CN102016907A - 用于监测抑郁症的炎性生物标志物 - Google Patents

用于监测抑郁症的炎性生物标志物 Download PDF

Info

Publication number
CN102016907A
CN102016907A CN2009801161351A CN200980116135A CN102016907A CN 102016907 A CN102016907 A CN 102016907A CN 2009801161351 A CN2009801161351 A CN 2009801161351A CN 200980116135 A CN200980116135 A CN 200980116135A CN 102016907 A CN102016907 A CN 102016907A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mdd
parameter
biological sample
value
biomarker
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801161351A
Other languages
English (en)
Inventor
约翰·比勒罗
何一武
皮波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Diagnostic Inc
Original Assignee
Diagnostic Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Diagnostic Inc filed Critical Diagnostic Inc
Publication of CN102016907A publication Critical patent/CN102016907A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q30/00—Commerce
    • G06Q30/02—Marketing; Price estimation or determination; Fundraising
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6869—Interleukin
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G16B20/20—Allele or variant detection, e.g. single nucleotide polymorphism [SNP] detection
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G16B20/40—Population genetics; Linkage disequilibrium
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
    • G16B40/20—Supervised data analysis
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
    • G01N2800/304—Mood disorders, e.g. bipolar, depression
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Finance (AREA)
  • Development Economics (AREA)
  • Accounting & Taxation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Strategic Management (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Bioethics (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)

