JPWO2018207925A1 - バイオマーカー検出方法、疾病判断方法、バイオマーカー検出装置、及びバイオマーカー検出プログラム - Google Patents
バイオマーカー検出方法、疾病判断方法、バイオマーカー検出装置、及びバイオマーカー検出プログラム Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2018207925A1 JPWO2018207925A1 JP2019517725A JP2019517725A JPWO2018207925A1 JP WO2018207925 A1 JPWO2018207925 A1 JP WO2018207925A1 JP 2019517725 A JP2019517725 A JP 2019517725A JP 2019517725 A JP2019517725 A JP 2019517725A JP WO2018207925 A1 JPWO2018207925 A1 JP WO2018207925A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- correlation coefficient
- biomarker
- data set
- data
- index
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/72—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes
- A61B5/7235—Details of waveform analysis
- A61B5/7246—Details of waveform analysis using correlation, e.g. template matching or determination of similarity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
- C12M1/34—Measuring or testing with condition measuring or sensing means, e.g. colony counters
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B30/00—ICT specially adapted for sequence analysis involving nucleotides or amino acids
- G16B30/10—Sequence alignment; Homology search
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B50/00—ICT programming tools or database systems specially adapted for bioinformatics
- G16B50/30—Data warehousing; Computing architectures
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/60—Complex ways of combining multiple protein biomarkers for diagnosis
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
- G06T2207/00—Indexing scheme for image analysis or image enhancement
- G06T2207/30—Subject of image; Context of image processing
- G06T2207/30004—Biomedical image processing
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
- G06T7/00—Image analysis
- G06T7/0002—Inspection of images, e.g. flaw detection
- G06T7/0012—Biomedical image inspection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pathology (AREA)
- Bioethics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Artificial Intelligence (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Software Systems (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
Abstract
Description
一方、上述の過渡的な状態(点b)を把握(早期発見)することができれば、この時点で治療することにより(早期治療)、早期疾病状態(点c)に達するのを防ぐことができ(つまり、病気にならなくて済み)、良好な健康状態(点a)を維持できることが推測される。
(第1の実施形態)
以下、図2から図5までを参照しながら、本発明の第1の実施形態によるバイオマーカーの検出方法を説明する。図2は、第1の実施形態によるバイオマーカーの検出方法を説明するフローチャートであり、図3及び図4は、第1の実施形態によるバイオマーカーの検出方法を示す模式図である。
第1の実施形態によるバイオマーカーの検出方法は、図2に示すように、参照データセットを用意するステップ(ST1)、検査対象データセットを生成するステップ(ST2)、第1の相関係数を計算するステップ(ST3)、第2の相関係数を計算するステップ(ST4)、差分相関係数を計算するステップ(ST5)、指標を求めるステップ(ST6)、バイオマーカーを選択するステップ(ST7)を含んでいる。
