康状况和其他临床评估。五年内以12个月的时间间隔收集每个受试者的血液样本。从BRASS同龄组中选择180个受试者作为一个亚群。在选择的受试者中，代表广泛分布的DAS28-CRP评分(DAS28范围＝1.19-8.2)。
用多重或ELISA形式设计实验来测定从ALLMRK集(其在本文中描述)中选取的多个疾病相关的蛋白质生物标志物。在分析所述BRASS样本之前，通过筛选和优化过程鉴定这些分析方法。使用的代表性的生物标志物分析法、供应商和平台如下：APOA1、Millipore、LUMINEX
Figure BPA00001564936500681
；APOC3、Millipore、LUMINEX
Figure BPA00001564936500682
；钙卫蛋白、Alpco、ELISA；CCL22、Meso Scale Discovery、MSD
Figure BPA00001564936500683
；CHI3L1(YKL-40)、Quidel、ELISA；CRP、Meso Scale Discovery、MSD
Figure BPA00001564936500684
；EGF、R&D Systems、LUMINEX
Figure BPA00001564936500685
；ICAM1、Meso Scale Discovery、MSD
Figure BPA00001564936500686
；ICTP、IDS(Immunodiagnostic Systems)、ELISA；IL18、R&D Systems、ELISA；IL1B、Meso Scale Discovery、MSD
Figure BPA00001564936500687
；IL1RN、R&D Systems、LUMINEX
Figure BPA00001564936500688
；IL6、R&D Systems、LUMINEX
Figure BPA00001564936500689
；IL6R、Millipore、LUMINEX
Figure BPA000015649365006810
；IL8、R&D Systems、LUMINEX
Figure BPA000015649365006811
；硫酸角质素、Cape Cod、Inc.、ELISA；LEP、R&D Systems、LUMINEX；MMP1、R&D Systems、LUMINEX
Figure BPA000015649365006813
；MMP3、R&D Systems、LUMINEX
Figure BPA000015649365006814
；RETN、R&D Systems、LUMINEX
Figure BPA000015649365006815
；SAA1、Meso ScaleDiscovery、MSD
Figure BPA000015649365006816
；TNFRSF1A、Meso Scale Delivery、MSD
Figure BPA000015649365006817
；TNFSF13B、R&D Systems、ELISA；VCAM1、Meso Scale Discovery、MSD
Figure BPA000015649365006818
；和VEGFA、R&D Systems、LUMINEX
Figure BPA000015649365006819
。
所有分析遵照制造商的说明书完成，同龄组样本随机分配到检测板布置的样品位置。四种混合血清(取自健康、RA、SLE和骨关节炎(OA)受试者)作为过程控制包含在各个检测板中。所有样品至少重复测定两次。为了准确确定测试血清的可测量范围，建立了各个生物标志物的7个点的校准曲线。
统计分析之前，所有检测数据进行了通过标准的操作步骤预定的通过/失败标准的审查，包括试验间变异系数、试验内变异系数、校准曲线可测量范围内的样本百分比和校准曲线范围内的四种血清过程控制。不在校准曲线可测范围内的生物标志物值被标记为缺失数据，并输入给定生物标志物分析中所有样本中的最低/最高检测值。对于单因素分析不进行插补。对于多因素分析，使用通常用在微阵列表达数据中且是本领域熟知的缺失数据补齐方法。见，例如，R.Little和D.Rubin，StatisticalAnalysis with Missing Data，2nd Edition 2002，John Wiley and Sons，Inc.，NJ。在20％以上的数据丢失且其余的数据通过KNN算法(k＝5最近邻位的情况下)补齐时，生物标志物被排除在分析外。KNN函数基于在同一类别中最接近的对象更相似的直观概念。因此，在KNN中，预测是基于一组原型实例来进行的，该原型实例是用来基于一组k-最接近原型的多数票(对于分类任务)预测新的(即未观察的)数据。给定新的依赖数值(查询点)的情况下，我们会根据KNN实例估计结果。KNN通过寻找Euclidian距离与查询点最接近的k个实例来获得这一结果。
单因素分析
在计算单个蛋白质之间的相关性和将测量转化成DAI评分之前，利生物标志物分析数据按板进行标准化。计算DAI评分与DAS28-CRP评分、SJC、TJC或CDAI之间的关联性。然后用单因素分析法比较相关性结果。见表10。
表10
  生物标志物   相关系数   标称p-值
  APOA1   -0.177   ＜0.0001
  钙卫蛋白   0.42   ＜0.0001
  CHI3L1   0.178   ＜0.0001
  CRP   0.476   ＜0.0001
  EGF   -0.358   ＜0.0001
  ICAM1   0.242   ＜0.0001
  IL1B   -0.282   ＜0.0001
  IL6   0.289   ＜0.0001
  IL6R   0.082   ＜0.0001
  IL8   -0.393   ＜0.0001
  IL1RN   0.211   ＜0.0001
  LEP   0.21   ＜0.0001
  RETN   0.256   ＜0.0001
  SAA1   0.386   ＜0.0001
  TNFRSF1A   0.176   ＜0.0001
  VCAM1   0.323   ＜0.0001
  VEGFA   0.198   ＜0.0001
  硫酸角质素   -0.258   0.002
  TNFSF13B   0.271   0.007
  ICTP   0.266   0.014
  APOC3   -0.118   0.255
  MMP3   0.34   ＜0.0001
  CCL22   0.116   0.2
  MMP1   0.261   0.006
参见图8的变换比较的累积分布函数(CDF)图，其中p-值的CDF是获得的所有p-值的累积分布函数(即，每个DAIMRK生物标志物一个p-值)，因此显示所有p-值的分布。参见图9的21个DAIMRK生物标志物和连续临床变量之间的相关矩阵。
假发现率(FDR)被依照下述用作多重测试的校正：设pi≤i/m*α中k是最大的i；拒绝所有Hi，其中i＝1，...，m。在这个方程中变量α是预先指定的假阳性(Ⅰ型)误差的概率，通常是0.05，和H是假设。正如本领域的研究人员了解的，在DAIMRK生物标志物是与DAS评分显著相关的情况下，q-值(假发现率)小。图8显示了从不同标准化得到的不同结果。也使用参数测试Hi：ρi＝0和通过
Figure BPA00001564936500701
给定的统计值完成参数相关性检验。对于这一分析，t代表检验统计(其中p-值可以用T分布来计算)，r是相关系数，和n是样本大小。
所有变量之间的相关变异和多共线性进行评估；即对于临床数据和生物标志物。生成热图(heatmap)、PCA和相关矩阵。参见图11和图9分别获得PCA和相关矩阵(热图未显示)。如果证明生物标志物之间存在强相关性，它表明在建立模型过程中应考虑多共线性。如果检测到基线临床变量和生物标志物之间的强相关性，则确定需要进一步评估。ANOVA和Spearman相关性，连同p-值和FDR一起，用来检查所有临床变量(不含DAS28评分)和生物标志物之间的关联性。见图9。
多因素分析
考虑几个多因素建模方法。在一般情况下，确定线性补偿回归(补偿回归)方法执行得最好。
模型1：正向逐步普通最小二乘回归
对于此建模方法，方程Y＝Xβ+ε适用，其中Y观测值的列向量，β是预测变量Xi的系数矩阵，和ε是随机误差。在模型中正向选择开始时没有变量。然后，给定预测元X的集合，选择与反应Y有最大绝对相关性的预测元，并进行Y对X1的简单线性回归，其中X1是第一预测变量。剩余向量此时与X1正交，并采用为新的反应变量。其他的预测元则正交投影到X1且反复进行正向选择过程。记录在每一步中选择的DAIMRK生物标志物以及相关性R2。
模型2：补偿回归
补偿回归模型方法是一套选择变量子集以包括在模型中并确定变量的稳定系数的统计技术。这些方法是特别地在变量相关时有用，且包括脊回归、套索、Elastic Net和其他方法。所有这些方法具有在回归模型中收缩(补偿)系数的特点。
在第一补偿回归模型中，最小绝对收缩和选择操作子(LASSO或套索)用于确定生物标志物优先次序(基于R2值)，并得到套索模型。此模型中的“套索”将平方残差和最小化，使该系数的绝对值和小于一个常数。参见R.Tibshirani，J.Royal Stat.Soc.，series B 1996，58(1)：267-288。套索方法产生可解释的模型，如子集选择，并呈现脊回归(回归模型中以多共线性收缩并稳定系数的统计方法)的稳定性。见W.Mendenhall和T.Sincich，A Second Course in Statistics：Regression Analysis，6th edition2003，Pearson Prentice Hall，Inc.，Upper Saddle River，NJ.
在第二补偿回归模型中，线性回归用于Elastic Net和套索与脊惩罚的混合，以确定生物标志物的优先次序(基于R2值)，并获得最后的ElasticNet模型。Elastic Net是相对较新的标准化和变量选择方法。它鼓励组合效应，其中将虽相关的预测元聚集到一起，倾向于一起在模型中或模型外。见T.Zou，J.Royal Stat.Soc.，series B 2005，67(2)：301-320。
第三个模型中，正向变量选择方法是由单一的变量开始找到变量“最佳”组合的方法，其对因变量Y得到最佳按拟合并分步增加所使用变量的数目，测试原始变量与剩余变量的所有组合以找到“最好”的变量对，持续进行直到用完所有的变量或达到某个停止标准。
模型3：随机森林
随机森林模型是基于建立作为模型的数百个回归树的概念。见L.Breiman，Machine Learning 2001，45(1)：5-32。各个回归树模型在树枝的末端用统一数目的终端节点(“树叶”)建立。为了估计新受试者的回归值，或将其分配到类里，在各个回归树模型中评价受试者的数据。然后，来自所有树的输出预测(即如果是连续的数据就是回归值，如果是二元数据就是分类)进行平均来建立最终回归值或类预测。在回归值的情况下，可以通过加权平均得到平均；在类预测中，简单地通过票选得到平均。
随机森林方法如下。首先，从原始数据抽取引导样本(即替换的样本)。然后由各引导样本“长成”回归树，也就是说，在各节点上测量n个生物标志物的一个随机样本p，并选择最佳的生物标志物和该生物标志物的最佳值以把数据分成那些生物标志物的纯子集。来自“训练”受试者的数据用于建立树模型。然后，通过汇总得到的各不同回归树的预测来预测新的数据。对于各个受试者样本k，在k受试者样本不同于那些训练模型中使用的样本的情况下(即，所有k样本是“袋外”样本)，相应的估计值在整个树进行平均，给定为
Figure BPA00001564936500721
然后由以下方程给出随机森林预测算法：
PE ^ f = E XY ( Y - h ‾ ( X ) ) 2 = 1 K Σ ( y k - y k ^ ) 2 ,
这里
Figure BPA00001564936500723
是PEf的泛化误差的测试集估计值，和
Figure BPA00001564936500724
是随机森林预测值。树预测元的集合由h(x，θl)，l＝1，..，L，给出，其中θl是随机向量。Y代表真实反应变量，例如，DAS评分。Y代表预测元，例如，生物标志物水平。
然后评估变量重要性。在随机森林的每一个如此生长的回归树中，计算该树的预测误差，
Figure BPA00001564936500725
如用lth树预测元h(x；θl)预测的。然后，在“袋外”的情况下，随机变换生物标志物的变量i的值，并计算预测误差
Figure BPA00001564936500731
如由lth树预测元预测的。重要性(Imp)对于lth树的ith生物标志物以用于Impi＝PEli-PEl的变量给出。ith变量的变量重要性用
Figure BPA00001564936500732
计算，其中
Figure BPA00001564936500733
是所有L树中ith变量重要性的平均值和标准面积。
代表DAI模型的系数
以下系数代表相应DAI模型的项：DAIk＝∑βixik，其中DAIik是第k个受试者计算的DAI，xik代表第k个受试者的第i个生物标志物转化浓度，和βi是第i个生物标志物的系数。
交叉验证
选择总研究群体的70％的随机子集，无替换。使用这个子集配合模型，然后针对研究群体的其余30％评估受试者分类的AUC和相关性(r)。反复交叉验证100次，由此产生的准确度评估进行平均来预测未来的性能。
结果
分析表明，DAI评分与DAS28评分有很好的相关性，且具有高和低DAS28评分的受试者。DAI评分与DAS28评分的相关性为r＝0.57到r＝0.6，如用100个测试组交叉验证评估的。具体来说，用套索方法得到的DAI评分与DAS28相关性为r＝0.5909，用Elastic Net方法得到的DAI评分与DAS28的相关性为r＝0.5974，和用正向变量选择方法得到的DAI评分与DAS28的相关性为r＝0.5692。这些结果表明，由这些方法中各种方法并使用蛋白质生物标志物的不同子集得到的DAI评分都表现出与DAS28的良好相关性。
DAI评分也可以用来区分具有高和低DAS28评分的受试者，并因此通过疾病活动性水平来对受试者进行分类，如ROC曲线下的面积所示(图12和13)，用100个交叉验证测试集来评估。也见实施例3。具体来说，对于以DAS 2.67分割的受试者，其中DAS＜2.67被认为是缓解，用套索方法得到的DAI评分ROC曲线下面积为0.911。使用Elastic Net方法得到的DAI评分ROC曲线下面积为0.891。对于以DAS 3.9分割的受试者，3.9的DAS是本研究中DAS评分的中值，用套索方法得到的DAI评分的ROC曲线下面积为0.869。使用Elastic Net方法得出的DAI评分ROC曲线下面积为0.856。这些结果表明，使用这些方法得到的DAI评分的ROC曲线下都产生有效的ROC曲线下面积，并因此很好地区分具有高和低DAS28评分的受试者。
结果进一步表明，通过从DAIMRK集中特异地选择生物标志物，由此得到的所有DAI评分(根据以上描述的每种方法)产生用于区分具有高和低DAS28评分的受试者的良好ROC曲线下面积。
利用从生物标志物DAIMRK集中选择的7个生物标志物蛋白质根据上述方法(以ALLMRK生物标志物数据集开始，使用从BRASS和OMRF同龄组中322例RA样本收集到的数据；见如下关于OMRF同龄组的讨论)开发了用于计算DAI评分的公式的具体例子。
使用下列公式计算此实施例中的DAI评分：DAI＝4.49+0.36*CRP-0.29*EGF-0.22*IL8+0.045*LEP+0.21*IL1RN-0.25*APOA1+0.10*CCL22。此公式在预测DAS28时显示出相关性为0.5801和AUC为0.7772。
实施例2
在纵向同龄组中多个时间点DAI与DAS28评分的相关性
实施例2显示了本教导在RA纵向研究中的实施，和DAI评分追踪受试者的DAS28评分随着时间的变化的预测能力。DAI评分因此提供了监测受试者疾病活动性的变化和对治疗的反应的定量量度。
实验设计、生物标志物的选择和实验数据的质量控制
分析受试者多个时间点获得的数据不但对受试者疾病活动性的变化监测有用，而且对提高DAI公式的预测准确度也有用。本研究的目的是开发、验证和比较测定RA受试者随着时间的疾病活动性的基于生物标志物的模型(单一时间点和纵向的)，为了证明纵向模型的性能比横截面模型更好。
出于本文所述的纵向研究的目的，从BRASS同龄组中选择受试组。见实施例1关于BRASS同龄组的总体描述。请注意，本研究中所使用的特定受试者样本与实施例1中分析的样本不同。(因此，这个纵向研究可以作为实施例1中描述的研究的独立同龄组验证。)从85位RA受试者的年度就诊获得共255个样本(在第1年、第2年和第4年)，并用于本研究。本研究的同龄组有以下特征：91％为女性、62％为CCP阳性、64％为RF阳性、4％为吸烟者、48％进行MTX治疗、64％进行非生物DMARD治疗，43％进行生物DMARD治疗和27％进行类固醇治疗。此外，同龄组的平均年龄为59岁(SD+/-12.7)，其中最小年龄为29岁和最高年龄为85岁。该同龄组的平均DAS28-CRP为4.1(SD+/-1.7)，具有DAS28-CRP评分的广泛分布(最低为1.2和最高为8.2)。
从DAIMRK集中选择的21个生物标志物通过多重形式或ELISA形式检测。(在研究之前通过筛选和优化过程确定各个供应商；如Millipore、R&D Systems、Meso Scale Discoveries和各个ELISA试验供应商。)所有检测都按照制造商的说明书进行，同龄组样本随机分配到检测板布置的样本位置上(或等同方式)。四种混合血清(正常、RA、SLE和OA)被包括在96孔板作为过程控制(对照)。所有样本至少检测两次。构建各生物标志物的七点校准曲线，以准确地确定测试血清的可测量范围。关于怎样使研究分析数据合格的讨论见实施例3。
DAI模型在跟踪DAS28评分的纵向变化中的性能
关于选择的统计模型用于构建DAI和DAS28评分之间的关系的说明见实施例1。此外，也基于纵向分层线性方法(HLM)建立了DAI模型，其整合了所有时间点信息。HLM包括时间变化和时间不变的变量。
结果
在此实施例中描述的数据集中两个时间点之间的DAI变化和DAS28变化之间的相关性为r＝0.56，其中DAI模型是利用实施例1描述的BRASS同龄组的横截面数据通过单时间点补偿回归模型建立的。当由本实施例中描述的数据建立纵向HLM并用实施例5中描述的Taylor同龄组来测试时相关性上升到了0.69。
本研究表明，开发的DAIMRK得到的算法在横截面和纵向分析方面都有很强的疾病活动性随时间的预测能力。这些结果进一步证明，在本研究中使用的生物标志物算法具有高准确度水平且对于随时间的取样是稳定的。
实施例3
根据DAI评分对受试者进行分类
实施例3显示了使用DAI评分根据疾病活动性对受试者进行分类。本研究是利用182个来自BRASS同龄组(见实施例1)的样本和140个来自由俄克拉荷马医学研究基金会建立的同龄组(OMRF同龄组)的样本进行的。本研究获得了相应的伦理委员会的批准，并且征得所有受试者的知情同意。自2007年以来，OMRF同龄组中包括800多名确诊为患RA的受试者。所有受试者都符合美国风湿病学会的RA标准。横截面研究收集了所有受试者的医疗或临床信息，包括疾病活动性评分、放射学结果、受试者健康状况和其他临床评估。诊所就诊时收集血液样本。用于本研究的BRASS同龄组的受试者有以下特征：86％为女性、65％为CCP阳性、70％为RF阳性、5％为吸烟者、60％进行MTX治疗、72％进行非生物DMARD治疗、55％进行生物DMARD治疗和23％进行类固醇治疗。另外，BRASS同龄组受试者的平均年龄为58岁(SD+/-14.3)，其中最小年龄22岁和最大年龄94岁。该同龄组受试者的平均DAS28-CRP评分为3.2(SD+/-1.2)，其中最低为1.2和最高为7.5。用于本研究的OMRF同龄组中受试者有以下特征：75％为女性、60％为CCP阳性、98％为RF阳性、22％为吸烟者、63％进行MTX治疗、81％进行非生物DMARD治疗、49％进行生物DMARD治疗和32％进行类固醇治疗。此外，这个同龄组受试者的平均年龄为60岁(SD+/-13.1)，其中最小年龄26岁和最大年龄84岁。该同龄组的受试者的平均DAS28-CRP评分为5.2(SD+/-1.5)，其中最低为2.2和最高为8.2。