Abstract

本发明公开了使用测量多个参数的多参数系统和计算分值的算法，建立患者单相抑郁症(MDD)疾病计分相关的材料和方法。

Description

用于监测抑郁症的炎性生物标志物
与相关申请的交叉参考
本专利文件要求2008年3月12日提交的题为“用于监测抑郁症的炎性生物标志物”(Inflammatory Biomarkers for Monitoring DepressionDisorders)的美国临时专利申请系列号61/036,013的优先权益，该临时专利申请在此以其全文引为参考。
技术领域
本专利文件涉及用于诊断和监测医学病症例如重度抑郁症(MDD)的生物标志物和方法。
背景技术
神经精神病症比任何其他类型的临床病症造成了更多的“失能寿命损失年”(years lived with disability，YLDs)，占总YLDs的几乎30％(Murray和Lopez(1996)Global Health Statistics：A Compendium of Incidence，Prevalence and Mortality Estimates for over 2000 Conditions(全球健康统计学：超过2000种病症的发病率、流行性和死亡率概略)，剑桥：哈佛公共卫生学院(Cambridge：Harvard School of PublicHealth))。单独的单相MDD占全部YLDs的11％。许多因素造成了持续失能和亚最佳治疗结果，包括诊断不准确、治疗的过早停止、社会诟病、抗抑郁药物剂量不足、抗抑郁药物副作用和不坚持治疗。
大多数临床失调，包括神经精神病症例如抑郁症，源自于多种因素之间的相互作用而不是单一的生物学变化。罹患同样临床病症的不同个体，依赖于每个个体中的具体变化，可能表现出不同范围和程度的症状。在个体基础上确定抑郁病状态的能力将可用于准确评估对象的具体状态。但是，对用于诊断和确定对临床病症例如抑郁症的诱因、以及用于评估疾病状态或对治疗的响应的可靠方法，存在着需求。
发明概述
本文件涉及用于抑郁症包括MDD的诊断和治疗评估的材料和方法。临床评估和患者面谈常用于患有抑郁症的患者的诊断和治疗监测。正如本文中所述，一种基于生理学变化的测试，通过测量生物标志物和使用计算算法得出疾病分值进行评估，将便于抑郁症的较早期治疗并增加患者的接受性。基于用生理学测量代替或补充临床评估和患者面谈，本文描述的技术可以用于优化治疗方法。
生物标志物通过反映出潜在的病症或疾病状态，能够提供独立的诊断或预后价值。生物标志物的使用允许准确、可靠、灵敏、特异和预见性地评估疾病状态。例如，CRP(C-反应性蛋白)可用作低程度全身性炎性的血浆生物标志物，其可以与各种失调相关联，例如类风湿病和骨关节炎、过敏症、哮喘、阿茨海默氏病、癌症、糖尿病、消化失调、心脏病、激素失衡和骨质疏松症。尽管炎性生物学标志物可用于监测特定疾病的严重性，但它们的临床应用、特别是在单个标志物的情况下，似乎是有限的。但是，似乎炎性生物标志物表达的图谱在不同疾病症状中可能不同，并且多个标志物的水平可用于评估疾病的严重性。
初步研究表明了使用多重抗体阵列在患有MDD的群体中开发生物标志物组集(panels)的价值。反映精神状态(例如病理类型、严重性、对治疗发生阳性响应的可能性以及复发易感性)的生物标志物的可用性，可能对抑郁症的适当诊断和治疗二者均有影响。使用本文描述的算法、用于汇集“疾病特异性特征”的系统性、高平行性的组合手段，可用于确定MDD的状态，也可用于预测个体对疗法的响应。
本申请中描述的实例，部分是基于用于抑郁症的诊断和监测治疗和/或进展的方法的鉴定。本文描述的方法可以包括开发包含多个参数例如炎性生物标志物的算法，测量所述多个参数，以及使用该算法确定定量诊断分值。在某些实施方案中，可以开发应用来自生物样品例如血清或血浆的多个生物标志物的算法，用于患者分层、药效标志物的鉴定以及监测疗效。这样的方法可用于例如在精神疗法、认知疗法或抗抑郁药物给药的早期阶段监测抑郁个体中疗法的有效性。方法可以包括确定在进行抑郁症治疗的个体中血浆生物标志物是否存在变化。描述了使用测量许多参数的多参数系统和计算分值的算法，在对象中开发单相抑郁症(MDD)疾病分值的材料和方法。在两个或多个时间点确定的分值可用于例如确定MDD的进展或用于评估对象对治疗方案的响应。
本文描述的手段与某些更传统的应用生物标志物的手段的差别，在于使用了多个分析物算法而不是单一标志物或一组单一标志物。算法可用于得出反映了疾病状态、预后和/或对治疗的响应的单个值。正如本文描述的，基于高度多重微阵列的免疫学工具可用于同时测量多个参数。使用这种工具的优点在于可以同时在同样条件下从同一样品和运行中得出所有结果。可以使用高水平图谱识别手段，有许多工具可用，包括聚类手段例如分级聚类、自组织映射和监督分类算法(例如支持向量机、k-最近邻算法和神经网络)。后一组分析手段可能在临床上非常有用。
基本方法可以包括提供来自抑郁个体的生物样品(例如血样)；测量样品中一组分析物的水平；以及使用算法确定MDD疾病分值。在某些实施方案中，方法还可以包括在时间段(例如数周或数月)后重复测试；计算治疗后的MDD疾病分值；以及将治疗后的分值与较早的分值、也与对照MDD疾病分值(例如在未患抑郁症的正常对象中确定的平均MDD分值)进行比较。抑郁个体的MDD疾病分值朝向正常值变化的迹象，可以表明疗法的有效性。取决于治疗方案的性质，这样的变化可能在治疗的前两个月内(例如对于精神疗法来说)或在少至7到14天内(例如施用抗抑郁药剂疗法)就可以观察到。
一方面，本文件展示了用于表征对象的抑郁症的方法，所述方法包括(a)为多个被预定与抑郁症有关的参数提供数值；(b)通过预定的函数对每个所述数值单独地加权，每个函数对于每个参数是特定的；(c)确定加权值的总和；(d)确定所述总和与对照值之间的差异；以及(e)如果所述差异大于预定阈值，则将所述对象分类为患有抑郁症，或如果所述差异与所述预定阈值没有不同，则将所述对象分类为未患抑郁症。抑郁症可以与重度抑郁症(MDD)有关。
参数可以选自白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-7(IL-7)、白介素-10(IL-10)、白介素-13(IL-13)、白介素-15(IL-15)、白介素-18(IL-18)、α-2-巨球蛋白(A2M)和β-2-巨球蛋白(B2M)，或选自IL-1、IL-6、IL-7、IL-10、IL-13、IL-15、IL-18和A2M。参数可以是皮质醇、IL-1、IL-6、IL-7、IL-10、IL-13、IL-18和A2M；皮质醇、IL-1、IL-6、IL-10、IL-13、IL-18和A2M；IL-1、IL-10、IL-13、IL-18和A2M；皮质醇、IL-1、IL-10、IL-13、IL-18和A2M；或皮质醇、IL-10、IL-13、IL-18和A2M。任何上述的参数组可以进一步包括神经肽Y、ACTH、精氨酸加压素、脑源性神经营养因子和皮质醇中的一种或多种。参数还可以包括血小板相关的5-羟色胺。参数还可以包括脂肪酸结合蛋白、α-1抗胰蛋白酶、因子VII、表皮生长因子、谷胱甘肽S-转移酶、RANTES、1型纤溶酶原激活物抑制剂和1型金属蛋白酶组织抑制剂中的一种或多种的血清或血浆水平。
数值可以是来自所述对象的生物样品中的生物标志物水平。生物样品可以是全血、血清、血浆、尿液或脑脊液。预定的阈值可以是统计学显著性(例如p＜0.05)。对象可以是人类。
方法可以进一步包括为选自磁共振成像、磁共振光谱、计算机断层扫描和体重指数的一种或多种参数提供数值。
方法可以进一步包括提供来自所述对象的生物样品。方法可以进一步包括测量所述多个参数以获得所述数值。
另一方面，本文件展示了用于在对象中诊断抑郁症的方法，所述方法包括：(a)提供来自对象的生物样品；(b)测量多个参数以获得参数的数值，所述参数被预定与抑郁症有关；(c)通过预定的函数对每个数值单独地加权，每个函数对于每个参数是特定的；(d)确定加权值的总和；(e)确定所述总和与对照值之间的差异；以及(f)如果差异大于预定阈值，就将对象分类为患有抑郁症，或如果差异与预定阈值没有不同，就将对象分类为未患抑郁症。抑郁症可以是MDD。
另一方面，本文件展示了用于监测MDD的治疗的方法，所述方法包括(a)为被诊断为患有MDD的对象中的多个参数提供数值，所述参数被预定与MDD有关；(b)使用包含所述数值的算法计算MDD分值；(c)在所述对象接受MDD治疗的时间段后重复步骤(a)和(b)，以获得治疗后MDD分值；(d)将来自步骤(c)的治疗后MDD分值与步骤(b)中的分值和正常对象的MDD分值进行比较，如果来自步骤(c)的分值比来自步骤(b)的分值更接近于正常对象的MDD分值，将所述治疗分类为是有效的。步骤(b)可以包含通过预定的函数对每个所述数值单独地加权，每个函数对于每个参数是特定的，并计算加权值的总和。
参数可以选自IL-1、IL-6、IL-7、IL-10、IL-13、IL-15、IL-18、A2M和B2M。时间长度可以在所述治疗开始后从数周到数月的范围内。在所述治疗开始之前和之后的时间点，可以提供所述数值的子集。参数可以包含源自于磁共振成像、磁共振光谱或计算机断层扫描的测量值。数值可以是来自所述对象的生物样品中的生物标志物水平。生物样品可以是血清、血浆、尿液或脑脊液。
方法还可以包括提供来自所述对象的生物样品。方法还可以包含测量所述多个参数的水平以获得所述数值。
另一方面，本文件展示了用于监测MDD的治疗的方法，所述方法包括：(a)提供来自被诊断为患有MDD的对象的生物样品；(b)测量样品中多个分析物的水平，所述分析物被预定与MDD相关；(c)使用包含测量到的水平的算法计算MDD分值；(d)在所述对象接受MDD治疗的时间段后重复步骤(a)、(b)和(c)；(e)将来自步骤(d)的治疗后MDD分值与步骤(c)中的分值和正常对象的MDD分值进行比较，如果来自步骤(d)的分值比来自步骤(c)的分值更接近于正常对象的MDD分值，就将治疗分类为是有效的。
另一方面，本文件展示了用于诊断MDD的计算机实现的方法。方法可以包括提供生物标志物文库数据库，所述数据库包含被预定与MDD相关的选定生物标志物参数、成组的生物标志物组合以及成组的组合的系数，所述成组的组合的系数是基于从患有MDD患者获得的临床数据；以及使用计算机处理器基于预定的算法将成组的生物标志物组合相关系数应用于从患者获得的组中的生物标志物测量值，以产生MDD分值，用于诊断患者是否患有MDD。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域中普通专业人员所通常理解的意义相同。尽管与本文描述的类似或等价的方法和材料可用于实践本发明，但在下文描述了适合的方法和材料。所有本文中提到的出版物、专利申请、专利和其他参考文献以其全文引为参考。在有冲突的情况下，将以本说明书、包括定义为准。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，不打算是限制性的。
在附图和下面的描述中提出了本发明的一个或多个实施方案的详细情况。从描述和图以及从权利要求书中，本发明的其他特点、目的和优点将变得明显。
附图说明
图1是流程图，概述了用于选择生物标志物的方法中的步骤。
图2是流程图，显示了用算法来建立疾病特异性文库或组集以供诊断发展的示例性方法中的步骤。
图3是流程图，显示了用于开发基本诊断分值的方法中的步骤，其中产生了n个诊断分值。
图4是流程图，概述了使用血液来诊断、选择治疗、监测疗效和优化疗法的方法中的步骤。
图5显示了使用本文件中描述的生物标志物分析的、基于计算机的诊断系统的实例。
图6显示了可用于图5中描述的基于计算机的诊断系统的计算机系统的实例。
详细描述
精神药物的开发依赖于通过精神病理学参数(例如Hamilton抑郁量表)对疾病严重性进行定量。主观因素和缺乏合适的定义不可避免地影响了这些参数。同样，用于在II期和III期临床研究中募集精神病患者的诊断参数集中于通过症候学量表的测量值评估疾病的严重性和特异性，不存在可以帮助选择患者的经证实的疾病特征和状态的生物关联物。尽管最近在分子诊断学中取得进展，但还没有有效捕捉到患者基因型中包含的对药物治疗的可能表型响应的潜在信息，特别是在非研究条件下。
本文描述的技术，部分是基于鉴定用于建立抑郁症的诊断、诱因和预后的方法，以及用于对被诊断患有抑郁症并进行治疗的患者的治疗进行监测的方法。本文提供的方法可以包括开发算法、评估(例如测量)多个参数以及使用算法确定一组定量诊断分值。然后可以将算法结合来自生物样品例如血清或血浆的多个生物标志物的值应用于患者分层，也可以用于鉴定药效学标志物。本文描述的手段与对生物标志物的更传统的手段的差别，在于构建了算法而不是在多个时间点测量单个标志物或成组的单个标志物的变化。
在本文中使用时，“生物标志物”是能够作为生物或致病过程或对治疗性干预的药理学应答的指示物而被客观测量和评估的特征。生物标志物可以是例如蛋白质、核酸、代谢物、身体测量值或其组合。“药效学”生物标志物是能够用于定量评估(例如测量)治疗或治疗性干预对疾病的过程、严重性、状态、症候学或消退的影响的生物标志物。在本文中使用时，“分析物”是在分析程序例如免疫分析或质谱术中能够被客观测量和确定的物质或化学成分。因此，分析物可以是一类生物标志物。
算法
可以对任何临床病症确定用于确定例如诊断、状态或对治疗的响应的算法。在本文提供的方法中使用的算法可以是结合多个参数的数学函数，所述参数可以使用但不限于医学装置、临床评估分值或生物样品的生物学/化学/物理学测试进行定量。每个数学函数可以是被确定与所选临床病症相关的参数水平的权重调整过的表达式。因为加权的复杂性和多个标记物组集，因此典型需要具有合理计算能力的计算机分析数据。算法一般能够表示成公式1的格式：
诊断分值＝f(x1，x2，x3，x4，x5...xn)(1)
诊断分值是诊断或预后结果的值，“f”是任何数学函数，“n”是任何整数(例如从1到10,000的整数)，x1、x2、x3、x4、x5...xn是作为例如通过医学装置测定的测量值、临床评估分值和/或生物样品(例如人类生物样品例如血液、尿液或脑脊液)的测试结果的“n”个参数。
算法的参数可以独立地加权。这样的算法的实例表述在公式2中：
诊断分值＝a1*x1+a2*x2-a3*x3+a4*x4-a5*x5(2)
这里，x1、x2、x3、x4和x5可以是通过医学装置测定的测量值、临床评估分值和/或生物样品(例如人类生物样品)的测试结果，a1、a2、a3、a4和a5分别是x1、x2、x3、x4和x5的权重调整因子。
诊断分值可用于定量规定医学病症或疾病、或医学治疗的效果。例如，算法可用于确定失调例如抑郁的诊断分值。在这样的实施方案中，抑郁的程度可以根据公式1使用下面的通式限定：
抑郁诊断分值＝f(x1，x2，x3，x4，x5...xn)
抑郁诊断分值是可用于度量个体中抑郁的状态或严重性的定量数值，“f”是任何数学函数，“n”可以是任何整数(例如从1到10,000的整数)，x1、x2、x3、x4、x5...xn是作为例如使用医学装置测定的测量值、临床评估分值和/或生物样品(例如人类生物样品)的测试结果的“n”个参数。