初めに参照データセットDr(図3)が用意される。参照データセットDrは、バイオマーカーの検出のための参照用のデータとして用いられるデータの集合である。参照データセットDrは、複数の生体データ提供者S1、S2、・・・、Snの各々に対し生体に関する測定、すなわち生体に対して測定を行うことにより用意される。生体データ提供者S1、S2、・・・、Snには、通常は第1の実施形態によるバイオマーカーの検出方法の検査対象者Se(以下、被検者Seと呼ぶ)は含まれないが、含まれる場合も考えられる。
また、第1の実施形態においては、生体データ提供者S1、S2、・・・、Snは良好な健康状態にあり、これらの人々から生体サンプル(例えば血液)が採取される。ここで、良好な健康状態にある生体データ提供者とは自覚症状がない人であって良く、健康診断などにより健康と判断されることは要しない。ただし、特定の病気に罹っている可能性が高いことが判明している人は、生体データ提供者にはなれない。また、生体データ提供者S1、S2、・・・、Snの人数は、特に限定されることはないが、例えば少なくとも8人であると好ましく、例えば10人以上であると更に好ましい。
次に、被検者Seからも同様に生体サンプルが採取され、遺伝子g1、g2、g3、・・・、gmに関する被検者データセットDeが取得される(図3)。その後、先に用意された参照データセットDrが複製され、複製された参照データセットDrに被検者データセットDeを追加することにより、検査対象データセットDcが作成される。
次いで、参照データセットDr内のデータ間の相関係数が計算される。図3から分かるように、参照データセットDrにおいては、遺伝子g1について、生体データ提供者S1、S2、・・・、Snのn人に対応したn個のデータが存在している。同様に、遺伝子g2についてもn個のデータが存在している。まず、遺伝子g1の集合CL1rと、遺伝子g2の集合CL2rとの間で相関係数が計算される。第1の実施形態では、2つの集合の間でピアソンの積率相関係数(PCC)が計算される。続けて、遺伝子g1の集合と、遺伝子g3、g4、・・・、gmの各集合との間でも、それぞれPCCが得られる。
さらに続けて、遺伝子g2の集合と、遺伝子g3、g4、・・・、gmの各集合との間でもPCCが得られ、遺伝子g3の集合と、遺伝子g4、g5、・・・、gmの各集合との間でもPCCが得られる。このようにして、遺伝子g1、g2、g3、・・・、gmの集合のうちのあらゆる一対の集合の間でPCCが得られる。なお、説明の便宜上、参照データセットDrについて得られた相関係数PCCをPCCrと呼ぶ。
次に、検査対象データセットDc内のデータ間の相関係数が計算される。図3に示すように、検査対象データセットDcでは各遺伝子の集合に属するデータの数はn+1となるが、参照データセットDrについての計算方法と同じ方法が用いられ、検査対象データセットDcについてPCCが計算される。説明の便宜上、検査対象データセットDcにおける相関係数PCCをPCCcと呼ぶ。
この後、上述の相関係数PCCr及びPCCcの差分相関係数が計算される。すなわち、参照データセットDrにおける遺伝子g1の集合と遺伝子g2の集合との間の相関係数PCCrと、検査対象データセットDcにおける遺伝子g1の集合と遺伝子g2の集合との間の相関係数PCCcとの差分相関係数ΔPCC((PCCr−PCCc)の絶対値)が計算される。次いで、遺伝子g1(の集合)と遺伝子g3(の集合)との相関係数に関して、参照データセットDrと検査対象データセットDcとの間で差分相関係数ΔPCCが計算される。続けて、遺伝子g1と、遺伝子g4、g5、・・・、gmのそれぞれとの相関係数に関し、参照データセットDrと検査対象データセットDcとの間で差分相関係数ΔPCC(図3)が計算される。同様に、遺伝子g2と、遺伝子g3、g4、・・・、gmのそれぞれとの相関係数に関しても、データセットDr、Dcの間で差分相関係数ΔPCCが計算される。このようにして、参照データセットDrと検査対象データセットDcの間で、2組の遺伝子の集合ごとの対応する組み合わせについて、差分相関係数ΔPCCが計算される。
次に、ノード(結節点)のそれぞれについて、他のノードとの相関係数の平均値が計算される。まず、着目するノードと、そのノードについての1次のノードとの間の相関係数の平均値sPCCinが計算される。ここで1次のノードとは、着目するノードにリンクするノードである。例えば、図4のノードG1に着目すると、ノードG2、G3、及びG4がノードG1にリンクしている。よって、これらのノードG2、G3、及びG4がノードG1の1次のノードである。ノードG1及びG2の間の相関係数と、ノードG1及びG3の間の相関係数と、ノードG1及びG4の間の相関係数とが平均化され、平均値sPCCinが得られる。
また、図4のノードG5に着目した場合、ノードG5は1つのノードG2のみがリンクしている。この場合は平均ではなく、ノードG5及びG2の間の相関係数をsPCCinとして用いても良い。
ここでも、例えばノードG2及びG5の間の相関係数は、これらのノードにそれぞれ対応する遺伝子g2及びg5の間の差分相関係数ΔPCCに相当する。
Is=sED×sPCCin/sPCCout ・・・ 式(1)
次いで、指標Isは、すべてのノードG2、G3、・・・、G10について同様に計算される。
次に、図4に模式的に示すように、すべてのノードについて計算された複数の指標Isが大きい順にソートされる。ソートされた指標Isから大きい順に所定の数の指標Isが選択される。これにより、選択された所定の数の指標Isに対応する遺伝子がバイオマーカーとして検出されたこととなる。なお、図4に示すように閾値Vthを定め、閾値Vthを超える指標Isが選択されるようにしても良い。また、すべてのノードについて計算するのではなく、あらかじめ所定のsED値(例えばある値以上のsED)を持つノードを選択し、その選択されたノードについてΔPCCを計算し、指標を計算しても良い。