DAIMRK生物标志物分析和分析数据的质量控制按照实施例1中所述进行。
以DAI＝3为截止值很好地将受试者分为低DAS(DAS＜2.67)和高DAS(DAS＞2.67)受试者，准确率＞0.8。见图14。当DAS的阈值设为4.0而不是2.67，DAI准确率也达到了0.8。见图15。
本研究表明，由生物标志物的DAIMRK集所得的DAI算法可以用来把受试者分类到相对于以基于金标准临床测量DAS28确立的疾病活动性水平中。
实施例4
使用DAI将患有RA的受试者与未受影响的健康对照区分开
实施例4表明DAI评分在诊断RA方面的应用，其将患有RA的受试者与未受影响的健康对照区分开。
检查来自24位健康对照受试者和31位诊断有RA的受试者的数据以确定是否两组之间的平均DAIMRK生物标志物水平是不同的。从DAIMRK集中选择的21个生物标志物以多重形式或ELISA形式进行分析。先通过筛选和优化过程确认分析供应商(例如，Millipore、R&DSystems、Meso Scale Discoveries以及各个ELISA供应商)。根据制造商的说明书进行检测，同龄组样本随机分配(或等同方式)在检测板布置的样本位置上。四种混合血清(正常、RA、SLE和OA等)作为过程对照被包含在各96孔板内。所有样本至少检测2次。为准确测定测试血清的可测量范围，构建了各个生物标志物蛋白的七点校准曲线。关于怎样使研究分析数据合格的讨论见实施例3。
统计分析
数据的统计分析包括t-检验、随机森林、增强树(boosted trees)和KNN。增强树模型基于计算树序列的概念，其中各相继的树是预测前一个树的残余建立的。换句话说，boosting将产生分类器序列，其中序列中各相继的分类器在对在此之前的方法都不能很好的分类的观察值进行分类方面是“专家”。
在本实施例中通过Satterthwaite调整使用两样本t-检验进行单因素统计分析。由此产生的数据显示右偏态分布，所以用对数变换来纠正偏斜，并添加数值1以避免所产生的对数函数在数值0和1之间的渐近尾。单因素分析表明，CCL22、CRP、IL6、IL8、硫酸角质素和TNFSF1A的相对水平在健康(对照)个体和RA受试者之间存在显著不同。见表2。
表2
  DAIMARK变量   RA   对照   p-值
  CCL22   3.71(0.19)   3.47(0.15)   1.14E-06
  CRP   4.55(0.61)   4.22(0.47)   0.027294
  IL6   0.98(0.37)   0.82(0.2)   0.049
  IL6R   4.23(0.18)   4.3(0.09)   0.053
  IL8   1.18(0.26)   1.04(0.15)   0.015925
  硫酸角质素   2.28(0.08)   2.44(0.08)   2.21E-09
  TNFRSF1A   2.9(0.19)   3.03(0.15)   0.007447
多因素分析
对表2中DMARK变量进行随机森林算法，并且样本被拆分，43％为测试集和56％为训练集。根据他们在模型中的相对重要性将训练集的变量排序。相对重要性是根据各个变量提高模型拟合度的贡献程度。见RA Berk，“Statistical Learning from a Regression Perspective，”Springer，2008，p.213。见表3。
表3
  变量   重要性
  CCL22   1
  硫酸角质素   0.748
  IL6R   0.707
  TNFRSF1A   0.452
  IL8   0.438
  IL6R   0.41
  CRP   0.24
训练集数据显示96.8％的准确度，而测试集数据显示87.5％的准确度，如通过辨别患RA受试者和未受影响的健康对照组的能力所测定的。测试混淆矩阵(test confusion matrix)指定实际分类与预测分类之间的误差(混淆)。见表4。
表4
此处“预测RA”是指来自预测患有RA且确实患有RA的受试者的样本，而“预测对照”是指来自预测健康且确实健康的受试者的样本。因此，在表4所示测试混乱矩阵中，24个测试样本中的14个RA样本被正确预测为RA阳性和3个被错误地预测为健康，而所有10个对照样本被正确预测为健康。然后准确度计算为：(确实为RA的预测RA数)+(确实为对照的预测对照数)÷总样本数；或，对于测试混淆矩阵，(11+10)÷24＝0.875，和对于训练混淆矩阵(17+13)÷31＝0.968。
表2中DAIMRK的变量给出了增强树算法，并且样本被分为33％测试集，和64％训练集。根据训练集变量在模型中的相对重要性对其排序。见表5。
表5
  变量   重要性
  硫酸角质素   1
  CCL22   0.95
  CRP   0.91
  TNFRSF1A   0.84
  IL6R   0.77
  IL6R   0.72
  IL8   0.59
训练集数据显示100％的准确度和测试集数据显示83.3％的准确度。见表6。
表6
Figure BPA00001564936500801
结果
使用储存的RA和健康受试者的血液样本，检验与免疫激活和炎症反应相关的不同DAIMRK生物标志物的蛋白质血清水平之间关系。两组受试者之间的平均DAIMRK生物标志物水平不同。此外，健康受试者和RA受试者之间的CCL22、CRP、IL-6、IL-8、硫酸角质素和TNFSF1A水平显著不同。这些结果表明，随着RA病情的发展，更多的病理机制被激活以引起临床症状的出现。
实施例5
使用DAI评分评估治疗反应
这个实施例表明，DAI评分在评估受试者对单一治疗的反应是有用的，并在比较受试者对两种治疗的反应方面也是有用的。检验DAI评分与受试者对英夫利昔单抗治疗的反应显著相关的假设，以及DAI评分与译两种治疗反应的差异相关的假设。
检查经历了2年盲法研究的24个受试者(Taylor同龄组)的血清样本及临床和影像学数据，以比较在侵袭生RA早期MTX和英夫利昔单抗治疗方案和MTX单独治疗方案。一年后，安慰剂组受试者改用甲氨蝶呤和英夫利昔单抗。在第0、18、54和110周用超声评估受试者和用能量多普勒面积(PDA)对滑膜增厚和血管分布进行评分。在第0、30、54和110周，通过放射照相检验确定van der Heijde改良Sharp(vdH-Sharp)评分。在两年的研究期间，在每三至五周进行的诊所检查时获得DAS28评分。在第6、18、54和110周确定从所有24个受试者收集的血液样本中DAIMRK生物标志物的水平。
Taylor同龄组受试者的特征如下：安慰剂+甲氨蝶呤亚组的平均年龄为51岁(SD+/-14.0)，英夫利昔+甲氨蝶呤亚组是55岁(SD+/-11.8)；安慰剂+MTX亚组的平均体重为71.1(SD+/-13.2)公斤，英夫利昔+MTX亚组为67.9(SD+/-16.1)公斤；安慰剂+MTX亚组的平均病程为1.64年(SD+/-0.63)，英夫利昔+MTX亚组为1.33年(SD+/-0.64)。
为了表明DAI评分与受试者对英夫利昔单抗治疗的反应显著相关，比较各位受试者使用英夫利昔单抗治疗前(0年、0周)的DAI评分与英夫利昔单抗治疗一年后(第1年、第52周)他/她的评分。表7中A行显示12位接受英夫利昔单抗(inf)治疗的受试者0年和1年之间的DAI评分差异的测试结果(配对t-检验)。从BRASS受试者建立的模型计算DAI评分，如在本文中别处描述的。t-stat是测试统计的值，t，其中可以使用T分布计算p-值。
表7
  t-stat   p-值
  A   inf变化，0至1年   -2.69981   0.007764
  B   MTX差异和MTX差异，0至1年   -1.41064   0.093483
如表7所示，配对t-检验显著(p＝0.007764)，从而表明英夫利昔单抗治疗后DAI评分变化显著。
为了表明DAI评分在评估受试者对两种治疗反应的差异中是有用的，比较了接受英夫利昔单抗治疗的受试者的DAI评分与接受MTX治疗的受试者的DAI评分。使用甲氨蝶呤和英夫利昔单抗的受试者的0至52周的DAI评分被减掉。获得各治疗组的12个组数点(或DAI评分差异)。然后使用非配对t-检验(每组n＝12)。表7中B行显示了英夫利昔单抗受试者的DAI评分和MTX受试者的DAI评分差异的t-检验结果。T-检验表明了显著性的趋势(P＝0.09)。大于12个观测值的样本大小将预计对于该差异产生差异显著的p-值。
这个实施例表明，DAI评分对评估受试者对单一治疗的反应是有用的，并且DAI评分对评估受试者对两种治疗反应的比较是有用的。
实施例6
DAI评分与侵蚀的临床测量的相关性
本实施例显示DAI评分追踪关节侵蚀，根据X射线成像的Sharp评分改变和由能量多普勒超声检查评估的关节损伤(即，滑膜增厚、血管分布和关节内血流量)测量的改变，DAI评分和受试者的放射照相改变之间具有很强的相关性。滑膜血管形成和单核细胞浸润已知是RA滑膜炎的特征。见P.Taylor等人，Arth.Rheum.2004，50(4)：1107-1116。本实施例证明了，DAI评分可以提供受试者关节破坏过程的当前速度，并且与亚临床滑膜炎的超声观察相关。因此，DAI评分是确定受试者处于加速骨骼和软骨损伤的最高风险的强力补充方式。
本实施例中使用的样本是Taylor同龄组，如上所述。见实施例5。使用两种放射照相方式：X-射线和超声评估侵蚀的临床测量。第0、30、54和110周采集的手和脚X-射线照射提供了van der Heijde改良的Sharp评分。所有受试者在基线(0周)时具有侵蚀，但整个研究过程中的总Sharp评分(TSS)的变化范围广泛(中值变化为6.25，四分位数间距范围4-14.5)。超声研究提供了三项关节损伤测量：彩色多普勒面积(CDA)、滑膜增厚(SYN)和侵蚀评分(ES)。在第0、6、18、54和110周收集所有24位受试者的血液样本，并被用来测量从ALLMRK集中选择的蛋白质生物标志物的水平，如上所述。
计算DAI评分和观察的三种超声测量之间的相关系数。计算每位受试者在每个给定的时间点的DAI评分，然后将该受试者在同一时间点的那些DAI评分与超声评分配对。24位受试者有第0、18、54和110周时间点的超声评分。计算相关性为(Cor)(DAI kt，超声kt)，其中k为1，...，24和t＝0、18、54、110。因此，24位受试者*每位受试者的4个时间点＝总共96个数据点用来计算Cor。DAI评分与所有三个超声测量相关(p＜0.05)。
表8显示了DAI评分和Sharp评分之间的相关性。从独立的受试者同龄组(BRASS)建立了DAI模型以防止过拟合。在第6周(此时可观察到疗效)计算所有24位受试者的DAI评分。在表8中的结果计算如下：(a)由受试者BRASS同龄组建立DAI模型；(b)使用第6周数据计算受试者Taylor同龄组(所有24位)的DAI评分；(c)使用留一法(leave-one-out对各23位受试者中进行交叉验证程序(i)使用第6周的DAI评分建立纵向模型以预测总Sharp评分(TSS)的变化率(即TSS变化/周)，(ii)计算留一(left-out)受试者的三个Sharp评分变化率(即0-54周、0-110周和54-110周)，(iii)计算(i)中留一受试者的三个评估的TSS变化率(0-54周、0-110周和54-110周)；(d)在取得每个受试者的所有估计的TSS变化后，根据24个受试者的DAI评分来计算实际TSS变化率和估计值之间的关系。分别计算各间隔(如0-54周)的相关性。
表8
  间隔   相关性
  0-54周   0.769
  0-110周   0.737
  54-110周   0.567
这些结果表明，DAI评分与侵蚀的临床测量相关，如在受试者的关节中亚临床滑膜炎的X射线(即Sharp评分)和超声观察所确定的。
实施例7
DAI与DAS28评分在另一大临床同龄组中的相关性
实施例7显示了利用各种统计建模方法将观察的生物标志物水平转换成DAI评分，该DAI评分用作与观察的DAS28相关性很好的疾病活动性的定量量度，如用于测定任一单时间点的受试者炎症状态和疾病活动性程度。本实施例还证明了23个生物标志物的特定组的选择，其全部为DAIMRK集的成员；即SAA1、IL6、TNFRSF1A、VEGFA、PYD、MMP1、ICAM1、钙卫蛋白、CHI3L1、MMP3、EGF、IL1RN、VCAM1、LEP、RETN、CRP、IL8、APOAI、APOC3、CCL22、IL1B、IL6R和IL18。在本教导的某些实施方式包括利用这些来自生物标志物DAIMRK集的生物标志物来确定与疾病活动状态显著相关的DAI评分。
从早期类风湿性关节炎研究(Early Rheumatoid Arthritis Study)(CAMERA)中的计算机辅助管理获得样本。从1999-2003年，所有符合1987年修订的美国风湿病学会(ACR)关于类风湿关节炎的标准的早期类风湿性关节炎患者(即病程一年或更少)被要求参加这个为期两年的随机、标签公开的预测多中心策略试验。结果，对299名患者进行了研究。与荷兰乌得勒支类风湿关节炎同龄组研究组合作，患者就诊于荷兰乌得勒支地区六个风湿病门诊部门其中的一个。入组标准是受试者必须已经表现出症状不到一年，年龄大于16岁。淘汰标准是之前使用过糖皮质激素或任何DMARD、入组前三个月内使用过细胞毒性或免疫抑制药物、酗酒(定义为每天两个单位以上)和心理问题(这将使坚持研究协议成为不可能)。在基线时，监测所有患者干扰MTX使用的医疗情况。这种筛选包括胸部X光、肝脏酶、白蛋白、肝炎血清学、血清肌酸酐和全血细胞计数。独立的个人进行每个医院9名的区块随机分组。所有参与医院的医学伦理委员会都批准这项研究，并且所有受试者在进入研究之前都给出了书面知情同意。
本研究的同龄组有以下特征：69％为女性、68％为CCP阳性、74％为RF阳性、100％进行MTX治疗，100％进行非生物DMARDs治疗和0％进行生物DMARDs治疗。此外，同龄组的平均年龄为52岁(标准差(SD)+/-14.7)，其中最小年龄17岁和最大年龄78岁。该同龄组的DAS28-CRP平均值为5.0(SD+/-1.9)，最低为0.9和最高为8.4。
从本实施例的CAMERA同龄组中选择72个受试者的亚群。所有72名患者提供基线(0时间点)就诊和样本，和48位也提供6个月的就诊和样本。在选定的就诊中，表现出宽分布的DAS28-CRP评分，范围从最低的0.96到最高的8.4。
实验用多重形式或ELISA形式进行设计，以测量从ALLMRK集中选择的多种疾病相关蛋白质生物标志物，该集如本文所述。这些分析通过筛选过程进行确认，并在分析CAMERA样本之前进行了广泛优化。用MESO SCALE DISCOVERY
Figure BPA00001564936500851
(MSD)平台测定SAA1、IL6、TNFRSF1A、VEGFA、MMP1、ICAM1、钙卫蛋白、CHI3L1、MMP3、EGF、VCAM1、LEP、RETN、CRP、IL8、APOAI、APOC3、CCL22、IL1B和IL6R。用R&D Systems的ELISA技术测定IL18和IL1RN，并用Quidel的ELISA方法测定PYD。
所有分析根据制造商的说明书完成，将同龄组样本随机分配(或方式)在检测板布置的样本位置上。四种混合血清(来自正常、RA、SLE和骨关节炎(OA)受试者)被作为过程控制用在各检测板上。所有样本至少重复2次。为了准确测定测试血清的可测量范围，构建了各个生物标志物的七点校准曲线。
统计分析之前，对所有的实验数据进行通过数据的标准操作过程预定的通过/失败标准的审查，包括试验间变异系数、试验内变异系数、校准曲线的可测量范围内的样本百分比和校准曲线范围内的四种血清过程控制。不在校准曲线的可测量范围之内的生物标志物值标记为缺失数据，并在给定的生物标志物分析中输入所有样本的最低/最高检测值。对于单因素分析不进行插补。对于多因素分析，使用微阵列表达数据中常用的和本领域技术人员熟知的缺失数据插补方法。见，如R.Little和D.Rubin，Statistical Analysis with Missing Data，2nd Edition 2002，John Wileyand Sons，Inc.，NJ。超过20％的数据缺失且剩余的数据通过KNN算法(k＝5最近邻位)插补时，生物标志物从分析中排除。
单因素分析
在计算单个蛋白之间的相关性和测量值转换成DAI评分之前，各个板上的生物标志物检测数据要进行标准化。计算DAI评分与DAS28-CRP评分、关节肿胀计数、TJC或CDAI之间的相关性。然后用单因素分析比较相关性结果。见表9，CAMERA训练集中的几个DAIMRK生物标志物的单因素分析结果。
将假发现率(FDR)用于多个测试的校正，按照以下所述进行：pi≤i/m*α中设k是最大的i；拒绝所有的Hi，i＝1...，m。如本领域研究人员所清楚的，在DAIMRK生物标志物与DAS评分显著相关时，则q-值较小。也进行了参数相关检验，使用参数检验Hi：ρi＝0，并由
Figure BPA00001564936500861
给出统计值。
对所有变量之间的相关变异和多共线性进行了评估；即，对于临床数据和生物标志物。如果在生物标志物之间存在强相关性，它表明在模型的建立过程中应考虑多共线性。如果在基线临床变量和生物标志物之间检测到强相关性，就确定需要进行进一步评估。用ANOVA和Spearman相关以及p-值和FDR来检验所有连续临床变量(不含DAS28评分)和生物标志物的相关性。
表9
  DAIMRK   相关系数   标称p-值
  IL6   0.693   0
  CRP   0.685   0
  SAA1   0.658   0
  钙卫蛋白   0.557   0
  MMP3   0.509   0
  IL8   0.466   0
  IL1B   0.454   0
  CHI3L1   0.423   0
  MMP1   0.364   0
  TNFRSF1A   0.363   0
  VEGFA   0.293   0.001
  ICAM1   0.23   0.012
  PYD   0.228   0.013
  RETN   0.219   0.016
多因素分析
考虑了几个多因素建模方法。在一般情况下，确定线性补偿回归方法执行得最好。
模型1：正向逐步普通最小二乘回归
关于正向逐步普通最小二乘回归模型请见实施例1。
模型2：补偿回归
补偿回归模型请见实施例1。
DAI模型的代表性系数
以下系数代表各自的DAI模型的项：DAIk＝∑βixik，其中DAIik是第k个受试者的计算DAI，xik代表第k个受试者的第i个标准化的生物标志物浓度(通常对数转化和逐板标准化)，和βi是第i个生物标志物的系数。
交叉验证
选择总研究群体的70％作为无替换的随机子集。使用该子集拟合模型，然后针对余下30％的研究群体使用AUC和相关性进行验证。重复100次交叉验证，平均由此产生的准确度估计值来预测未来的性能。
结果
使用下列公式计算本实施例的DAI评分：DAI＝(-16.16)-(0.06*钙卫蛋白)+(0.22*CHI3L1)+(1.19*ICAM1)+(2.77*IL6)+(0.73*MMP1)-(0.83*MMP3)+(1.03*吡啶啉)+(1.18*SAA1)+(2.44*TNFRSF1A)+(0.33*VEGFA).