在更通用的形式中，可以通过将多个公式应用于一组生物标志物测量值来产生多个诊断分值Sm，如方程(3)中所示
分值Sm＝fm(x1，...xn)                   (3)
多个分值可用于例如亚指示(sub-indication)，例如用于诊断MDD和/或相关或无关失调的亚型。某些多个分值也可以是指示患者治疗进展和/或所选治疗的实用性的参数。对于抑郁症来说，治疗进展分值可以帮助保健专业人员(例如医生或其他临床医师)调整治疗剂量和持续时间。亚指示分值也能帮助保健专业人员选择用于治疗的最适药物或药物组合。
构建生物标志物文库
为了确定哪些参数包含在诊断算法中是有用的，可以建立分析物的生物标志物文库，并可以对来自文库的个体分析物是否包含在用于特定临床病症的算法中进行评估。在生物标志物文库建立的起始阶段，可以集中于广泛相关的临床内容，例如指示炎症、Th1和Th2免疫应答、粘附因子的分析物，以及参与组织重塑的蛋白(例如基质金属蛋白酶(MMP)和基质金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP))。在某些实施方案中(例如在初始文库建立的过程中)，文库可以包含十几个或更多的标志物、一百个标志物或几百个标志物。例如，生物标志物文库可以包含几百个蛋白质分析物。当建立生物标志物文库时，可以添加新的标志物(例如对单个疾病状态特异的标志物，和/或更普遍化的标志物，例如生长因子)。在某些实施方案中，可以添加分析物用来扩展文库，并用来通过添加从发现研究(例如使用差示技术，例如同位素标记的亲和标签(ICAT)、精确的质量和时间标签)获得的疾病相关蛋白，将特异性增加到炎症、肿瘤和神经心理学范畴之外。基质辅助激光解吸和电离(MALDI)和表面增强激光解吸/电离(SELDI)质谱术能够提供高分辨率测量值，用于蛋白生物标志物鉴定和定量。
向生物标志物文库添加新的分析物可能需要纯化或重组的分子，以及用于捕获和检测新的分析物的适合抗体。值得注意的是，尽管将生物标志物文库应用于常规ELISA平台可能需要针对每种分析物的多种抗体，但由Ridge Diagnostics，Inc.(“Ridge”Research Triangle Park，NC；以前的Precision Human Biolaboratories，Inc.)开发的分子相互作用测量系统(Molecular Interaction Measurement System，MIMS)可以使用每种分析物的单一特异性抗体进行操作。尽管对于建立有用的算法来说，发现单个“新的或新颖的”生物标志物不是必需的，但可以包括这样的标志物。MIMS平台和适用于多个分析物检测方法的其它技术对于添加新的分析物典型是灵活和开放的。MIMS平台是基于光学感应的无标记系统，MIMI的某些特点描述在题为“光学分子检测(OpticalMolecular Detection)”的PCT申请No.PCT/US2006/047244中，并作为PCT公布No.WO 2007/067819出版，在此以其全文引为参考作为本文件的公开内容的一部分。
本文件提供了多重检测系统，所述系统能够为与临床病症的诊断、治疗和监测相关的分析物提供稳固可靠的测量。生物标志物组集可以被扩展并转移到无标记的阵列上，并可以建立算法(例如基于计算机的算法)来支持临床医生和临床研究。
可以设计、开发约25-50种抗原的定制抗体阵列并对其进行分析验证。开始时，可以根据例如分析物将感染的与未感染的对象区别开、或在来自限定样品组的患者中区分疾病阶段的能力，选择约5到10种(例如5、6、7、8、9或10种)分析物的组集。但是富集的数据库，通常是在其中能够测量10种以上重要分析物的数据库，可以增加测试算法的灵敏度和特异性。
选择单个参数
在文库或组集的构建中，可以使用各种不同方法中的任一种来选择标志物和参数。用于构建疾病特异性文库或组集的主要动因(driver)可以是参数与疾病的相关性的知识。例如，为了构建用于糖尿病的文库，对疾病的了解将可能保证包括血糖水平。文献搜索或实验也可用于鉴定要包含的其他参数/标志物。例如在糖尿病的情况下，文献搜索可能指出血红蛋白Alc(HbAC)可能有用，同时特定的知识或实验可能导致包含在患有II型糖尿病的对象中已显示升高的炎性标志物肿瘤坏死因子(TNF)-α受体2、白介素(IL)-6和C-反应蛋白(CRP)。
在某些实施方案中，可用于计算抑郁症诊断分值的参数可以包括免疫系统生物标志物。研究指出，炎症、细胞因子和趋化因子可能与抑郁症相关。例如，用细胞因子治疗患者能够产生抑郁症的症状。在许多抑郁患者中观察到了免疫系统的激活，并且在患有与免疫功能障碍有关的医学病症的患者中抑郁症出现得更频繁。此外，免疫系统的激活和向动物施用内毒素(LPS)或白介素-1(IL-1)，诱导了与抑郁类似的病态行为，而使用抗抑郁药物的长期治疗能够抑制由LPS诱导的病态行为。此外，几种细胞因子能够活化通常在抑郁患者中被激活的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴；一些细胞因子能够激活脑的去甲肾上腺素能系统(也通常在抑郁患者中观察到)；并且一些细胞因子/趋化因子能够激活脑的5-羟色胺系统，该系统已牵涉重度抑郁症及其治疗。
在炎症中涉及到广泛的各种蛋白，其中任一种都对损害或以其它方式破坏该蛋白的正常表达和功能的遗传突变是开放性的。炎症也诱导急性期蛋白的全身水平高。这些蛋白包括C-反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、血清淀粉样蛋白P、血管加压素和糖皮质激素，能引起广泛的全身效应。炎症也涉及促炎性的细胞因子和趋化因子的释放。
免疫系统与神经系统在健康和疾病两种状态下都具有复杂动态的关系。免疫系统检查中枢和外周神经系统，并可以对外来蛋白、传染性因子、应激和肿瘤形成做出响应而被激活。相反，神经系统通过神经内分泌轴和通过迷走神经传出神经调节免疫系统功能。当这种动态关系被扰乱时，可能导致神经精神疾病。事实上，已经报道了几种以慢性炎性响应为特征的医学病症(例如类风湿性关节炎)伴有抑郁。此外，施用促炎性细胞因子(例如在癌症或丙型肝炎疗法中)可以诱导抑郁症状。在动物中施用促炎性细胞因子诱导了“病态行为”，这是一种与人类抑郁症的行为症状非常相似的行为改变形式。因此，“抑郁症的炎性响应系统(IRS)模型”(Inflammatory Response System(IRS)model of depression)(Maes(1999)Adv.Exp.Med.Biol.461：25-46)提出，促炎性细胞因子起到神经调质的作用，代表了抑郁性疾病的行为、神经内分泌和神经化学特点调节中的关键因素。
在用于确定MDD分值的算法中可能有用的其他生物标志物类型包括例如神经营养性生物标志物、代谢生物标志物和HPA轴生物标志物。HPA轴(也称为HPTA轴)是下丘脑(脑的中空漏斗形部分)、垂体腺(位于下丘脑下的豌豆形结构)和肾上腺或肾脏上腺体(位于每个肾顶部的小的成对的锥形器官)之间的一组复杂的直接影响和反馈相互作用。这三种器官之间的精细、稳态的相互作用构成了HPA轴，它是控制对应激的反应和调节身体过程包括消化、免疫系统、情绪和性欲以及能量使用的神经内分泌系统的主要部分。
下面的段落提供了能够被测量并包含在本文的实施例中进一步描述的MDD算法中的分析物的实例。
IL-1：IL-1强烈参与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的激活。外周和中枢施用IL-1也在脑中、最明显在下丘脑中诱导了去甲肾上腺素(NE)释放。偶尔观察到脑中多巴胺(DA)的小量变化，但是这些效应不是区域选择性的。IL-1也以非区域选择性的方式增加脑中色氨酸的浓度和5-羟色胺(5-HT)在脑中的代谢。IL-6也能激活HPA轴，也引发色氨酸和5-HT的增加，但是不引发NE的增加，尽管在这些方面的力度与IL-1相比弱得多。向大鼠施用IL-1β刺激了下丘脑中IL-1βmRNA的表达，使其增加99％，但IL-6不行。它也显著激活肾上腺中ACTH、PRL、CORT和CORT产生的血浆水平。这些结果表明，IL-1β的急性外周性增加也可以通过它自身在下丘脑中的表达的中间活化来诱导神经内分泌变化，但是没有发现IL-6在下丘脑中的表达的这种效应。
IL-6：IL-6是一种白介素，一种促炎性细胞因子。它由T细胞和巨噬细胞分泌，以刺激对创伤、特别是烧伤或导致炎症的其他组织损伤的免疫应答。此外，几项研究表明，单次测量血浆IL-6发现了在抑郁患者中显著升高。IL-6似乎参与抑郁症的发病机理。对IL-6-缺陷小鼠(IL-6(-/-))进行了与抑郁相关的试验(习得性无助、强迫游泳、悬尾、蔗糖偏好)的研究。IL-6(-/-)小鼠在强迫游泳和悬尾试验中显示出灰心减少和欢乐行为增加。此外，IL-6(-/-)小鼠表现出对无助感的抗性。这种抗性可能由缺乏IL-6引起，因为应激在野生型海马中增加了IL-6的表达。
IL-10：抑郁与炎件响应系统的活化有关。证据表明，促炎性和抗炎性细胞因子的失衡影响了重度抑郁症的病理生理学。促炎性细胞因子主要由T-辅助性(Th)-1细胞介导，并包括IL-1β、IL-6、TNF-α和干扰素-γ。抗炎性细胞因子由Th-2细胞介导，并包括IL-4、IL-5和IL-10。在人类中，抗抑郁药物显著增加了IL-10的生产。
IL-7：与IL-10类似，在抑郁的男性对象中，与对照相比，血浆中IL-7的水平也降低了。IL-7是造血性细胞因子，在B-和T-淋巴细胞发育中都具有关键功能。IL-7在发育的脑中也表现出营养性质。IL-7的直接神经营养性质与配体和受体在发育的脑中的表达相结合，表明IL-7可能是中枢神经系统个体发育过程中具有生理重要性的神经生长因子(Michealson等，(1996)Dev.Biol.179：251-263)。已发现成年人神经发生与抑郁症的病因和治疗相关。在某些抑郁患者中存在并能促使抑郁症发作的升高的应激激素水平，在动物模型中减少了神经发生。相反，事实上所有的抗抑郁药物治疗，包括各种不同类别的药物、电惊厥疗法和行为治疗，都增加神经发生(Drew和Hen(2007)CNS Neurol.Disord.Drug Targets 6：205-218)。
IL-13：IL-13典型地起到抗炎性细胞因子的作用，表明较低的IL-13水平可能增加免疫系统的调节异常，导致促炎性细胞因子活性的增加。全身施用细菌内毒素脂多糖(LPS)，对于可以由脑中促炎性细胞因子例如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的可诱导性表达所介导的行为，具有深度抑制作用。当LPS和IL-13二者共注射时，IL-13增强了这种抑制作用(Bluthe等，(2001)Neuroreport 12：3979-3983)。
IL-15：IL-15是参与炎性/自体免疫疾病的病理发生的促炎性细胞因子。此外，IL-15已被显示是体因性的(Kubota等，(2001)Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.281：R1004-R1012)。
IL-18：已报道，心理和身体应激使自体免疫和炎性疾病恶化。已经显示，在患有重度抑郁症或恐慌症的患者中，与正常对照相比，IL-18的血浆浓度显著升高。ACTH在人类角质细胞中刺激IL-18的表达，这为ACTH与炎性介质之间的相互作用提供了了解。血浆IL-18水平的升高可以反映出在应激条件下中枢神经系统中IL-18的产生和释放增加(参见例如Sekiyama(2005)Immunity 22：669-77)。尽管评估IL-18提供了抑郁患者与对照对象之间的一定程度的区分，但该单一标志物测试不具有足够的诊断辨别力或用于临床实践的稳固性。
A2M：A2M是血清泛蛋白酶抑制剂，是一种已经与炎性疾病相关联的急性期蛋白。根据其介导β-淀粉样沉积物的主要成分Aβ肽的清除和降解的能力，A2M也牵涉阿茨海默氏病。非忧郁型抑郁患者在疾病的急性阶段中和治疗2和4周后，显示出增加的A2M血清水平(Kirchner(2001)J.Affect.Disord.63：93-102)。
B2M：B2M是在免疫防御中发挥关键作用的小蛋白(99个氧基酸)。可以通过移除58位的赖氨酸对B2M进行修饰，留下具有两个二硫键连接的1-57位和59-99位氨基酸链的蛋白。该修饰形式(desLys-58-β2-微球蛋白，或ΔK58-β2m)已被显示与慢性炎性病症有关(Nissen(1993)Danish Med.Bul.40：56-64)。已发现B2M与几种自体免疫疾病中的疾病活性相关联，并用作多发性硬化症中β-干扰素治疗的药效学标志物。
NPY：NPY是在脑和自主神经系统中发现的36个氨基酸的肽类神经递质。NPY与脑中的许多生理学过程相关联，包括调节能量平衡、记忆和学习以及癫痫。增加NPY的主要效应是增加食物摄入和降低身体活性。大量数据表明，神经肽例如NPY、CRH、促生长素抑制素、速激肽和CGRP在情感障碍和饮酒/酗酒中具有作用。血浆NPY代谢受损和患有MDD的患者中血浆NPY降低，可能参与了MDD的病理发生或病理生理学(Hashamoto等，(1996)Neurosci.Lett.216(1)：57-60)。因此，正如本文中所述，测量NYP水平可能有助于分离和监测疗法的能力。
ACTH：ACTH(也称为促肾上腺皮质激素)是由垂体腺产生和分泌的多肽激素。它是下丘脑-垂体-肾上腺轴中的重要参与者。ACTH刺激肾上腺皮质，并增加皮质类固醇、主要是糖皮质类固醇但是也包括性类固醇(雄激素)的合成。特别是在患有肾上腺皮质醇增多症的患者中，血浆ACTH可能升高。
AVP：以前的研究已经报道了重度抑郁症中垂体后叶分泌物的异常。这些分泌物之一是AVP，它已经在几项研究中与MDD相关，特别是在患有某些抑郁症亚型(例如忧郁型、焦虑相关型)的患者中。血管加压素，正如其名字所表明的，增加了外周血管的阻力，因此增加了动脉血压。动物研究显示AVP起到应激应答的神经调质的作用。人类研究显示AVP的血浆浓度在不同的应激条件下升高或降低，而正常释放受到渗透压受体和容积受体的控制。最后，已经显示在患有MDD的患者中AVP的血浆水平升高(van Londen等，(1997)Neuropsychopharm.17：284-292)。因此，测量AVP水平可以有助于分离和监测疗法的能力。
BDNF：BDNF高度参与HPA轴的调控。此外，与对照相比，抑郁患者中BDNF水平降低，并且抗抑郁药物治疗能够在抑郁患者中增加血清BDNF水平。血浆BDNF水平也能够使用电惊厥疗法来增加，表明非药物疗法也可以调节BDNF水平(Marano等，(2007)J.Clin.Psych.68：512-7)。单变量分析(参见下面的实施例1)将BDNF鉴定为具有统计学重要性的标志物，但是两个组的BDNF水平范围明显交叠，表明血清BDNF本身不是MDD的好的预测物。