一方、先に説明した過渡的な状態(図1の点b)は、被検者自身には特段の自覚症状がないが、直ちにでも早期疾病状態に移行してしまう可能性のある状態である。このような状態においては、一般に、揺らぎが増大するとともに、その揺らぎが強く相関する変数が存在することが知られている。参照データセットDrと検査対象データセットDcとの間で大きな差異を示す因子項目は、過渡的な状態において、値の振れ幅が大きくなり、その動きが強く相関する生体的な因子に相当すると考えられる。したがって、バイオマーカーが検出されたことをもって、被検者Seの健康状態が過渡的な状態にあると判断することができる。
この表から、バイオマーカーが検出されなかった被検者Se2、Se3などは、疾病状態にはならず、バイオマーカーが検出されたすべての被検者Se1、Se5などが、その後に疾病状態になっていることが分かる。この結果から、第1の実施形態によるバイオマーカーの検出方法の有益な効果は明らかである。
次に、本発明の第2の実施形態によるバイオマーカーの検出装置について説明する。図6は、第2の実施形態による検出装置の構成例を示すブロック図である。図6に示すバイオマーカーの検出装置1は、制御部10、記憶部11、記憶部12、入力部13、出力部14、及びインタフェイス部15を備えている。
なお、第2の実施形態では記憶部11と記憶部12は個別に構成されているが、他の実施形態においては、一つのハードウェアで構成されていても良い。すなわち、一つのハードウェアのなかの異なる領域を記憶部11及び記憶部12として用いても構わない。
次に、図7を参照しながら、本発明の第3の実施形態によるバイオマーカーの検出方法を説明する。図7は、第3の実施形態におけるバイオマーカーの検出方法を示すフローチャートである。
初めに、ハイスループットデータを取得するステップ(ST11)において、被検者Seから異なる時点でハイスループットデータが得られる。具体的には、まず、被検者Seから生体サンプルが時系列的に複数回採取される。生体サンプルを採取する回数は、例えば5回以上が望ましい。また、各回の間隔は、疾病の状況によって、数日、数週間、数カ月、又は数年に設定して良く、例えば数分又は数時間としても良い。
このようにして得られた複数の生体サンプルのそれぞれから、因子項目としての遺伝子の発現量が、ハイスループットデータとしてハイスループット技術により取得される。
このステップ(ST12)においては、初めに、コントロールサンプルのデータDdmcに比べて発現量に著しい変化を示した遺伝子Ddm1に対し、誤発現率FDR(False Discovery Rate)を用いて、複数の比較(Multiple Comparisons)を行うことにより、又は複数のスチューデントのt検定を補正することにより、遺伝子Ddm2(図示なし)が得られる。次に、2倍変更方法(Two-fold Change Method)を用いて、遺伝子Ddm2から、標準偏差SDが比較的著しく変化する遺伝子が差次的な遺伝子Dsm(図8)として選出される(ST12)。ここで選出された差次的な遺伝子Dsmは、コントロールサンプルのデータDdmcに比べて著しい差異を示すだけではなく、自分の平均値からも大きく逸脱している。
具体的には、各クラスターについて、クラスターの内側のノード間の相関係数の平均値PCCin(以下、内部PCC平均値と呼ぶ)が計算され、クラスターの内側のノードと外側のノードとの間の相関係数の平均値PCCout(以下、内外PCC平均値と呼ぶ)が計算され、内側のノードの標準偏差SDinが計算される。図8を参照すると、ノードGn1、Gn2、及びGn3を含むクラスターCが形成されている。このクラスターCに着目すると、クラスターCの内側のノードGn1及びGn2の間の相関係数(すなわち、遺伝子gn1及びgn2の間の相関係数PCC)と、ノードGn2及びGn3の間の相関係数(遺伝子gn2及びgn3の間の相関係数PCC)と、ノードGn3及びGn1の間の相関係数(遺伝子gn3及びgn1の間の相関係数PCC)とが平均化され、内部PCC平均値PCCinが得られる。
さらに、クラスターCの内部のノードGn1、Gn2、及びGn3のそれぞれに対応する遺伝子gn1、gn2、及びgn3のデータ(発現量)の標準偏差SDinが計算される。
Im=SDin×PCCin/PCCout ・・・ 式(2)
続けて、同様の計算がすべてのクラスターに対して行われ、最も大きな指標Imを提供したクラスター(又は、そのクラスターに属するノードに対応する遺伝子群)がバイオマーカーとして選択される。
なお、同一のノード(群)に対し、クラスターの数や、クラスターに含まれるノードの数を変えて、同様の計算を複数回繰り返し、更に大きな指標Imを提供するクラスターを見出しても良い。
また、各クラスターの指標Imに対して有意性分析を行なってクラスターがバイオマーカーであるか否かを判定しても良い。
なお、クラスター化を行わないで、それぞれの遺伝子について指標を計算することも考えられ、上述のステップST12において差次的な遺伝子Dsmを選出する際に計算した標準偏差SDを用いて、指標を計算することができる。具体的には、上記の式(1)の分子のsEDを、この標準偏差SDに置き換えることにより得られる下記の式(3)に従って、指標Itを求めても良い。
It=SD×sPCCin/sPCCout ・・・ 式(3)
すべてのノード(差次的な遺伝子Dsm)について計算された複数の指標Itが大きい順にソートされ、ソートされた指標Itから大きい順に所定の数の指標Itが選択される。これにより、選択された所定の数の指標Itに対応する遺伝子がバイオマーカーとして検出されたこととなる。
また、クラスター化を行わないで、それぞれの遺伝子について指標を計算する場合は、差次的な遺伝子Dsmを選出する際(ステップST12)に計算した標準偏差SDを用いる上記の式(3)により指標Itを計算できる。この標準偏差SDは、注目している遺伝子の発現量が多くなった、あるいは急激に多くなったことを表現できる変数であるため、式(1)のsEDの代わりとなることができる。