在预测独立同龄组CAMERA的DAS28评分时，这个公式显示相关性为0.65和AUC为0.84。
分析表明DAI评分与DAS28评分良好相关，并区分DAS28评分高和低的受试者，从而允许通过疾病活动性对受试者分类。
DAI评分与DAS28的相关性为r＝0.75至r＝0.78，如用100个测试组交叉验证评估的。具体来说，用套索方法得到的DAI评分的与DAS28评分的相关度为0.776，用Elastic Net方法得到的DAI评分与DAS28评分的相关度为0.762，和用正向变量选择方法得到的DAI评分与DAS28评分的相关度为0.746。(正向选择是以找到单一变量(其导致因变量Y的最佳拟合)，并逐步增加使用的变量的数目，测试原变量与余下变量的所有组合以便找到“最好”的变量对，继续进行直到用尽所有的变量或达到某一停止标准的找到“最佳”组合的方法)
这些结果表明，使用这些建模方法中的每一种和利用蛋白质生物标志物的不同子集得到的DAI评分，所有都与DAS28评分具有很好的相关性。
DAI评分也可以用来区分DAS28评分高和低的受试者，如通过用100个交叉验证测试集评估的ROC曲线下面积值表明的。对于以DAS值4.1(是本研究的DAS中值)分割的受试者，用套索方法得到的DAI评分的ROC曲线下面积为0.896。用Elastic Net方法得到的DAI评分的ROC曲线下面积为0.881。这些结果表明，使用这些方法中的各种得到的DAI评分都产生用于区分DAS28评分的高和低的受试者的良好ROC曲线下面积。
实施例8
DAI评分与DAS28评分通过AUC的相关性不依赖亚组
实施例8阐明了通过AUC得到的DAI与DAS评分的相关性，并因此DAI评分对通过疾病活动性分类受试者的有效性，不会被受试者分组显著地影响，如以CCP状态、性别、年龄等分组。
在由几个主要临床变量限定的来自CAMERA同龄组(CAMERA研究的描述见实施例7)的受试者亚组，即性别、RF状态、CCP状态和年龄，进一步评估10-标志物DAI算法(实施例7中所描述)相对于DAS28-CRP评分的性能。表10列出了这一分析的相关性和分类(AUC)的结果。
表10
Figure BPA00001564936500881
Figure BPA00001564936500891
该分析表明DAI评分通过疾病活动性分类受试者的能力，如由AUC值证明的，没有受到性别、RF状态、CCP状态和年龄的受试者分组的显著影响。
实施例9
DAI评分的改变与单个生物标志物水平不严格相关
实施例9表明受试者疾病活动性的变化，如通过第一次和第二次临床随访之间的他们的DAI或DAS评分的变化所证明的，与单个生物标志物CHI3L1水平的变化不严格相关。换句话说，DAIMRK生物标志物CHI3L1的单因素分析，在示例的DAI算法中是正加权(参见例如实施例7)，表明尽管它的正加权，CHI3L1水平的增加并没有与疾病活动性增加统计学相关，反之亦然。
类风湿关节炎测量指数(INFORM)研究是北美类风湿性关节炎人群的大的多中心的观察研究。患者是2009年4月至9月从美国和加拿大的25个地区招募来的。入组标准是：年龄＞18岁并由专业认证的风湿病家进行RA诊断。患者同时加入到涉及生物制剂的治疗药物临床试验中，和排除安慰剂组。在他们的第一次研究随访时，512名患者被选定做生物标志物分析。这些患者的平均年龄为58.9岁(范围是20-91岁)，并且76％为女性。平均SJC和TJC分别为4.28和5.49。这512位患者中，128位在第一和第二次研究随访(其间隔3个月左右)时是测试CHI3L1。这些患者中53％在第二次随访DAI评分增加。DAI评分增加的患者中57％也表现出CHI3L1值的增加。见表11。
表11
Figure BPA00001564936500892
这些结果表明在DAIMRK生物标志物CHI3L1(在实施例7的DAI算法中正加权)的情况中，例如，CHI3L1水平与由DAI测量的RA疾病活动性增加没有必然相关性，反之亦然。
当CHI3L1水平的变化与用DAS测量的疾病活动性的变化进行比较时，也是如此。在INFORM同龄组研究中，44％的患者表现出了DAS值在第二次随访时增加，其中43％表现出CHI3L1值增加。见表12。
表12
Figure BPA00001564936500901
在另一个分析中，从第一次到第二次随访CHI3L1水平的变化与DAI变化相比，其中从第一次到第二次随访的DAI变化幅度至少为10％。结果如表13所示。
表13
Figure BPA00001564936500902
这些结果表明，在后续随访的受试者中至少有10％表现出DAI下降，他们中43％表现出CHIL1水平升高。
针对DAS值变化做了同样的CHI3L1水平变化的分析，其中DAS至少有10％的改变。INFORM研究的结果表明，所有DAS至少上升10％的患者中，只有41％的患者表现出CHI3L1水平提高。见表14。
表14
Figure BPA00001564936500903
Figure BPA00001564936500911
总之，这些结果表明在DAIMRK生物标志物CHI3L1(实施例7的DAI算法中正加权)的情况中，例如，CHI3L1水平的升高与DAI或DAS得到的RA疾病活动性的升高没有必然相关性，反之亦然。
实施例10
单因素模型在各种同龄组中的性能
本实施例阐明了预测值单因素(单一生物标志物)模型在各个不同同龄组中要比本教导的多因素模型弱。
分析表15中指出的同龄组中的每个单一DAIMRK生物标志物预测疾病活动性的能力，并获得相关性值。(对于BRASS的描述，见实施例1，对于CAMERA见实施例7；对于INFORM见实施例9)。
表15
Figure BPA00001564936500912
Figure BPA00001564936500921
*N/D：“没有做”
从这个表中显而易见，这些单因素标志物不能一致地用来预测同龄组群体的疾病活动性。相比之下，实施例710标志物组在CAMERA同龄组中显示相关系数为0.65和AUROC为0.84；在BRASS同龄组中，典型的套索模型获得0.76的平均相关性为和AUROC为0.88；且在INFORM同龄组中，512个样本的典型套索模型在交叉验证中获得平均相关为0.44和AUROC为0.67。
实施例11
获得DAI评分的替代建模
本实施例展示了另一种根据生物标志物定量数据的数据集得到疾病活动指数评价的替代方法。在此实施例中，使用基于一套预测模型的解释函数从生物标志物数据确定DAI评分，其中各预测模型预测DAS28-CRP评分的成分，在本实施例中为TJC、SJC和病人整体健康评估(GHA)。
DAI算法的开发和验证
训练数据
使用InFoRM和BRASS研究中的患者的临床和生物标志物数据训练DAI算法。InFoRM研究(类风湿性关节炎测量指数)是北美类风湿性关节炎人群的多中心观察研究。在算法训练中使用的患者是2009年4月至9月从美国和加拿大的25个地区招募来的。入组标准是：年龄＞18岁并由专业认证的风湿病学家诊断。受试者同时加入到涉及生物制剂的治疗药物临床试验，和安慰剂组除外。本研究包括了每个病人的三次随访，每次收集临床数据和生物样本，大约时间间隔为三个月。
BRASS是对接受Brigham和妇女医院，Boston，Mass的布莱汉姆关节炎和肌肉骨骼疾病临床研究中心治疗的大约1000位RA患者的观察研究。入组标准：年龄＞18岁并由认证的风湿病学家诊断患有RA。本研究包括每年随访的临床数据和生物样本采集，和随访间的病人问卷调查表。
用于训练的第一数据集由512位InFoRM患者的第一次随访数据组成。选择在选择时候具有整个研究人群有代表性的临床特征的512位病人随访，并已经由有限数目的关节鉴定人评估。关节鉴定人的数目限制在12个，以便评估鉴定人特异偏差，并在算法开发中考虑。这些受试者的平均年龄为58.9岁(范围是20-91岁)，并且76％为女性。平均SJC值和平均TJC值分别为4.28和5.49。
用25个候选生物标志物的检测用于512位InForm随访者的血清。这些生物标志物是SAA1、IL-6、TNFRSF1A、VEGFA、PYD、MMP1、ICAM1、钙卫蛋白、CHI3L1、MMP3、表皮生长因子、IL1RA、VCAM1、瘦蛋白、RETN、CRP、IL-8、APOA1、APOC3、CCL22、IL1B、IL6R、IL18、硫酸角质素和ICTP。所有的生物标志物检测在Meso Scale Discovery(MSD
Figure BPA00001564936500931
)平台上运行。关于生物标志物检测的建立和评估的细节见实施例1。
确定生物标志物的优先级，其根据(1)与疾病活动性相关的单因素相关性，(2)对疾病活动性的多因素模型的贡献，和(3)分析性能。
对第二组的患者样本检测20个候选生物标志物，包括167个BRASS样本和29个InFoRM样本。这20个候选生物标志物是SAA1、IL-6、TNFRSF1A、VEGFA、PYD、MMP1、ICAM1、钙卫蛋白、YKL40、MMP3、EGF、IL1RA、VCAM1、瘦蛋白、抵抗素、CRP、IL-8、CCL22、IL1B和IL6R。选择样本以丰富所有训练数据而用于极端疾病活动性，其也是具有中度疾病活动性的受试者的良好代表。丰富极端表型可导致算法训练的改进，只要得到的培训群体仍然代表算法用于独立验证和预期使用人群的患者类型。167个BRASS样本意图代表相似数目的低、中和高疾病活动性的患者。29个INFORM样本被选择为代表具有高疾病活动性的患者，因为第一512个训练样本已经代表了低和中等活动性的患者。
数据分析
统计分析之前，对所有分析数据进行了参数的通过/失败标准审查，包括试验间变异系数、试验内变异系数、校准曲线可测量范围内的样本百分比和校准曲线范围内的四种血清过程控制。不在校准曲线可测量范围内的生物标志物的值标记为缺失数据，在数据输出过程中用给定的生物标记物检测的所有样本中最低/最高检测值输入。如果从两个重复计算的生物标志物浓度的试验内CV大于30％，它也被认为是缺失的并从单因素分析中排除。对于多变量分析，如果单个生物标志物的超过20％的数据值为缺失的并且其他缺失的数据通过KNN算法(k＝5最近邻位)输入，它们被整体排除。用在算法训练的数据中，没有生物标记物被排除在多因素分析之外，因为它们的缺失数据都少于20％。在进一步分析之前将浓度值转化为x0.1，以使每个标志物的值分布更正常。这种转化对对数转化有类似的效果，但避免负值的产生。转化的、输入的生物标记物数据集用X(n×m)表示，其中X是n个标志物和m个样本的蛋白质数据。
在单因素分析中，计算每个生物标志物的水平与疾病活动性之间的皮尔森相关性，包括DAS28-CRP4、DAS28-ESR4、SJC、TJC、GHA、SDAI和CDAI.
在多因素分析中，统计模型是由五个不同的回归方法建立的。第一种回归方法(1)，正向逐步普通最小二乘回归中，方程Y＝Xβ+ε适用，其中Y是观测值的列向量，β为系数向量，和ε为残差。在模型中正向选择开始没有变量。然后，给定预测元X的集合，选择与反应Y有最大绝对相关性的X，并且进行Y在X1上的简单回归。剩余向量与X1正交，并采用为新的反应变量。其他的预测元则正交投影到X1和反复进行正向选择过程。
第二种方法(2)，套索用于确定生物标志物的优先次序(根据R2值)，并获得套索模型。在这个模型中的“套索”最小化残差平方和，使系数绝对值的总和小于一个常量。这种方法产生了可解释的模型并展示了脊回归的稳定性。见R.Tibshirani，J.Royal Stat.Soc.B 1996，58(1)：267-288。
第三种方法(3)，应用Elastic Net，套索和脊补偿的混合。它鼓励分组效应，其中强相关的预测元聚集在一起，其倾向于同时在或不在模型中。见T.Zou，J.Royal Stat.Soc.B 2005，67(2)：301-320。对于上述三种方法中的各种，记录每一步选择的标志物。
第四种方法(4)是使用普通最小二乘法(OLS)的Curds和Whey(CW)的多因素反应模型。见L.Breiman和JH Friedman，J.Royal.Stat.Soc.B 1997，59(1)：3-54。此方法利用反应变量之间的相关性(例如，DAS的成分)以与在预测元变量X的公用集上进行各反应变量的单个回归的常用过程相比提高预测的准确性。在CW中，Y＝XB*S，其中Y＝(ykj)，其中k为第k个病人和j为第j个反应(对于TJC j＝1、对于SJC j＝2等等)、B是通过OLS得到的和S是正则坐标系计算得到的收缩矩阵。因此，这种方法将产生DAS各成分相应的子模型。
第五种方法(5)Curds和Whey与套索组合(CW-套索)。在CW中使用套索而不是使用OLS获得B，并且相应地针对套索方法调整参数。
在70/30交叉验证(反复训练随机选取的70％数据和测试余下的30％数据)中比较五种回归方法的性能。利用嵌套的十倍交叉验证选择各回归模型的标志物数目，一旦对于给定的分析方法选定标志物数目，那么该大小的最适模型就用来代表这个方法。在CW方法(方法4和5)中，嵌套的十倍交叉验证用于对应于DAS各成分的各子模型。使用CW-套索方法建立的模型整体表现最好。以下部分包括主要应用CW-套索方法的结果。
根据多项标准确定在所有训练样本中检测的20个候选生物标志物的优先次序，包括：与疾病活动性相关的强度和对多因素模型的贡献；在整个可行性和训练数据集上与疾病活动性相关性的一致性；从TJC、SJC和PGA任一子模型中排除CRP，因为它包括在DAS28-CRP4中，也因为它没有提高独立测试样本的子模型预测准确性(但在最终DAI评分计算中CRP用作DAI公式的部分)；稳定的分析性能(由于IL1B浓度频繁降到免疫检测限以下，其从最终建模中排除)；已知的药物效应(IL6R被从最终建模中排除，由于IL6R已知受塔西单抗药物强烈影响，不依赖于药物对疾病活动性的效应)；和稳定性(IL8被从最终建模中排除，因为当血清标本没有低温保持时，已知它的可测量水平急剧上升)。这些标准导致最终算法包含15个经过推敲的候选生物标志物。见表16。
表16
  生物标志物   功能类别
  钙卫蛋白   细胞因子和受体
  CHI3L1   骨骼的
  EGF   生长因子
  ICAM1   粘附分子
  IL1RA   细胞因子和受体
  IL6   细胞因子和受体
  LEP   激素
  MMP1   基质金属蛋白酶
  MMP3   基质金属蛋白酶
  PYD   骨骼的
  RETN   激素
  SAA1   急性期反应
  TNFRSF1A   细胞因子和受体
  VCAM1   粘附分子
  VEGFA   生长因子
训练算法
虽然在确定生物标志物优先次序中用到了所有数据，但只有一个子集用于训练最终算法。被选中的这一子集有广泛的疾病活动性水平，以便能很好地代表所有疾病活动性水平的患者。对训练的模型的性能进行了比较：只有BRASS样本(共167个)；BRASS样本加选择有均一的疾病活动性分布的InForm样本(167+～100)；或BRASS样本加疾病活动性分布与BRASS样本相似的InForm样本(167+～100)。
在为此目的建立的在一组BRASS和InFoRM样本独立集合(共70个)中评估模型的性能。这个独立测试集的DAS28-CRP分布与过去的研究相似(大概正态)。如下所示，当用BRASS样本加上“BRASS样”InFoRM样本训练时，与DAS28-CRP的相关系数(r)和使用中间截止值预测高和低DAS值的ROC曲线下面积(AUROC)较高，虽然差异不是统计学显著的。以下表17使用的套索回归方法。
表17
  训练组   r   AUROC
  仅BRASS   0.53   0.68
  BRASS+均一InFoRM   0.54   0.69
  BRASS+BRASS-样InFoRM   0.55   0.71
对于最后的训练，选择BRASS加“BRASS产”InFoRM样本。CW-套索回归方法被选定建立最终算法，因为它在训练集内交叉验证中和使用512例INFORM患者和CAMERA患者的测试中表现出优越性能(见下文，DAI算法性能，关于另一个样本同龄组的算法测试的描述)。在这种方法的应用中，收缩矩阵应用于TJC和SJC的预测。十倍交叉验证表明，以下13个标志物对于性能是最佳的。见表18。
表18
  标志物  TJC   SJC   PGA
  钙卫蛋白  X
  CHI3L1  X   X
  EGF  X   X   X
  IL6  X   X   X
  LEP  X   X
  MMP1   X
  MMP3   X
  PYD   X   X
  RETN   X
  SAA1   X   X   X
  TNFRSF1A   X   X
  VCAM1   X   X
  VEGF1   X   X
从这一集合中，PYD和钙卫蛋白由于检测失败率升高而被排除。其余的11个标志物得到的算法性能与13个标志物的全集合非常相似。选择用这11个标记物通过CW-套索回归建立的算法进行验证以在来自BRASS+BRASS样InFoRM样本的数据中评估DAS28-CRP。TJC、SJC和PGHA的评估与CRP测试结合得出类似于计算DAS28-CRP的公式。
DAS 28 CRP = 0.56 TJC + 0.28 SJC + 0.14 PGHA + 0.36 log ( CRP 10 6 + 1 ) + 0.96
PDA 5 = 0.56 IPTJC + 0.28 IPSJC + 0.14 PPGHA + 0.36 log ( CRP 10 6 + 1 ) + 0.96
此处IPTJC＝改进的TJC预测，IPSJC＝改进的SJC预测，PPGHA＝预测的PGHA，和PDA是预测的DAS28-CRP。(详细定义如下；见选择的算 法。)DAI评分是这个公式的结果。
表19表明，在CAMERA和InFoRM这两个研究的同龄组中，PDAS算法的TJC、SJC、PGHA和DAS28-CRP的预测值与实际值相关。
表19
Figure BPA00001564936500983
选择的算法
训练过程中选择的11个标志物+CRP套索模型如下：
PTJC＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；
PSJC＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；
PPGHA＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10；
IPTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；
IPSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；
DAI评分＝round(max(min((.56*sqrt(IPTJC)+.28*sqrt(IPSJC)+.14*PPGA+.36*ln(CRP/106+1))*10.53+1，100)，1)).
