CN110603592A - 生物标志物检测方法、疾病判断方法、生物标志物检测装置和生物标志物检测程序 - Google Patents

生物标志物检测方法、疾病判断方法、生物标志物检测装置和生物标志物检测程序 Download PDF

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Abstract

生物标志物检测方法包括以下步骤：基于从多个参考活体的每一个获得的参考活体数据中的多个因子项目数据来准备参考数据集(ST1)；将从目标活体获得的目标活体数据中的多个因子项目数据添加到参考数据集以生成目标数据集(ST2)；在参考数据集中的多个因子项目之间求出第一相关系数(ST3)；在目标数据集中的多个因子项目之间求出第二相关系数(ST4)；求出作为第一相关系数和第二相关系数的差分的差分相关系数(ST5)；对于多个因子项目中的每一个基于差分相关系数求出指标(ST6)；基于指标选择生物标志物(ST7)。

Description

生物标志物检测方法、疾病判断方法、生物标志物检测装置和 生物标志物检测程序
技术领域
本发明涉及一种基于通过对活体进行测量而获得的因子项目的数据来检测用于表示活体状态的生物标志物的生物标志物检测方法、疾病判断方法、生物标志物检测装置以及生物标志物检测程序。
背景技术
已知与气候系统、生态系统、经济系统等复杂系统同样地，当超过某个过渡点(分支点)时，活体的状态(例如，健康状态等)从良好或正常(下文中简称为“良好”)状态迅速变为疾病状态(参见专利文献1和非专利文献1～5)。此外，已知在复杂系统中过渡点处波动增大并且存在与该波动强烈相关的变量。作为其中一个原因，例如可以是用于稳定地维持系统的恢复力降低，易受外界干扰。
在下文中，将参考图1以人生病的情况为例进行说明。图1是表示疾病进展过程的示意图。在图1中，纵轴示意性地表示健康状态，并且表示健康状态随着朝向箭头的相反方向(向下的方向)而变得更差。此外，横轴表示时间。图中的点a表示某人的健康状态良好。在这种情况下，本人没有主观症状，并且在常规健康检查的结果中也没有发现特别的异常。如图1所示，即使健康状态随着时间的推移而恶化，但由于其变化非常缓慢，所以仍然感觉不到身体状况的变化。然而，当缓慢恶化继续发展并且达到图中的点b所示的过渡状态(健康与疾病之间的状态)时，健康状态迅速(或有时可能缓慢)恶化，达到早期疾病状态(c点)。当达到这种状态时，其本人也会感到身体不适，不久即陷入疾病状态(d点)。这里所说的过渡状态(点b)是本人没有特别的主观症状、但立即转移到早期疾病状态的可能性较高的状态。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/050160号
非专利文献
非专利文献1:Jose G.Venegas,Tilo Winkler,Guido Musch,Marcos F.VidalMelo,Dominick Layfield,Nora Tgavalekos,Alan J.Fischman,Ronald J.Callahan,Giacomo Bellani,and R.Scott Harris,“Self-organized patchiness in asthma as aprelude to catastrophic shifts,”Nature 434，Nature Publishing Group，pp.777-782(2005)
非专利文献2:Patrick E.McSharry,Leonard A.Smith,and Lionel Tarassenko，“Prediction of epileptic seizures:are nonlinear methods relevant？,”NatureMedicine 9，Nature Publishing Group，pp.241-242(2003)非专利文献3:RobertoPastor-Barriuso,Eliseo Guallar,and Josef Coresh，“Transition models forchange-point estimation in logistic regression,”Statistics in Medicine 22(7)，Wiley-Blackwell，pp.1141-1162(2003)非专利文献4:Paek SH et al.“Hearingpreservation after gamma knife stereotactic radiosurgery of vestibularschwannoma,”Cancer 104，Wiley-Blackwell，pp.580-590(2005)
非专利文献5:Liu,J.K.,Rovit,R.L.,and Couldwell,W.T.，“PituitaryApoplexy,”Seminars in Neurosurgery 12，Thieme,pp.315-320(2001)
发明内容
本发明要解决的问题
然而，在许多情况下，人们在意识到身体状况不佳后，即经过了过渡状态(b点)到达早期疾病状态(c点)或疾病状态(d点)后才会去医院。在医院进行检查或图像诊断。在这种诊断中，大多数情况下，当在检查或图像诊断中发现异常时，接受诊断的人已经患了疾病。
另一方面，如果能够掌握(早期发现)上述过渡状态(点b)，则预测此时通过治疗(早期治疗)能够预防达到早期疾病状态(点c)(即，没有生病即结束)并且能够维持良好的健康状态(点a)。
鉴于上述情况，本发明提供一种能够检测向疾病状态转移前的过渡状态(健康与疾病之间的状态)的生物标志物检测方法、疾病判断方法、生物标志物检测装置以及生物标志物检测程序。
用于解决问题的技术手段
本发明的第一方面提供一种生物标志物检测方法，该生物标志物检测方法基于通过对活体进行测量而获得的数据来检测作为活体状态指标的生物标志物。该生物标志物检测方法包括以下步骤：准备基于从一个或两个以上的参考活体获得的数据的参考数据集；将从目标活体获得的目标活体数据添加到参考数据集以生成目标数据集；在参考数据集中的多个因子项目之间求出第一相关系数；在目标数据集中的多个因子项目之间求出第二相关系数；求出作为第一相关系数和第二相关系数的差分的差分相关系数；对于多个因子项目中的每一个，求出基于差分相关系数的指标；基于指标选择生物标志物。
本发明的第二方面提供一种生物标志物检测装置，该生物标志物检测装置基于通过关于活体的测量而获得的多个因子项目的数据来检测生物标志物，所述生物标志物是作为检查目标的目标活体的状态的指标。该生物标志物检测装置包括：第一存储单元，存储参考数据集，参考数据集基于从一个或两个以上的参考活体获得的参考活体数据中的多个因子项目的数据；第二存储单元，通过将从目标活体获得的目标活体数据中的多个因子项目的数据添加到参考数据集来生成并存储目标数据集；以及控制单元，在存储于第一存储单元的参考数据集中的多个因子项目之间求出第一相关系数，在存储于第二存储单元的目标数据集中的多个因子项目之间求出第二相关系数，求出作为第一相关系数和第二相关系数的差分的差分相关系数，对于多个因子项目中的每一个，求出基于差分相关系数的指标，基于指标选择生物标志物。
本发明的第三方面提供一种生物标志物检测程序，生物标志物检测程序包括使上述生物标志物检测装置执行上述生物标志物检测方法的指令。
发明效果
根据本发明的实施方式，可以获得以下效果。(1)能够确定用于表示转移到疾病状态之前的过渡状态的指标(新的生物标志物)，以及(2)能够使用该指标进行早期诊断。
附图说明
图1是用于说明从良好的健康状态向疾病状态转移的过程的示意图。
图2是用于说明根据本发明第一实施方式的生物标志物检测方法的流程图。
图3是用于说明第一实施方式的生物标志物检测方法的示意图。
图4是用于继续说明图3的第一实施方式的生物标志物检测方法的示意图。
图5是示出了用于验证第一实施方式的生物标志物检测方法的实验的结果的图。