次に、図9を参照しながら、本発明の第4の実施形態によるバイオマーカーの検出方法を説明する。第4の実施形態のバイオマーカーの検出方法は、被検者Seの生体サンプルを採取する回数の点で、第1の実施形態によるバイオマーカーの検出方法と異なる。具体的には、第1の実施形態のバイオマーカーの検出方法においては、被検者Seの生体サンプルの採取回数は1回であったが、第4の実施形態のバイオマーカーの検出方法では、時系列的に複数回採取される。以下、相違点を中心に第4の実施形態のバイオマーカーの検出方法を説明する。
被検者データセットDemは、第1の実施形態と同様に予め用意された参照データセットDrに追加され、検査対象データセットDcmが作成される。本例では、検査対象データセットDcmにおいて各遺伝子の集合に属するデータの数はn+3である。
図9を参照すると、グラフGRmには、遺伝子g1についての発現量−確率曲線が破線で示されている。このグラフにおいては、参照データセットDr中の遺伝子g1についての発現量−確率曲線Crと、被検者データセットDem中の遺伝子g1についての発現量−確率曲線Ceとが示されている。ここで、平均値χrは、発現量−確率曲線Crの平均値を表し、平均値χeは、発現量−確率曲線Ceの平均値を表している。このグラフから、平均値χrとχeの差sED(|χr−χe|)が求められる。
次いで、すべてのノードG2、G3、・・・、G10(すなわち、対応する遺伝子g2、g3、・・・、g10)について、同様に指標Isが計算される。
また、上記の実施形態によるバイオマーカーの検出方法又は検出装置により探索されたバイオマーカーを使えば、ある疾病についての判定(病気になる直前の状態か、あるいは病気から快復する直前の状態かの判定)を行うことができる。判定の対象となる人に対して検査を行い、採取した生体サンプルからバイオマーカーを計算で求め、求めたバイオマーカーとすでに探索されたバイオマーカーとを比較する。例えば、すでに探索され、所定の疾病に対応したバイオマーカーの遺伝子群(上位の遺伝子群、あるいはあらかじめ特定しておいた遺伝子群であって、遺伝子群に含まれる遺伝子は1つでも良い)に、求めたバイオマーカーに含まれているか否かを判定する。
この判定は、たとえば第2の実施形態によるバイオマーカー検出装置等により自動で判定しても良いし、医者が判定しても良い。
また、判定結果により疾病に対応するバイオマーカーあるいは遺伝子であると判定した場合、当該疾病に係る情報を提示しても良い。
これにより、その人が、所定の病気の直前の状態にあるのか、あるいは所定の病気から快復する直前の状態にあるのか判定できる。
たとえば、第1及び第4の実施形態では、参照データセットDrは、被検者Seの生体サンプルを採取する前に用意されたが、他の実施形態においては、被検者Seの生体サンプルの採取後、又は、この生体サンプルから遺伝子g1、g2、g3、・・・、gmに関する被検者データセットDeが取得された後に用意されてもかまわない。また、参照データセットDrを予め作成し、データベースに登録しておいても良い。このようにすれば、必要に応じてデータベースから例えばインタフェイス部15を通して記憶部11にダウンロードすることによって、参照データセットDrを用意できる。
また、被検者Seが特定の病気に罹り、その病気に対して特定の治療を受けている場合には、同じ治療を受けている患者が生体データ提供者S1、S2、・・・、Snになることもできる。この場合において、被検者Seからバイオマーカーが検出されたときは、その治療が被検者Seに対し効果を発揮しており、疾病状態(図1の点d又はc)から良好な状態(同図の点a)に向かう過渡的な状態にあり、被検者Seは快復に向かっていることが推測される。
また、第1及び第4の実施形態において、差分相関係数ネットワークNrcについて式(1)を用いて指標Isを計算する例を説明したが、差分相関ネットワークNrcのノードをクラスター化し、式(2)に従って、指標Imを計算し、バイオマーカーを選択することも可能である。
すなわち、第1及び第4の実施形態によるバイオマーカー検出方法において、差分相関係数ネットワークNrcについて式(1)を用いて指標Isを計算する場合と、差分相関係数ネットワークNrcのノードをクラスター化し、式(2)に従って、指標Imを計算する場合と、第3の実施形態によるバイオマーカー検出方法において、差次的な遺伝子Dsmについての相関係数PCCに基づいて構築されたネットワークNmに対し、式(1)を用いて指標Isを計算する場合と、このネットワークNmのノードをクラスター化し、式(2)に従って、指標Imを計算する場合との合計4通りのバイオマーカー検出方法がある。
さらに、第3の実施形態においてハイスループット技術により取得されたハイスループットデータから差次的因子を選択したが、第1及び第4の実施形態においても、差次的因子を選択しても良い。また、上述のsEDを用い、たとえば所定の値以上のsEDを有する因子を差次的因子として選択しても良い。
また、本発明によるバイオマーカーの検出方法、検出装置、及び検出プログラムは、人間だけでなく、動物など生物一般に対しても適用することができる。
また、上述してきたバイオマーカーは動的ネットワークバイオマーカー(Dynamic Network Biomarker:DNB)と呼ぶことがある。
Dc、Dcm 検査対象データセット
De、Dem 被検者データセット
Dr 参照データセット
g1、g2、・・・、gm 遺伝子
G1、G2、G3、G4、・・・、G10 ノード
Nrc、Nm 差分相関係数ネットワーク
Se 被検者
S1、S2、・・・、Sn 生体データ提供者
1 検出装置
10 制御部
11 記憶部
11a 検出プログラム
12 記憶部
13 入力部
13a コンピュータ可読記憶媒体
14 出力部
15 インタフェイス部
Claims (13)