对于最终的DA算法，11个标志物+CRP CW-套索模型的结果被换算并被四舍五入为1-100的整数，以使得DAI评分为1相当于DAS28-CRP值为0，DAI评分为100就相当于DAS28-CRP值为9.4。
上述公式中基因名称对应于由MSD
Figure BPA00001564936500991
平台获得的血清蛋白浓度。生物标志物浓度在表20(95％区间)中所示的范围内获得。
表20
Figure BPA00001564936501001
DAI算法的性能
为了在本实施例中独立测试上述建立的算法的性能，共分析了CAMERA研究获得的120个血清样本(见实施例7对于CAMERA研究的描述)。其中，72个样本取自基线就诊受试者，和48个样本取自基线之后六个月随访的受试者。测量每个样本中的23个血清蛋白生物标志物的浓度：APOA1、APOC3、钙卫蛋白、CCL22、CHI3L1(YKL40)、CRP、EGF、ICAM1、IL18、IL1B、IL1RA、IL-6、IL6R、IL8、LEP、MMP1、MMP3、PYD、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA。标志物的浓度用Meso Scale Discovery SECTOR
Figure BPA00001564936501002
Imager 6000或单个ELISA进行专门的免疫测定。
对于对数转化的浓度，通过Pearson相关系数(r)评估个别生物标志物和DAS28、SJC28和TJC28的临床评估之间的相关性。通过使用Benjamini和Hochberg方法估计错误发现率(FDR)而对于多假设检验调整相关性p-值。见J.Royal Stat.Soc.B 199557(1)：289-300。
检测的23个蛋白质中，14个与DAS28-CRP、11个与SJC28和9个与TJC28统计学显著地相关(FDR＜0.05)。见表22，其显示了单个生物标志物和各个临床疾病活动性测量之间的Pearson相关系数(r)。q-值反映了FDR，并通过调整多假设检验的p-值来计算。统计学显著相关(q＜0.05)的标为粗体。如表21所示，与疾病活动性相关的单个生物标志物代表了与RA疾病病理生理学(功能类别)相关的广范途径。
表21
Figure BPA00001564936501003
Figure BPA00001564936501011
两个预先指定的算法，原型算法和最终算法，使用这23个标志物的亚组用于计算每个受试者每次随访的总DAI评分(基线和6个月)。用来自其它临床同龄组的独立样本在以前研究中训练这些算法。在基线和6个月的随访中，用Pearson相关系数(r)和用于鉴别高和低疾病活动性的ROC曲线下面积(AUROC)评估算法的性能。根据DAS28-CRP为2.67对ROC分析进行参照分类，该阈值把缓解/低疾病活动性与中和高疾病活动性区分开。
多因素模型的原型算法
使用蛋白质生物标志物的线性组合的第一算法，或“原型算法”，在受试者样本上训练以直接估计DAS28，并根据以下由本文别处描述的公式提供：
DAI＝b0+b1*DAIMRK1 x-b2*DAIMRK2 x-b3*DAIMRK3 x...-bn*DAIMRKn x；
其中，DAI是DAI评分，b0-n是常数，和DAIMRK1-n x是从DAIMRK组中选择的n个不同的生物标志物血清浓度，转化为第x次幂。
在这个例子中使用的原型算法是：
DAI＝(-16.1564)-(0.0606*钙卫蛋白1/10)+(0.2194*CHI3L11/10)+(1.1886*ICAM11/10)+(2.7738*IL61/10)+(0.7254*MMP11/10)-(0.8348*MMP31/10)+(1.0296*PYD1/10)+(1.1792*SAA11/10)+(2.4422*TNFRSF1A1/10)+(0.3272*VEGFA1/10).
相对于DAS28-CRP，原型算法获得0.65的Pearson相关系数(r)和0.84的AUROC。
最终算法的生物标志物选择
第二算法是用血清标志物浓度获得以独立评估TJC28、SJC28和PGHA这三个临床评估。请注意，所有这些都是用来计算DAS28-CRP的公式的成分。
DAS28-CRP＝0.56*sqrt(TJC28)+0.28*sqrt(SJC28)+0.36*ln(CRP+1)+(0.014*PGHA)+0.96.
然后生物标志物被选择以预测并估计疾病活动性的临床评估，尤其是PGHA、TJC28和SJC28。所产生的估计值与血清CRP浓度测量结合以计算整体DAI评分。见图22，其表明了预测临床疾病活动性测量的三组生物标志物、其联合和CRP。CW-套索方法被用来预测单个DAS28成分；即TJC28、SJC28和PGHA。注意，如果生物标志物项帮助提高了交叉验证模型的性能，那么他们包含在CW-套索内，且这个标准并不意味着各项通过单因素分析都是统计学显著的。生物标志物即使没有显著的单因素相关性也可以对多因素模型有显著贡献，且即使它具有显著单因素相关性但并不能对多因素模型有显著贡献。事实上，用表18中的生物标志物对临床评估(以上(a)-(c))进行预测的各种算法的比较表现出不是每个算法中的所有生物标志物都是单独地与该临床评估显著统计学相关的。例如，EGF、LEP、VEGFA和VCAM1的血清浓度值都包含在预测TJC28的算法中，但这些标志物中每个都单独地表示与TJC相关的≥0.28的q值。然而，包括这些标志物，提高了交叉验证测试集中多因素模型的性能。
根据当前实施例的方法得到整体DAI评分，实例以1和100之间的整数给出。提供用来获得这个评分的公式：
DAI评分＝((0.56*sqrt(PTJC)+0.28*sqrt(PSJC)+0.36*log(CRP/106+1)+(0.14*PPGHA)+0.96)*10.53)+1，
其中PTJC＝预测的TJC28，PSJC＝预测的SJC28和PPGHA＝预测的PGA。
不像本文中描述的其他公式得到的DAI评分，在本实施例的公式中，个别生物标志物的测量值在如图22所描述的信息的基础上进行了加权，并去除生物标志物的冗余，从而获得与特定的临床疾病活动测量(TJC28，SJC28，PGHA)最好的预测和相关性。这导致包括以下生物标志物组的数据：SAA1、IL6、CHI3L1、EGF、TNFRSF1A、LEP、PTJC的VEGFA和VCAM1；SAA1、IL6、EGF、PSJC的CHI3L1和TNFRSF1A；SAA1、MMP1、LEP、TNFRSF1A、VEGFA、EGF、MMP3、PPGHA的VCAM1和RETN；加CRP。因此，总的说来，以下12个标志物的组的数据用来导出DAI评分：CHI3L1、CRP、表皮生长因子、IL-6、LEP、MMP1、MMP3、MMP9、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA。根据下列公式，开发了疾病活动性的预测临床评估：
(a)PTJC＝-38.564+(3.997*SAA11/10)+(17.331*IL61/10)+(4.665*CHI3L11/10)-(15.236*EGF1/10)+(2.651*TNFRSF1A1/10)+(2.641*LEP1/10)+(4.026*VEGFA1/10)-(1.47*VCAM11/10)；
(b)PSJC＝-25.444+(4.051*SAA11/10)+(16.154*IL61/10)-(11.847*EGF1/10)+(3.091*CHI3L11/10)+(0.353*TNFRSF1A1/10)；和
(c)PPGHA＝-13.489+(5.474*IL61/10)+(0.486*SAA11/10)+(2.246*MMP11/10)+(1.684*LEP1/10)+(4.14*TNFRSF1A1/10)+(2.292*VEGFA1/10)-(1.898*EGF1/10)+(0.028*MMP31/10)-(2.892*VCAM11/10)-(0.506*RETN1/10).
通过Pearson相关系数(r)和用于鉴定基线和6个月随访的高和低疾病活动性的ROC曲线下面积(AUROC)评估上述算法在得到DAI评分中的性能。Pearson相关系数为0.73，和AUROC为0.87，根据DAS28-CRP阈值2.67对ROC分析进行参照分类，该阀值把缓解/低疾病活动性与中和高疾病活动性分开。用配对Wilcoxon秩和检验评估基线和6个月随访之间的基于生物标志物的DAI评分的变化。
为了确保第二算法的性能没有因为包含一些患者的2个样本而被高估，分析了每个受试者随机选中的一次随访的样本子集。该算法在这些子集中性能表现一样的好。使用DAS28-CRP截止点2.67分析由于高和低疾病活动性组之间数量的不平衡导致的AUROC的可能偏差。当截止点设在中值DAS28-CRP的4.6时，AUROC为0.83。
当DAI算法生成的DAS28的单个成分的预测与TJC28、SJC28和PGHA的实际值相关，相关系数被观察到比对于CRP(通常被单独作为RA疾病活动性指标的标志物)相关系数高(并因此提供了与临床疾病活动性测量更好的相关性)。见图23。
进行了分析以确定DAI评分是否随CAMERA研究中的治疗方案而改变。对所有能获得两次随访(基线和6个月)的DAI评分的受试者，中值评分由52下降到37(p＝2.2E-6；n＝46)。见图24。分别考虑强化的和常规的治疗方法。在强化治疗组也有DAI评分中值的显著下降，从52降到36(p＝2.5E-5；n＝31)。在常规治疗组，DAI评分的中值从59下降至45(p＝0.06；n＝15)。
总之，本实施例阐明代表多个生物途径的血清蛋白生物标志物稳定地与RA疾病活动性相关。当在独立的测试集中评估时，结合来自这些生物标志物中的几个标志物的信息的、预先指定的DAI算法在预测RA疾病活动性中表现出良好的性能。TJC、SJC和PGHA的算法评估值与疾病活动性实际的临床测量相关。此外，治疗后和响应于治疗，被分析的受试者的后续DAI评分与初始DAI评分相比下降。
实施例12
应用DAI预测关节损伤进展
实施例12阐明了应用DAI评分来预测RA受试者的关节损伤进展。在这个实施例中，分析89位参与BeSt(荷兰，“Behandelstrategieen”)研究的受试者的血清样本。BeSt研究是设计用来比较四种不同治疗策略对患有早发性RA患者的临床疗效和放射学结果的多中心、随机、对照的研究。见YP Goekoop-Ruiterman等人，Arth.Rheum.2005，52：3381-3390。在第一年收集的血清中评估血清生物标志物。使用第一年和第二年的总Van derHeijde改良的Sharp评分(TSS)。
评估第一年的DAI评分预测TSS第一年到第二年的变化的能力。确认患者处于TSS升高的风险中是非常重要的临床问题。DAI评分与TSS的变化相关(P＜0.01)。见表22。此外，观测的DAI评分的相关系数大于任何检测到的临床变量，除了第一年的TSS。由于TSS是仅在临床试验中评估而不是在常规临床实践中提供，这表明DAI评分在预测进展的关节损伤方面有可能超越传统的临床变量。对于鉴定TSS升高的病人，DAI评分也观察到比除第一年TSS以外的其他临床变量要高的接受者工作特征曲线下面积。
表22
  P值   相关性   AUROC
  TSS   ＜0.001   0.541   0.765
  DAI   ＜0.001   0.435   0.686
  CRP   ＜0.001   0.366   0.64
  ESR   0.027   0.216   0.527
  DAS-ESR   0.001   0.33   0.567
  DAS-CRP   0.001   0.351   0.595
  TJC28   0.012   0.252   0.492
  SJC28   0.003   0.3   0.653
  RAI   0.164   0.11   0.485
  SJC44   0.106   0.14   0.56
  VAS   0.06   0.174   0.554
实施例13
DAI评分不受共病影响
从InFoRM同龄组选择512位受试者，其在年龄、性别、DAS28-CRP(DAS28)和疾病持续时间方面代表整个同龄组。有共病的受试者与没有共病的受试者的中值CRP、CDAI、DAS28和DAI进行比较以评估DAI的稳定性。为了计算DAI，用多重免疫分析测量IL-6、EGF、VEGF-A、瘦蛋白、SAA、CRP、VCAM-1、MMP-1、MMP-3、抵抗素、YKL-40和TNF-RI的浓度，并组合在实施例11中确定的算法中。关注的共病包括高血压、骨关节炎、先前骨折、糖尿病、精神疾病、消化性溃疡、Sjogren’s综合征、纤维肌痛、COPD和哮喘。应用多重测试校正的Wilcoxon秩和检验确定差异的显著性。多重测试校正在Benjamini和Hochberg中有描述。J.Royal Stat.Soc.B 1995 57(1)：289-300。比较有共病的人与那些没有共病的人的测量值中值(如CDAI)的比率作为结果被记录。
结果表明，几种共病与中值疾病活动性测量的差异，主要是增加，相关。比较具有各种共病的人与那些没有共病的人，中值评分的比例对于CRP[范围为0.8-2.1]和CDAI[范围为1.0-1.8]要高于DAS28[范围为1.0-1.4]和DAI[范围为1.0-1.2]。所有4个测量结果，在具有纤维肌痛、精神病、Sjogren’s和高血压的病人中观察到中值评分显著差异的最大值(表1)。DAI在男性与女性(中位数：41.7比42.3，p-值：0.46)，或当前吸烟者与非吸烟者(中位数：38.5比42.7，p-值：0.13)中没有显著差异。BMI评分变化不显著：BMI≤30的受试者的中值DAI评分为38.7，而BMI＞30的受试者中值DAI评分为46.3。
表23 疾病活动性测量的中值的比率
Figure BPA00001564936501061
Figure BPA00001564936501071
总之，DAI已经被验证用来评估和监测类风湿关节炎(“RA”)疾病活动性。当评估有常见共病的患者的RA疾病活动性时，与其他测试的测量值相比，DAI似乎更少会被共病的存在所干扰。这可能是由于它包含了代表RA中生物途径的多种生物标志物。
实施例14
用DAI评分测量未分化关节炎的疾病活动性
已经表明，DAS是未分化关节炎(“UA”)疾病活动性的有效量度。见Fransen，J.等人.Arthritis Care and Research，62(10)：1392-8，2010。因此，实施例11中的模型(其评估DAS)计算作为UA疾病活动性量度的DAI评分。或者，与实施例11中的模型类似的模型进行训练以使得DAI评分是UA疾病活动性的量度。
在本说明书中引用的所有公开和专利申请在此通过引用引入，如每一个公开和专利申请具体地和分别地指出通过引用引入一样。
虽然为了被清楚理解的目的，上述发明已通过图表和实施例进行详细的描述，但本领域技术人员可以很容易理解，可以对其进行某些变化和修改而不背离附属的权利要求中所限定的本发明的精神或范围。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于对样品进行评分的方法，所述方法包括：
接收与从第一受试者获得的第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包含选自于下组的至少两种标志物的定量数据：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、ICTP、白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、吡啶啉(PYD)、抵抗素(RETN)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B，或BAFF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
使用解释函数从所述第一数据集确定第一DAI评分，其中所述第一DAI评分提供了所述第一受试者中炎性疾病活动性的定量量度。
2.权利要求1的方法，其中所述第一数据集通过包括以下步骤的方法获得：
从所述第一受试者获得所述第一样品，其中所述第一样品包括多种分析物；
将所述第一样品与试剂相接触；
在所述试剂和所述多种分析物之间产生多种复合物；和
检测所述多种复合物以获得与所述第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包括对于所述至少两种标志物的定量数据。
3.权利要求1的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎疾病活动性，并进一步包括在所述DAI评分的基础上预测所述第一受试者的Sharp评分变化。
4.上述权利要求的任一项的方法，其中所述第一DAI评分是临床评估的预测。
5.权利要求4的方法，其中所述解释函数是基于预测模型。
6.权利要求4或权利要求5的方法，其中所述临床评估选自于：DAS、DAS28、DAS28-CRP、Sharp评分、关节压痛计数(TJC)和关节肿胀计数(SJC)。
7.权利要求4至6的任一项的方法，其中所述临床评估是DAS。
8.权利要求4至6的任一项的方法，其中所述临床评估是DAS28-CRP。
9.权利要求8的方法，其中所述DAS28-CRP包括选自于关节压痛计数(TJC)、关节肿胀计数(SJC)和患者整体健康评估的成分。
10.权利要求4至9中任一项的方法，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
11.权利要求4至9中任一项的方法，其中所述临床评估是TJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、LEP、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
12.权利要求4至9中任一项的方法，其中所述临床评估是SJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、SAA1和TNFRSF1A的至少一种标志物的定量数据。
13.权利要求4至9中任一项的方法，其中所述临床评估是患者整体健康评估以及所述第一数据集包括选自于EGF、IL6、LEP、MMP1、MMP3、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
14.权利要求5至13中任一项的方法，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
15.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
16.权利要求1-2或15中任一项的方法，还包括：
接收与从所述第一受试者获得的第二样品相关的第二数据集，其中所述第一样品与所述第二样品是在不同的时间从所述第一受试者获得的；
使用所述解释函数从所述第二数据集确定第二DAI评分；和
对比所述第一DAI评分和所述第二DAI评分，以确定所述DAI评分的变化，其中所述变化指示在所述第一受试者中所述炎性疾病活动性的变化。
17.权利要求16的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎活动性，且所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化表示受试者对治疗方案的反应的存在、不存在或反应程度。
18.权利要求16的方法，还包括测定所述DAI评分的变化率，其中所述变化率指示所述第一受试者对治疗方案的反应程度。
19.权利要求16的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎疾病活动性，且还包括在所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化的基础上，预测所述第一受试者的Sharp评分变化率。
20.权利要求19的方法，还包括在所述预测的Sharp评分变化率的基础上，确定所述第一受试者中类风湿性关节炎进展的预后。
21.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
22.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述炎性疾病是未分化关节炎。
23.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物之一是CRP或SAA1。
24.权利要求1-3或15-23中任一项的方法，其中所述解释函数是基于预测模型。
25.权利要求24的方法，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归套索收缩和选择方法或线性回归的ElasticNet正则化和变量选择的算法建立的。
26.权利要求1的方法，其中所述解释函数是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP/106+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中所有的生物标志物的单位是pg/mL。
27.权利要求1的方法，其中所述解释函数是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中CRP的单位是mg/L和其他生物标志物的单位是pg/mL。
28.权利要求26或27的方法，进一步包括确定换算的DAI评分，其中所述换算的DAI评分＝round(max(min((DAI评分)*10.53+1，100)，1))。
29.上述权利要求任一项的方法，其中所述DAI评分被用作炎性疾病替代终点。
30.一种测定受试者中类风湿性关节炎的存在或不存在的方法，该方法包括：
根据权利要求1的方法确定群体中受试者的DAI评分，其中所述受试者为类风湿性关节炎阴性；
基于所述确定的DAI评分得出所述群体的总DAI值；
确定第二受试者的第二DAI评分；
将总DAI值与第二DAI评分相比较；和
基于所述比较确定所述第二受试者中存在或不存在类风湿性关节炎。
31.上述权利要求任一项的方法，其中所述第一受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗，且进一步包括以下步骤：
根据权利要求1的方法确定第二受试者的第二DAI评分，其中所述第二受试者与所述第一受试者属于相同的物种，并且其中所述第二受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗；
将所述第一DAI评分与所述第二DAI评分相比较；和
基于所述评分比较确定所述第一受试者的治疗效果。
32.上述权利要求任一项的方法，还包括基于所述DAI评分确定对类风湿性关节炎疗法的反应。
33.上述权利要求任一项的方法，还包括基于所述DAI评分选择类风湿性关节炎的治疗方案。
34.上述权利要求任一项的方法，还包括基于所述DAI评分确定治疗类风湿性关节炎的疗程。
35.上述权利要求任一项的方法，还包括基于所述DAI评分将类风湿性关节炎的疾病活动性分级为低或高。
36.权利要求24-35任一项的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.60至0.99。
37.权利要求36的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.70至0.79。
38.权利要求36的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.80至0.89。
39.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括(APOA1和IL8)、(钙卫蛋白和CRP)、(钙卫蛋白和EGF)、(钙卫蛋白和IL8)、(CRP和APOA1)、(CRP和APOC3)、(CRP和CCL22)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGF)、(EGF和APOA1)、(EGF和CHI3L1)、(EGF和ICAM1)、(EGF和IL8)、(EGF和LEP)、(EGF和MMP1)、(EGF和TNFRSF1A)、(EGF和VCAM1)、(ICAM1和IL8)、(IL1RN和CRP)、(IL1RN和EGF)、(IL1RN和IL8)、(IL8和APOC3)、(IL8和CCL22)、(IL8和CHI3L1)、(IL8和IL6)、(IL8和IL6R)、(IL8和TNFRSF1A)、(LEP和IL8)、(MMP3和IL8)、(RETN和IL8)、(SAA1和EGF)、(SAA1和IL8)、(SAA1和LEP)、(SAA1和RETN)或(VCAM1和IL8)。
40.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括(钙卫蛋白和CHI3L1)、(钙卫蛋白和白细胞介素)、(钙卫蛋白和LEP)、(钙卫蛋白和吡啶啉)、(钙卫蛋白和RETN)、(CCL22和钙卫蛋白)、(CCL22和CRP)、(CCL22和IL6)、(CCL22和SAA1)、(CRP和钙卫蛋白)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL1RN)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和吡啶啉)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGFA)、(EGF和钙卫蛋白)、(EGF和IL6)、(EGF和SAA1)、(ICAM1和钙卫蛋白)、(ICAM1和IL6)、(ICAM1和SAA1)、(IL1B和钙卫蛋白)、(IL1B和IL6)、(IL1B和MMP3)、(IL1B和SAA1)、(IL6和钙卫蛋白)、(IL6和CHI3L1)、(IL6和IL1RN)、(IL6和IL8)、(IL6和LEP)、(IL6和MMP1)、(IL6和MMP3)、(IL6和吡啶啉)、(IL6和RETN)、(IL6和SAA1)、(IL6和TNFRSF1A)、(IL6和VCAM1)、(IL6和VEGFA)、(IL6R和钙卫蛋白)、(IL6R和IL6)、(IL6R和SAA1)、(IL8和钙卫蛋白)、(IL8和MMP3)、(IL8和SAA1)、(MMP 1和钙卫蛋白)、(MMP1和SAA1)、(MMP3和钙卫蛋白)、(MMP3和CHI3L1)、(MMP3和SAA1)、(SAA1和钙卫蛋白)、(SAA1和CHI3L1)、(SAA1和IL1RN)、(SAA1和LEP)、(SAA1和吡啶啉)、(SAA1和RETN)、(SAA1和TNFRSF1A)、(SAA1和VCAM1)、(SAA1和VEGFA)、(TNFRSF1A和钙卫蛋白)、(VCAM1和钙卫蛋白)或(VEGFA和钙卫蛋白)。
41.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图1的TWOMRK Set No.1至208的一组标志物。
42.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图17的TWOMRK Set No.1至157的一组标志物。
43.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少三种标志物。
44.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图2的THREEMRK Set No.1至378和图18的THREEMRKSet No.1至236的三种标志物的一组。
45.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
46.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少4种标志物。
47.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图3的FOURMRK Set No.1至54的4种标志物的一组。
48.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图19的FOURMRK Set No.1至266的4种标志物的一组。
49.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的5种标志物。
50.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图4的FIVEMRK Set No.1至44的5种标志物的一组。
51.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图20的FIVEMRK Set No.1至236的5种标志物的一组。