图6是示出了根据本发明第二实施方式的生物标志物检测装置的构成的框图。
图7是用于说明根据本发明第三实施方式的生物标志物检测方法的流程图。
图8是用于说明根据本发明第三实施方式的生物标志物检测方法的示意图。
图9是用于说明根据本发明第四实施方式的生物标志物检测方法的示意图。
具体实施方式
在下文中，将参考附图对本发明的非限定性示例的实施方式进行说明。在所有附图中，相同或相应的构件或部件由相同或相应的附图标记表示，并且省略重复的说明。
(第一实施方式)
以下，参照图2至图5对根据本发明第一实施方式的生物标志物检测方法进行说明。图2是用于说明根据第一实施方式的生物标志物检测方法的流程图。图3和图4是示出根据第一实施方式的生物标志物检测方法的示意图。
如图2所示，根据第一实施方式的生物标志物检测方法包括：准备参考数据集的步骤(ST1)；生成检查目标数据集的步骤(ST2)；计算第一相关系数的步骤(ST3)；计算第二相关系数的步骤(ST4)；计算差分相关系数的步骤(ST5)；求出指标的步骤(ST6)；以及生物标志物选择步骤(ST7)。
<准备参考数据集的步骤(ST1)>
首先，准备参考数据集Dr(图3)。参考数据集Dr是作为用于生物标志物检测的参考用数据而使用的数据集合。通过针对多个活体数据提供者S1，S2，……，Sn中的每一个进行关于活体的测量，即通过对活体进行测量来准备参考数据集Dr。活体数据提供者S1，S2，……，Sn通常不包括根据第一实施方式的生物标志物检测方法的检查对象Se(下文中称为受检者Se)，但有时也可能包括在内。
此外，在第一实施方式中，活体数据提供者S1，S2，……，Sn处于良好的健康状态，并且从这些人采集活体样本(例如，血液)。这里，所谓的处于良好健康状态的活体数据提供者可以是没有主观症状的人，不需要通过健康诊断等判断为健康。然而，已判明极可能患有特定疾病的人不能是活体数据提供者。此外，活体数据提供者S1，S2，……，Sn的人数没有特别限制，例如优选为至少8人，例如进一步优选为10人以上。
对各活体样本(biological sample)进行测量和/或预定处理，在第一实施方式中，获得与作为因子项目的基因g1，g2，……，gm有关的数据D(表达水平)。在这种情况下，优选通过DNA芯片等高通量技术处理活体样本。根据高通量技术，可以测量来自一个活体样本的20,000个以上的基因的表达水平。为了便于说明，将所获得的基因表达水平数据汇总为如图3所示的矩阵形。该矩阵形参考数据集Dr内的各四边形(□)示意性地表示活体数据提供者S1的基因g1的表达水平数据、基因g2的表达水平数据、……、基因gm的表达水平数据。
<生成检查目标数据集的步骤(ST2)>
接下来，同样地从受检者Se采集活体样本，并获取关于基因g1、g2、g3、……、gm的受检者数据集De(图3)。其后，复制事先准备的参考数据集Dr，并将受检者数据集De添加到复制的参考数据集Dr，从而构建检查目标数据集Dc。
<计算第一相关系数的步骤(ST3)>
接下来，计算参考数据集Dr内的数据之间的相关系数。从图3中可以看出，在参考数据集Dr中，关于基因g1，存在对应于活体数据提供者S1，S2，……，Sn的n个人的n个数据。类似地，关于基因g2也存在n个数据。首先，计算基因g1的集合CL1r与基因g2的集合CL2r之间的相关系数。在第一实施方式中，在两个集合之间计算皮尔逊积矩相关系数(PCC)。随后，还在基因g1的集合与基因g3、g4、……、gm中的各集合之间分别获得PCC。
此外，继续在基因g2的集合与基因g3、g4、……、gm的各集合之间也获得PCC，在基因g3的集合与基因g4、g5、……、gm的各集合之间也获得PCC。以这种方式，在基因g1、g2、g3、……、gm的集合中的所有一对集合之间获得PCC。应注意，为了便于说明，将针对参考数据集Dr所获得的相关系数PCC称为PCCr。
<计算第二相关系数的步骤(ST4)>
接下来，计算检查目标数据集Dc内的数据之间的相关系数。如图3所示，虽然在检查目标数据集Dc中，属于各基因集合的数据的数量为n+1，但是使用与关于参考数据集Dr的计算方法相同的方法来针对检查目标数据集Dc计算PCC。为了便于说明，将检查目标数据集Dc中的相关系数PCC称为PCCc。
<计算差分相关系数的步骤(ST5)>
其后，计算上述相关系数PCCr和PCCc的差分相关系数。即，计算参考数据集Dr中的基因g1的集合与基因g2的集合之间的相关系数PCCr与检查目标数据集Dc中的基因g1的集合与基因g2的集合之间的相关系数PCCc的差分相关系数ΔPCC((PCCr-PCCc)的绝对值)。接下来，关于基因g1(的集合)和基因g3(的集合)的相关系数，在参考数据集Dr和检查目标数据集Dc之间计算差分相关系数ΔPCC。随后，关于基因g1与基因g4、g5、……、gm中的每一个之间的相关系数，在参考数据集Dr与检查目标数据集Dc之间计算差分相关系数ΔPCC(图3)。类似地，关于基因g2与基因g3、g4、……、gm中的每一个之间的相关系数，也在数据集Dr与Dc之间计算差分相关系数ΔPCC。以这种方式，在参考数据集Dr与检查目标数据集Dc之间，针对每两组基因集合的对应组合计算差分相关系数ΔPCC。
接下来，从以这种方式计算的ΔPCC中提取超过阈值(可以是固定值也可以是变量值)的ΔPCC。这里，为了便于说明，假设基于所选择的ΔPCC构建图4所示的差分相关系数网络Nrc。例如，如果提取了基因g1的相关系数PCC与基因g2的相关系数PCC之间的差分相关系数ΔPCC，则设定对应于基因g1的节点G1和对应于基因g2的节点G2，该等节点G1和G2通过分支B连接(链接)。对已提取的全部差分相关系数ΔPCC执行类似的操作，并构建差分相关系数网络Nrc(图4)。
<求出指标的步骤(ST6)>
接下来，针对每个节点(结节点)计算与其他节点的相关系数的平均值。首先，计算关注的节点与关于该节点的主节点之间的相关系数的平均值sPCCin。这里，所谓的主节点是与关注的节点链接的节点。例如，当关注图4的节点G1时，节点G2、G3和G4链接于节点G1。因此，该等节点G2、G3和G4是节点G1的主节点。节点G1和G2之间的相关系数、节点G1和G3之间的相关系数以及节点G1和G4之间的相关系数被平均，获得平均值sPCCin。
应注意，例如，节点G1和G2之间的相关系数相当于事先计算的基因g1和g2之间的差分相关系数(ΔPCC)。即，该示例中的平均值sPCCin是基因g1和g2之间的ΔPCC、基因g1和g3之间的ΔPCC以及基因g1和g4之间的ΔPCC的平均值。
此外，当关注图4的节点G5时，仅一个节点G2链接于节点G5。在这种情况下，可以不平均而将节点G5和G2之间的相关系数作为sPCCin使用。
接下来，计算关于所关注的节点的主节点与辅助节点之间的相关系数的平均值sPCCout。这里，所谓的辅助节点是与关注的节点的主节点链接且未与关注的节点链接的节点。对于图4的节点G1，链接到主节点G2的节点G5、G6和G7、链接到主节点G3的节点G8、以及直接链接到主节点G4的节点G9和G10，相当于辅助节点。因此，在主节点G2与每个辅助节点G5、G6和G7之间、主节点G3与辅助节点G8之间、主节点G4与每个辅助节点G9和G10之间的总共六个相关系数被平均，获得平均值sPCCout。
这里，例如，节点G2和G5之间的相关系数相当于分别对应于这些节点的基因g2和g5之间的差分相关系数ΔPCC。
这里，再次参考图3。在图GR中，横轴表示基因表达水平，纵轴表示概率。在图GR中，关于参考数据集Dr中的(即，多个活体数据提供者S1，S2，……，Sn的)基因g1的表达水平-概率曲线Cr以虚线表示。如图GR所示，多个活体数据提供者S1，S2，……，Sn的基因g1的表达水平的概率大致正态分布，并且从该分布图求出表达水平的平均值Xr。另外，在图GR中，受检者Se的基因g1的数据(表达水平)也以实线表示，当其表达水平设定为Xe时，与平均值Xr的差sED由|Xr-Xe|获得。