- 生体に関する測定により得られたデータに基づいて、生体の状態を示すバイオマーカーを検出する、バイオマーカー検出方法であって、
1又は2以上の参照生体から得られたデータに基づく参照データセットを用意し、
対象生体から得られた対象生体データを前記参照データセットに追加して対象データセットを生成し、
前記参照データセットの中の複数の因子項目の間で第1の相関係数を求め、
前記対象データセットの中の複数の因子項目の間で第2の相関係数を求め、
前記第1の相関係数と前記第2の相関係数との差分である差分相関係数を求め、
前記複数の因子項目のそれぞれについて前記差分相関係数に基づく指標を求め、
前記指標に基づいてバイオマーカーを選択する
工程を含む、バイオマーカー検出方法。 - 前記指標を求める工程が、
前記複数の因子項目のうちの一つの因子項目と、当該一つの因子項目に対して所定の相関係数を持つ1又は2以上の別の因子項目との間の前記差分相関係数の第1平均値を求める工程を更に含み、
前記指標が、前記第1平均値に基づいて求められる、請求項1に記載のバイオマーカー検出方法。 - 前記指標を求める工程が、
前記参照データセットの中の前記複数の因子項目のうちの一つの因子項目に関する複数のデータの平均値を求める工程と、
前記対象生体データの中の前記一つの因子項目のデータと前記平均値との差を求める工程と、を更に含み、
前記指標が、前記第1平均値及び前記差に基づいて求められる、請求項2に記載のバイオマーカー検出方法。 - 前記指標を求める工程が、前記別の因子項目と、当該別の因子項目に対して所定の相関係数を持つ1又は2以上の更に別の因子項目との間の前記差分相関係数の第2平均値を求める工程を更に含み、
前記指標が、(前記差×前記第1平均値)/(前記第2平均値)で表される式により求められる、請求項3に記載のバイオマーカー検出方法。 - 前記指標を求める工程が、前記複数のデータの前記平均値を求める工程と、前記差を求める工程と、前記第1平均値を求める工程と、を前記複数の因子項目のすべてに対して行う工程を更に含み、
前記複数の因子項目のすべてに対して、前記指標が、前記第1平均値及び前記差に基づいて求められる、請求項3に記載のバイオマーカー検出方法。 - 前記指標を求める工程が、
前記複数のデータの前記平均値を求める工程と、
前記差を求める工程と、前記第1平均値を求める工程と、を前記複数の因子項目のすべてに対して行う工程と、
前記別の因子項目と、当該別の因子項目に対して所定の相関係数を持つ前記1又は2以上の更に別の因子項目との間の前記差分相関係数の前記第2平均値を求める工程と、
を前記複数の因子項目のすべてに対して行う工程を更に含み、
前記複数の因子項目のすべてに対して、前記指標が、(前記差×前記第1平均値)/(前記第2平均値)に基づいて求められる、
請求項4に記載のバイオマーカー検出方法。 - 前記バイオマーカーを選択する工程が、
前記複数の因子項目のすべてに対して求められた前記指標を大きい順に並べたときに、大きい順に1又は2以上の所定の数の指標を前記バイオマーカーとして選択する、請求項5又は6に記載のバイオマーカー検出方法。 - 前記1又は2以上の参照生体から得られたデータは、良好な健康状態にある生体から取得したデータである、請求項1から7のいずれか一項に記載のバイオマーカー検出方法。
- 前記1又は2以上の参照生体から得られたデータは、特定の病気に罹っている生体から取得したデータである、請求項1から7のいずれか一項に記載のバイオマーカー検出方法。
- 前記対象データセットを生成する工程が、前記対象生体から複数回得られた対象生体データの中の前記複数の因子項目のデータを前記参照データセットに追加して前記対象データセットを生成する、請求項1から9のいずれか一項に記載のバイオマーカー検出方法。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のバイオマーカー検出方法を用いて前記バイオマーカーを検出し、検出された前記バイオマーカーが所定の疾病に対応したバイオマーカーであるか否かを判断する、疾病判断方法。
- 生体に関する測定により得られた複数の因子項目のデータに基づいて、検査対象である対象生体の状態の指標となるバイオマーカーを検出する、バイオマーカー検出装置であって、
1又は2以上の参照生体から得られた参照生体データの中の複数の因子項目のデータに基づく参照データセットを記憶する第1の記憶部と、
前記対象生体から得られた対象生体データの中の前記複数の因子項目のデータを前記参照データセットに追加して対象データセットを生成し、記憶する第2の記憶部と、
前記第1の記憶部に記憶される前記参照データセットの中の前記複数の因子項目の間で第1の相関係数を求め、前記第2の記憶部に記憶される前記対象データセットの中の前記複数の因子項目の間で第2の相関係数を求め、前記第1の相関係数と前記第2の相関係数との差分である差分相関係数を求め、前記複数の因子項目のそれぞれについて前記差分相関係数に基づく指標を求め、前記指標に基づいてバイオマーカーを選択する制御部と、
を備える、バイオマーカー検出装置。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載のバイオマーカー検出方法を、生体に関する測定により得られた複数の因子項目のデータに基づいて、検査対象である対象生体の状態の指標となるバイオマーカーを検出する、バイオマーカー検出装置であって、前記1又は2以上の参照生体から得られた参照生体データの中の複数の因子項目のデータに基づく参照データセットを記憶する第1の記憶部と、前記対象生体から得られた対象生体データの中の前記複数の因子項目のデータを前記参照データセットに追加して対象データセットを生成し、記憶する第2の記憶部と、前記第1の記憶部に記憶される前記参照データセットの中の前記複数の因子項目の間で第1の相関係数を求め、前記第2の記憶部に記憶される前記対象データセットの中の前記複数の因子項目の間で第2の相関係数を求め、前記第1の相関係数と前記第2の相関係数との差分である差分相関係数を求め、前記複数の因子項目のそれぞれについて前記差分相関係数に基づく指標を求め、前記指標に基づいてバイオマーカーを選択する制御部と、を備えるバイオマーカー検出装置に実行させる命令を含むバイオマーカー検出プログラム。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017096060 | 2017-05-12 | ||