52.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的6种标志物。
53.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图5的SIXMRK Set No.1至84的6种标志物的一组。
54.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图21的SIXMRK Set No.1至192的6种标志物的一组。
55.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括钙卫蛋白、CCL22、CRP、EGF、ICAM1、CHI3L1、ICTP、IL1B、IL1RA、IL6、IL6R、IL8、LEP、MMP1、MMP3、吡啶啉、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA。
56.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
57.权利要求1或权利要求2的方法还包括向所述第一受试者报告所述DAI评分。
58.一种用于对样品进行评分的计算机执行的方法，所述方法包括：
接收与从第一受试者获得的第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包含选自于下组的至少两种标志物的定量数据：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、ICTP、白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、吡啶啉(PYD)、抵抗素(RETN)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B，或BAFF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
通过计算机处理器，使用解释函数从所述第一数据集确定第一DAI评分，其中所述第一DAI评分提供了所述第一受试者中炎性疾病活动性的定量量度。
59.权利要求58的方法，其中所述第一数据集通过包括以下步骤的方法获得：
从所述第一受试者获得所述第一样品，其中所述第一样品包含多种分析物；
将所述第一样品与试剂相接触；
在所述试剂和所述多种分析物之间产生多种复合物；和
检测所述多种复合物以获得与所述第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包括对于所述至少两种标志物的定量数据。
60.权利要求58的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性，并进一步包括在所述DAI评分的基础上预测所述第一受试者的Sharp评分变化。
61.上述权利要求的任一项的方法，其中所述第一DAI评分是临床评估的预测。
62.权利要求61的方法，其中所述解释函数是基于预测模型。
63.权利要求61或权利要求62的方法，其中所述临床评估选自于：DAS、DAS28、DAS28-CRP、Sharp评分、关节压痛计数(TJC)和关节肿胀计数(SJC)。
64.权利要求61至63中任一项的方法，其中所述临床评估是DAS。
65.权利要求61至63中任一项的方法，其中所述临床评估是DAS28-CRP。
66.权利要求65的方法，其中所述DAS28-CRP包括选自于关节压痛计数(TJC)、关节肿胀计数(SJC)和患者整体健康评估的成分。
67.权利要求61至66中任一项的方法，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
68.权利要求61至66中任一项的方法，其中所述临床评估是TJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、LEP、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
69.权利要求61至66中任一项的方法，其中所述临床评估是SJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、SAA1和TNFRSF1A的至少一种标志物的定量数据。
70.权利要求61至66中任一项的方法，其中所述临床评估是患者整体健康评估以及所述第一数据集包括选自于EGF、IL6、LEP、MMP1、MMP3、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
71.权利要求62-70中任一项的方法，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
72.权利要求58-60中任一项的方法，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
73.权利要求58-59或72的方法，还包括：
接收与从所述第一受试者获得的第二样品相关的第二数据集，其中所述第一样品与所述第二样品是在不同的时间从所述第一受试者获得的；
使用所述解释函数从所述第二数据集确定第二DAI评分；和
对比所述第一DAI评分和所述第二DAI评分以确定所述DAI评分的变化，其中所述变化指示在所述第一受试者中炎性疾病活动性的变化。
74.权利要求73的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎活动性，且所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化表示受试者对治疗方案的反应的存在、不存在或反应程度。
75.权利要求73的方法，还包括测定所述DAI评分的变化率，其中所述变化率指示所述第一受试者对治疗方案的反应程度。
76.权利要求73的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性，且还包括在所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化的基础上，预测所述第一受试者的Sharp评分变化率。
77.权利要求76的方法，还包括在所述预测的Sharp评分变化率的基础上，确定所述第一受试者中类风湿性关节炎进展的预后。
78.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
79.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述炎性疾病是未分化关节炎。
80.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物之一是CRP或SAA1。
81.权利要求58-60或72-80的方法，其中所述解释函数是基于预测模型。
82.权利要求81的方法，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
83.权利要求58的方法，其中所述解释函数是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP/106+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中所有的生物标志物的单位是pg/mL。
84.权利要求58的方法，其中所述解释函数是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中CRP的单位是mg/L和其他生物标志物的单位是pg/mL。
85.权利要求83或84的方法，进一步包括确定换算的DAI评分，其中所述换算的DAI评分＝round(max(min((DAI评分)*10.53+1，100)，1))。
86.前述权利要求中任一项的方法，其中所述DAI评分被用作炎性疾病替代终点。
87.一种测定受试者中类风湿性关节炎的存在或不存在的计算机执行的方法，该方法包括：
根据权利要求58的方法确定群体中受试者的DAI评分，其中所述受试者为类风湿性关节炎阴性的；
基于所述确定的DAI评分得出所述群体的总DAI值；
确定第二受试者的第二DAI评分；
将总DAI值与第二DAI评分相比较；和
基于所述比较确定所述第二受试者中存在或不存在类风湿性关节炎。
88.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗，且进一步包括以下步骤：
根据权利要求58的方法确定第二受试者的第二DAI评分，其中所述第二受试者与所述第一受试者属于相同的物种，并且其中所述第二受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗；
将所述第一DAI评分与所述第二DAI评分相比较；和
基于所述评分比较，确定所述第一受试者的治疗效果。
89.前述权利要求中任一项的方法，还包括基于所述DAI评分确定对类风湿性关节炎疗法的反应。
90.前述权利要求中任一项的方法，还包括基于所述DAI评分选择类风湿性关节炎的治疗方案。
91.前述权利要求中任一项的方法，还包括基于所述DAI评分确定治疗类风湿性关节炎的疗程。
92.前述权利要求中任一项的方法，还包括基于所述DAI评分将类风湿性关节炎的疾病活动性分级为低或高。
93.权利要求81-92的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.60至0.99。
94.权利要求93的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.70至0.79。
95.权利要求93的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.80至0.89。
96.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括(APOA1和IL8)、(钙卫蛋白和CRP)、(钙卫蛋白和EGF)、(钙卫蛋白和IL8)、(CRP和APOA1)、(CRP和APOC3)、(CRP和CCL22)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGF)、(EGF和APOA1)、(EGF和CHI3L1)、(EGF和ICAM1)、(EGF和IL8)、(EGF和LEP)、(EGF和MMP1)、(EGF和TNFRSF1A)、(EGF和VCAM1)、(ICAM1和IL8)、(IL1RN和CRP)、(IL1RN和EGF)、(IL1RN和IL8)、(IL8和APOC3)、(IL8和CCL22)、(IL8和CHI3L1)、(IL8和IL6)、(IL8和IL6R)、(IL8和TNFRSF1A)、(LEP和IL8)、(MMP3和IL8)、(RETN和IL8)、(SAA1和EGF)、(SAA1和IL8)、(SAA1和LEP)、(SAA1和RETN)或(VCAM1和IL8)。
97.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括(钙卫蛋白和CHI3L1)、(钙卫蛋白和白细胞介素)、(钙卫蛋白和LEP)、(钙卫蛋白和吡啶啉)、(钙卫蛋白和RETN)、(CCL22和钙卫蛋白)、(CCL22和CRP)、(CCL22和IL6)、(CCL22和SAA1)、(CRP和钙卫蛋白)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL1RN)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和吡啶啉)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGFA)、(EGF和钙卫蛋白)、(EGF和IL6)、(EGF和SAA1)、(ICAM1和钙卫蛋白)、(ICAM1和IL6)、(ICAM1和SAA1)、(IL1B和钙卫蛋白)、(IL1B和IL6)、(IL1B和MMP3)、(IL1B和SAA1)、(IL6和钙卫蛋白)、(IL6和CHI3L1)、(IL6和IL1RN)、(IL6和IL8)、(IL6和LEP)、(IL6和MMP1)、(IL6和MMP3)、(IL6和吡啶啉)、(IL6和RETN)、(IL6和SAA1)、(IL6和TNFRSF1A)、(IL6和VCAM1)、(IL6和VEGFA)、(IL6R和钙卫蛋白)、(IL6R和IL6)、(IL6R和SAA1)、(IL8和钙卫蛋白)、(IL8和MMP3)、(IL8和SAA1)、(MMP1和钙卫蛋白)、(MMP1和SAA1)、(MMP3和钙卫蛋白)、(MMP3和CHI3L1)、(MMP3和SAA1)、(SAA1和钙卫蛋白)、(SAA1和CHI3L1)、(SAA1和IL1RN)、(SAA1和LEP)、(SAA1和吡啶啉)、(SAA1和RETN)、(SAA1和TNFRSF1A)、(SAA1和VCAM1)、(SAA1和VEGFA)、(TNFRSF1A和钙卫蛋白)、(VCAM1和钙卫蛋白)或(VEGFA和钙卫蛋白)。
98.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图1的TWOMRK Set No.1至208的一组标志物。
99.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图17的TWOMRK Set No.1至157的一组标志物。
100.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少三种标志物。
101.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图2的THREEMRK Set No.1至378和图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
102.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
103.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少4种标志物。
104.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图3的FOURMRK Set No.1至54的4种标志物的一组。
105.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图19的FOURMRK Set No.1至266的4种标志物的一组。
106.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少5种标志物。
107.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图4的FIVEMRK Set No.1至44的5种标志物的一组。
108.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图20的FIVEMRK Set No.1至236的5种标志物的一组。
109.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少6种标志物。
110.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图5的SIXMRK Set No.1至84的6种标志物的一组。
111.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图21的SIXMRK Set No.1至192的6种标志物的一组。
112.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括钙卫蛋白、CCL22、CRP、EGF、ICAM1、CHI3L1、ICTP、IL1B、IL1RA、IL6、IL6R、IL8、LEP、MMP1、MMP3、吡啶啉、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA。
113.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
114.权利要求58或权利要求59的方法，还包括显示所述DAI评分。
115.一种用于对样品进行评分的系统，所述系统包括：
用于储存与从第一受试者获得的第一样品相关的第一数据集的存储器，其中所述第一数据集包含选自于下组的至少两种标志物的定量数据：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、ICTP、白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、吡啶啉(PYD)、抵抗素(RETN)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B，或BAFF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
与该存储器通讯偶联的处理器，用于使用解释函数从所述第一数据集确定第一DAI评分，其中所述第一DAI评分提供了所述第一受试者中炎性疾病活动性的定量量度。
116.权利要求115的系统，其中所述第一数据集通过包括以下步骤的方法获得：
从所述第一受试者获得所述第一样品，其中所述第一样品包括多种分析物；
将所述第一样品与试剂相接触；
在所述试剂和所述多种分析物之间产生多种复合物；和
检测所述多种复合物以获得与所述第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包含对于所述至少两种标志物的定量数据。
117.前述权利要求中任一项的系统，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性和其中所述计算机处理器进一步配置为在所述DAI评分的基础上预测所述第一受试者的Sharp评分变化。
118.前述权利要求中任一项的系统，其中所述第一DAI评分是临床评估的预测。
119.权利要求118的系统，其中所述解释函数是基于预测模型。
120.权利要求118或权利要求119的系统，其中所述临床评估选自于：DAS、DAS28、DAS28-CRP、Sharp评分、关节压痛计数(TJC)和关节肿胀计数(SJC)。
121.权利要求118至120中任一项的系统，其中所述临床评估是DAS。
122.权利要求118至120中任一项的系统，其中所述临床评估是DAS28-CRP。
123.权利要求122的任一项的系统，其中DAS28-CRP包括选自于关节压痛计数(TJC)、关节肿胀计数(SJC)和患者整体健康评估的成分。
124.权利要求118至123中任一项的系统，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
125.权利要求118至123中任一项的系统，其中所述临床评估是TJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、LEP、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
126.权利要求118至123中任一项的系统，其中所述临床评估是SJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、SAA1和TNFRSF1A的至少一种标志物的定量数据。
127.权利要求118至123中任一项的系统，其中所述临床评估是患者整体健康评估以及所述第一数据集包括选自于EGF、IL6、LEP、MMP1、MMP3、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的对于至少一种标志物的定量数据。
128.权利要求119-127中任一项的系统，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
129.权利要求115-117中任一项的系统，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
130.权利要求115、116或129的任一项的系统，其中：
所述存储器被配置为存储与从所述第一受试者获得的第二样品相关的第二数据集，其中所述第一样品与所述第二样品是在不同的时间从所述第一受试者获得的；和
所述计算机处理器被配置为：
使用所述解释函数从所述第二数据集确定第二DAI评分；和
对比所述第一DAI评分和所述第二DAI评分以确定所述DAI评分的变化，其中所述变化指示在所述第一受试者中所述炎性疾病活动性的变化。
131.权利要求130的系统，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎活动性，且所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化表示受试者对治疗方案的反应的存在、不存在或反应程度。
132.权利要求130的系统，其中所述计算机处理器进一步配置为确定所述DAI评分的变化率，其中所述变化率指示所述第一受试者对治疗方案的反应程度。
133.权利要求130的系统，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性，且其中所述计算机处理器进一步配置为在所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化的基础上，预测所述第一受试者的Sharp评分变化率。
134.权利要求133的系统，其中所述计算机处理器进一步配置为在所述预测的Sharp评分变化率的基础上，确定所述第一受试者中类风湿性关节炎进展的预后。
135.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
136.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述炎性疾病是未分化关节炎。
137.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物之一是CRP或SAA1。
138.权利要求115、116或129-137中任一项的系统，其中所述解释函数是基于预测模型。
139.权利要求138的系统，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
140.权利要求115系统，其中所述解释函数是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP/106+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中所有的生物标志物的单位是pg/mL。
141.权利要求115的系统，其中所述解释函数是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中CRP的单位是mg/L和其他生物标志物的单位是pg/mL。
142.权利要求140或权利要求141的系统，进一步包括确定换算的DAI评分，其中所述换算的DAI评分＝round(max(min((DAI评分)*10.53+1，100)，1))。
143.前述权利要求中任一项的系统，其中所述DAI评分被用作炎性疾病替代终点。
144.权利要求115的系统，其中：
所述存储器配置为存储多个数据集，该多个数据集各与从群体中的多个受试者获得的多个样品相关且包含选自于下组的至少两种标志物的定量数据：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)；
所述计算机处理器进一步配置为：
测定所述群体中多个受试者中每一个的DAI评分，其中所述受试者为类风湿性关节炎阴性的；
基于所述确定的DAI评分得出所述群体的总DAI值；
将所述总DAI值与所述第一DAI评分相比较；和
基于所述比较确定所述第一受试者中存在或不存在类风湿性关节炎。
145.前述权利要求中任一项的系统，还包括基于所述DAI评分确定对类风湿性关节炎疗法的反应。
146.前述权利要求中任一项的系统，还包括基于所述DAI评分选择类风湿性关节炎的治疗方案。
147.前述权利要求中任一项的系统，还包括基于所述DAI评分确定治疗类风湿性关节炎的疗程。
148.前述权利要求中任一项的系统，还包括基于所述DAI评分将类风湿性关节炎的疾病活动性分级为低或高。
149.权利要求138-148的系统，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.60至0.99。
150.权利要求149的系统，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.70至0.79。
151.权利要求149的系统，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.80至0.89。
152.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括(APOA1和IL8)、(钙卫蛋白和CRP)、(钙卫蛋白和EGF)、(钙卫蛋白和IL8)、(CRP和APOA1)、(CRP和APOC3)、(CRP和CCL22)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGF)、(EGF和APOA1)、(EGF和CHI3L1)、(EGF和ICAM1)、(EGF和IL8)、(EGF和LEP)、(EGF和MMP1)、(EGF和TNFRSF1A)、(EGF和VCAM1)、(ICAM1和IL8)、(IL1RN和CRP)、(IL1RN和EGF)、(IL1RN和IL8)、(IL8和APOC3)、(IL8和CCL22)、(IL8和CHI3L1)、(IL8和IL6)、(IL8和IL6R)、(IL8和TNFRSF1A)、(LEP和IL8)、(MMP3和IL8)、(RETN和IL8)、(SAA1和EGF)、(SAA1和IL8)、(SAA1和LEP)、(SAA1和RETN)或(VCAM1和IL8)。
153.权利要求115的系统，其中所述至少两种标志物包括(钙卫蛋白和CHI3L1)、(钙卫蛋白和白细胞介素)、(钙卫蛋白和LEP)、(钙卫蛋白和吡啶啉)、(钙卫蛋白和RETN)、(CCL22和钙卫蛋白)、(CCL22和CRP)、(CCL22和IL6)、(CCL22和SAA1)、(CRP和钙卫蛋白)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL1RN)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和吡啶啉)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGFA)、(EGF和钙卫蛋白)、(EGF和IL6)、(EGF和SAA1)、(ICAM1和钙卫蛋白)、(ICAM1和IL6)、(ICAM1和SAA1)、(IL1B和钙卫蛋白)、(IL1B和IL6)、(IL1B和MMP3)、(IL1B和SAA1)、(IL6和钙卫蛋白)、(IL6和CHI3L1)、(IL6和IL1RN)、(IL6和IL8)、(IL6和LEP)、(IL6和MMP1)、(IL6和MMP3)、(IL6和吡啶啉)、(IL6和RETN)、(IL6和SAA1)、(IL6和TNFRSF1A)、(IL6和VCAM1)、(IL6和VEGFA)、(IL6R和钙卫蛋白)、(IL6R和IL6)、(IL6R和SAA1)、(IL8和钙卫蛋白)、(IL8和MMP3)、(IL8和SAA1)、(MMP1和钙卫蛋白)、(MMP1和SAA1)、(MMP3和钙卫蛋白)、(MMP3和CHI3L1)、(MMP3和SAA1)、(SAA1和钙卫蛋白)、(SAA1和CHI3L1)、(SAA1和IL1RN)、(SAA1和LEP)、(SAA1和吡啶啉)、(SAA1和RETN)、(SAA1和TNFRSF1A)、(SAA1和VCAM1)、(SAA1和VEGFA)、(TNFRSF1A和钙卫蛋白)、(VCAM1和钙卫蛋白)或(VEGFA和钙卫蛋白)。
154.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图1的TWOMRK Set No.1至208的一组标志物。
155.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图17的TWOMRK Set No.1至157的一组标志物。
156.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少3种标志物。