接下来，根据下式(1)，由上述平均值sPCCin、平均值sPCCout和差sED，求出关于节点G1(即，基因g1)的指标(得分)Is。
Is＝sED×sPCCin/sPCCout……式(1)
然后，对于全部节点G2、G3，……，G10以同样的方式计算指标Is。
<选择生物标志物的步骤(ST7)>
接下来，如图4示意性示出的，针对全部节点计算的多个指标Is按由大到小的顺序排序。从排序的指标Is中，按由大到小的顺序选择预定数量的指标Is。由此，检测与所选择的预定数量的指标Is对应的基因作为生物标志物。另外，如图4所示，可以确定阈值Vth，并且可以选择超过阈值Vth的指标Is。此外，代替对全部节点进行计算，也可以预先选择具有预定sED值(例如，sED大于或等于特定值)的节点，针对该所选节点计算ΔPCC，并且计算指标。
如上所述，根据第一实施方式的生物标志物检测方法，首先，计算从活体数据提供者S1，S2，……，Sn获得的参考数据集Dr的因子项目之间的相关系数PCCr，并且计算通过将受检者Se的受检者数据集De添加于参考数据集Dr而获得的检查目标数据集Dc的各因子项目之间的相关系数PCCc。接下来，求出其差分相关系数ΔPCC，并且从其中提取超过阈值的差分相关系数ΔPCC，从而构建差分相关系数网络Nrc。针对差分相关系数网络Nrc的全部节点中的每一个，计算sPCCin和sPCCout。另一方面，求出关于各因子项目的参考数据集Dr的平均值与检查目标数据集Dc之间的差sED。通过包括sED、sPCCin和sPCCout的式(1)来计算指标Is，并且检测与超过阈值Vth的指标Is对应的基因作为生物标志物。
生物标志物被检测出是由于受检者Se从处于(从外观上看不明显的)健康状态的方面考虑，与活体数据提供者S1，S2，……，Sn(的平均值)不同。这意味着假设受检者Se像活体数据提供者一样处于良好的健康状态(点a)的话，则数据集Dr和Dc之间的差分相关系数ΔPCC几乎为零，因此从未检测到生物标志物的事实可以清楚地看出。
另一方面，先前说明的过渡状态(图1的点b)是虽然受检者本身没有特别的主观症状但有可能立即转移到早期疾病状态的状态。在这样的状态下，通常已知存在波动增大并且与该波动强烈相关的变量。表示参考数据集Dr和检查目标数据集Dc之间的较大差异的因子项目被认为相当于在过渡状态下其值的波动幅度变大并且与该运动强烈相关的生物因子。因此，当检测到生物标志物时，能够判断受检者Se的健康状态处于过渡状态。
其次，对用于验证根据第一实施方式的生物标志物检测方法的效果所进行的实验进行说明。在该实验中，对于17位健康受检者Se1～Se17于鼻腔内接种流感病毒，然后随时间的推移进行根据第一实施方式的生物标志物检测方法15次。图5是表示该实验的结果的表。表中的“N”表示根据第一实施方式的生物标志物检测方法未检测到生物标志物，“C”表示根据第一实施方式的生物标志物检测方法检测出了生物标志物，“S”表示受检者实际上患了流感。
从该表可知：没有检测到生物标志物的受检者Se2、Se3等不会变成疾病状态，而检测出生物标志物的全部受检者Se1、Se5等随后变成疾病状态。从该结果可以明确地看出根据第一实施方式的生物标志物检测方法的有益效果。
应注意，在该实验中，在向受检者鼻腔内接种流感病毒后进行生物标志物的检测，并且检测到生物标志物的受检者为流感发病状态，因此可以说通过生物标志物的检测发现了流感发病的前兆。然而，一般而言，从检测到生物标志物可以看出的是：健康状态是过渡性的，或者有某种疾病发病的前兆，而具体的疾病不能确定。如果如上述流感实验那样将对应的因子项目与疾病相关联，则当检测到生物标志物时就可以确定其后可能发病的疾病。也就是说，根据第一实施方式的生物标志物具有可能成为特定疾病发病前兆的优点。
(第二实施方式)
接下来，对根据本发明第二实施方式的生物标志物检测装置进行说明。图6是示出了根据第二实施方式的检测装置的构成例的框图。图6所示的生物标志物检测装置1包括控制单元10、存储单元11、存储单元12、输入单元13、输出单元14和接口单元15。
控制单元10使用CPU(中央处理单元)等电路进行构成并控制整个检测装置1。存储单元11包括HDD(硬盘驱动器)等磁记录装置和SSD(固态驱动器)等非易失性辅助记录装置。存储单元11记录包括根据本发明实施方式的检测程序11a的各种程序。检测程序11a包括使检测装置1实施根据第一实施方式的生物标志物的检测方法的指令(代码)。
应注意，检测程序11a可以存储在计算机可读存储介质13a中，并且检测程序11a可以通过例如输入单元13从计算机可读存储介质13a安装到存储单元11。这里，计算机可读存储介质13a可以是包括光盘存储介质、磁存储介质等的非暂时性或有形的计算机可读存储介质，所述光盘存储介质包括硬盘驱动器(HDD)、固态驱动器(SSD)、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦除可编程ROM(EPROM或闪存存储器元件)、光盘存储器(CD-ROM)或数字通用盘ROM(DVD-ROM)等。
此外，存储单元11能够记录第一实施方式中说明的参考数据集Dr。参考数据集Dr可以通过输入单元13输入并记录在存储单元11中，或者可以通过接口单元15例如从外部数据库等输入和记录。
存储单元12包括SDRAM(同步动态随机存取存储器)、SRAM(静态随机存取存储器)等易失性存储装置。存储单元12能够存储第一实施方式中说明的受检者数据集De(图3)。受检者数据集De可以优选地通过输入单元13存储在存储单元12中。注意，第一实施方式中说明的检查目标数据集Dc(图3)可以通过以下方式生成：例如，将记录在存储单元11中的参考数据集Dr读取到控制单元10；将存储在存储单元12中的受检者数据集De读取到控制单元10；利用控制单元10将受检者数据集De添加到参考数据集Dr以生成检查目标数据集Dc。所生成的检查目标数据集Dc也可以存储在存储单元12中。
输入单元13包括键盘或鼠标、输入/输出(I/O)装置等硬件、以及驱动器等软件。I/O装置能够访问计算机可读存储介质13a。输出单元14包括显示器或打印机等硬件、以及驱动器等软件。
接口单元15从外部获取各种数据。具体地，由于接口单元15经由通信网络捕获数据，因此接口单元15包括：硬件(例如，连接LAN(局域网)电缆的端口或连接可连接于测量装置的并行电缆等专用线的端口等)和软件(例如，驱动程序)。
将记录在存储单元11中的检测程序11a存储在存储单元12中，通过基于控制单元10的控制来执行检测程序11a，从而作为根据第二实施方式的检测装置1发挥作用。
应注意，在第二实施方式中，存储单元11和存储单元12是单独构成的，但是，在其他实施方式中，存储单元11和存储单元12也可以由一个硬件构成。即，也可以将一个硬件中的不同区域用作存储单元11和存储单元12。
再者，构成检测装置1的控制单元10、存储单元11、存储单元12、输入单元13、输出单元14和接口单元15可以设置在单一壳体中或者设置在相同位置，也可以将这些组件的每一个或一部分设置在其他位置的一个或多个壳体内，通过有线或无线网络进行连接。此外，由检测装置1执行的各种处理也可以经由因特网等网络使用云计算来执行。
此外，可以设置多台检测装置1，并行执行包括上述生物标志物检测方法在内的各种处理。可替代地，检测装置1的每个组件可以由多个单元(例如，两个控制单元10和两个存储单元11)构成，并且可以并行执行各种处理。通过这种并行处理可以提高速度，此外，如果数据并行存储，则可以增加容量并且可以提高速度。进而，如果在医院和医院之外的检查机构等实现数据共享的同时执行并行处理，则可以对更多患者进行检查并提高诊断效率。