JP2017096060 | 2017-05-12 | ||
PCT/JP2018/018393 WO2018207925A1 (ja) | 2017-05-12 | 2018-05-11 | バイオマーカー検出方法、疾病判断方法、バイオマーカー検出装置、及びバイオマーカー検出プログラム |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2018207925A1 true JPWO2018207925A1 (ja) | 2020-03-19 |
JP7124265B2 JP7124265B2 (ja) | 2022-08-24 |
Family
ID=64105531
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019517725A Active JP7124265B2 (ja) | 2017-05-12 | 2018-05-11 | バイオマーカー検出方法、疾病判断方法、バイオマーカー検出装置、及びバイオマーカー検出プログラム |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11848075B2 (ja) |
JP (1) | JP7124265B2 (ja) |
CN (1) | CN110603592B (ja) |
WO (1) | WO2018207925A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110120245A (zh) * | 2019-05-14 | 2019-08-13 | 河南省新乡市农业科学院(新乡农业科技创新中心) | 一种同时定位多个基因的方法 |
CN112990266B (zh) * | 2021-02-07 | 2023-08-15 | 西安电子科技大学 | 多模态脑影像数据处理的方法、装置、设备及存储介质 |
WO2023210304A1 (ja) * | 2022-04-28 | 2023-11-02 | 国立研究開発法人科学技術振興機構 | システム状態急変予兆検出装置、システム状態急変予兆検出方法、システム状態急変予兆検出プログラム、渋滞予兆検出装置、渋滞予兆検出方法、渋滞予兆検出プログラム、未病状態検出装置、未病状態の検出方法、未病状態の検出プログラムおよび記録媒体 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050142573A1 (en) * | 2002-09-10 | 2005-06-30 | Sidney Kimmel Cancer Center, A California Non- Profit Corporation | Gene segregation and biological sample classification methods |
JP2005323573A (ja) * | 2004-05-17 | 2005-11-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 遺伝子発現データ解析方法および、疾患マーカー遺伝子の選抜法とその利用 |
JP2014064515A (ja) * | 2012-09-26 | 2014-04-17 | Japan Science & Technology Agency | 動的ネットワークバイオマーカーの検出装置、検出方法及び検出プログラム |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009114627A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Ridge Diagnostics, Inc. | Inflammatory biomarkers for monitoring depression disorders |
CN101659991A (zh) * | 2008-08-29 | 2010-03-03 | 首都医科大学宣武医院 | 帕金森病早期诊断标志物 |
EP2488659B1 (en) * | 2009-10-15 | 2019-12-11 | Crescendo Bioscience, Inc. | Biomarkers and methods for measuring and monitoring inflammatory disease activity |
US20110224101A1 (en) * | 2009-11-10 | 2011-09-15 | Xuefeng Ling | Tumor associated proteome and peptidome analyses for multiclass cancer discrimination |
JP5808349B2 (ja) * | 2010-03-01 | 2015-11-10 | カリス ライフ サイエンシズ スウィッツァーランド ホールディングスゲーエムベーハー | セラノーシスのためのバイオマーカー |
US20140236621A1 (en) * | 2011-09-26 | 2014-08-21 | Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) | Method for determining a predictive function for discriminating patients according to their disease activity status |