皮质醇：皮质醇是由肾上腺的肾上腺皮质产生的皮质类固醇激素。皮质醇极为重要的激素，通常被称为“应激激素”，因为它参与对应激的响应。这种激素升高血压和血糖水平，并具有免疫抑制作用。皮质醇抑制CRH的分泌，导致ACTH分泌的反馈抑制。当人类处于长期应激中时，这种正常的反馈系统可能崩溃，这可能是抑郁症的潜在病因。在抑郁症中已经报道了皮质醇增多症，正如24小时平均血清皮质醇浓度的升高和24小时尿液排泄的皮质醇的增加所反映出的。此外，长期皮质醇增多症可以是有神经毒性的，与皮质醇升高有关的复发性抑郁事件可能导致渐进性脑损伤。
对于用于评估神经精神疾病的血清标志物的评估来说，已经出现了一些问题。例如，调查睾酮水平和情绪障碍的研究显示出冲突的结果。但是，对于数据解释的问题往往是由于研究设计不佳。具体来说，来自单个检验或一组检验的结果被认为是单一检验而不是使用算法进行分析。抗体的扩展文库(例如Ridge高度多重筛选技术，容量约为200个标志物)可以扩展到来自定性清楚的患者的样品(例如血浆或血清)。在进一步研究中，可以在治疗之前或期间使用针对目标蛋白(例如单胺类和甲状腺激素)的抗体测量患者和对照的体液中水平。可以开发与通过微创方法获得的样品相容的表面和阵列设计，以便为连续取样提供机会。典型使用血清或血浆，但是正如在本文中指出的，其他生物样品也可能是有用的。例如，可以测量尿液中特定的单胺。此外，已发现抑郁患者作为群体与健康对照对象相比，在尿液中排泄较大量的儿茶酚胺和代谢物。目标分析物包括例如去甲肾上腺素、肾上腺素、香草扁桃酸(VMA)和3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)。蛋白质组学研究已经表明，尿液是可能在疾病状态中差异表达的蛋白和肽类的富集源。与神经精神疾病相关的标志物也可以被评估(例如与学术实验室合作，在来自抑郁对象的脑脊液中进行基于质谱术的发现)。
除了所选的分析物(例如蛋白、肽或核酸)标志物之外，算法还可以包括其他可用于单相抑郁症的诊断和/或将MDD与其他情绪障碍(例如狂躁-抑郁症、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、季节性情感障碍(SAD)、产后抑郁和慢性疲劳性综合征)区分开的其他可测量参数。例如，在本文的表1中提供的9种分析物的组集或其亚组(例如在本文的表2-7中列出的)，单独地或与其他可测量参数组合，可用于将MDD与和抑郁有关的老年性疾病区分开，这些老年性疾病包括但不限于血管性痴呆、阿茨海默氏病、慢性疼痛和失能。同样地，年轻人中的抑郁鲜见表现为孤立的问题，而通常是复杂的行为忧虑模式的一部分，这对于诊断和治疗二者都是挑战。例如，抑郁的年轻人通常具有至少一种其他并行诊断，例如焦虑、物质滥用和破坏性行为障碍。此外，抑郁的年轻人随着时间可能发展出双相情绪障碍。在这种情况下，可以按照本文所述通过测量特定分析物的水平并计算MDD分值来辅助诊断。
在某些实施方案中，MDD分值可以包括将其他可测量参数另行化为因素，例如使用计算机断层(CT)扫描进行成像、磁共振成像(MRI)、分子共振光谱术(MRS)、其他身体测量值例如体重指数(BMI)以及甲状腺功能的测量(例如TSH、游离甲状腺素(fT4)、游离三碘甲状腺氨酸(fT3)、反T3(rT3)、抗甲状腺球蛋白抗体(抗TG)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(抗TPO)、fT4/fF3和fT3/rT3)。例如，为了对患者进行细分类和进一步定性，可以使用CT扫描或MRS、包括磷磁共振光谱术(31P-MRS)对对象进行成像。类似的研究已经表明，脑代谢的变化牵涉MDD的病理学。使用31P-MRS的实验显示，与正常对照相比，在抑郁对象中脑的能量代谢(例如β-核苷三磷酸(β-NTP)，主要反映脑中腺苷三磷酸(ATP)的水平)较低，并与抑郁症的严重性正相关。β-NTP水平在成功的抗抑郁药物治疗后还显示出被校正，但是在非响应者的治疗中没有。31P-MRS方法、包括3D化学位移成像，为测量来自特定脑部区域的31P-MRS代谢物提供了可能性。
此外，提出了在整个生育年龄中男性-女性雌激素生产的反差差异调节了性别间抑郁症的表现。情绪变化通常呈现在月经周期的晚期黄体期和产后。在绝经期抑郁风险增加这一发现还没有被一致地再现，但是最近的流行病学研究发现，在绝经后当雌激素水平降低时重度抑郁症的发作增加，并且由于这种雌激素生产的降低，绝经后妇女日益易患抑郁症。同样地，尽管总的来说在睾酮与抑郁症之间存在弱的关联性，但在睾酮与对治疗无响应的抑郁症之间存在强得多的关联性。
因此，在某些实施方案中，本文描述的方法可以利用定制蛋白质阵列的灵敏性和特异性来测定来自血液、血清、脑脊液和/或尿液的多种生物标志物。此外，算法可以反映出蛋白特征与成像以及心理学测试之间的协调性。
图1是流程图，详细描述了可以包含在疾病特异性文库或组集的建立中的第一批步骤，所述文库或组集用于确定例如诊断或预后。过程可以包含两种统计学手段：1)通过单变量分析测试生物标志物的分布用于与疾病相关联；以及2)使用将生物标志物分成不交叠的一维群集的工具，通过类似于主元分析的过程，将生物标志物聚类成组。在初次分析后，可以鉴定来自每个聚类的两种或多种生物标志物的亚组，以设计用于进一步分析的组集。选择典型地基于标志物的统计学强度和目前对疾病的生物学了解。
图2是流程图，描述了用于建立疾病特异性文库或组集可以包含的步骤，所述文库或组集用于例如建立诊断或预后。如图2中所示，相关生物标志物的选择不必依赖于图2中所述的选择过程，尽管第一个过程是有效的并能提供基于实验和统计的标志物选择。但是，过程可以从完全基于假设和现有数据选择的一组生物标志物开始。过程中典型地包含了相关患者群体和适当匹配的(例如对于年龄、性别、种族、BMI等)正常对象群体的选择。在某些实施方案中，可以使用现有技术的方法学进行患者诊断，在某些情况下，诊断由对患者群体具有相关经验的单医生组来进行。可以使用MIMS仪器或任何其他适合的技术、包括单一分析法(例如ELISA或PCR)来测量生物标志物表达水平。可以使用常规的统计学工具(例如但不限于：T-检验，主元分析(PCA)，线性判别分析(LDA)或二元逻辑回归)来进行单变量和多变量分析。
分析物测量和算法计算
本文中提供的用于诊断抑郁症和监测对象对抑郁症治疗的响应的方法，可以包括在从对象收集的生物样品中测定一组生物标志物的水平。示例性的对象是人类，但是对象也可以包括用作人类疾病模型的动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗和非人类灵长动物)。生物标志物组对于特定疾病可以是特异的。例如，多种分析物可以形成对MDD特异性的组集。
在本文中使用时，“生物样品”是含有细胞或细胞材料的样品，可以从其获得核酸、多肽或其他分析物。根据正进行的分析的类型，生物样品可以是血清、血浆或血细胞(例如使用标准技术分离的血细胞)。血清和血浆是示例的生物样品，但是其他生物样品也可以使用。其他适合的生物样品的实例包括但不限于脑脊液、胸膜液、支气管灌洗液、痰液、腹膜液、膀胱洗液、分泌物(例如乳腺分泌物)、口腔洗液、拭子(例如口腔拭子)、分离的细胞、组织样品、印片(touch preps)、细针吸出物。在某些情况下，如果生物样品将立即进行测试，样品可以维持在室温；否则，样品可以在分析前冷藏或冷冻(例如在-80℃)。
有多种方法可用于生物标志物(例如分析物)定量。例如，可以使用一种或多种医学装置或临床评估分值获得测量值，用于评估对象的状态，或使用生物样品的测试(例如生物化学、生物物理或传统临床化学分析)来确定特定分析物的水平。多重方法特别有用，因为它们需要较小的样品体积，并且在同样的温育条件下一次性执行所有分析。可用于多重分析的平台的实例是FDA批准的基于流式的Luminex分析系统(xMAP；网址为luminexcorp.com)。该多重分析技术使用流式细胞术检测抗体/肽/寡核苷酸或受体标签和标记的微球。因为该系统在构建上是开放的，Luminex非常适合于宿主特定的疾病组集。
另一种用于分析物定量的有用技术是免疫分析法，这是一种基于抗体与其抗原的特异性结合来测量(例如，生物组织或流体如血清、血浆、脑脊液或尿液中的)物质浓度的生物化学测试。所选的用于生物标志物定量的抗体必须对它们的抗原具有高亲和性。已经建立了为数众多的不同标记物和分析策略，以满足灵敏、精确、可靠和方便地定量血浆蛋白的需要。例如酶联免疫吸附分析法(ELISA)可用于定量生物样品中的生物标志物。在“固相夹心ELISA”中，可以将未知量的特异性“捕获”抗体固定到多孔板的表面，并可以允许样品吸附到捕获抗体上。然后可以用特异性的、标记的第二抗体在表面上清洗，以便它能够与抗原结合。第二抗体与酶结合，并在最后步骤中加入能够被该酶转化以产生可检测信号(例如荧光信号)的物质。对于荧光ELISA来说，可以使用读板器来测量当适合波长的光照在样品上时产生的信号。所述分析法终点的定量包括读取多孔板上不同孔中的有色溶液的吸光度。有多种可以使用的读板器，它们结合了分光光度计以允许精确测量有色溶液。一些自动化系统，例如
Figure BPA00001252798100211
1000(Beckman Instruments，Inc.；Fullterton，CA)，也具有内置的检测系统。一般来说，可以使用计算机将未知数据点与实验获得的浓度曲线进行拟合。
其他可用于定量生物标志物的技术包括BIACORETM表面等离子体共振(GE Healthcare，Chalfont St.Giles，英国)和蛋白阵列。另一种可用于生物标志物定量但不用标记抗原和抗体的仪器是分子相互作用测量系统(Molecular Interaction Measurement System)(MIMS；RidgeDiagnostics，Inc.)。MIMS即几乎不需试剂，快速，并能由非技术人员容易地使用。
许多其他较高通量的多重技术也可用于快速测量和证实疾病特异性和化合物特异性生物标志物。这些技术包括基于免疫珠的分析法、化学发光多重分析法以及芯片和蛋白阵列。可以使用各种不同的蛋白阵列基材，包括尼龙膜、塑料微孔板、平面玻璃载片、基于凝胶的阵列和悬液珠阵列。除了基于免疫分析的方法之外，基于高通量质谱术的技术可用于同时确立肽和蛋白的鉴定和定量。质谱术在复杂背景中以绝对定量的方式定量与某些生物状况相关的特定蛋白谱的能力，能够便于数据标准化，这对于比较生物标志物的表达以及对于计算生物学和生物模拟来说是必需的。
图3是流程图，描述了在建立用于诊断发展和应用的集合分值中可以包含的步骤。过程可以包括从待测试的对象获得生物样品(例如血样)。根据正在进行的分析的类型，可以通过标准技术分离血清、血浆或血细胞。如果生物样品将被立即测试，样品可以维持在室温下，否则在分析之前可以将样品冷藏或冷冻(例如在-80℃)。生物标志物表达水平可以使用MIMS仪器或任何其他适合的技术测量，包括例如单一分析法例如ELISA或PCR。收集每种标志物的数据并应用算法产生集合诊断分值。诊断分值以及个体的分析物水平，可以提供给临床医生用于建立对象的诊断和/或治疗方案。
图5显示了使用上述生物标志物分析的基于计算机的诊断系统的实例。该系统包含生物标志物文库数据库710，其储存有不同的成组的生物标志物组合以及每种组合的相关系数，这些系数是基于例如在图1或2中显示的方法产生的生物标志物算法。数据库710储存在系统的数字存储装置中。在该系统中提供了患者数据库720以储存正在进行分析的一个或多个患者的各个生物标志物的测量值。提供了诊断处理引擎730，其可以由一个或多个计算机处理器执行，用于将生物标志物文库数据库710中的一组或多组生物标志物组合应用到储存在数据库720中的特定患者的患者数据，以便为诊断患者而选择的生物标志物组合组产生诊断输出。可以将两个或多个这样的组应用于患者数据，以提供两种或多种不同的诊断输出结果。处理引擎730的输出可以储存在输出装置740中，其可以是例如显示装置、打印机或数据库。
一个或多个计算机系统可以用来执行图5中的系统，并用于与本文件中描述的任何计算机执行方法相关描述的操作。图6显示了这种计算机系统800的实例。系统800可以包括各种不同形式的数字计算机，例如膝上机、台式机、工作站、个人数字助理、服务器、刀片服务器、大型机和其他适合的计算机。系统800也可以包括移动装置，例如个人数字助理、移动电话、智能手机和其他类似的计算装置。此外，系统可以包括便携式存储介质，例如通用串行总线(USB)闪存驱动器。例如，USB闪存驱动器可以储存操作系统和其他应用软件。USB闪存驱动器可以包含输入/输出部件，例如可以插入到另一个计算装置的USB端口中的无线发射器或USB连接器。
在图6的具体实施例中，系统800包括处理器810、存储器820、存储装置830和输入/输出装置840。每个部件810、820、830和840使用系统总线850互相连接。处理器810能够处理系统800中的处理指令。可以使用众多结构中的任一种来设计处理器。例如，处理器810可以是CISC(复杂指令集计算机)处理器、RISC(精简指令集计算机)处理器或MISC(最小指令集计算机)处理器。
在一个实施方案中，处理器810是单线程处理器。在另一个实施方案中，处理器810是多线程处理器。处理器810能够处理储存在存储器820中或存储装置830上的指令，为输入/输出装置840上的用户界面显示图形信息。
存储器820储存系统800中的信息。在一个实施方案中，存储器820是计算机可读介质。在一个实施方案中，存储器820是易失性存储单元。在另一个实施方案中，存储器820是非易失性存储单元。
存储装置830能够为系统800提供大量储存。在一个实施方案中，存储装置830是计算机可读介质。在各种不同实施方案中，存储装置830可以是软盘驱动器、硬盘驱动器、光盘驱动器或磁带装置。
输入/输出装置840为系统800提供输入/输出操作。在一个实施方案中，输入/输出装置840包括键盘和/或点击装置。在另一个实施方案中，输入/输出装置840包括用于显示图形化用户界面的显示装置。
所描述的特点可以在数字电子线路中或在计算机硬件、固件、软件或其组合中实现。设备可以在计算机程序产品中执行，所述程序产品具体体现在信息载体例如机器可读存储装置中，用于被可编程处理器执行；方法步骤的执行可以通过可编程处理器执行指令程序，通过操作输入数据并产生输出来执行所描述实施方案的功能。有利地，所描述的特点可以在一个或多个可以在可编程系统上执行的计算机程序中实现，所述可编程系统包括至少一个偶联的可编程处理器以从数据存储系统接收数据和指令并向数据存储系统发送数据和指令，至少一个输入装置和至少一个输出装置。计算机程序是能够直接或间接地在计算机中使用、用于执行某种活动或产生某种结果的一组指令。计算机程序可以用任何形式的编程语言包括编译性语言或解释性语言写成，它可以以任何形式部署，包括作为独立程序或作为模块、组件、子程序或任何其他适合用于计算环境中的单元。
适合用于执行指令程序的处理器包括例如通用和专门用途的微处理器，以及任何种类计算机的单处理器或多处理器之一。一般来说，处理器将从只读存储器或随机存取存储器或两者接收指令和数据。计算机的必需元件是用于执行指令的处理器和一个或多个用于储存指令和数据的存储器。一般来说，计算机也包含一个或多个用于储存数据文件的大容量存储装置或可操作地连接以与它们通讯；这样的装置包括磁盘例如内置硬盘和可移动盘；磁-光盘；以及光盘。适合于具体体现计算机程序指令和数据的存储装置包括所有形式的非易失性存储器，包括例如半导体存储装置例如EPROM、EEPROM和闪存装置；磁盘例如内置硬盘和可移动盘；磁-光盘；以及CD-ROM和DVD-ROM盘。处理器和存储器可以增补或整合在ASIC(专用集成电路)中。
为了提供与用户的相互作用，所述特点可以在具有用于向用户显示信息的显示装置例如CRT(阴极射线管)或LCD(液晶显示器)监测器、以及可以被用户用于向计算机提供输入的键盘和点击装置例如鼠标或轨迹球的计算机上执行。
所述特点可以在包含后端部件例如数据服务器、或包含中间件部件例如应用服务器或互联网服务器、或包含前端部件例如具有图形用户界面或互联网浏览器的客户端计算机或其任何组合的计算机系统中执行。系统的部件可以通过任何数字数据通讯形式或介质例如通讯网络相连。通讯网络的实例包括局域网(“LAN”)、广域网(“WAN”)、对等网络(具有点对点或静态成员)、网格计算基础设施和互联网。
计算机系统可以包括客户端和服务器。客户端和服务器一般彼此远离，典型地通过网络例如上面描述的网络相互作用。客户端与服务器之间的关系依靠在相应计算机上运行并彼此具有客户端-服务器关系的计算机程序产生。
使用诊断分值的方法
图4是流程图，说明了使用诊断分值来确定诊断、选择疗法和监测治疗进展的示例性过程。正如图4中所述，可以使用一组生物标志物的表达水平来产生一个或多个多诊断分值。在该实例中，在对象的血样中测量了多个生物标志物，并通过算法产生了三个诊断分值。在某些情况下，单个诊断分值可能足以辅助诊断、疗法选择和治疗监测。当选择疗法并开始治疗时，患者仍然可能需要通过测量生物标志物水平(例如在随后获得的血样中)以产生和比较诊断分值，进行定期监测。
MDD分值可用于例如在治疗过程中监测患者状态并调整治疗。几乎一半的接受抗抑郁药物处方的医院门诊患者在第一个月期间中断治疗。因此，在治疗的第一个月期间患者的随访和监测是极为重要的。取决于研究的群体和使用的药剂，前三个月的中断率可以达到接近70％(Keller等，Tnt.Clin.Psychopharmacol.(2002)17：265-271)。抗抑郁药物的不良作用是治疗失败的主要原因，感觉缺乏疗效也是一个重要原因。
诊断分值和/或单个分析物水平或生物标志物值可以提供给临床医生，用于为对象建立或改变治疗过程。当选择疗法并开始治疗时，可以在两个或多个间期处通过收集生物样品对对象进行定期监测，测量生物标志物水平以产生对应于给定时间间期的诊断分值，并比较诊断分值随时间的变化。在这些分值以及任何观察到的诊断分值增加、降低或稳定的趋势的基础上，临床医生、治疗学家或其他保健专业人员可以依照随时间看到改善的目标而选择照此继续治疗、中断治疗或调整治疗计划。例如，诊断分值的变化(例如朝向未患MDD的正常个体的对照分值)可以对应于治疗的正性响应。诊断分值的改变(例如远离未患MDD的正常个体的对照分值)或诊断分值与基线水平相比未改变，可以表明未能对治疗作出正性响应和/或需要重新评估当前的治疗计划。
在报告患者的诊断分值后，保健专业人员可以采取一项或多项能够影响患者护理的行动。例如，保健专业人员可以将诊断分值记录在患者的医疗记录上。在某些情况下，保健专业人员可以记录MDD的诊断或变换患者的医疗记录，以反映患者的医疗状况。在某些情况下，保健专业人员可以回顾和评估患者的医疗记录，并可以评估用于患者病症的临床干预的多种治疗策略。
保健专业人员在接收到关于患者的诊断分值的信息后，可以启动或修改对MDD症状的治疗。在有些情况下，可以将以前诊断分值和/或各个分析物水平的报告与最近接收到的诊断分值和/或疾病状态相比较。在这种比较的基础上，保健专业人员可以推荐疗法的改变。在某些情况下，保健专业人员可以将患者征集到对MDD症状的新的治疗性干预的临床试验中。在某些情况下，保健专业人员可以选择等待，直到患者的症状需要临床干预时再开始治疗。
保健专业人员可以将诊断分值和/或各个分析物水平通知患者或患者的家庭。在某些情况下，保健专业人员可以向患者和/或患者的家庭提供关于MDD的信息，包括治疗选项、预后和专家例如神经学家和/或咨询顾问的推介。在某些情况下，保健专业人员可以提供患者医疗记录的复印件以便将诊断分值和/或疾病状态通知给专家。
研究专业人员可以将关于对象的诊断分值和/或疾病状态的信息应用于推进MDD研究。例如，研究人员可以将关于MDD诊断分值的数据与关于治疗MDD症状的药物疗效的信息进行汇编，以鉴定有效的疗法。在某些情况下，研究专业人员可以获得对象的诊断分值和/或各个分析物水平，以评估对象入选或继续参加研究性研究或临床试验。研究专业人员可以根据对象当前或以前的诊断分值对对象病症的严重性进行分类。在某些情况下，研究专业人员可以将对象的诊断分值和/或各个分析物水平通知保健专业人员，和/或可以把对象介绍给保健专业人员进行MDD的临床评估和MDD症状的治疗。
可以使用任何适合的方法将信息通知另一个人(例如专业人员)，信息可以直接或间接通讯。例如，实验室技术人员可以将诊断分值和/或各个分析物水平输入基于计算机的记录。在某些情况下，信息可以通过对医疗或研究记录进行物理变更来通讯。例如，医学专业人员可以对医疗记录做出永久性记号或标记，用于将诊断通讯给其他评阅记录的保健专业人员。可以使用任何类型的通讯(例如邮件、电子邮件、电话、传真和面对面交流)。安全类型的通讯(例如传真、邮件和面对面交流)可能是特别有用的。信息也可以通过使该信息可被专业人员以电子方式获得(例如以安全的方式)来通讯给专业人员。例如，信息可以放置在计算机数据库上，使得保健专业人员可以访问信息。此外，信息可以通讯给专业人员所在的医院、诊所或研究机构。医疗保险便携性和责任法案(Health Insurance Portability and AccountabilityAct)(HIPAA)要求容纳患者健康信息的信息系统受到保护以防侵入。因此，通过开放网络(例如互联网或电子邮件)传递的信息可以被加密。当使用封闭系统或网络时，现有的访问控制可能就已足够。
下面的实施例为上述各种特点提供了附加的信息。
实施例
实施例1-抑郁症的诊断标志物
本文提供的方法被用于建立生物标志物文库和确定抑郁分值的算法，所述文库和算法可用于诊断或确定对MDD的诱因和评估对象对抗抑郁治疗的响应。多重检测系统被用于抑郁症的表型分子关联。使用了三种统计手段进行生物标志物评估和算法建立：(1)单变量分析，用于测试用于与MDD关联的生物标志物的分布；以及(2)线性判别分析(LDA)和(3)用于算法构建的二元逻辑回归。
各个分析物水平的单变量分析：利用Student’s T-检验，使用Luminex多重技术测试了每种分析物的血清水平，并且我们对抑郁与正常对象进行了比较。显著性水平被设置在α≤0.05。单变量分析分别调查了数据组中的每个变量。该方法着眼于值的范围和值的集中趋势，描述对变量响应的样式并描述每个变量自身。例如，图6显示了在治疗之前和之后在假设的6位MDD患者系列中标志物X的血液水平的分布。从该图得出的第一点是，在未治疗的MDD患者中与对照对象相反，标志物X的浓度较高。第二，治疗后MDD患者中标志物X的水平与对照的类似。
然后使用Student′s t-检验来比较两组数据，并测试它们的平均值之差有显著性的假设。平均值之差的统计学显著性是基于平均值之间有多少标准偏差。使用Student′s t-统计数值以及t-统计数值的绝对值可能由于偶然才这样大或更大的相应概率或显著性，将平均值之间的距离判断为显著。此外，t-检验考虑到了群体是独立的还是成对的。当两个组被认为具有同样的总体方差但具有不同的平均值时，可以使用独立t-检验。该检验可以为关于给定群体与理想测量值的差别如何、例如治疗组与独立对照组相比如何的陈述提供支持。独立t-检验可以在具有不相等数量点的数据组上进行。相反，只有在两个样品规模相等(即包含同样数量的点)时，才使用配对检验。这种检验假定一个群体中的任何点的方差与第二个群体中等价的点相同。通过在逐个样品的基础上比较实验结果，该检验可用于支持关于治疗的结论。例如，配对t-检验可用于比较单个组在治疗之前和之后的结果。这种手段可以帮助评估使用独立t-检验时其平均值似乎没有显著差别的两个数据组。在检验期间，计算了用于度量平均值之差的显著性的Student′s t-统计数值，以及t-统计数值由于偶然才取该值的概率(p-值)。p-值越小，平均值的差异越显著。对于许多生物系统来说，p＞0.05的α水平(或显著性水平)代表了仅由偶然就可获得t-统计数值的概率。
例如，将students t-检验应用于图6中的数据(其中在每个组中存在相等数量的点)，显示出对照对象与患有MDD的患者之间标志物X表达的差异是统计学显著的，p＞0.002，和MDD患者在治疗前和治疗后的差异是统计学显著的，p＞0.013。相反，在对照组和治疗后的MDD患者之间不存在统计学显著的差异(p＞0.35)。
这样的数据被用于获得变量的频率分布。这通过依次序从最低到最高的所有变量值来获得。每个变量值出现的次数是每个值在数据组中出现的频率的计数。例如，如果使用本文描述的算法计算MDD分值，患者群体可以被分成具有同样MDD分值的组。如果在治疗之前和之后监测患者，可以建立每个MDD分值的频率并可以确定治疗的有效性。
PCA和PLS-DA：PCA在数学上被定义为正交线性变换，其将数据变换到新的坐标系统，使得数据的任何投影得到的最大方差位于第一个坐标上(被称为第一主分量)，第二大方差位于第二个坐标上，依此类推。通过保留较低阶主分量并忽略较高阶主分量来保留数据组中对其方差贡献最大的那些特征，将PCA用于数据组维数的减少。这种低阶分量往往包含数据的“最重要”方面。
为了强化观察组之间的分离，进行了PLS-DA，该方法通过旋转PCA分量以获得类别之间的最大分离，提供了关于哪些变量携带类别分离信息的信息。使用MDD组集测量例如16种分析物、所有18种分析物或4到9种分析物亚组的血清水平，PLS-DA和其他技术被用于展示正常对象与抑郁患者的分离。
基于线性判别分析(LDA)的算法：为了鉴定对类别(例如抑郁对正常)之间的辨别贡献最大的分析物，使用了来自用于Windows的SPSS 11.0的LDA逐步方法，其中使用了下列设置：Wilks’lambda(Λ)方法被用于选择使聚类分离最大化的分析物，并将进入模型中的分析物通过其F-值加以控制。大的F-值表明具体分析物的水平在两个组之间不同，小的F-值(F＜1)表明没有差异。在这种方法中，对于小的Λ值来说无效假设被拒绝。因此，目标是最小化Λ。
为了构建分析物预测物名单，计算了每种分析物的F-值。从具有最大F-值的分析物(在两组之间差异最大的分析物)开始，测定A的值。然后将具有第二大F-值的分析物加入到名单中并重新计算Λ。如果第二种分析物的加入降低了Λ的值，将其保留在分析物预测物名单中。重复每次添加一个分析物的过程，直到不再发生Λ的降低。
然后进行交叉验证，这是一种用于测试预测模型的稳固性的方法。为了对预测模型进行交叉验证，将一个样品取出并放在一边，使用剩余的样品在预先选择的分析物预测物的基础上建立预测模型，并确定新模型是否能够正确预测没有用于新模型构建的一个样品。每次一个，对所有样品重复该过程，并计算累计交叉验证率。使用从单变量分析和交叉验证获得的信息，通过手动加入或取出分析物以最大化交叉验证率，确定了分析物预测物的最终名单。然后将给出最高交叉验证率的分析物预测物组定义为最终的分析物分类物。
实施例2-选择用于MDD的多个生物标志物
使用Student’s t-检验，使用Luminex多重技术测试了约100种分析物的血清水平。随后对数据进行分析，用于抑郁与正常对象的比较。显著性水平被设置为α≤0.05。在初始研究后，根据统计学显著性选择表1中列出的分析物。然后进行多变量分析(PCA、PLS-DA、LDA)以鉴定可用于将MDD患者与正常人群区别开的标记物。
表1列出了9种生物标志物，并指出了每种分析物与抑郁症的病理生理学的可能关系的实质。在实际应用中，较小组的生物标志物可以在使用或不使用源自临床评估的附加信息的情况下，可能足以辅助MDD的诊断和治疗监测。建立了使用不同标志物组的几个其他实施例，并显示在表2-7中。使用4到9种分析物亚组的MDD算法已经证明了诊断灵敏度在70％到90％的范围内。这些组或这些组与其他信息的组合，也被用于区分单相抑郁症的不同亚型、对患者分层和/或用于选择和监测治疗。
表1
  分析物  与抑郁症的关系
  IL-1    强烈参与MDD中HPA轴的激活
  IL-13   通常用作抗炎性细胞因子
  IL-7    可能是神经生长因子
  IL-6    在MDD中血浆IL-6升高
  IL-18   在CNS和血浆中与应激相关的IL-18的释放
  A2M     与炎性疾病和抑郁相关
  IL-15   新的促炎性细胞因子
  IL-10   通常用作抗炎性细胞因子
  B2M    可能与慢性炎症病症相关
表2
完整的9个炎性标志物成员的抑郁症中心组集
Figure BPA00001252798100321
表3
代表性的8个炎性标志物成员的抑郁症中心组集
Figure BPA00001252798100331
表4
代表性的7个炎性标志物成员的抑郁症中心组集
Figure BPA00001252798100332
表5
代表性的6个炎性标志物成员的抑郁症中心组集
表6
代表性的5个炎性标志物成员的抑郁症中心组集
表7
代表性的4个炎性标志物成员的抑郁症中心组集
Figure BPA00001252798100342
表1-7中每种标志物与MDD的可能关联性在本文中进一步详细讨论。
实施例3-使用算法计算MDD分值和评估治疗
使用表1中列出的所有9种标志物以及NPY，基于下面的算法建立了诊断分值：
抑郁症诊断分值＝f(a1*IL-1+a2*IL-13+a3*IL-7+a4*IL-6+a5*IL-18+a6*A2M+a7*IL-15+a8*IL-10+a9*B2M+a10*NPY
使用上面列出的5种标志物(A2M、IL-1、IL-10、IL-13和IL-18)，基于下面的算法建立了诊断分值：
抑郁症诊断分值＝f(a1*A2M+a2*IL-1+a3*IL-10+a4*IL-13+a5*IL-18)。
建立了使用不同标志物组的抑郁症算法的几个其他实例并显示在表3-7中。使用4到6种分析物的亚组的MDD算法已经显示出诊断灵敏度在70％到90％的范围内。表3-7中显示的分析物名单代表了抑郁症的免疫相关生物标志物的亚组。这些组集不意味着是唯一将有用的可能的标志物组合；但是，它们确实代表了将为患有抑郁症的患者的诊断和监测提供统计学有效的附加手段的组集。
尽管本文件包含许多细节，但它们不应该被解释为对本发明的范围或可以要求权利的内容的限制，而是对本发明的具体实施方案特定的特点的描述。在本说明书中，在不同的实施方案的情形中描述的某些特点，也可以组合在单一实施方案中执行。相反，在单一实施方案的情形中描述的各种特点，也可以在多个实施方案中单独地或以任何适合的子组合形式执行。此外，尽管特点可以如上所述在某些组合中起作用并甚至可以在开始如此要求权利，但来自要求权利的组合的一种或多种特点在某些情况下可以从所述组合中排除，并且要求权利的组合可以涉及子组合或子组合的变化。
仅仅公开了几个实施方案。根据在本文件中所描述和说明的，可以对所述实施方案和其他实施方案进行改变和改进。

Claims (38)

1.用于表征对象抑郁症的方法，所述方法包括：
(a)为多个被预定与抑郁症有关的参数提供数值；
(b)通过预定的函数对每个所述数值单独地加权，每个函数对于每个参数是特定的；
(c)确定加权值的总和；
(d)确定所述总和与对照值之间的差异；以及
(e)如果所述差异大于预定阈值，将所述对象分类为患有抑郁症，或如果所述差异与所述预定阈值没有不同，就将所述对象分类为未患抑郁症。
2.权利要求1的方法，其中所述抑郁症与重度抑郁症(MDD)有关。
3.权利要求1的方法，其中所述参数选自白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-7(IL-7)、白介素-10(IL-10)、白介素-13(IL-13)、白介素-15(IL-15)、白介素-18(IL-18)、α-2-巨球蛋白(A2M)和β-2-巨球蛋白(B2M)。
4.权利要求1的方法，其中所述参数选自IL-1、IL-6、IL-7、IL-10、IL-13、IL-15、IL-18和A2M。
5.权利要求1的方法，其中所述参数是皮质醇、IL-1、IL-6、IL-7、IL-10、IL-13、IL-18和A2M。
6.权利要求1的方法，其中所述参数是皮质醇、IL-1、IL-6、IL-10、IL-13、IL-18和A2M。
7.权利要求1的方法，其中所述参数是IL-1、IL-10、IL-13、IL-18和A2M。
8.权利要求1的方法，其中所述参数是皮质醇、IL-1、IL-10、IL-13、IL-18和A2M。
9.权利要求1的方法，其中所述参数是皮质醇、IL-10、IL-13、IL-18和A2M。
10.权利要求4到9任一项的方法，其中所述参数还包含神经肽Y、ACTH、精氨酸加压素、脑源性神经营养因子和皮质醇中的一种或多种。
11.权利要求4到9任一项的方法，其中所述参数还包含血小板相关的5-羟色胺。
12.权利要求4到9任一项的方法，其中所述参数还包含脂肪酸结合蛋白、α-1抗胰蛋白酶、因子VII、表皮生长因子、谷胱甘肽S-转移酶、RANTES、1型纤溶酶原激活物抑制剂和1型金属蛋白酶组织抑制剂中的一种或多种的血清或血浆水平。
13.权利要求1的方法，其中所述数值是来自所述对象的生物样品中的生物标志物水平。
14.权利要求13的方法，其中所述生物样品是全血。
15.权利要求13的方法，其中所述生物样品是血清。
16.权利要求13的方法，其中所述生物样品是血浆。
17.权利要求13的方法，其中所述生物样品是尿液。
18.权利要求13的方法，其中所述生物样品是脑脊液。
19.权利要求1的方法，其中所述预定阈值是统计学显著性的。
20.权利要求19的方法，其中所述统计学显著性是p＜0.05。
21.权利要求1的方法，其中所述对象是人类。
22.权利要求1的方法，还包含为选自磁共振成像、磁共振光谱、计算机断层扫描和体重指数的一种或多种参数提供数值。
23.权利要求1的方法，还包含提供来自所述对象的生物样品。
24.权利要求1的方法，还包含测量所述多个参数以获得所述数值。
25.用于监测MDD的治疗的方法，所述方法包括：
(a)为被诊断为患有MDD的对象的多个参数提供数值，所述参数被预定与MDD有关；
(b)使用包含所述数值的算法计算MDD分值；
(c)在所述对象接受MDD治疗的时间段后重复步骤(a)和(b)，以获得治疗后MDD分值；
(d)将来自步骤(c)的治疗后MDD分值与步骤(b)中的分值和正常对象的MDD分值进行比较，并且如果来自步骤(c)的分值比来自步骤(b)的分值更接近于正常对象的MDD分值，则将所述治疗分类为是有效的。
26.权利要求25的方法，其中步骤(b)包含通过预定的函数对每个所述数值单独地加权，每个函数对于每个参数是特定的，并计算加权值的总和。
27.权利要求25的方法，其中所述参数选自IL-1、IL-6、IL-7、IL-10、IL-13、IL-15、IL-18、A2M和B2M。
28.权利要求25的方法，其中所述时间段在所述治疗开始后数周到数月的范围内。
29.权利要求25的方法，其中对于所述治疗开始之前和之后的时间点，提供所述数值的子集。
30.权利要求25的方法，其中所述参数包含源自于磁共振成像、磁共振光谱或计算机断层扫描的测量值。
31.权利要求25的方法，其中所述数值是来自所述对象的生物样品中的生物标志物水平。
32.权利要求31的方法，其中所述生物样品是血清。
33.权利要求31的方法，其中所述生物样品是血浆。
34.权利要求31的方法，其中所述生物样品是尿液。
35.权利要求31的方法，其中所述生物样品是脑脊液。
36.权利要求25的方法，还包含提供来自所述对象的生物样品。
37.权利要求25的方法，还包含测量所述多个参数的水平以获得所述数值。
38.用于诊断MDD的计算机执行的方法，所述方法包括：
提供生物标志物文库数据库，其包含被预定与MDD相关的选定生物标志物参数、成组的生物标志物组合、以及成组的组合的系数，所述成组的组合的系数是基于从患有MDD患者获得的临床数据；以及
使用计算机处理器，基于预定的算法将成组的生物标志物组合和相关系数应用于从患者获得的组中的生物标志物的测量值以产生MDD分值，用于诊断患者是否患有MDD。
CN2009801161351A 2008-03-12 2009-03-11 用于监测抑郁症的炎性生物标志物 Pending CN102016907A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3601308P 2008-03-12 2008-03-12
US61/036,013 2008-03-12
PCT/US2009/036833 WO2009114627A2 (en) 2008-03-12 2009-03-11 Inflammatory biomarkers for monitoring depression disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102016907A true CN102016907A (zh) 2011-04-13

Family

ID=41065820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801161351A Pending CN102016907A (zh) 2008-03-12 2009-03-11 用于监测抑郁症的炎性生物标志物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20110269633A1 (zh)
EP (1) EP2272044A4 (zh)
JP (1) JP5658571B2 (zh)
CN (1) CN102016907A (zh)
CA (1) CA2718273A1 (zh)
WO (1) WO2009114627A2 (zh)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102037355A (zh) * 2008-03-04 2011-04-27 里奇诊断学股份有限公司 基于多重生物标记物板块诊断和监测抑郁症
CN103513043A (zh) * 2013-10-15 2014-01-15 华中师范大学 一种快速进行早期抑郁症预警的蛋白质芯片
CN103512972A (zh) * 2013-07-29 2014-01-15 上海交通大学 精神分裂症的生物标志物及其使用方法和应用
CN104303060A (zh) * 2012-03-13 2015-01-21 艾伯维公司 选择或鉴别用于v1B拮抗剂治疗的受试者的方法
CN102301234B (zh) * 2008-11-18 2015-06-17 里奇诊断学股份有限公司 针对重度抑郁疾病的代谢综合症状及hpa轴生物标志物
CN105177117A (zh) * 2015-07-03 2015-12-23 张理义 重症抑郁障碍生物标记物、筛选方法及试剂盒
CN105517484A (zh) * 2013-05-28 2016-04-20 拉斯洛·奥斯瓦特 用于诊断抑郁症和其他医学状况的系统和方法
CN107076735A (zh) * 2014-07-18 2017-08-18 杰诺瓦诊断公司 基于证据的转换算法特别用于评估生物标志物的用途
CN108027848A (zh) * 2015-07-16 2018-05-11 皇家飞利浦有限公司 用于管理对人的炎症性自身免疫性疾病的处置的设备、系统和方法
CN108148905A (zh) * 2018-02-13 2018-06-12 广州市番禺区中心医院(广州市番禺区人民医院、广州市番禺区心血管疾病研究所) 一段可作为抑郁症标记物的序列
CN110603592A (zh) * 2017-05-12 2019-12-20 国立研究开发法人科学技术振兴机构 生物标志物检测方法、疾病判断方法、生物标志物检测装置和生物标志物检测程序
CN110702917A (zh) * 2019-09-05 2020-01-17 首都医科大学附属北京安定医院 血清淀粉样蛋白p在制备抑郁症诊断治疗相关产品的用途
CN110785817A (zh) * 2017-04-28 2020-02-11 布瑞恩斯坎控股有限公司 指示方法、指示装置以及用于设计其的设计方法
CN111551751A (zh) * 2020-04-26 2020-08-18 东南大学 诊断抑郁症的血清蛋白标记物及其应用
CN112649608A (zh) * 2020-12-01 2021-04-13 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 血清中mmp19在焦虑抑郁症中的应用

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8158374B1 (en) 2006-09-05 2012-04-17 Ridge Diagnostics, Inc. Quantitative diagnostic methods using multiple parameters
CN102257157A (zh) * 2008-10-15 2011-11-23 里奇诊断学股份有限公司 人抑郁症的生物标记超映射
JP5675771B2 (ja) * 2009-04-01 2015-02-25 リッジ ダイアグノスティックス，インコーポレイテッド 精神神経疾患の治療をモニタリングするためのバイオマーカー
US20100280562A1 (en) * 2009-04-06 2010-11-04 Ridge Diagnostics, Inc. Biomarkers for monitoring treatment of neuropsychiatric diseases
US8355927B2 (en) 2010-11-05 2013-01-15 Genomind, Llc Neuropsychiatric test reports
EP2488659B1 (en) * 2009-10-15 2019-12-11 Crescendo Bioscience, Inc. Biomarkers and methods for measuring and monitoring inflammatory disease activity
WO2011094308A2 (en) * 2010-01-26 2011-08-04 Ridge Diagnostics, Inc. Multiple biomarker panels to stratify disease severity and monitor treatment of depression
GB201005561D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Cambridge Entpr Ltd Biomarkers
WO2012061808A2 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Genomind, Llc Neuropsychiatric test reports
EP2649456A4 (en) * 2010-12-06 2015-01-07 Ridge Diagnostics Inc BIOMARKERS FOR MONITORING THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC ILLNESSES
AU2012396824B2 (en) * 2012-12-11 2015-08-27 Colgate-Palmolive Company Fabric conditioning composition
WO2015027116A1 (en) * 2013-08-21 2015-02-26 The Regents Of The University Of California Diagnostic and predictive metabolite patterns for disorders affecting the brain and nervous system
CA2943821A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Crescendo Bioscience Biomarkers and methods for measuring and monitoring juvenile idiopathic arthritis activity
JP2017523437A (ja) 2014-06-10 2017-08-17 クレッシェンド バイオサイエンス インコーポレイテッド 体軸性脊椎関節炎の疾患活動性を測定およびモニタリングするためのバイオマーカーおよび方法
CA3207751A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Laboratory Corporation Of America Holdings Biomarkers and methods for assessing psoriatic arthritis disease activity
WO2017058999A2 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Crescendo Bioscience Biomarkers and methods for assessing response to inflammatory disease therapy withdrawal
EP3497447A4 (en) * 2016-07-08 2020-01-22 Biomerica Inc. COMPOSITIONS, DEVICES, AND METHODS FOR ASSESSING SENSITIVITY TO LOW PRESSURE
JP6722845B2 (ja) * 2017-10-03 2020-07-15 株式会社国際電気通信基礎技術研究所 判別装置、うつ症状の判別方法、うつ症状のレベルの判定方法、うつ病患者の層別化方法、うつ症状の治療効果の判定方法及び脳活動訓練装置
EP3936865A4 (en) * 2019-03-29 2023-03-08 Japan Tobacco Inc. ADVANCED ASSESSMENT PROCEDURES AND METHODS OF EVALUATION OF ADVANCED TREATMENT PROCEDURES, AND DATA COLLECTION PROCEDURES FOR EVALUATION OF ADJUSTMENT OR OUTCOME OF ADVANCED TREATMENT PROCEDURE
JP7209981B2 (ja) * 2019-05-31 2023-01-23 日本たばこ産業株式会社 触覚刺激に対する幸福感の評価を補助するための方法及び触覚刺激に対する幸福感を評価するためのデータ取得方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122790A1 (en) * 2002-12-18 2004-06-24 Walker Matthew J. Computer-assisted data processing system and method incorporating automated learning
WO2006060393A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bg Medicine, Inc. Biological systems analysis
WO2007067819A2 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Precision Human Biolaboratory Optical molecular detection
WO2007130831A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Provista Diagnostics, Llc Methods and apparatus for identifying disease status using biomarkers

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE394067T1 (de) * 2000-11-27 2008-05-15 Taiju Matsuzawa Verfahren für die aufnahme von gehirntomogrammen zur untersuchung des limbischen systems
KR20040032451A (ko) * 2002-10-09 2004-04-17 삼성전자주식회사 생체신호 기반의 건강 관리 기능을 갖는 모바일 기기 및이를 이용한 건강 관리 방법
JP2006526140A (ja) * 2002-12-24 2006-11-16 バイオサイト インコーポレイテッド 鑑別診断のためのマーカーおよびその使用方法
JP2004208547A (ja) * 2002-12-27 2004-07-29 Hitachi Ltd うつ病の評価方法
KR100554355B1 (ko) * 2003-11-26 2006-02-24 주식회사 에버케어 개인별 맞춤 건강증진서비스 제공장치 및 그 방법
JP2005312435A (ja) * 2004-03-29 2005-11-10 Kazuhito Rokutan うつ病の評価方法
WO2007058986A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods for diagnosing and identifying effective therapeutics for major depressive disorder
US7606622B2 (en) * 2006-01-24 2009-10-20 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and device for detecting and treating depression
US20100233818A1 (en) * 2006-02-17 2010-09-16 Atsuo Sekiyama Biological Load Indicator and Method of Measuring Biological Load
WO2009111595A2 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Ridge Diagnostics, Inc. Diagnosing and monitoring depression disorders based on multiple biomarker panels

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122790A1 (en) * 2002-12-18 2004-06-24 Walker Matthew J. Computer-assisted data processing system and method incorporating automated learning
WO2006060393A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bg Medicine, Inc. Biological systems analysis
WO2007067819A2 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Precision Human Biolaboratory Optical molecular detection
WO2007130831A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Provista Diagnostics, Llc Methods and apparatus for identifying disease status using biomarkers

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102037355A (zh) * 2008-03-04 2011-04-27 里奇诊断学股份有限公司 基于多重生物标记物板块诊断和监测抑郁症
CN102301234B (zh) * 2008-11-18 2015-06-17 里奇诊断学股份有限公司 针对重度抑郁疾病的代谢综合症状及hpa轴生物标志物
CN104303060A (zh) * 2012-03-13 2015-01-21 艾伯维公司 选择或鉴别用于v1B拮抗剂治疗的受试者的方法
CN105517484A (zh) * 2013-05-28 2016-04-20 拉斯洛·奥斯瓦特 用于诊断抑郁症和其他医学状况的系统和方法
CN103512972A (zh) * 2013-07-29 2014-01-15 上海交通大学 精神分裂症的生物标志物及其使用方法和应用
CN103513043A (zh) * 2013-10-15 2014-01-15 华中师范大学 一种快速进行早期抑郁症预警的蛋白质芯片
CN107076735A (zh) * 2014-07-18 2017-08-18 杰诺瓦诊断公司 基于证据的转换算法特别用于评估生物标志物的用途
CN105177117A (zh) * 2015-07-03 2015-12-23 张理义 重症抑郁障碍生物标记物、筛选方法及试剂盒
CN108027848A (zh) * 2015-07-16 2018-05-11 皇家飞利浦有限公司 用于管理对人的炎症性自身免疫性疾病的处置的设备、系统和方法
CN110785817A (zh) * 2017-04-28 2020-02-11 布瑞恩斯坎控股有限公司 指示方法、指示装置以及用于设计其的设计方法
CN110603592A (zh) * 2017-05-12 2019-12-20 国立研究开发法人科学技术振兴机构 生物标志物检测方法、疾病判断方法、生物标志物检测装置和生物标志物检测程序
CN110603592B (zh) * 2017-05-12 2024-04-19 国立研究开发法人科学技术振兴机构 生物标志物检测方法、疾病判断方法、生物标志物检测装置和生物标志物检测程序
CN108148905A (zh) * 2018-02-13 2018-06-12 广州市番禺区中心医院(广州市番禺区人民医院、广州市番禺区心血管疾病研究所) 一段可作为抑郁症标记物的序列
CN110702917A (zh) * 2019-09-05 2020-01-17 首都医科大学附属北京安定医院 血清淀粉样蛋白p在制备抑郁症诊断治疗相关产品的用途
CN110702917B (zh) * 2019-09-05 2023-08-15 首都医科大学附属北京安定医院 血清淀粉样蛋白p在制备抑郁症诊断治疗相关产品的用途
CN111551751A (zh) * 2020-04-26 2020-08-18 东南大学 诊断抑郁症的血清蛋白标记物及其应用
CN112649608A (zh) * 2020-12-01 2021-04-13 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 血清中mmp19在焦虑抑郁症中的应用
CN112649608B (zh) * 2020-12-01 2022-05-17 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 血清中mmp19在焦虑抑郁症中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2272044A4 (en) 2011-07-06
WO2009114627A3 (en) 2009-12-17
CA2718273A1 (en) 2009-09-17
JP5658571B2 (ja) 2015-01-28
WO2009114627A2 (en) 2009-09-17
EP2272044A2 (en) 2011-01-12
US20110269633A1 (en) 2011-11-03
JP2011520095A (ja) 2011-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102016907A (zh) 用于监测抑郁症的炎性生物标志物
JP5663314B2 (ja) 多数のバイオマーカーパネルに基づくうつ障害の診断およびモニタリング
Zoltewicz et al. Characterization of antibodies that detect human GFAP after traumatic brain injury
US20110213219A1 (en) Multiple Biomarker Panels to Stratify Disease Severity and Monitor Treatment of Depression
Han et al. Beta amyloid, tau, neuroimaging, and cognition: sequence modeling of biomarkers for Alzheimer’s disease
CN102301234B (zh) 针对重度抑郁疾病的代谢综合症状及hpa轴生物标志物
US20100280562A1 (en) Biomarkers for monitoring treatment of neuropsychiatric diseases
JP5540000B2 (ja) うつ病性障害のヒトバイオマーカーハイパーマッピング
US20160342757A1 (en) Diagnosing and monitoring depression disorders
JP5675771B2 (ja) 精神神経疾患の治療をモニタリングするためのバイオマーカー
US20140200150A1 (en) Biomarkers
Khachaturian et al. Developing a national strategy to prevent dementia: Leon Thal Symposium 2009
US20170131295A1 (en) Multiple biomarker panels to stratify disease severity and monitor treatment of depression
Chan et al. Commercialisation of biomarker tests for mental illnesses: advances and obstacles
Kuo et al. Amino acid-based metabolic indexes identify patients with chronic obstructive pulmonary disease and further discriminates patients in advanced BODE stages
Van Dijck et al. Reduced serum levels of pro-inflammatory chemokines in fragile X syndrome
Christensen et al. Fatigue is a systemic extraintestinal disease manifestation largely independent of disease activity, chronicity, and nutritional deficiencies in inflammatory bowel disease on biologics
US20170161441A1 (en) Methods and materials for treating pain and depression
Tan et al. 1H-NMR-based metabolic profiling of healthy individuals and high-resolution CT-classified phenotypes of COPD with treatment of tiotropium bromide
Lin et al. Association between life-course socioeconomic position and inflammatory biomarkers in older age: a nationally representative cohort study in Taiwan
Jiang et al. Value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension
WO2008144613A1 (en) Biomarkers for the diagnosis and assessment of bipolar disorder
Supti et al. Elevated Serum Macrophage Migration Inhibitory Factor Levels are Associated With Major Depressive Disorder
Hoang et al. Does personal genome testing drive service utilization in an adult preventive medicine clinic?
Roknuzzaman et al. Altered serum interleukin-17A and interleukin-23A levels may be associated with the pathophysiology and development of generalized anxiety disorder

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20110413