如上所述，根据第一实施方式的生物标志物检测方法优选使用高通量技术，并且最好使用可以对应高通量技术的装置。虽然人类基因有超过20,000个，例如，当作为多个因子项目使用关于20,000个基因(m＝20,000)的表达水平时，在计算多个因子项目之间的第一相关系数的步骤(ST3)、计算多个因子项目之间的第二相关系数的步骤(ST4)和计算第一相关系数与第二相关系数的差分相关系数的步骤(ST5)中，必须执行20000C2(＝199,990,000)次计算。不用说，人类不可能在合理的时间内准确地执行如此巨大的计算，必须使用能够精确执行大量计算的装置。即使多人执行上述计算，也需要花费大量时间(可能需要很多年)，在人类进行计算期间，患者的病情恐怕会恶化。这不能达到对向疾病状态转移前的过渡状态(健康与疾病之间的状态)进行检测的目的。因此，为了实现上述生物标志物检测方法，需要使用能够高速且准确地执行大量计算的检测装置1。对于执行根据下述第三实施方式的生物标志物检测方法的装置和执行根据第四实施方式的生物标志物检测方法的装置也是如此。
(第三实施方式)
以下，参照图7对根据本发明第三实施方式的生物标志物检测方法进行说明。图7是示出了根据第三实施方式的生物标志物检测方法的流程图。
如图7所示，根据第三实施方式的生物标志物检测方法包括获取高通量数据的步骤(ST11)、选出差异因子的步骤(ST12)、聚类步骤(ST13)和选出生物标志物的步骤(ST14)。
首先，在获取高通量数据的步骤(ST11)中，于不同的时间点从受检者Se获得高通量数据。具体而言，首先，按时间顺序多次从受检者Se采集活体样本。采集活体样本的次数例如优选为5次以上。此外，每次的间隔根据疾病状态，可以设置为几天、几周、几个月或几年，也可以是例如几分钟或几小时。
通过高通量技术从以这种方式获得的多个活体样本中的每一个获得作为因子项目的基因表达水平来作为高通量数据。
接下来，在选出差异因子的步骤(ST12)中，从所获得的高通量数据中选出差异因子。即，从利用高通量技术自一个活体样本所获得的20,000个以上基因数据中选出差异基因。这里，差异基因是表现出表达水平显著变化的基因。具体地，通过如下步骤进行选出操作。首先，将多个活体样本中第一次采集到的活体样本用作对照样本。为了便于说明，将从该对照样本获得的数据称为Ddmc，将第二次采集的活体样本的基因数据称为Ddm。接下来，对该基因的数据Ddm进行学生t检验(Student's t-test)，并选出与对照样本的数据Ddmc相比表现出表达水平显著变化的基因。为了便于说明，将该基因称为基因Ddm1。
再者，在第三实施方式中，基因Ddm1的选出使用了学生t检验，但在其他实施方式中，也可以应用其他检验方法，例如曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)。当作为总体(population)的Ddm不遵循正态分布时，这样的通过非参数方法的检验特别有效。此外，在进行学生t检验的情况下，显著性水平α的值可以适当地设定为0.05、0.01等值。
接下来，在聚类步骤(ST13)中，在选出差异因子的步骤(ST12)中选出的差异因子(差异基因)被分类为多个簇。
在该步骤(ST12)中，首先，通过对与对照样本的数据Ddmc相比显示出表达水平显著变化的基因Ddm1，使用伪发现率FDR(False Discovery Rate)，进行多重比较(MultipleComparisons)，或者通过校正多重学生t检验校正来获得基因Ddm2(未示出)。接下来，使用双倍变化方法(Two-fold Change Method)，从基因Ddm2中选出标准偏差SD相对显著变化的基因作为差异基因Dsm(图8)(ST12)。这里所选出的差异基因Dsm不仅与对照样本的数据Ddmc相比显示出显著差异，而且与其自身的平均值也相差很大。
接下来，计算差异基因Dsm之间的相关系数。这里，为了便于说明，假设已选出基因gn1、gn2、gn3、……、gnp作为差异基因Dsm。此外，假设基因gn1的数据(表达水平)在活体样本的采集时间点t1、t2、t3、……、tp依次为gn11、gn12、gn13、……、gn1p，则获得具有p个元素的集合CL1m：{gn11，gn12，gn13，……，gn1p}。类似地，假设基因gn2的表达水平在活体样本的采集时间点t1、t2、t3、……、tp依次为gn21、gn22、gn23、……、gn2p，则获得具有p个元素的集合CL2m：{gn21，gn22，gn23，……，gn2p}。对于其他基因gn3、……、gnp获得同样的集合CL3m、……、CLpm。
然后，在全部的基因集合CL1m、CL2m、CL3m、……、CLpm中的所有一对集合之间计算相关系数。该相关系数可以是皮尔逊相关系数(PCC)。从所计算的相关系数PCC中，选出超过阈值的相关系数，例如，基于所选出的PCC来构建网络。例如，当集合CL1m和CL2m之间的相关系数PCC超过阈值时，设定对应于基因gn1的节点Gn1和对应于基因gn2的节点Gn2，并且将这些节点Gn1和Gn2以分支B链接。对超过阈值的所有PCC执行类似的操作，如图8所示构建网络Nm。
此后，在网络Nm中对节点进行聚类。也就是说，多个节点被分类成组(簇)。这里所说的聚类是将多个活体分子分别分类为彼此高度相关的组的处理，并且将活体分子被分类到的每个组称为簇。即，以使彼此高度相关的活体分子成为一个簇的方式将上述差异基因Dsm分类为n个簇。参考图8，示出了以虚线界定的五个簇和每个簇中包括的两个或三个节点。然而，簇的数量和簇中包括的节点的数量不限于图8的示例，也可以适当确定。例如，簇的数量可以总共为三个以上，并且一个簇可以包括五个或更多个节点。
接下来，在选出生物标志物候选的步骤(ST14)中，选出聚类步骤(ST13)所获得的多个簇中的、簇内侧的因子项目之间的相关性增加、簇内侧的因子项目的标准偏差增大以及簇内侧的因子项目和外侧的因子项目之间的相关性降低最显著的簇作为生物标志物。
具体地，对于每个簇，计算簇内侧节点之间的相关系数的平均值PCCin(下文中称为内部PCC平均值)，计算簇内侧节点与外侧节点之间的相关系数的平均值PCCout(下文中称为内外PCC平均值)，并计算内侧节点的标准偏差SDin。参考图8，形成包括节点Gn1、Gn2和Gn3的簇C。针对该簇C，对簇C内侧的节点Gn1和Gn2之间的相关系数(即，基因gn1和gn2之间的相关系数PCC)、节点Gn2和Gn3之间的相关系数(基因gn2和gn3之间的相关系数PCC)以及节点Gn3和Gn1之间的相关系数(基因gn3和gn1之间的相关系数PCC)进行平均以获得内部PCC平均值PCCin。
随后，对节点Gn1与直接连接于节点Gn1但位于簇C外侧的节点Gn4之间的相关系数(基因gn1和gn4之间的相关系数PCC)、节点Gn2与直接连接于节点Gn2但位于簇C外侧的节点Gn5之间的相关系数(基因gn2和gn5之间的相关系数PCC)、节点Gn3与直接连接于节点Gn3但位于簇C外侧的节点Gn6和Gn7各自之间的相关系数(基因gn3和gn6之间的相关系数PCC、基因gn3和gn7之间的相关系数PCC)共计四个相关系数进行平均，得到内外PCC平均值PCCout。
接下来，计算分别对应于簇C内部的节点Gn1、Gn2和Gn3的基因gn1、gn2和gn3的数据(表达水平)的标准偏差SDin。
从如上所述获得的内部PCC平均值PCCin、内外PCC平均值PCCout以及标准偏差SDin，根据下式(2)计算簇C的指标Im。
Im＝SDin×PCCin/PCCout……式(2)
随后，对所有簇执行同样的计算，并且选择提供了最大指标Im的簇(或对应于属于该簇的节点的基因组)作为生物标志物。
注意，对于相同的节点(群)，可以改变簇的数量和簇中包括的节点的数量，并且可以多次重复进行同样的计算以找到提供更大指标Im的簇。
此外，可以对每个簇的指标Im进行显著性分析，以判定簇是否是生物标志物。
再者，还可以想到在不进行聚类的情况下分别对各基因进行指标计算，能够使用在上述步骤ST12中选出差异基因Dsm时计算的标准偏差SD来计算指标。具体地，可以根据通过用该标准偏差SD替换上述式(1)的分子的sED而获得的下式(3)来求出指标It。
It＝SD×sPCCin/sPCCout……式(3)
将针对全部节点(差异基因Dsm)计算的多个指标It按照由大到小的顺序排序，并且从排序的指标It中按照由大到小的顺序选择预定数量的指标。由此，与所选择的预定数量的指标It相对应的基因作为生物标志物被检测。
如上所述，在根据第三实施方式的生物标志物检测方法中，从自受检者Se按时间顺序采集的多个活体样本中获得基因数据(表达水平)，并从获得的数据中选出差异基因Dsm。关于差异基因Dsm，获得相关系数PCC，并且基于相关系数PCC构建网络Nm。将构成网络Nm的节点分组为簇，针对每个簇计算指标Im，并且选择与包括在具有最大指标值的簇中的节点相对应的基因作为生物标志物。
另外，在不进行聚类而分别对各基因进行指标计算的情况下，可以通过上式(3)计算指标It，其中，上式(3)使用在选出差异基因Dsm(步骤ST12)时计算出的标准偏差SD。由于该标准偏差SD是能够表示关注的基因的表达水平已经增加或已经急剧增加的变量，因此可以替代式(1)中的sED。
根据第三实施方式，选出差异因子(表示表达水平的显著变化的基因Dsm)，计算它们之间的相关系数，进行聚类，针对簇选择指标Im最大的簇作为生物标志物，或者不进行聚类，分别对各基因进行指标计算的情况下，使用在选出差异因子时计算的标准偏差SD来计算指标It(式(3))，按照其值由大到小的顺序选择一或两个以上的预定数量的指标It，因此可以求出彼此高度相关的多个节点。在过渡状态下，通常已知存在波动增大并且与该波动强烈相关的变量。因此，当通过根据第三实施方式的生物标志物检测方法检测到生物标志物时，可知受检者Se处于过渡状态。
(第四实施方式)
以下，参照图9对根据本发明第四实施方式的生物标志物检测方法进行说明。根据第四实施方式的生物标志物检测方法与根据第一实施方式的生物标志物检测方法的不同之处在于受检者Se的活体样本的采集次数不同。具体地，在第一实施方式的生物标志物检测方法中，受检者Se的活体样本的采集次数为一次，但是在第四实施方式的生物标志物检测方法中，是按照时间顺序采集了多次。在下文中，将围绕不同点对第四实施方式的生物标志物检测方法进行说明。
参考图9，获得从在不同时间点t1、t2和t3处自受检者Se采集的活体样本中获取的受检者数据集Dem。为了便于说明，采集活体样本的次数设定为3次，但例如优选为5次以上。此外，每次的间隔根据疾病状态，可以设置为几天、几周、几个月或几年，也可以是例如几分钟或几小时。
如在第一实施方式中那样将受检者数据集Dem添加到预先准备的参考数据集Dr中，创建检查目标数据集Dcm。在该示例中，检查目标数据集Dcm中属于各基因集合的数据的数量为n+3。
接下来，以与第一实施方式中用于计算相关系数的步骤(ST3)和用于计算第二相关系数的步骤(ST4)同样的方式，计算参考数据集Dr内的数据之间的相关系数PCCr和检查目标数据集Dcm内的数据之间的相关系数PCCc，计算参考数据集Dr内的数据之间的相关系数PCCr和检查目标数据集Dcm内的数据之间的相关系数PCCc之间的差分相关系数ΔPCC。接下来，以与第一实施方式中计算差分相关系数的步骤(ST5)同样的方式，从ΔPCC中提取超过阈值的ΔPCC，构建图4所示的差分相关系数网络Nrc。
关于差分相关系数网络Nrc，以与第一实施方式中求出指标的步骤(ST6)同样的方式，求出关注节点与主节点之间的相关系数的平均值sPCCin和与关注节点相关的主节点与辅助节点之间的相关系数的平均值sPCCout。
参考图9，图GRm中以虚线表示基因g1的表达水平-概率曲线。在该图中，示出了参考数据集Dr中的关于基因g1的表达水平-概率曲线Cr和受检者数据集Dem中的关于基因g1的表达水平-概率曲线Ce。这里，平均值Xr表示表达水平-概率曲线Cr的平均值，平均值Xe表示表达水平-概率曲线Ce的平均值。从该图中，求出平均值Xr和Xe之间的差sED(|Xr-Xe|)。
接下来，根据上式(1)，由上述平均值sPCCin、平均值sPCCout和差sED，求出关于节点G1(即，基因g1)的指标Is。
然后，针对全部节点G2、G3、……、G10(即，对应的基因g2、g3、……、g10)以同样的方式计算指标Is。
接下来，如图4示意性所示的那样，将针对全部节点计算的多个指标Is按由大到小的顺序进行排序。从排序的指标Is中，按由大到小的顺序选择预定数量的指标Is。检测与所选择的预定数量的指标Is对应的基因作为生物标志物。所选择的指标Is的数量可以通过设定阈值来确定，可设定为选择超过阈值的指标Is。
另外，通过根据第四实施方式的生物标志物检测方法，求出参考数据集Dr的因子项目间的相关系数PCCr与检查目标数据集Dcm的因子项目间的相关系数PCCc的差分相关系数ΔPCC，从基于此的指标可以检测生物标志物，因此表现出与根据第一实施方式的生物标志物检测方法同样的效果。
另外，如果使用通过根据上述实施方式的生物标志物检测方法或检测装置探索到的生物标志物，则能够进行某种疾病的判定(确定是处于即将生病之前的状态还是即将从疾病康复的状态)。对作为判定目标的人进行检查，从所采集的活体样本通过计算来求出生物标志物，并将所求出的生物标志物与已经探索到的生物标志物进行比较。例如，对已经被探索到并且对应于预定疾病的生物标志物的基因组(上位的基因组或预先指定的基因组，并且基因组所包括的基因可以为一个)，判定是否包括在所求出的生物标志物中。
可以通过例如根据第二实施方式的生物标志物检测装置自动进行该判定，或者可以由医生进行该判定。
此外，当根据判定结果判定为是与疾病相对应的生物标志物或基因时，可以提示与该疾病有关的信息。
由此，可以判定此人是否处于即将患预定疾病的状态或即将从预定疾病康复的状态。
尽管上面已经描述了根据本发明的生物标志物检测方法、生物标志物检测装置和生物标志物检测程序的几个实施方式，但是本发明不限于上述几个实施方式，可以在权利要求书保护的范围内进行各种修改或改变。
例如，在第一实施方式和第四实施方式中，采集受检者Se的活体样本之前准备了参考数据集Dr，但在其他实施方式中，也可以在受检者Se的活体样本的采集后或者在从该活体样本中获得与基因g1、g2、g3、……、gm相关的受检者数据集De之后进行准备。此外，可以预先构建参考数据集Dr并将其录入到数据库中。以这种方式，必要时能够以例如通过接口单元15从数据库下载到存储单元11中的方式来准备参考数据集Dr。
此外，在第一实施方式和第四实施方式中，根据式(1)计算了指标Is，然而，发明人已经通过探讨明确了即使将该式的分母(sPCCout)设定为1(即，仅基于分子来计算指标Is)，也能够选择生物标志物。
进而，在第一实施方式和第四实施方式中，在假设看起来健康状况良好的前提下检查受检者Se是否处于过渡性健康状态。在其他实施方式中，与此相反，也可以以受检者Se患有特定疾病为前提。在这种情况下，患有与受检者Se相同的疾病的患者可以成为活体数据提供者S1、S2、……、Sn。在这种情况下，当从受检者Se检测到生物标志物时，受检者Se的健康状况位于从疾病状态(图1中的点d或c)向良好状态(图1中的点a)过渡的状态，推断受检者Se正在康复。再者，所谓特定疾病不限于某种疾病，也可以是任何疾病。
另外，当受检者Se患有特定疾病并且正在接受针对该疾病的特定治疗时，接受相同治疗的患者也可以成为活体数据提供者S1、S2、……、Sn。在这种情况下，当从受检者Se检测到生物标志物时，说明该治疗对受检者Se有效，处于从疾病状态(图1中的点d或c)向良好状态(图1中的点a)过渡的状态，推断受检者Se正在康复。
此外，在第三实施方式中，当对健康状态良好的受检者Se能够检测到生物标志物时，可知该受检者Se的健康状况处于由良好状态(图1中的点a)向疾病状态(图1中的点d或c)过渡的状态(图1中的点b)。与此相反，如果在受检者Se处于疾病状态时检测到生物标志物，则该受检者Se的健康状况处于过渡状态，推断受检者Se正在康复。
这样，当受检者Se处于疾病状态时，即使当患者本身不能感觉到病情的改善或者通过常规检查无法确认病情的改善时，也可以根据本发明实施方式的生物标志物检测方法来确认药物是否有效。因此，可以正确地判断是否要继续治疗。