JP6164678B2 (ja) | 2012-10-23 | 2017-07-19 | 国立研究開発法人科学技術振興機構 | ネットワークエントロピーに基づく生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置、検出方法及び検出プログラム |
CN103336915A (zh) * | 2013-05-31 | 2013-10-02 | 中国人民解放军国防科学技术大学 | 基于质谱数据获取生物标志物的方法及装置 |
CN103336914B (zh) * | 2013-05-31 | 2016-05-25 | 中国人民解放军国防科学技术大学 | 一种提取荟萃生物标志物的方法及装置 |
EP3140426A4 (en) * | 2014-05-07 | 2018-02-21 | University of Utah Research Foundation | Biomarkers and methods for diagnosis of early stage pancreatic ductal adenocarcinoma |
US10453558B2 (en) * | 2015-07-04 | 2019-10-22 | Magqu Co. Ltd. | Method for constructing quadrants with multiple independent biomarkers for diagnosing neurodegenerative diseases |
CN105861728A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-08-17 | 上海市第十人民医院 | 循环miRNA作为年龄相关黄斑变性诊断标志物中的应用 |
JP6198161B2 (ja) * | 2016-07-07 | 2017-09-20 | 国立研究開発法人科学技術振興機構 | 動的ネットワークバイオマーカーの検出装置、検出方法及び検出プログラム |
-
2018
- 2018-05-11 WO PCT/JP2018/018393 patent/WO2018207925A1/ja active Application Filing
- 2018-05-11 CN CN201880028570.8A patent/CN110603592B/zh active Active
- 2018-05-11 US US16/612,276 patent/US11848075B2/en active Active
- 2018-05-11 JP JP2019517725A patent/JP7124265B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050142573A1 (en) * | 2002-09-10 | 2005-06-30 | Sidney Kimmel Cancer Center, A California Non- Profit Corporation | Gene segregation and biological sample classification methods |
JP2005323573A (ja) * | 2004-05-17 | 2005-11-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 遺伝子発現データ解析方法および、疾患マーカー遺伝子の選抜法とその利用 |
JP2014064515A (ja) * | 2012-09-26 | 2014-04-17 | Japan Science & Technology Agency | 動的ネットワークバイオマーカーの検出装置、検出方法及び検出プログラム |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018207925A1 (ja) | 2018-11-15 |
CN110603592A (zh) | 2019-12-20 |
US11848075B2 (en) | 2023-12-19 |
CN110603592B (zh) | 2024-04-19 |
JP7124265B2 (ja) | 2022-08-24 |
US20210158899A1 (en) | 2021-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Moll et al. | Machine learning and prediction of all-cause mortality in COPD | |
US11037070B2 (en) | Diagnostic test planning using machine learning techniques | |
US20200315518A1 (en) | Apparatus for processing data for predicting dementia through machine learning, method thereof, and recording medium storing the same | |
Wettergren et al. | The use, feasibility and psychometric properties of an individualised quality-of-life instrument: a systematic review of the SEIQoL-DW | |