157.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图2的THREEMRK Set No.1至378和图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
158.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
159.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少4种标志物。
160.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图3的FOURMRK Set No.1至54的4种标志物的一组。
161.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图19的FOURMRK Set No.1至266的4种标志物的一组。
162.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少5种标志物。
163.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图4的FIVEMRK Set No.1至44的5种标志物的一组。
164.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图20的FIVEMRK Set No.1至236的5种标志物的一组。
165.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少6种标志物。
166.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图5的SIXMRK Set No.1至84的6种标志物的一组。
167.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图21的SIXMRK Set No.1至192的6种标志物的一组。
168.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括钙卫蛋白、CCL22、CRP、EGF、ICAM1、CHI3L1、ICTP、IL1B、IL1RA、IL6、IL6R、IL8、LEP、MMP1、MMP3、吡啶啉、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA。
169.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
170.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述存储介质配置为存储所述DAI评分。
171.一种存储计算机可执行程序代码的非临时性的计算机可读存储介质，其中该程序代码包括用于以下操作的程序代码：
接收与从第一受试者获得的第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包含选自于下组的至少两种标志物的定量数据：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、ICTP、白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、吡啶啉(PYD)、抵抗素(RETN)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B，或BAFF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
使用解释函数从所述第一数据集确定第一DAI评分，其中所述第一DAI评分提供了所述第一受试者中炎性疾病活动性的定量量度。
172.权利要求171的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述第一数据集通过包括以下步骤的方法获得：
从所述第一受试者获得所述第一样品，其中所述第一样品包含多种分析物；
将所述第一样品与试剂相接触；
在所述试剂和所述多种分析物之间产生多种复合物；和
检测所述多种复合物以获得与所述第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包含对于所述至少两种标志物的定量数据。
173.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性，和进一步包括在所述DAI评分的基础上预测所述第一受试者的Sharp评分变化。
174.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述第一DAI评分是临床评估的预测。
175.权利要求174的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述解释函数是基于预测模型。
176.权利要求174或权利要求175的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估选自于：DAS、DAS28、DAS28-CRP、Sharp评分、关节压痛计数(TJC)和关节肿胀计数(SJC)。
177.权利要求174至176中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估是DAS。
178.权利要求174至176中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估是DAS28-CRP。
179.权利要求178的非临时性的计算机可读存储介质，其中DAS28-CRP包括选自于关节压痛计数(TJC)、关节肿胀计数(SJC)和患者整体健康评估的成分。
180.权利要求174至179中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
181.权利要求174至179中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估是TJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、LEP、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
182.权利要求174至179中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估是SJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、SAA1和TNFRSF 1A的至少一种标志物的定量数据。
183.权利要求174至179中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估是患者整体健康评估以及所述第一数据集包括选自于EGF、IL6、LEP、MMP1、MMP3、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
184.权利要求175-183中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
185.权利要求171-173的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
186.权利要求171-172或185的非临时性的计算机可读存储介质，还包括用于以下操作的程序代码：
接收与从所述第一受试者获得的第二样品相关的第二数据集，其中所述第一样品与所述第二样品是在不同的时间从所述第一受试者获得的；
使用所述解释函数从所述第二数据集确定第二DAI评分；和
比较所述第一DAI评分和所述第二DAI评分以确定所述DAI评分的变化，其中所述变化指示在所述第一受试者中所述炎性疾病活动性的变化。
187.权利要求186的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎活动性，且所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化表示受试者对治疗方案的反应的存在、不存在或反应程度。
188.权利要求186的非临时性的计算机可读存储介质，还包括确定所述DAI评分的变化率，其中所述变化率指示所述第一受试者对治疗方案的反应程度。
189.权利要求186的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性，且还包括在所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化的基础上，预测所述第一受试者的Sharp评分变化率。
190.权利要求189的非临时性的计算机可读存储介质，还包括在所述预测的Sharp评分变化率的基础上，确定所述第一受试者中类风湿性关节炎进展的预后。
191.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
192.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述炎性疾病是未分化关节炎。
193.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物之一是CRP或SAA1。
194.权利要求171-173或185-193的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述解释函数是基于预测模型。
195.权利要求194的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
196.权利要求171的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述解释函数是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP/106+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中所有的生物标志物的单位是pg/mL。
197.权利要求171的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述解释函数是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中CRP的单位是mg/L和其他生物标志物的单位是pg/mL。
198.权利要求196或权利要求197的非临时性的计算机可读存储介质，进一步包括确定换算的DAI评分，其中所述换算的DAI评分＝round(max(min((DAI评分)*10.53+1，100)，1))。
199.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述DAI评分被用作炎性疾病替代终点。
200.权利要求171的非临时性的计算机可读存储介质，还包括用于以下操作的程序代码：
确定群体中的受试者的DAI评分，其中所述受试者为类风湿性关节炎阴性的；
基于所述确定的DAI评分得出所述群体的总DAI值；
确定第二受试者的第二DAI评分；
将总DAI值与第二DAI评分相比较；和
基于所述比较确定所述第二受试者中存在或不存在类风湿性关节炎。
201.权利要求171的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述第一受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗，且进一步包括用于以下操作的程序代码：
确定第二受试者的第二DAI评分，其中所述第二受试者与所述第一受试者属于相同的物种，并且其中所述第二受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗；
将所述第一DAI评分与所述第二DAI评分相比较；和
基于所述评分比较，确定所述第一受试者的治疗效果。
202.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，还包括基于所述DAI评分确定对类风湿性关节炎疗法的反应。
203.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，还包括基于所述DAI评分选择类风湿性关节炎的治疗方案。
204.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，还包括基于所述DAI评分确定治疗类风湿性关节炎的疗程。
205.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，还包括基于所述DAI评分将类风湿性关节炎的疾病活动性分级为低或高。
206.权利要求194-205的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.60至0.99。
207.权利要求206的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.70至0.79。
208.权利要求206的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.80至0.89。
209.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括(APOA1和IL8)、(钙卫蛋白和CRP)、(钙卫蛋白和EGF)、(钙卫蛋白和IL8)、(CRP和APOA1)、(CRP和APOC3)、(CRP和CCL22)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGF)、(EGF和APOA1)、(EGF和CHI3L1)、(EGF和ICAM1)、(EGF和IL8)、(EGF和LEP)、(EGF和MMP1)、(EGF和TNFRSF1A)、(EGF和VCAM1)、(ICAM1和IL8)、(IL1RN和CRP)、(IL1RN和EGF)、(IL1RN和IL8)、(IL8和APOC3)、(IL8和CCL22)、(IL8和CHI3L1)、(IL8和IL6)、(IL8和IL6R)、(IL8和TNFRSF1A)、(LEP和IL8)、(MMP3和IL8)、(RETN和IL8)、(SAA1和EGF)、(SAA1和IL8)、(SAA1和LEP)、(SAA1和RETN)或(VCAM1和IL8)。
210.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括(钙卫蛋白和CHI3L1)、(钙卫蛋白和白细胞介素)、(钙卫蛋白和LEP)、(钙卫蛋白和吡啶啉)、(钙卫蛋白和RETN)、(CCL22和钙卫蛋白)、(CCL22和CRP)、(CCL22和IL6)、(CCL22和SAA1)、(CRP和钙卫蛋白)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL1RN)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和吡啶啉)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGFA)、(EGF和钙卫蛋白)、(EGF和IL6)、(EGF和SAA1)、(ICAM1和钙卫蛋白)、(ICAM1和IL6)、(ICAM1和SAA1)、(IL1B和钙卫蛋白)、(IL1B和IL6)、(IL1B和MMP3)、(IL1B和SAA1)、(IL6和钙卫蛋白)、(IL6和CHI3L1)、(IL6和IL1RN)、(IL6和IL8)、(IL6和LEP)、(IL6和MMP1)、(IL6和MMP3)、(IL6和吡啶啉)、(IL6和RETN)、(IL6和SAA1)、(IL6和TNFRSF1A)、(IL6和VCAM1)、(IL6和VEGFA)、(IL6R和钙卫蛋白)、(IL6R和IL6)、(IL6R和SAA1)、(IL8和钙卫蛋白)、(IL8和MMP3)、(IL8和SAA1)、(MMP1和钙卫蛋白)、(MMP1和SAA1)、(MMP3和钙卫蛋白)、(MMP3和CHI3L1)、(MMP3和SAA1)、(SAA1和钙卫蛋白)、(SAA1和CHI3L1)、(SAA1和IL1RN)、(SAA1和LEP)、(SAA1和吡啶啉)、(SAA1和RETN)、(SAA1和TNFRSF1A)、(SAA1和VCAM1)、(SAA1和VEGFA)、(TNFRSF1A和钙卫蛋白)、(VCAM1和钙卫蛋白)或(VEGFA和钙卫蛋白)
211.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图1的TWOMRK SetNo.1至208的一组标志物。
212.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图17的TWOMRK SetNo.1至157的一组标志物。
213.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少三种标志物。
214.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括包括选自于图2的THREEMRK Set No.1至378和图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
215.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图18的THREEMRKSet No.1至236的三种标志物的一组。
216.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少4种标志物。
217.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图3的FOURMRK SetNo.1至54的4种标志物一组的。
218.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图19的FOURMRK SetNo.1至266的4种标志物的一组。
219.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少5种标志物。
220.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图4的FIVEMRK SetNo.1至44的5种标志物的一组。
221.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图20的FIVEMRK SetNo.1至236的5种标志物的一组。
222.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少6种标志物。
223.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图5的SIXMRK Set No.1至84的6种标志物的一组。
224.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图21的SIXMRK Set No.1至192的6种标志物的一组。
225.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括钙卫蛋白、CCL22、CRP、EGF、ICAM1、CHI3L1、ICTP、IL1B、IL1RA、IL6、IL6R、IL8、LEP、MMP1、MMP3、吡啶啉、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA。
226.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
227.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，进一步包括用于显示所述DAI评分的程序代码。

Claims (227)

1.一种用于对样品进行评分的方法，所述方法包括：
接收与从第一受试者获得的第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包含选自于下组的至少两种标志物的定量数据：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、ICTP、白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、吡啶啉(PYD)、抵抗素(RETN)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B，或BAFF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
使用解释函数从所述第一数据集确定第一DAI评分，其中所述第一DAI评分提供了所述第一受试者中炎性疾病活动性的定量量度。
2.权利要求1的方法，其中所述第一数据集通过包括以下步骤的方法获得：
从所述第一受试者获得所述第一样品，其中所述第一样品包括多种分析物；
将所述第一样品与试剂相接触；
在所述试剂和所述多种分析物之间产生多种复合物；和
检测所述多种复合物以获得与所述第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包括对于所述至少两种标志物的定量数据。
3.权利要求1的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎疾病活动性，并进一步包括在所述DAI评分的基础上预测所述第一受试者的Sharp评分变化。
4.上述权利要求的任一项的方法，其中所述第一DAI评分是临床评估的预测。
5.权利要求4的方法，其中所述解释函数是基于预测模型。
6.权利要求4或权利要求5的方法，其中所述临床评估选自于：DAS、DAS28、DAS28-CRP、Sharp评分、关节压痛计数(TJC)和关节肿胀计数(SJC)。
7.权利要求4至6的任一项的方法，其中所述临床评估是DAS。
8.权利要求4至6的任一项的方法，其中所述临床评估是DAS28-CRP。
9.权利要求8的方法，其中所述DAS28-CRP包括选自于关节压痛计数(TJC)、关节肿胀计数(SJC)和患者整体健康评估的成分。
10.权利要求4至9中任一项的方法，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
11.权利要求4至9中任一项的方法，其中所述临床评估是TJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、LEP、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
12.权利要求4至9中任一项的方法，其中所述临床评估是SJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、SAA1和TNFRSF1A的至少一种标志物的定量数据。
13.权利要求4至9中任一项的方法，其中所述临床评估是患者整体健康评估以及所述第一数据集包括选自于EGF、IL6、LEP、MMP1、MMP3、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
14.权利要求5至13中任一项的方法，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
15.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
16.权利要求1-2或15中任一项的方法，还包括：
接收与从所述第一受试者获得的第二样品相关的第二数据集，其中所述第一样品与所述第二样品是在不同的时间从所述第一受试者获得的；
使用所述解释函数从所述第二数据集确定第二DAI评分；和
对比所述第一DAI评分和所述第二DAI评分，以确定所述DAI评分的变化，其中所述变化指示在所述第一受试者中所述炎性疾病活动性的变化。
17.权利要求16的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎活动性，且所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化表示受试者对治疗方案的反应的存在、不存在或反应程度。
18.权利要求16的方法，还包括测定所述DAI评分的变化率，其中所述变化率指示所述第一受试者对治疗方案的反应程度。
19.权利要求16的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎疾病活动性，且还包括在所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化的基础上，预测所述第一受试者的Sharp评分变化率。
20.权利要求19的方法，还包括在所述预测的Sharp评分变化率的基础上，确定所述第一受试者中类风湿性关节炎进展的预后。
21.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
22.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述炎性疾病是未分化关节炎。
23.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物之一是CRP或SAA1。
24.权利要求1-3或15-23中任一项的方法，其中所述解释函数是基于预测模型。
25.权利要求24的方法，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归套索收缩和选择方法或线性回归的ElasticNet正则化和变量选择的算法建立的。
26.权利要求25的方法，其中所述算法是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP/106+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中所有的生物标志物的单位是pg/mL。
27.权利要求25的方法，其中所述算法是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中CRP的单位是mg/L和其他生物标志物的单位是pg/mL。
28.权利要求26或27的方法，进一步包括确定换算的DAI评分，其中所述换算的DAI评分＝round(max(min((DAI评分)*10.53+1，100)，1))。
29.上述权利要求任一项的方法，其中所述DAI评分被用作炎性疾病替代终点。
30.一种测定受试者中类风湿性关节炎的存在或不存在的方法，该方法包括：
根据权利要求1的方法确定群体中受试者的DAI评分，其中所述受试者为类风湿性关节炎阴性；
基于所述确定的DAI评分得出所述群体的总DAI值；
确定第二受试者的第二DAI评分；
将总DAI值与第二DAI评分相比较；和
基于所述比较确定所述第二受试者中存在或不存在类风湿性关节炎。
31.上述权利要求任一项的方法，其中所述第一受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗，且进一步包括以下步骤：
根据权利要求1的方法确定第二受试者的第二DAI评分，其中所述第二受试者与所述第一受试者属于相同的物种，并且其中所述第二受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗；
将所述第一DAI评分与所述第二DAI评分相比较；和
基于所述评分比较确定所述第一受试者的治疗效果。
32.上述权利要求任一项的方法，还包括基于所述DAI评分确定对类风湿性关节炎疗法的反应。
33.上述权利要求任一项的方法，还包括基于所述DAI评分选择类风湿性关节炎的治疗方案。
34.上述权利要求任一项的方法，还包括基于所述DAI评分确定治疗类风湿性关节炎的疗程。
35.上述权利要求任一项的方法，还包括基于所述DAI评分将类风湿性关节炎的疾病活动性分级为低或高。
36.权利要求24-35任一项的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.60至0.99。
37.权利要求36的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.70至0.79。
38.权利要求36的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.80至0.89。
39.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括(APOA1和IL8)、(钙卫蛋白和CRP)、(钙卫蛋白和EGF)、(钙卫蛋白和IL8)、(CRP和APOA1)、(CRP和APOC3)、(CRP和CCL22)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGF)、(EGF和APOA1)、(EGF和CHI3L1)、(EGF和ICAM1)、(EGF和IL8)、(EGF和LEP)、(EGF和MMP1)、(EGF和TNFRSF1A)、(EGF和VCAM1)、(ICAM1和IL8)、(IL1RN和CRP)、(IL1RN和EGF)、(IL1RN和IL8)、(IL8和APOC3)、(IL8和CCL22)、(IL8和CHI3L1)、(IL8和IL6)、(IL8和IL6R)、(IL8和TNFRSF1A)、(LEP和IL8)、(MMP3和IL8)、(RETN和IL8)、(SAA1和EGF)、(SAA1和IL8)、(SAA1和LEP)、(SAA1和RETN)或(VCAM1和IL8)。
40.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括(钙卫蛋白和CHI3L1)、(钙卫蛋白和白细胞介素)、(钙卫蛋白和LEP)、(钙卫蛋白和吡啶啉)、(钙卫蛋白和RETN)、(CCL22和钙卫蛋白)、(CCL22和CRP)、(CCL22和IL6)、(CCL22和SAA1)、(CRP和钙卫蛋白)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL1RN)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和吡啶啉)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGFA)、(EGF和钙卫蛋白)、(EGF和IL6)、(EGF和SAA1)、(ICAM1和钙卫蛋白)、(ICAM1和IL6)、(ICAM1和SAA1)、(IL1B和钙卫蛋白)、(IL1B和IL6)、(IL1B和MMP3)、(IL1B和SAA1)、(IL6和钙卫蛋白)、(IL6和CHI3L1)、(IL6和IL1RN)、(IL6和IL8)、(IL6和LEP)、(IL6和MMP1)、(IL6和MMP3)、(IL6和吡啶啉)、(IL6和RETN)、(IL6和SAA1)、(IL6和TNFRSF1A)、(IL6和VCAM1)、(IL6和VEGFA)、(IL6R和钙卫蛋白)、(IL6R和IL6)、(IL6R和SAA1)、(IL8和钙卫蛋白)、(IL8和MMP3)、(IL8和SAA1)、(MMP1和钙卫蛋白)、(MMP1和SAA1)、(MMP3和钙卫蛋白)、(MMP3和CHI3L1)、(MMP3和SAA1)、(SAA1和钙卫蛋白)、(SAA1和CHI3L1)、(SAA1和IL1RN)、(SAA1和LEP)、(SAA1和吡啶啉)、(SAA1和RETN)、(SAA1和TNFRSF1A)、(SAA1和VCAM1)、(SAA1和VEGFA)、(TNFRSF1A和钙卫蛋白)、(VCAM1和钙卫蛋白)或(VEGFA和钙卫蛋白)。
41.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图1的TWOMRK Set No.1至208的一组标志物。
42.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图17的TWOMRK Set No.1至157的一组标志物。
43.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少三种标志物。
44.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图2的THREEMRK Set No.1至378和图18的THREEMRKSet No.1至236的三种标志物的一组。
45.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
46.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少4种标志物。
47.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图3的FOURMRK Set No.1至54的4种标志物的一组。
48.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图19的FOURMRK Set No.1至266的4种标志物的一组。
49.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的5种标志物。
50.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图4的FIVEMRK Set No.1至44的5种标志物的一组。
51.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图20的FIVEMRK Set No.1至236的5种标志物的一组。
52.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的6种标志物。
53.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图5的SIXMRK Set No.1至84的6种标志物的一组。
54.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图21的SIXMRK Set No.1至192的6种标志物的一组。
55.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括钙卫蛋白、CCL22、CRP、EGF、ICAM1、CHI3L1、ICTP、IL1B、IL1RA、IL6、IL6R、IL8、LEP、MMP1、MMP3、吡啶啉、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA。
56.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述至少两种标志物包括IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
57.权利要求1或权利要求2的方法还包括向所述第一受试者报告所述DAI评分。
58.一种用于对样品进行评分的计算机执行的方法，所述方法包括：
接收与从第一受试者获得的第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包含选自于下组的至少两种标志物的定量数据：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、ICTP、白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、吡啶啉(PYD)、抵抗素(RETN)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B，或BAFF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
通过计算机处理器，使用解释函数从所述第一数据集确定第一DAI评分，其中所述第一DAI评分提供了所述第一受试者中炎性疾病活动性的定量量度。
59.权利要求58的方法，其中所述第一数据集通过包括以下步骤的方法获得：
从所述第一受试者获得所述第一样品，其中所述第一样品包含多种分析物；
将所述第一样品与试剂相接触；
在所述试剂和所述多种分析物之间产生多种复合物；和
检测所述多种复合物以获得与所述第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包括对于所述至少两种标志物的定量数据。
60.权利要求58的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性，并进一步包括在所述DAI评分的基础上预测所述第一受试者的Sharp评分变化。
61.上述权利要求的任一项的方法，其中所述第一DAI评分是临床评估的预测。
62.权利要求61的方法，其中所述解释函数是基于预测模型。
63.权利要求61或权利要求62的方法，其中所述临床评估选自于：DAS、DAS28、DAS28-CRP、Sharp评分、关节压痛计数(TJC)和关节肿胀计数(SJC)。
64.权利要求61至63中任一项的方法，其中所述临床评估是DAS。
65.权利要求61至63中任一项的方法，其中所述临床评估是DAS28-CRP。
66.权利要求65的方法，其中所述DAS28-CRP包括选自于关节压痛计数(TJC)、关节肿胀计数(SJC)和患者整体健康评估的成分。
67.权利要求61至66中任一项的方法，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
68.权利要求61至66中任一项的方法，其中所述临床评估是TJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、LEP、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
69.权利要求61至66中任一项的方法，其中所述临床评估是SJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、SAA1和TNFRSF1A的至少一种标志物的定量数据。
70.权利要求61至66中任一项的方法，其中所述临床评估是患者整体健康评估以及所述第一数据集包括选自于EGF、IL6、LEP、MMP1、MMP3、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
71.权利要求62-70中任一项的方法，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
72.权利要求58-60中任一项的方法，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
73.权利要求58-59或72的方法，还包括：
接收与从所述第一受试者获得的第二样品相关的第二数据集，其中所述第一样品与所述第二样品是在不同的时间从所述第一受试者获得的；
使用所述解释函数从所述第二数据集确定第二DAI评分；和
对比所述第一DAI评分和所述第二DAI评分以确定所述DAI评分的变化，其中所述变化指示在所述第一受试者中炎性疾病活动性的变化。
74.权利要求73的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎活动性，且所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化表示受试者对治疗方案的反应的存在、不存在或反应程度。
75.权利要求73的方法，还包括测定所述DAI评分的变化率，其中所述变化率指示所述第一受试者对治疗方案的反应程度。
76.权利要求73的方法，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性，且还包括在所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化的基础上，预测所述第一受试者的Sharp评分变化率。
77.权利要求76的方法，还包括在所述预测的Sharp评分变化率的基础上，确定所述第一受试者中类风湿性关节炎进展的预后。
78.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
79.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述炎性疾病是未分化关节炎。
80.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物之一是CRP或SAA1。
81.权利要求58-60或72-80的方法，其中所述解释函数是基于预测模型。
82.权利要求81的方法，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
83.权利要求82的方法，其中所述算法是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP/106+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中所有的生物标志物的单位是pg/mL。
84.权利要求82的方法，其中所述算法是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中CRP的单位是mg/L和其他生物标志物的单位是pg/mL。
85.权利要求83或84的方法，进一步包括确定换算的DAI评分，其中所述换算的DAI评分＝round(max(min((DAI评分)*10.53+1，100)，1))。
86.前述权利要求中任一项的方法，其中所述DAI评分被用作炎性疾病替代终点。
87.一种测定受试者中类风湿性关节炎的存在或不存在的计算机执行的方法，该方法包括：
根据权利要求58的方法确定群体中受试者的DAI评分，其中所述受试者为类风湿性关节炎阴性的；
基于所述确定的DAI评分得出所述群体的总DAI值；
确定第二受试者的第二DAI评分；
将总DAI值与第二DAI评分相比较；和
基于所述比较确定所述第二受试者中存在或不存在类风湿性关节炎。
88.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗，且进一步包括以下步骤：
根据权利要求58的方法确定第二受试者的第二DAI评分，其中所述第二受试者与所述第一受试者属于相同的物种，并且其中所述第二受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗；
将所述第一DAI评分与所述第二DAI评分相比较；和
基于所述评分比较，确定所述第一受试者的治疗效果。
89.前述权利要求中任一项的方法，还包括基于所述DAI评分确定对类风湿性关节炎疗法的反应。
90.前述权利要求中任一项的方法，还包括基于所述DAI评分选择类风湿性关节炎的治疗方案。
91.前述权利要求中任一项的方法，还包括基于所述DAI评分确定治疗类风湿性关节炎的疗程。
92.前述权利要求中任一项的方法，还包括基于所述DAI评分将类风湿性关节炎的疾病活动性分级为低或高。
93.权利要求81-92的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.60至0.99。
94.权利要求93的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.70至0.79。
95.权利要求93的方法，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.80至0.89。
96.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括(APOA1和IL8)、(钙卫蛋白和CRP)、(钙卫蛋白和EGF)、(钙卫蛋白和IL8)、(CRP和APOA1)、(CRP和APOC3)、(CRP和CCL22)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGF)、(EGF和APOA1)、(EGF和CHI3L1)、(EGF和ICAM1)、(EGF和IL8)、(EGF和LEP)、(EGF和MMP1)、(EGF和TNFRSF1A)、(EGF和VCAM1)、(ICAM1和IL8)、(IL1RN和CRP)、(IL1RN和EGF)、(IL1RN和IL8)、(IL8和APOC3)、(IL8和CCL22)、(IL8和CHI3L1)、(IL8和IL6)、(IL8和IL6R)、(IL8和TNFRSF1A)、(LEP和IL8)、(MMP3和IL8)、(RETN和IL8)、(SAA1和EGF)、(SAA1和IL8)、(SAA1和LEP)、(SAA1和RETN)或(VCAM1和IL8)。
97.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括(钙卫蛋白和CHI3L1)、(钙卫蛋白和白细胞介素)、(钙卫蛋白和LEP)、(钙卫蛋白和吡啶啉)、(钙卫蛋白和RETN)、(CCL22和钙卫蛋白)、(CCL22和CRP)、(CCL22和IL6)、(CCL22和SAA1)、(CRP和钙卫蛋白)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL1RN)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和吡啶啉)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGFA)、(EGF和钙卫蛋白)、(EGF和IL6)、(EGF和SAA1)、(ICAM1和钙卫蛋白)、(ICAM1和IL6)、(ICAM1和SAA1)、(IL1B和钙卫蛋白)、(IL1B和IL6)、(IL1B和MMP3)、(IL1B和SAA1)、(IL6和钙卫蛋白)、(IL6和CHI3L1)、(IL6和IL1RN)、(IL6和IL8)、(IL6和LEP)、(IL6和MMP1)、(IL6和MMP3)、(IL6和吡啶啉)、(IL6和RETN)、(IL6和SAA1)、(IL6和TNFRSF1A)、(IL6和VCAM1)、(IL6和VEGFA)、(IL6R和钙卫蛋白)、(IL6R和IL6)、(IL6R和SAA1)、(IL8和钙卫蛋白)、(IL8和MMP3)、(IL8和SAA1)、(MMP1和钙卫蛋白)、(MMP1和SAA1)、(MMP3和钙卫蛋白)、(MMP3和CHI3L1)、(MMP3和SAA1)、(SAA1和钙卫蛋白)、(SAA1和CHI3L1)、(SAA1和IL1RN)、(SAA1和LEP)、(SAA1和吡啶啉)、(SAA1和RETN)、(SAA1和TNFRSF1A)、(SAA1和VCAM1)、(SAA1和VEGFA)、(TNFRSF1A和钙卫蛋白)、(VCAM1和钙卫蛋白)或(VEGFA和钙卫蛋白)。
98.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图1的TWOMRK Set No.1至208的一组标志物。
99.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图17的TWOMRK Set No.1至157的一组标志物。
100.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少三种标志物。
101.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图2的THREEMRK Set No.1至378和图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
102.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
103.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少4种标志物。
104.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图3的FOURMRK Set No.1至54的4种标志物的一组。
105.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图19的FOURMRK Set No.1至266的4种标志物的一组。
106.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少5种标志物。
107.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图4的FIVEMRK Set No.1至44的5种标志物的一组。
108.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图20的FIVEMRK Set No.1至236的5种标志物的一组。
109.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少6种标志物。
110.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图5的SIXMRK Set No.1至84的6种标志物的一组。
111.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括选自于图21的SIXMRK Set No.1至192的6种标志物的一组。
112.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括钙卫蛋白、CCL22、CRP、EGF、ICAM1、CHI3L1、ICTP、IL1B、IL1RA、IL6、IL6R、IL8、LEP、MMP1、MMP3、吡啶啉、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA。
113.权利要求58或权利要求59的方法，其中所述至少两种标志物包括IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
114.权利要求58或权利要求59的方法，还包括显示所述DAI评分。
115.一种用于对样品进行评分的系统，所述系统包括：
用于储存与从第一受试者获得的第一样品相关的第一数据集的存储器，其中所述第一数据集包含选自于下组的至少两种标志物的定量数据：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、ICTP、白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、吡啶啉(PYD)、抵抗素(RETN)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B，或BAFF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
与该存储器通讯偶联的处理器，用于使用解释函数从所述第一数据集确定第一DAI评分，其中所述第一DAI评分提供了所述第一受试者中炎性疾病活动性的定量量度。
116.权利要求115的系统，其中所述第一数据集通过包括以下步骤的方法获得：
从所述第一受试者获得所述第一样品，其中所述第一样品包括多种分析物；
将所述第一样品与试剂相接触；
在所述试剂和所述多种分析物之间产生多种复合物；和
检测所述多种复合物以获得与所述第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包含对于所述至少两种标志物的定量数据。
117.前述权利要求中任一项的系统，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性和其中所述计算机处理器进一步配置为在所述DAI评分的基础上预测所述第一受试者的Sharp评分变化。
118.前述权利要求中任一项的系统，其中所述第一DAI评分是临床评估的预测。
119.权利要求118的系统，其中所述解释函数是基于预测模型。
120.权利要求118或权利要求119的系统，其中所述临床评估选自于：DAS、DAS28、DAS28-CRP、Sharp评分、关节压痛计数(TJC)和关节肿胀计数(SJC)。
121.权利要求118至120中任一项的系统，其中所述临床评估是DAS。
122.权利要求118至120中任一项的系统，其中所述临床评估是DAS28-CRP。
123.权利要求122的任一项的系统，其中DAS28-CRP包括选自于关节压痛计数(TJC)、关节肿胀计数(SJC)和患者整体健康评估的成分。
124.权利要求118至123中任一项的系统，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
125.权利要求118至123中任一项的系统，其中所述临床评估是TJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、LEP、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
126.权利要求118至123中任一项的系统，其中所述临床评估是SJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、SAA1和TNFRSF1A的至少一种标志物的定量数据。
127.权利要求118至123中任一项的系统，其中所述临床评估是患者整体健康评估以及所述第一数据集包括选自于EGF、IL6、LEP、MMP1、MMP3、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的对于至少一种标志物的定量数据。
128.权利要求119-127中任一项的系统，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
129.权利要求115-117中任一项的系统，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
130.权利要求115、116或129的任一项的系统，其中：
所述存储器被配置为存储与从所述第一受试者获得的第二样品相关的第二数据集，其中所述第一样品与所述第二样品是在不同的时间从所述第一受试者获得的；和
所述计算机处理器被配置为：
使用所述解释函数从所述第二数据集确定第二DAI评分；和
对比所述第一DAI评分和所述第二DAI评分以确定所述DAI评分的变化，其中所述变化指示在所述第一受试者中所述炎性疾病活动性的变化。
131.权利要求130的系统，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎活动性，且所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化表示受试者对治疗方案的反应的存在、不存在或反应程度。
132.权利要求130的系统，其中所述计算机处理器进一步配置为确定所述DAI评分的变化率，其中所述变化率指示所述第一受试者对治疗方案的反应程度。
133.权利要求130的系统，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性，且其中所述计算机处理器进一步配置为在所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化的基础上，预测所述第一受试者的Sharp评分变化率。
134.权利要求133的系统，其中所述计算机处理器进一步配置为在所述预测的Sharp评分变化率的基础上，确定所述第一受试者中类风湿性关节炎进展的预后。
135.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
136.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述炎性疾病是未分化关节炎。
137.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物之一是CRP或SAA1。
138.权利要求115、116或129-137中任一项的系统，其中所述解释函数是基于预测模型。
139.权利要求138的系统，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
140.权利要求139系统，其中所述算法是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP/106+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中所有的生物标志物的单位是pg/mL。
141.权利要求139的系统，其中所述算法是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中CRP的单位是mg/L和其他生物标志物的单位是pg/mL。
142.权利要求140或权利要求141的系统，进一步包括确定换算的DAI评分，其中所述换算的DAI评分＝round(max(min((DAI评分)*10.53+1，100)，1))。
143.前述权利要求中任一项的系统，其中所述DAI评分被用作炎性疾病替代终点。
144.权利要求115的系统，其中：
所述存储器配置为存储多个数据集，该多个数据集各与从群体中的多个受试者获得的多个样品相关且包含选自于下组的至少两种标志物的定量数据：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)；
所述计算机处理器进一步配置为：
测定所述群体中多个受试者中每一个的DAI评分，其中所述受试者为类风湿性关节炎阴性的；
基于所述确定的DAI评分得出所述群体的总DAI值；
将所述总DAI值与所述第一DAI评分相比较；和
基于所述比较确定所述第一受试者中存在或不存在类风湿性关节炎。
145.前述权利要求中任一项的系统，还包括基于所述DAI评分确定对类风湿性关节炎疗法的反应。
146.前述权利要求中任一项的系统，还包括基于所述DAI评分选择类风湿性关节炎的治疗方案。
147.前述权利要求中任一项的系统，还包括基于所述DAI评分确定治疗类风湿性关节炎的疗程。
148.前述权利要求中任一项的系统，还包括基于所述DAI评分将类风湿性关节炎的疾病活动性分级为低或高。
149.权利要求138-148的系统，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.60至0.99。
150.权利要求149的系统，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.70至0.79。
151.权利要求149的系统，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.80至0.89。
152.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括(APOA1和IL8)、(钙卫蛋白和CRP)、(钙卫蛋白和EGF)、(钙卫蛋白和IL8)、(CRP和APOA1)、(CRP和APOC3)、(CRP和CCL22)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGF)、(EGF和APOA1)、(EGF和CHI3L1)、(EGF和ICAM1)、(EGF和IL8)、(EGF和LEP)、(EGF和MMP1)、(EGF和TNFRSF1A)、(EGF和VCAM1)、(ICAM1和IL8)、(IL1RN和CRP)、(IL1RN和EGF)、(IL1RN和IL8)、(IL8和APOC3)、(IL8和CCL22)、(IL8和CHI3L1)、(IL8和IL6)、(IL8和IL6R)、(IL8和TNFRSF1A)、(LEP和IL8)、(MMP3和IL8)、(RETN和IL8)、(SAA1和EGF)、(SAA1和IL8)、(SAA1和LEP)、(SAA1和RETN)或(VCAM1和IL8)。
153.权利要求115的系统，其中所述至少两种标志物包括(钙卫蛋白和CHI3L1)、(钙卫蛋白和白细胞介素)、(钙卫蛋白和LEP)、(钙卫蛋白和吡啶啉)、(钙卫蛋白和RETN)、(CCL22和钙卫蛋白)、(CCL22和CRP)、(CCL22和IL6)、(CCL22和SAA1)、(CRP和钙卫蛋白)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL1RN)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和吡啶啉)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGFA)、(EGF和钙卫蛋白)、(EGF和IL6)、(EGF和SAA1)、(ICAM1和钙卫蛋白)、(ICAM1和IL6)、(ICAM1和SAA1)、(IL1B和钙卫蛋白)、(IL1B和IL6)、(IL1B和MMP3)、(IL1B和SAA1)、(IL6和钙卫蛋白)、(IL6和CHI3L1)、(IL6和IL1RN)、(IL6和IL8)、(IL6和LEP)、(IL6和MMP1)、(IL6和MMP3)、(IL6和吡啶啉)、(IL6和RETN)、(IL6和SAA1)、(IL6和TNFRSF1A)、(IL6和VCAM1)、(IL6和VEGFA)、(IL6R和钙卫蛋白)、(IL6R和IL6)、(IL6R和SAA1)、(IL8和钙卫蛋白)、(IL8和MMP3)、(IL8和SAA1)、(MMP1和钙卫蛋白)、(MMP1和SAA1)、(MMP3和钙卫蛋白)、(MMP3和CHI3L1)、(MMP3和SAA1)、(SAA1和钙卫蛋白)、(SAA1和CHI3L1)、(SAA1和IL1RN)、(SAA1和LEP)、(SAA1和吡啶啉)、(SAA1和RETN)、(SAA1和TNFRSF1A)、(SAA1和VCAM1)、(SAA1和VEGFA)、(TNFRSF1A和钙卫蛋白)、(VCAM1和钙卫蛋白)或(VEGFA和钙卫蛋白)。
154.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图1的TWOMRK Set No.1至208的一组标志物。
155.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图17的TWOMRK Set No.1至157的一组标志物。
156.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少3种标志物。
157.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图2的THREEMRK Set No.1至378和图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
158.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
159.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少4种标志物。
160.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图3的FOURMRK Set No.1至54的4种标志物的一组。
161.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图19的FOURMRK Set No.1至266的4种标志物的一组。
162.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少5种标志物。
163.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图4的FIVEMRK Set No.1至44的5种标志物的一组。
164.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图20的FIVEMRK Set No.1至236的5种标志物的一组。
165.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少6种标志物。
166.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图5的SIXMRK Set No.1至84的6种标志物的一组。
167.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括选自于图21的SIXMRK Set No.1至192的6种标志物的一组。
168.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括钙卫蛋白、CCL22、CRP、EGF、ICAM1、CHI3L1、ICTP、IL1B、IL1RA、IL6、IL6R、IL8、LEP、MMP1、MMP3、吡啶啉、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA。
169.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述至少两种标志物包括IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
170.权利要求115或权利要求116的系统，其中所述存储介质配置为存储所述DAI评分。
171.一种存储计算机可执行程序代码的非临时性的计算机可读存储介质，其中该程序代码包括用于以下操作的程序代码：
接收与从第一受试者获得的第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包含选自于下组的至少两种标志物的定量数据：载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、ICTP、白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、吡啶啉(PYD)、抵抗素(RETN)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、肿瘤坏死因子(配体)超家族成员13b(TNFSF13B，或BAFF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
使用解释函数从所述第一数据集确定第一DAI评分，其中所述第一DAI评分提供了所述第一受试者中炎性疾病活动性的定量量度。
172.权利要求171的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述第一数据集通过包括以下步骤的方法获得：
从所述第一受试者获得所述第一样品，其中所述第一样品包含多种分析物；
将所述第一样品与试剂相接触；
在所述试剂和所述多种分析物之间产生多种复合物；和
检测所述多种复合物以获得与所述第一样品相关的第一数据集，其中所述第一数据集包含对于所述至少两种标志物的定量数据。
173.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性，和进一步包括在所述DAI评分的基础上预测所述第一受试者的Sharp评分变化。
174.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述第一DAI评分是临床评估的预测。
175.权利要求174的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述解释函数是基于预测模型。
176.权利要求174或权利要求175的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估选自于：DAS、DAS28、DAS28-CRP、Sharp评分、关节压痛计数(TJC)和关节肿胀计数(SJC)。
177.权利要求174至176中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估是DAS。
178.权利要求174至176中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估是DAS28-CRP。
179.权利要求178的非临时性的计算机可读存储介质，其中DAS28-CRP包括选自于关节压痛计数(TJC)、关节肿胀计数(SJC)和患者整体健康评估的成分。
180.权利要求174至179中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
181.权利要求174至179中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估是TJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、LEP、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
182.权利要求174至179中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估是SJC且所述第一数据集包括选自于CHI3L1、EGF、IL6、SAA1和TNFRSF1A的至少一种标志物的定量数据。
183.权利要求174至179中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述临床评估是患者整体健康评估以及所述第一数据集包括选自于EGF、IL6、LEP、MMP1、MMP3、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA的至少一种标志物的定量数据。
184.权利要求175-183中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
185.权利要求171-173的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物选自于：IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
186.权利要求171-172或185的非临时性的计算机可读存储介质，还包括用于以下操作的程序代码：
接收与从所述第一受试者获得的第二样品相关的第二数据集，其中所述第一样品与所述第二样品是在不同的时间从所述第一受试者获得的；
使用所述解释函数从所述第二数据集确定第二DAI评分；和
比较所述第一DAI评分和所述第二DAI评分以确定所述DAI评分的变化，其中所述变化指示在所述第一受试者中所述炎性疾病活动性的变化。
187.权利要求186的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎活动性，且所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化表示受试者对治疗方案的反应的存在、不存在或反应程度。
188.权利要求186的非临时性的计算机可读存储介质，还包括确定所述DAI评分的变化率，其中所述变化率指示所述第一受试者对治疗方案的反应程度。
189.权利要求186的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述炎性疾病活动性是类风湿性关节炎的疾病活动性，且还包括在所指示的类风湿性关节炎疾病活动性的变化的基础上，预测所述第一受试者的Sharp评分变化率。
190.权利要求189的非临时性的计算机可读存储介质，还包括在所述预测的Sharp评分变化率的基础上，确定所述第一受试者中类风湿性关节炎进展的预后。
191.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
192.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述炎性疾病是未分化关节炎。
193.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物之一是CRP或SAA1。
194.权利要求171-173或185-193的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述解释函数是基于预测模型。
195.权利要求194的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述预测模型是使用包括正向线性逐步回归算法、线性回归的套索收缩和选择方法或线性回归的Elastic Net正则化和变量选择的算法建立的。
196.权利要求195的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述算法是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP/106+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中所有的生物标志物的单位是pg/mL。
197.权利要求195的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述算法是DAI评分＝(0.56*sqrt(IPTJC))+(0.28*sqrt(IPSJC))+(0.14*(PPGA))+(0.36*ln(CRP+1))+0.96；其中IPTJC＝改进的PTJC＝max(0.1739*PTJC+0.7865*PSJC，0)；IPSJC＝改进的PSJC＝max(0.1734*PTJC+0.7839*PSJC，0)；PTJC＝关节压痛计数预测＝-38.564+3.997*(SAA1)1/10+17.331*(IL6)1/10+4.665*(CHI3L1)1/10-15.236*(EGF)1/10+2.651*(TNFRSF1A)1/10+2.641*(LEP)1/10+4.026*(VEGFA)1/10-1.47*(VCAM1)1/10；PSJC＝关节肿胀计数预测＝-25.444+4.051*(SAA1)1/10+16.154*(IL6)1/10-11.847*(EGF)1/10+3.091*(CHI3L1)1/10+0.353*(TNFRSF1A)1/10；PPGA＝患者整体评估预测＝-13.489+5.474*(IL6)1/10+0.486*(SAA1)1/10+2.246*(MMP1)1/10+1.684*(瘦蛋白)1/10+4.14*(TNFRSF1A)1/10+2.292*(VEGFA)1/10-1.898*(EGF)1/10+0.028*(MMP3)1/10-2.892*(VCAM1)1/10-.506*(RETN)1/10，其中CRP的单位是mg/L和其他生物标志物的单位是pg/mL。
198.权利要求196或权利要求197的非临时性的计算机可读存储介质，进一步包括确定换算的DAI评分，其中所述换算的DAI评分＝round(max(min((DAI评分)*10.53+1，100)，1))。
199.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述DAI评分被用作炎性疾病替代终点。
200.权利要求171的非临时性的计算机可读存储介质，还包括用于以下操作的程序代码：
确定群体中的受试者的DAI评分，其中所述受试者为类风湿性关节炎阴性的；
基于所述确定的DAI评分得出所述群体的总DAI值；
确定第二受试者的第二DAI评分；
将总DAI值与第二DAI评分相比较；和
基于所述比较确定所述第二受试者中存在或不存在类风湿性关节炎。
201.权利要求171的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述第一受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗，且进一步包括用于以下操作的程序代码：
确定第二受试者的第二DAI评分，其中所述第二受试者与所述第一受试者属于相同的物种，并且其中所述第二受试者已经接受类风湿性关节炎的治疗；
将所述第一DAI评分与所述第二DAI评分相比较；和
基于所述评分比较，确定所述第一受试者的治疗效果。
202.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，还包括基于所述DAI评分确定对类风湿性关节炎疗法的反应。
203.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，还包括基于所述DAI评分选择类风湿性关节炎的治疗方案。
204.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，还包括基于所述DAI评分确定治疗类风湿性关节炎的疗程。
205.前述权利要求中任一项的非临时性的计算机可读存储介质，还包括基于所述DAI评分将类风湿性关节炎的疾病活动性分级为低或高。
206.权利要求194-205的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.60至0.99。
207.权利要求206的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.70至0.79。
208.权利要求206的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述预测模型的性能特征在于AUC从0.80至0.89。
209.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括(APOA1和IL8)、(钙卫蛋白和CRP)、(钙卫蛋白和EGF)、(钙卫蛋白和IL8)、(CRP和APOA1)、(CRP和APOC3)、(CRP和CCL22)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGF)、(EGF和APOA1)、(EGF和CHI3L1)、(EGF和ICAM1)、(EGF和IL8)、(EGF和LEP)、(EGF和MMP1)、(EGF和TNFRSF1A)、(EGF和VCAM1)、(ICAM1和IL8)、(IL1RN和CRP)、(IL1RN和EGF)、(IL1RN和IL8)、(IL8和APOC3)、(IL8和CCL22)、(IL8和CHI3L1)、(IL8和IL6)、(IL8和IL6R)、(IL8和TNFRSF1A)、(LEP和IL8)、(MMP3和IL8)、(RETN和IL8)、(SAA1和EGF)、(SAA1和IL8)、(SAA1和LEP)、(SAA1和RETN)或(VCAM1和IL8)。
210.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括(钙卫蛋白和CHI3L1)、(钙卫蛋白和白细胞介素)、(钙卫蛋白和LEP)、(钙卫蛋白和吡啶啉)、(钙卫蛋白和RETN)、(CCL22和钙卫蛋白)、(CCL22和CRP)、(CCL22和IL6)、(CCL22和SAA1)、(CRP和钙卫蛋白)、(CRP和CHI3L1)、(CRP和EGF)、(CRP和ICAM1)、(CRP和IL1B)、(CRP和IL1RN)、(CRP和IL6)、(CRP和IL6R)、(CRP和IL8)、(CRP和LEP)、(CRP和MMP1)、(CRP和MMP3)、(CRP和吡啶啉)、(CRP和RETN)、(CRP和SAA1)、(CRP和TNFRSF1A)、(CRP和VCAM1)、(CRP和VEGFA)、(EGF和钙卫蛋白)、(EGF和IL6)、(EGF和SAA1)、(ICAM1和钙卫蛋白)、(ICAM1和IL6)、(ICAM1和SAA1)、(IL1B和钙卫蛋白)、(IL1B和IL6)、(IL1B和MMP3)、(IL1B和SAA1)、(IL6和钙卫蛋白)、(IL6和CHI3L1)、(IL6和IL1RN)、(IL6和IL8)、(IL6和LEP)、(IL6和MMP1)、(IL6和MMP3)、(IL6和吡啶啉)、(IL6和RETN)、(IL6和SAA1)、(IL6和TNFRSF1A)、(IL6和VCAM1)、(IL6和VEGFA)、(IL6R和钙卫蛋白)、(IL6R和IL6)、(IL6R和SAA1)、(IL8和钙卫蛋白)、(IL8和MMP3)、(IL8和SAA1)、(MMP1和钙卫蛋白)、(MMP1和SAA1)、(MMP3和钙卫蛋白)、(MMP3和CHI3L1)、(MMP3和SAA1)、(SAA1和钙卫蛋白)、(SAA1和CHI3L1)、(SAA1和IL1RN)、(SAA1和LEP)、(SAA1和吡啶啉)、(SAA1和RETN)、(SAA1和TNFRSF1A)、(SAA1和VCAM1)、(SAA1和VEGFA)、(TNFRSF1A和钙卫蛋白)、(VCAM1和钙卫蛋白)或(VEGFA和钙卫蛋白)
211.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图1的TWOMRK SetNo.1至208的一组标志物。
212.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图17的TWOMRK SetNo.1至157的一组标志物。
213.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少三种标志物。
214.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括包括选自于图2的THREEMRK Set No.1至378和图18的THREEMRK Set No.1至236的三种标志物的一组。
215.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图18的THREEMRKSet No.1至236的三种标志物的一组。
216.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少4种标志物。
217.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图3的FOURMRK SetNo.1至54的4种标志物一组的。
218.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图19的FOURMRK SetNo.1至266的4种标志物的一组。
219.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少5种标志物。
220.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图4的FIVEMRK SetNo.1至44的5种标志物的一组。
221.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图20的FIVEMRK SetNo.1至236的5种标志物的一组。
222.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于载脂蛋白A-I(APOA1)、载脂蛋白C-III(APOC3)、趋化因子(C-C基元)配体22(CCL22)、几丁质酶3-样1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、ICTP、C-反应蛋白质，穿透素相关的(CRP)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、细胞间粘附分子1(ICAM1)、白细胞介素18(γ-干扰素诱导因子)(IL18)、白细胞介素1，β(IL1B)、白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞介素6(干扰素，β2)(IL6)、白细胞介素6受体(IL6R)、白细胞介素8(IL8)、硫酸角质素、瘦蛋白(LEP)、基质金属蛋白酶1(间质胶原蛋白)(MMP1)、基质金属蛋白酶3(基质裂解素1，前白明胶酶)(MMP3)、抵抗素(RETN)、钙卫蛋白(蛋白质亚基S100A8和S100A9的杂聚物)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和吡啶啉(PYD)的至少6种标志物。
223.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图5的SIXMRK Set No.1至84的6种标志物的一组。
224.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括选自于图21的SIXMRK Set No.1至192的6种标志物的一组。
225.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括钙卫蛋白、CCL22、CRP、EGF、ICAM1、CHI3L1、ICTP、IL1B、IL1RA、IL6、IL6R、IL8、LEP、MMP1、MMP3、吡啶啉、RETN、SAA1、TNFRSF1A、VCAM1和VEGFA。
226.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，其中所述至少两种标志物包括IL6、EGF、VEGFA、LEP、SAA1、VCAM1、CRP、MMP1、MMP3、TNFRSF1A、RETN和CHI3L1。
227.权利要求171或权利要求172的非临时性的计算机可读存储介质，进一步包括用于显示所述DAI评分的程序代码。
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