另外，通过常规检查来确认病情的改善可能需要很长时间。在这种情况下，当判明经过长期等待后没有药效时，在此期间病情有可能已经恶化。如果使用根据本发明实施方式的生物标志物检测方法，则可以在早期掌握状态转移的预兆，从而能够在药物开始使用后的较短期间内判断是否有药效。因此，当没有药效时，不需要进行无用的治疗，可以在早期更改为另一种治疗方法，可以使疾病的进展得到延迟并改善病情。另外，可以避免昂贵医药品的长期无益的使用，并且可以降低医疗费用。
此外，根据第四实施方式的生物标志物检测方法也可以在根据第二实施方式的生物标志物检测装置1中实施。在这种情况下，用于使检测装置1执行根据第四实施方式的生物标志物检测方法的生物标志物检测程序可以记录在存储单元11中。此外，该检测程序也可以记录在非暂时性计算机可读存储介质或有形的计算机可读存储介质上。
此外，在第四实施方式中，由从受检者Se的活体样本中按时间顺序获取的多个数据构建受检者数据集Dem，并将其添加到参考数据集Dr以构建检查目标数据集Dcm，但是在其他实施方式中，也可以单独使用不同时间点的数据。即，可以在每次于不同时间点采集活体样本时实施根据第一实施方式的生物标志物检测方法。更具体地，当在时间点t1从受检者Se采集活体样本时，实施根据第一实施方式的生物标志物检测方法，也可以在各时间点t2、t3、……分别重复该方法。这种检测方法也可以通过检测程序由上述检测装置1实施，并且该检测程序也可以记录在非暂时性计算机可读存储介质或有形计算机可读存储介质上。
此外，在第一实施方式、第三实施方式和第四实施方式中，已经说明了构建差分相关系数网络Nrc或网络Nm的示例，但是也可在不构建网络的情况下计算节点之间的相关系数，因此，不一定必须构建网络。
此外，在第一实施方式和第四实施方式中，已经说明了针对差分相关系数网络Nrc使用式(1)来计算指标Is的示例，但也可以使差分相关系数网络Nrc的节点聚类，依据式(2)计算指标Im来选择生物标志物。
即，生物标志物检测方法总共具有以下四种情况：在根据第一实施方式和第四实施方式的生物标志物检测方法中，针对差分相关系数网络Nrc使用式(1)来计算指标Is的情况；将差分相关系数网络Nrc的节点聚类并且根据式(2)计算指数Im的情况；在根据第三实施方式的生物标志物检测方法中，针对基于与差异基因Dsm相关的相关系数PCC构建的网络Nm，使用式(1)计算指标Is的情况；以及将该网络Nm的节点聚类并根据式(2)计算指标Im的情况。
另外，尽管在第三实施方式中从利用高通量技术获取的高通量数据中选择了差异因子，但是也可以在第一实施方式和第四实施方式中选择差异因子。此外，使用上述sED，例如，可以选择具有预定值以上的sED的因子作为差异因子。
此外，在上述实施方式中，为了便于说明，例示了基因(的表达水平)作为因子项目，但是，无论基因如何，都可以使用血液检查中规定的检查项目(蛋白质或胆固醇、血糖值等测量项目、关于代谢物的测量项目等)的数值。另外，当采集活体样本并从活体样本中提取因子项目时，作为活体样本不限于血液，可以是唾液或汗液，或者尿液或粪便等排泄物，也可以是活体组织(例如，肝损伤情况下的肝组织)。另外，可以使用通过将诸如心电图或脑电波、计算机断层扫描(CT)或(核)磁共振成像(MRI)、PET(正电子发射断层扫描)图像等信号进行数字化处理而获得的数值等。另外，还可以使用通过测量从身体发出的声音(例如语音或心音)并对测量值进行数字化处理而获得的数值等。另外，尽管在以上描述中使用了因子项目这一术语，但是因子项目是指可以成为上述网络的节点的项。
根据本发明的生物标志物检测方法能够在综合医院或大学医院等实施，但也可以由医院外的检查机构、面向个人提供血液诊断服务或提供基因诊断服务的民营企业等来实施。当然，这种检查机构和企业等能够使用根据本发明的生物标志物检测装置和检测程序。
此外，根据本发明的生物标志物检测方法、检测装置和检测程序不仅可以应用于人类，而且也可以应用于动物等一般生物。
通常，作为用于诊断疾病状态的指标有生物标志物。生物标志物用于判别良好状态(参考值内)和疾病状态(参考值外)，或用于检查疾病状态的变化(改善或恶化)。另一方面，根据本发明的生物标志物检测方法能够检测从良好状态向所述疾病状态转移的前兆(过渡状态)。也就是说，根据本发明的生物标志物检测方法具有可早期防患疾病的优点。
此外，常规生物标志物是包含在体液(例如，从活体采集的血清或尿液等)和组织中的化学物质，可以通过分子式或特性来确定。另一方面，根据本发明的生物标志物因受检者和疾病而不同，并且被检测出之后其存在才变得明确，因此，几乎不可能通过结构(分子式等)或特性来直接确定，大概不太现实。因此，根据本发明的生物标志物与常规生物标志物是不同的。
换句话说，根据本发明另一实施方式的生物标志物是通过生物标志物检测方法检测到的生物标志物，该生物标志物检测方法基于通过与活体相关的测量获得的数据来检测作为活体状态的指标的生物标记物，该生物标志物检测方法包括以下步骤：基于从多个参考活体的每一个获得的数据准备参考数据集；将从目标活体获得的目标活体数据添加到参考数据集以生成目标数据集；在参考数据集中的多个因子项目之间求出第一相关系数；在目标数据集中的多个因子项目之间求出第二相关系数；求出作为第一相关系数和第二相关系数的差分的差分相关系数；针对多个因子项目中的每一个基于差分相关系数求出指标；基于指标选择生物标志物。
注意，根据上述实施方式的生物标志物检测方法和生物标志物检测程序是用于具体地找出表示受检者处于过渡状态(表示疾病状态的前兆)的指标的方法和程序，不是简单地由计算机执行传统上已知的日常活体数据处理的方法和程序。
另外，上述生物标志物有时称为动态网络生物标志物(Dynamic NetworkBiomarker：DNB)。
符号说明
D：数据
Dc、Dcm：检查目标数据集
De、Dem：受检者数据集
Dr：参考数据集
g1、g2、……、gm：基因
G1、G2、G3，G4、……、G10：节点
Nrc、Nm：差分相关系数网络
Se：受检者
S1、S2、……、Sn：活体数据提供者
1：检测装置
10：控制单元
11：存储单元
11a：检测程序
12：存储单元
13：输入单元
13a：计算机可读存储介质
14：输出单元
15：接口单元

Claims (13)

1.一种生物标志物检测方法，所述生物标志物检测方法基于通过关于活体的测量而获得的数据来检测用于表示活体状态的生物标志物，所述生物标志物检测方法包括以下步骤：
准备基于从一个或两个以上的参考活体所获得的数据的参考数据集；
将从目标活体获得的目标活体数据添加到所述参考数据集以生成目标数据集；
在所述参考数据集中的多个因子项目之间求出第一相关系数；
在所述目标数据集中的多个因子项目之间求出第二相关系数；
求出差分相关系数，所述差分相关系数为所述第一相关系数和所述第二相关系数的差分；
对于所述多个因子项目中的每一个，求出基于所述差分相关系数的指标；
基于所述指标来选择生物标志物。
2.如权利要求1所述的生物标志物检测方法，其中，
求出所述指标的步骤进一步包括：
求出所述多个因子项目中的一个因子项目与一个或两个以上其他因子项目之间的所述差分相关系数的第一平均值的步骤，其中，所述一个或两个以上其他因子项目相对于所述一个因子项目具有预定相关系数，
基于所述第一平均值来求出所述指标。
3.如权利要求2所述的生物标志物检测方法，其中，
求出所述指标的步骤进一步包括：
求出与所述参考数据集中的所述多个因子项目中的一个因子项目相关的多个数据的平均值的步骤；以及
求出所述目标活体数据中的所述一个因子项目的数据与所述平均值之间的差的步骤，
基于所述第一平均值和所述差来求出所述指标。
4.如权利要求3所述的生物标志物检测方法，其中，
求出所述指标的步骤进一步包括：求出所述其他因子项目与一个或两个以上的进一步另外的因子项目之间的所述差分相关系数的第二平均值的步骤，其中，所述一个或两个以上的进一步另外的因子项目相对于所述其他因子项目具有预定相关系数，
所述指标通过由(所述差×所述第一平均值)/(所述第二平均值)表示的公式求得。
5.如权利要求3所述的生物标志物检测方法，其中，
求出所述指标的步骤进一步包括对于全部所述多个因子项目执行：求出所述多个数据的所述平均值的步骤；求出所述差的步骤；以及求出所述第一平均值的步骤，
对于全部所述多个因子项目，基于所述第一平均值和所述差求出所述指标。
6.如权利要求4所述的生物标志物检测方法，其中，
求出所述指标的步骤进一步包括：
求出所述多个数据的所述平均值的步骤；
对于全部所述多个因子项目执行求出所述差的步骤和求出所述第一平均值的步骤；以及
求出所述其他因子项目与所述一个或两个以上的进一步另外的因子项目之间的所述差分相关系数的所述第二平均值的步骤，其中，所述一个或两个以上的进一步另外的因子项目相对于所述其他因子项目具有预定相关系数，
对于全部所述多个因子项目，基于(所述差×所述第一平均值)/(所述第二平均值)求出所述指标。
7.如权利要求5或6所述的生物标志物检测方法，其中，
选择所述生物标志物的步骤中，当将针对全部所述多个因子项目求出的所述指标按由大到小的顺序排列时，按照由大到小的顺序选择一个或两个以上的预定数量的指标作为所述生物标志物。
8.如权利要求1～7中任一项所述的生物标志物检测方法，其中，
从所述一个或两个以上的参考活体获得的数据是从健康状态良好的活体获得的数据。
9.如权利要求1～7中任一项所述的生物标志物检测方法，其中，
从所述一个或两个以上的参考活体获得的数据是从患有特定疾病的活体获得的数据。
10.如权利要求1～9中任一项所述的生物标志物检测方法，其中，
生成所述目标数据集的步骤通过将从所述目标活体多次获得的目标活体数据中的所述多个因子项目的数据添加到所述参考数据集来生成所述目标数据集。
11.一种疾病判断方法，其中，
使用根据权利要求1～10中任一项所述的生物标志物检测方法来检测所述生物标志物，并且判断所检测到的所述生物标志物是否是对应于预定疾病的生物标志物。
12.一种生物标志物检测装置，所述生物标志物检测装置基于通过关于活体的测量而获得的多个因子项目的数据来检测生物标志物，所述生物标志物是作为检查目标的目标活体的状态的指标，其中，所述生物标志物检测装置包括：
第一存储单元，存储参考数据集，所述参考数据集基于从一个或两个以上参考活体获得的参考活体数据中的多个因子项目的数据；
第二存储单元，通过将从所述目标活体获得的目标活体数据中的所述多个因子项目的数据添加到所述参考数据集来生成并存储目标数据集；以及
控制单元，在存储于所述第一存储单元的所述参考数据集中的所述多个因子项目之间求出第一相关系数，在存储于所述第二存储单元的所述目标数据集中的所述多个因子项目之间求出第二相关系数，求出作为所述第一相关系数和所述第二相关系数的差分的差分相关系数，对于所述多个因子项目中的每一个，求出基于所述差分相关系数的指标，基于所述指标选择生物标志物。
13.一种生物标志物检测程序，其中，
所述生物标志物检测程序包括使生物标志物检测装置执行权利要求1～10中任一项所述的生物标志物检测方法的指令，所述生物标志物检测装置基于通过关于活体的测量而获得的多个因子项目的数据来检测生物标志物，所述生物标志物是作为检查目标的目标活体的状态的指标，其中，所述生物标志物检测装置包括:
第一存储单元，存储参考数据集，所述参考数据集基于从所述一个或两个以上参考活体获得的参考活体数据中的多个因子项目的数据；
第二存储单元，通过将从所述目标活体获得的目标活体数据中的所述多个因子项目的数据添加到所述参考数据集来生成并存储目标数据集；以及
控制单元，在存储于所述第一存储单元的所述参考数据集中的所述多个因子项目之间求出第一相关系数，在存储于所述第二存储单元的所述目标数据集中的所述多个因子项目之间求出第二相关系数，求出作为所述第一相关系数和所述第二相关系数的差分的差分相关系数，对于所述多个因子项目中的每一个，求出基于所述差分相关系数的指标，基于所述指标选择生物标志物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112990266A (zh) * 2021-02-07 2021-06-18 西安电子科技大学 多模态脑影像数据处理的方法、装置、设备及存储介质

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110120245A (zh) * 2019-05-14 2019-08-13 河南省新乡市农业科学院（新乡农业科技创新中心） 一种同时定位多个基因的方法
WO2023210304A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 国立研究開発法人科学技術振興機構 システム状態急変予兆検出装置、システム状態急変予兆検出方法、システム状態急変予兆検出プログラム、渋滞予兆検出装置、渋滞予兆検出方法、渋滞予兆検出プログラム、未病状態検出装置、未病状態の検出方法、未病状態の検出プログラムおよび記録媒体

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101659991A (zh) * 2008-08-29 2010-03-03 首都医科大学宣武医院 帕金森病早期诊断标志物
CN102016907A (zh) * 2008-03-12 2011-04-13 瑞吉诊断公司 用于监测抑郁症的炎性生物标志物
US20110224101A1 (en) * 2009-11-10 2011-09-15 Xuefeng Ling Tumor associated proteome and peptidome analyses for multiclass cancer discrimination
CN102858991A (zh) * 2009-10-15 2013-01-02 克雷桑多生物科技公司 生物标志物及炎性疾病活动性的测量和监测方法
CN103237901A (zh) * 2010-03-01 2013-08-07 卡里斯生命科学卢森堡控股有限责任公司 用于治疗诊断的生物标志物
CN103336914A (zh) * 2013-05-31 2013-10-02 中国人民解放军国防科学技术大学 一种提取荟萃生物标志物的方法及装置
CN103336915A (zh) * 2013-05-31 2013-10-02 中国人民解放军国防科学技术大学 基于质谱数据获取生物标志物的方法及装置
US20140236621A1 (en) * 2011-09-26 2014-08-21 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) Method for determining a predictive function for discriminating patients according to their disease activity status
CN105009130A (zh) * 2012-10-23 2015-10-28 独立行政法人科学技术振兴机构 基于网络熵的对生物体状态迁移的预兆检测予以辅助的检测装置、检测方法以及检测程序
CN105861728A (zh) * 2016-06-12 2016-08-17 上海市第十人民医院 循环miRNA作为年龄相关黄斑变性诊断标志物中的应用
JP2016201123A (ja) * 2016-07-07 2016-12-01 国立研究開発法人科学技術振興機構 動的ネットワークバイオマーカーの検出装置、検出方法及び検出プログラム
US20170004255A1 (en) * 2015-07-04 2017-01-05 Magqu Co. Ltd. Method for constructing quadrants with multiple independent biomarkers for diagnosing diseases
US20170108502A1 (en) * 2014-05-07 2017-04-20 University Of Utah Research Foundation Biomarkers and methods for diagnosis of early stage pancreatic ductal adenocarcinoma

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2498418A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-25 Guennadi V. Glinskii Gene segregation and biological sample classification methods
JP2005323573A (ja) 2004-05-17 2005-11-24 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 遺伝子発現データ解析方法および、疾患マーカー遺伝子の選抜法とその利用
JP5963198B2 (ja) 2012-09-26 2016-08-03 国立研究開発法人科学技術振興機構 動的ネットワークバイオマーカーの検出装置、検出方法及び検出プログラム

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102016907A (zh) * 2008-03-12 2011-04-13 瑞吉诊断公司 用于监测抑郁症的炎性生物标志物
CN101659991A (zh) * 2008-08-29 2010-03-03 首都医科大学宣武医院 帕金森病早期诊断标志物
CN102858991A (zh) * 2009-10-15 2013-01-02 克雷桑多生物科技公司 生物标志物及炎性疾病活动性的测量和监测方法
US20110224101A1 (en) * 2009-11-10 2011-09-15 Xuefeng Ling Tumor associated proteome and peptidome analyses for multiclass cancer discrimination
CN103237901A (zh) * 2010-03-01 2013-08-07 卡里斯生命科学卢森堡控股有限责任公司 用于治疗诊断的生物标志物
US20140236621A1 (en) * 2011-09-26 2014-08-21 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) Method for determining a predictive function for discriminating patients according to their disease activity status
CN105009130A (zh) * 2012-10-23 2015-10-28 独立行政法人科学技术振兴机构 基于网络熵的对生物体状态迁移的预兆检测予以辅助的检测装置、检测方法以及检测程序
CN103336915A (zh) * 2013-05-31 2013-10-02 中国人民解放军国防科学技术大学 基于质谱数据获取生物标志物的方法及装置
CN103336914A (zh) * 2013-05-31 2013-10-02 中国人民解放军国防科学技术大学 一种提取荟萃生物标志物的方法及装置
US20170108502A1 (en) * 2014-05-07 2017-04-20 University Of Utah Research Foundation Biomarkers and methods for diagnosis of early stage pancreatic ductal adenocarcinoma
US20170004255A1 (en) * 2015-07-04 2017-01-05 Magqu Co. Ltd. Method for constructing quadrants with multiple independent biomarkers for diagnosing diseases
CN105861728A (zh) * 2016-06-12 2016-08-17 上海市第十人民医院 循环miRNA作为年龄相关黄斑变性诊断标志物中的应用
JP2016201123A (ja) * 2016-07-07 2016-12-01 国立研究開発法人科学技術振興機構 動的ネットワークバイオマーカーの検出装置、検出方法及び検出プログラム

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FATEMEH VAFAEE: "Using Multi-objective Optimization to Identify Dynamical Network Biomarkers as Early-warning Signals of Complex Diseases", vol. 6, no. 1, pages 1 - 12 *
PIETRO DI LENA等: "Optimal global alignment of signals by maximization of Pearson correlation", vol. 110, no. 16, pages 679 - 686, XP055273085, DOI: 10.1016/j.ipl.2010.05.024 *
RUI LIU等: "Early Diagnosis of Complex Diseases by Molecular Biomarkers, Network Biomarkers, and Dynamical Network Biomarkers", 《MEDICINAL RESEARCH REVIEWS》, vol. 34, no. 3, 31 May 2014 (2014-05-31), pages 455 - 478 *
VIRGINIA GOSS TUSHER等: "Significance analysis of microarrays applied to the ionizing radiation response", vol. 98, no. 9, pages 5116 - 5121, XP002967440, DOI: 10.1073/pnas.091062498 *
汪康: "基于蛋白质特征信息的甲流疫情早期预警模型", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》, vol. 2017, no. 3, 15 March 2017 (2017-03-15), pages 061 - 94 *
郎朗: "呼出气体肺癌标志物采集与筛选及数据管理系统研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技II辑》, vol. 2016, no. 8, 15 August 2016 (2016-08-15), pages 030 - 85 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112990266A (zh) * 2021-02-07 2021-06-18 西安电子科技大学 多模态脑影像数据处理的方法、装置、设备及存储介质
CN112990266B (zh) * 2021-02-07 2023-08-15 西安电子科技大学 多模态脑影像数据处理的方法、装置、设备及存储介质

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