RU2007124523A (ru) | Способы, системы и компьютерные программные продукты для разработки и использования прогнозных моделей для прогнозирования большинства медицинских случаев, оценки стратегий вмешательства и для одновременной оценки нерегулярности биологических маркеров | |
JP2018067303A (ja) | 診断支援方法、プログラム、及び装置 | |
JP7124265B2 (ja) | バイオマーカー検出方法、疾病判断方法、バイオマーカー検出装置、及びバイオマーカー検出プログラム | |
Esmaeilzadeh et al. | A combined echocardiography approach for the diagnosis of cancer therapy–related cardiac dysfunction in women with early-stage breast cancer | |
Waffenschmidt et al. | Simple search techniques in PubMed are potentially suitable for evaluating the completeness of systematic reviews | |
Leisy et al. | ECG-based signal analysis technologies for evaluating patients with acute coronary syndrome: A systematic review | |
JP6164678B2 (ja) | ネットワークエントロピーに基づく生体の状態遷移の予兆の検出を支援する検出装置、検出方法及び検出プログラム | |
JP5963198B2 (ja) | 動的ネットワークバイオマーカーの検出装置、検出方法及び検出プログラム | |
Siroux et al. | Trajectories of IgE sensitization to allergen molecules from childhood to adulthood and respiratory health in the EGEA cohort | |
Blaivas et al. | Artificial intelligence versus expert: a comparison of rapid visual inferior vena cava collapsibility assessment between POCUS experts and a deep learning algorithm | |
GB2555381A (en) | Method for aiding a diagnosis, program and apparatus | |
JP6198161B2 (ja) | 動的ネットワークバイオマーカーの検出装置、検出方法及び検出プログラム | |
JP6948722B2 (ja) | 検出装置及び検出プログラム | |
JP5547639B2 (ja) | 診断マーカーの推定 | |
Ritchie et al. | Effective normative samples for the detection of cognitive impairment in older adults | |
JP2018005925A (ja) | バイオマーカーの候補及び治療用製薬 | |
US20220076842A1 (en) | Medical information processing system and method | |
Duggal et al. | Identification of Acute Respiratory Distress Syndrome subphenotypes denovo using routine clinical data: a retrospective analysis of ARDS clinical trials | |
Khan et al. | The proportion of seizure onset zone contacts resected is not associated with outcome following SEEG-guided resective epilepsy surgery in children | |
Machado et al. | Semantic characterization of hypertrophic cardiomyopathy disease | |
KR20230037339A (ko) | 암 재발 및 전이 예측을 위한 ngs 기반 데이터 분석 방법 및 그 시스템 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190726 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191030 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210420 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220419 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220601 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220705 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220722 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7124265 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |