KR20170141692A - 안구 장애를 치료하기 위한 아디포넥틴 펩티드모방체 - Google Patents

안구 장애를 치료하기 위한 아디포넥틴 펩티드모방체 Download PDF

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KR20170141692A
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알리스타 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

대상체에서 안구 건조증 또는 염증과 관련된 안구 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 치료 조성물은 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 대상체에서 안구 건조증 또는 염증과 관련된 안구 질환의 하나 이상의 증상 또는 임상 징후를 경감시키는 방법이 또한 제공된다.

Description

안구 장애를 치료하기 위한 아디포넥틴 펩티드모방체
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2015년 5월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 62/156,127을 우선권으로 주장하며, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함된다.
콤팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 첨부물에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "SEQLIST_098102-000110PC-1006637_ST25.txt"이고 2016년 4월 28일에 생성되었으며 5,295 바이트를 포함하는 텍스트 파일로서의 서열 목록을 포함한다. 상기 텍스트 파일에 포함된 자료는 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함된다.
안구 표면계는 각막, 결막, 누선, 마이봄선, 비루관, 및 그와 관련된 눈물 및 결합 조직 매트릭스, 뿐만 아니라 안검 및 속눈썹으로 이루어지고, 이들 모두는 이어지는 상피 및 상호 연결된 신경계, 내분비계, 면역계 및 혈관계에 의해 일체화된다. 인간의 눈물은 누선에 의해 생성된다. 눈물은 깜박거림에 의해 분배되어, 안구 표면으로부터 증발하고, 비루관을 통해 배출된다. 눈물은 3개의 층: 안구 표면 상피를 피복하고 배상 세포에 의해 생성되는 끈적끈적한 물질인 친수성 뮤신의 최내층; 뮤신 층에 떠 있으며 대략 0.9% 염수인, 누선에 의해 생성되는 수성 눈물 층; 및 균일한 눈물 확산을 돕고 눈물 증발을 늦추는, 마이봄선에 의해 생성되는 표면의 얇은 지질 층을 포함한다. 이 3층 구조는 눈물막을 안정화시키고, 눈물막이 촉촉한 눈을 유지하는 것을 가능하게 하고, 빛이 눈을 통해 통과하도록 평활한 표면을 생성하고, 눈의 전방에 영양분을 공급하며, 손상 및 감염으로부터 보호한다. 안구 표면계의 미묘한 항상성 균형을 방해하는 인자는 눈물막 안정성 및 삼투성에 부정적인 영향을 미쳐서, 삼투적, 기계적 및 염증성 손상을 초래할 수 있다. 안구 표면 상피 세포가 상승된 눈물 삼투성에 노출되면, 염증전 시토카인의 방출을 비롯한 염증성 경로가 활성화된다. 이는 안구 표면으로 면역 세포, 특히 항원 제시 세포 및 T 세포의 동원 및 침윤을 유도할 수 있다.
건성 각결막염으로도 공지된 안구 건조증 질환 (DED 또는 안구 건조증)은 눈물 및 안구 표면의 다인성 장애이다. 이는 건조하고 자극된 눈, 과도하게 젖은 눈, 화끈거림 및 찌르는듯함, 광 민감성, 이물감, 통증 및 발적, 눈 피로 및/또는 흐린 시각을 비롯한 증상을 특징으로 한다. 안구 건조증의 경우, 안구 표면 상피에서 배상 세포의 손실, 뮤신 결핍 및 각질화로 나타나는 편평상피 화생이 일어나고, 이로써 눈물막이 불안정해진다. 눈물막 안정성 및 삼투성에 부정적인 영향을 미치는 인자는 안구 표면 손상을 포함하고, 선천적 및 적응 면역 반응을 생성하는 염증 케스케이드를 개시할 수 있다. 이들 면역-염증 반응은 추가의 안구 표면 손상 및 자가-지속 염증 주기의 진행을 초래할 수 있다 (Stevenson et al., Arch Ophthalmol. 2012, 130(1):90-100).
안구 건조증의 주요 부류는 수성 눈물-결핍 안구 건조증 (ADDE) 및 증발성 안구 건조증 (EDE)이다. ADDE는 누선 눈물 분비의 실패로 인한 것이고, 이 부류는 쇼그렌 증후군 안구 건조증 (누선 및 타액선이 자가면역 과정에 의해 표적화됨, 예를 들어 류마티스성 관절염) 및 비-쇼그렌 증후군 안구 건조증 (누선 기능장애이지만, 쇼그렌 증후군의 전신 자가면역 특징은 없음, 예를 들어 연령-관련 안구 건조증)으로 세분화될 수 있다. EDE는 정상 누선 분비 기능의 존재하에 노출된 안구 표면으로부터 과도한 수분 손실로 인한 것이다. 그의 원인은 내인성 (안검 구조 또는 역학에 영향을 미치는 내인성 질환, 예를 들어 마이봄선 기능장애로 인해) 또는 외인성 (안구 표면 질환이 일부 외인성 노출, 예를 들어 비타민 A 결핍으로 인해 발병하는 경우)일 수 있다. 마이봄선 기능장애로 인해 눈물의 지질 층이 변경되어, 증가된 눈물 증발이 일어난다. (예를 들어, 문헌 ["The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Guidelines from the 2007 International Dry Eye Work Shop," Ocul Surf, 2007, 5(2): 75-92] 참조). 양쪽 부류의 안구 건조증에서, 최종 결과는 자극 및 염증의 자가-지속 주기이다.
거의 5백만 명의 50세 이상 미국인이 DED를 갖고 수백만 명 이상이 안구 건조증의 간헐성 증상을 겪는 것으로 추정되며, 이들 중 대략 2/3는 여성이다. DED의 유병률은 연령이 증가함에 따라 극적으로 증가한다. 안구 건조증 질환은 일상 생활 활동의 수행을 방해할 수 있고, DED는 삶의 질의 전반적인 저하와 관련이 있다.
환자의 안구 건조증의 중증도를 진단 및 평가하기 위해 사용되는 몇몇 기술 또는 임상 척도, 예컨대 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 설문, 안구 건조증의 증상 평가 (SANDE), 눈물막 파괴 시간 (TBUT), 안구 표면의 생체 염료 염색, 눈물 매니스커스 높이 분석, 눈물막 삼투성 분석, 쉬르머 시험 등이 있다. TBUT 시험은 3층 눈물막이 파괴되는데 걸리는 시간을 측정한다. TBUT 시험 시간의 단축은 눈물의 감소된 질을 나타내고, 이는 안구 건조증의 지표이다. 쉬르머 시험은 생성된 눈물의 용적을 측정하며, 이는 각 눈의 하안검 (결막낭) 내부에 작은 여과지 조각을 수분 동안 놓고, 모세관 작용에 의해 누액이 여과지로 배출되도록 함으로써 수행한다. 이어서, 여과지를 제거하고, 수분의 양을 밀리미터로 측정한다. 전형적으로, 5 mm 미만의 측정치는 안구 건조증을 나타낸다.
만성 DED 환자를 치료하는 안과 의사는 안구 표면의 염증 증상을 다루어야 한다. 시력 감소와는 별개로, 이러한 염증 증상은 또한 결막 및 안검의 발적, 통증, 부기, 부종 (결막부종)을 포함한다. DED에서, 자극성 증상은 안구 표면 상에서 염증전 시토카인의 방출 (Lam et al., Am J Ophthalmol, 2009, 147:198-205; Albersmeyer et al., Exp Eye Res, 2010, 90(3):444-451) 및 염증 세포의 침윤 (Kunert et al., Arch Ophthalmol, 2000, 118-(11): 1489-96)으로 인한 것일 뿐만 아니라, 안구 표면에 분포된 신경 섬유의 자극에 의해 안구 표면 조직 손상으로 인한 것일 수 있다. 염증은 또한 DED에서 확인된 주요 임상 징후인 상피증을 초래한다.
안구 건조증에 대한 현행 요법은 증상을 감소시키기 위해 눈물 보충에 초점을 둔 일시적인 처방이다. 안구 건조증의 경증 또는 중도 사례의 통상적인 치료는 보충적 윤활을 포함한다. 안과용 제제, 예컨대 치료용 점안제 및 인공 눈물을 몇시간마다 적용하는 것은 안구 표면 상의 눈물막을 유지 및 강화하는데 도움이 될 수 있고, 일시적인 경감을 제공할 수 있다. 윤활 눈물 연고가 또한 사용된다. 눈물 연고는 백색 바셀린, 광유 및 유사한 윤활제를 함유하고, 윤활제 및 연화제로서 작용한다. 이들 일시적인 요법이 단기간에 걸쳐 이점을 갖지만, 안구 건조증의 장기간 관리 요법에서는 제한된 유용성을 갖는다.
레스타시스(RESTASIS)® (시클로스포린 A)는 안구 건조증 치료를 위해 처음으로 처방된 제품이다. 시클로스포린 A는 몇몇 경로를 통해 면역억제 활성을 발휘하고, 시클로스포린 A의 면역조절 활성은 면역-기재 장애, 예컨대 이식 거부, 건선, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염 및 DED의 치료에 사용된다. 시클로스포린 A의 국소 투여는 가능하게는 신경계-연관 신경전달물질의 국소 방출을 촉진시킴으로써 누액 분비를 증가시키는 것으로 확인되었다. DED에서 시클로스포린 A 치료의 유익한 효과는 잘 정립되어 있지만, 여러 DED 환자가 국소 시클로스포린 A에 대한 일관된 치료 반응을 보이지 않음이 명백하다.
따라서, 현재 안구 건조증 및 염증과 관련된 안구 질환을 가진 대부분의 환자에 대한 효과적인 치료 옵션이 거의 없다. 따라서, 효과적이고 안전한 치료에 대해 높은 요구가 충족되지 않고 있다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키고, 다른 이점을 또한 제공한다
한 측면에서, 대상체에서 안구 건조증을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 대상체에게 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하여 대상체에서 안구 건조증을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 2종 이상의 상이한, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10종 또는 그 이상의 상이한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 조성물을 국소적으로, 유리체내 주사에 의해, 결막하 주사에 의해, 결막 주사에 의해, 근육내 주사에 의해, 피하 주사에 의해, 정맥내 주사에 의해, 전방내 주사에 의해, 또는 이식에 의해 대상체의 안구에 투여한다. 일부 실시양태에서, 안구 건조증은 저유루증, 눈물 결핍, 각막건조증, 쇼그렌 증후군 안구 건조증, 비-쇼그렌 증후군 안구 건조증, 건성 각결막염, 수성 눈물-결핍 안구 건조증 (ADDE), 증발성 안구 건조증 (EDE), 환경적 안구 건조증, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 유천포창, 안검테염, 안검-폐쇄 부전, 감각 신경 마비, 알레르기성 결막염-연관 안구 건조증, 바이러스성 결막염후 안구 건조증, 백내장 수술후 안구 건조증, VDT 수술-연관 안구 건조증, 및 콘택트 렌즈 착용-연관 안구 건조증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 예에서, 상기 조성물을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 더 자주 (더 빈번히) 대상체에게 투여한다. 다른 예에서, 상기 조성물을 격일로 또는 덜 자주 (덜 빈번히) 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 최종 조성물의 약 0.0001% (wt) 내지 약 90% (wt)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 용액, 현탁액, 시럽, 액체, 겔, 히드로겔, 에멀젼, 리포솜, 에어로졸, 미스트, 필름, 현탁액, 플러그, 중합체, 이식편, 콘택트 렌즈, 안구 삽입물, 나노입자, 마이크로입자, 지속 방출 제제, 및 안구용 의료 기기에 적합한 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제 중에 있다.
일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물: X-M1-SEQ ID NO:1-M2-Z (I), 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 여기서 SEQ ID NO:1은 Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5이고, 여기서 Xaa1은 Asn 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa2는 Gly 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa3은 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa4는 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa5는 아미노산 없음이거나, β-Ala 또는 β-Ala-NH2이고; 여기서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 또는 Xaa4 중 적어도 하나는 비-천연 아미노산이고; X는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고; Z는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고; M1은 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고; M2는 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고; 여기서, 화학식 I의 화합물이 C-말단 아미노산을 포함하는 경우, 상기 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다. 일부 예에서, Xaa1은 D-Asn이고, Xaa4는 D-Ser이다. 다른 예에서, Xaa2는 노르발린 (Nva)이다. 또 다른 예에서, Xaa3은 D-Ser이다. 일부 실시양태에서, Xaa2는 Nva이고, Xaa3은 D-Ser이다. 다른 실시양태에서, Xaa1은 D-Asn이고, Xaa2는 Nva이고, Xaa3은 D-Ser이고, Xaa4는 D-Ser이다. 또 다른 실시양태에서, Xaa5는 β-Ala 또는 β-Ala-NH2이다.
일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물: Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5 (SEQ ID NO:2) (II), 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 여기서 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다. 일부 예에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser (SEQ ID NO:3), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala (SEQ ID NO:4), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala-NH2 (SEQ ID NO:5), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2 (SEQ ID NO:6), (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEQ ID NO:7, 여기서 Dab는 2,3-디아미노 부티르산을 나타냄), 그의 변이체, 그의 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 ADP355, ADP399 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 측면에서, 대상체에서 안구 건조증의 적어도 하나의 증상 또는 임상 징후를 완화시키는 방법에 본원에서 제공된다. 상기 방법은 대상체에게 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하여 대상체에서 안구 건조증의 적어도 하나의 증상 또는 임상 징후를 완화시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 2종 이상의 상이한, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10종 또는 그 이상의 상이한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안구 건조증의 적어도 하나의 증상은 발적, 분비물, 과다 눈물분비, 눈물 생성 불능, 건조, 자극, 가려움, 통증, 불편감, 염증, 피로, 이물감, 광 민감성, 흐린 시각, 및 안구에 대한 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 안구 건조증의 적어도 하나의 임상 징후는 눈물 분비에서의 변화, 눈물 청소율에서의 변화, 눈물 삼투성에서의 변화, 안구 표면 손상, 각막 상피 결함, 안구 표면 세포에서의 변화, 눈물막 안정성에서의 변화, 눈물 용적에서의 변화, 눈물막 조성에서의 변화, 배상 세포 또는 마이봄선 또는 누선 생리학, 외관, 개수 또는 기능에서의 변화, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 조성물을 국소적으로, 유리체내 주사에 의해, 결막하 주사에 의해, 결막 주사에 의해, 근육내 주사에 의해, 피하 주사에 의해, 정맥내 주사에 의해, 전방내 주사에 의해, 또는 이식에 의해 대상체의 안구에 투여한다. 일부 예에서, 상기 조성물을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 더 자주 (더 빈번히) 대상체에게 투여한다. 다른 예에서, 상기 조성물을 격일로 또는 덜 자주 (덜 빈번히) 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 최종 조성물의 약 0.0001% (wt) 내지 약 90% (wt)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 용액, 현탁액, 시럽, 액체, 겔, 히드로겔, 에멀젼, 리포솜, 에어로졸, 미스트, 필름, 현탁액, 플러그, 중합체, 이식편, 콘택트 렌즈, 안구 삽입물, 나노입자, 마이크로입자, 지속 방출 제제, 및 안구용 의료 기기에 적합한 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제 중에 있다.
일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물: X-M1-SEQ ID NO:1-M2-Z (I), 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 여기서 SEQ ID NO:1은 Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5이고, 여기서 Xaa1은 Asn 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa2는 Gly 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa3은 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa4는 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa5는 아미노산 없음이거나, β-Ala 또는 β-Ala-NH2이고; 여기서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 또는 Xaa4 중 적어도 하나는 비-천연 아미노산이고; X는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고; Z는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고; M1은 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고; M2는 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고; 여기서, 화학식 I의 화합물이 C-말단 아미노산을 포함하는 경우, 상기 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다. 일부 예에서, Xaa1은 D-Asn이고, Xaa4는 D-Ser이다. 다른 예에서, Xaa2는 노르발린 (Nva)이다. 또 다른 예에서, Xaa3은 D-Ser이다. 일부 실시양태에서, Xaa2는 Nva이고, Xaa3은 D-Ser이다. 다른 실시양태에서, Xaa1은 D-Asn이고, Xaa2는 Nva이고, Xaa3은 D-Ser이고, Xaa4는 D-Ser이다. 또 다른 실시양태에서, Xaa5는 β-Ala 또는 β-Ala-NH2이다.
일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물: Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5 (SEQ ID NO:2) (II), 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 여기서 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다. 일부 예에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser (SEQ ID NO:3), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala (SEQ ID NO:4), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala-NH2 (SEQ ID NO:5), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2 (SEQ ID NO:6), (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEQ ID NO:7, 여기서 Dab는 2,3-디아미노 부티르산을 나타냄), 그의 변이체, 그의 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 ADP355, ADP399 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 측면에서, 대상체에서 염증과 관련된 안구 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 대상체에게 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하여 대상체에서 염증과 관련된 안구 질환을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 2종 이상의, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10종 또는 그 이상의 상이한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염증과 관련된 안구 질환은 포도막염, 공막염, 안구 수술후 염증, 각막 이식, 각막 상처 치유, 결막염, 망막 질환, 녹내장, 고안압증, 익상편 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 조성물을 국소적으로, 유리체내 주사에 의해, 결막하 주사에 의해, 결막 주사에 의해, 근육내 주사에 의해, 피하 주사에 의해, 정맥내 주사에 의해, 전방내 주사에 의해, 또는 이식에 의해 대상체의 안구에 투여한다. 일부 예에서, 상기 조성물을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 더 자주 (더 빈번히) 대상체에게 투여한다. 다른 예에서, 상기 조성물을 격일로 또는 덜 자주 (덜 빈번히) 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 최종 조성물의 약 0.0001% (wt) 내지 약 90% (wt)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 용액, 현탁액, 시럽, 액체, 겔, 히드로겔, 에멀젼, 리포솜, 에어로졸, 미스트, 필름, 현탁액, 플러그, 중합체, 이식편, 콘택트 렌즈, 안구 삽입물, 나노입자, 마이크로입자, 지속 방출 제제, 및 안구용 의료 기기에 적합한 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제 중에 있다.
일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물: X-M1-SEQ ID NO:1-M2-Z (I), 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 여기서 SEQ ID NO:1은 Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5이고, 여기서 Xaa1은 Asn 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa2는 Gly 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa3은 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa4는 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa5는 아미노산 없음이거나, β-Ala 또는 β-Ala-NH2이고; 여기서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 또는 Xaa4 중 적어도 하나는 비-천연 아미노산이고; X는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고; Z는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고; M1은 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고; M2는 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고; 여기서, 화학식 I의 화합물이 C-말단 아미노산을 포함하는 경우, 상기 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다. 일부 예에서, Xaa1은 D-Asn이고, Xaa4는 D-Ser이다. 다른 예에서, Xaa2는 노르발린 (Nva)이다. 또 다른 예에서, Xaa3은 D-Ser이다. 일부 실시양태에서, Xaa2는 Nva이고, Xaa3은 D-Ser이다. 다른 실시양태에서, Xaa1은 D-Asn이고, Xaa2는 Nva이고, Xaa3은 D-Ser이고, Xaa4는 D-Ser이다. 또 다른 실시양태에서, Xaa5는 β-Ala 또는 β-Ala-NH2이다.
일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물: Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5 (SEQ ID NO:2) (II), 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 여기서 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다. 일부 예에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser (SEQ ID NO:3), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala (SEQ ID NO:4), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala-NH2 (SEQ ID NO:5), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2 (SEQ ID NO:6), (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEQ ID NO:7, 여기서 Dab는 2,3-디아미노 부티르산을 나타냄), 그의 변이체, 그의 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 ADP355, ADP399 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 측면에서, 안구 건조증의 적어도 하나의 증상의 경감에 효과적인 양의 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물, 및 제약상 허용되는 담체을 포함하는 안과용 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물: X-M1-SEQ ID NO:1-M2-Z (I),그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 여기서 SEQ ID NO:1은 Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5이고, 여기서 Xaa1은 Asn 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa2는 Gly 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa3은 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa4는 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa5는 아미노산 없음이거나, β-Ala 또는 β-Ala-NH2이고; 여기서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 또는 Xaa4 중 적어도 하나는 비-천연 아미노산이고; X는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고; Z는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고; M1은 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고; M2는 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고; 여기서, 화학식 I의 화합물이 C-말단 아미노산을 포함하는 경우, 상기 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다. 일부 예에서, Xaa1은 D-Asn이고, Xaa4는 D-Ser이다. 다른 예에서, Xaa2는 노르발린 (Nva)이다. 또 다른 예에서, Xaa3은 D-Ser이다. 일부 실시양태에서, Xaa2는 Nva이고, Xaa3은 D-Ser이다. 다른 실시양태에서, Xaa1은 D-Asn이고, Xaa2는 Nva이고, Xaa3은 D-Ser이고, Xaa4는 D-Ser이다. 또 다른 실시양태에서, Xaa5는 β-Ala 또는 β-Ala-NH2이다.
일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물: Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5 (SEQ ID NO:2) (II), 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 여기서 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다. 일부 예에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser (SEQ ID NO:3), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala (SEQ ID NO:4), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala-NH2 (SEQ ID NO:5), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2 (SEQ ID NO:6), (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEQ ID NO:7, 여기서 Dab는 2,3-디아미노 부티르산을 나타냄), 그의 변이체, 그의 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 ADP355, ADP399 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 상기 안과용 조성물은 2종 이상의 상이한, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10종 또는 그 이상의 상이한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
도 1은 실험용 안구 건조증 (EDE)의 마우스 모델에게 아디포넥틴 펩티드모방체의 투여가 대조군 비처리 EDE 마우스에 비해 눈물 용적을 증가시켰음을 도시한다. 눈물 용적은 처리 개시 5일 및 10일 후에 측정하였다. 아디포넥틴 펩티드모방체-처리 동물에서의 눈물 용적은 비처리 정상 마우스와 유사하였다. 또한, 눈물 용적은 대조군 비처리 EDE 마우스에 비해 처리 EDE 마우스에서 유의하게 개선되었다. "UT"는 비처리 (정상) 마우스를 나타내고; "EDE"는 비처리 실험용 안구 건조증 대조군 마우스를 나타내고; "BSS 단독"은 평형염 용액만으로 처리된 실험용 안구 건조증 마우스를 나타내고; "ADP355"는 아디포넥틴 펩티드모방체로 처리된 실험용 안구 건조증 마우스를 나타내고; "ADP399"는 아디포넥틴 펩티드모방체 (선형 분지형 이량체)로 처리된 실험용 안구 건조증 마우스를 나타내고; "gAdipo"는 재조합 뮤린 전장 구형 아디포넥틴으로 처리된 실험용 안구 건조증 마우스를 나타낸다.
도 2는 아디포넥틴 펩티드모방체 처리가 대조군 비처리 EDE 마우스에 비해 실험용 안구 건조증의 마우스 모델에서 각막 표면 불균일을 최소화 또는 감소시켰음을 도시한다. 플루오레세인 염색을 이용하여 각막 표면의 평활도를 평가하였다. 각막 표면을 EDE 개시 5일 및 10일 후에 평가하였다. "UT"는 비처리 (정상) 안구 마우스를 나타내고; "EDE"는 비처리 실험용 안구 건조증 대조군 마우스를 나타내고; "BSS 단독"은 평형염 용액만으로 처리한 실험용 안구 건조증 마우스를 나타내고; "ADP355"는 아디포넥틴 펩티드모방체로 처리한 실험용 안구 건조증 마우스를 나타내고; "ADP399"는 아디포넥틴 펩티드모방체 (선형 분지형 이량체)로 처리한 실험용 안구 건조증 마우스를 나타내고; "gAdipo"는 재조합 뮤린 전장 구형 아디포넥틴으로 처리한 실험용 안구 건조증 마우스를 나타낸다.
I. 서론
대상체에서 안구 건조증 또는 염증과 관련된 안구 질환을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 키트가 본원에서 제공된다. 상기 방법은 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 치료적으로 유효한 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또한, 대상체에서 안구 건조증의 적어도 하나의 증상 또는 임상 징후를 완화시키는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 유효한 조성물은 적어도 2종의 상이한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명은 부분적으로, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 안구로 투여하면 안구 건조증이 있는 대상체에서 눈물 용적이 증가하고 각막 표면 불균일이 감소된다는 발견을 기초로 한다.
II. 정의
본원에서 사용된 바와 같이, 하기 용어는 달리 명시하지 않는다면 그들에게 주어진 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 단수 용어는 하나의 구성원에 대한 측면을 포함할 뿐만 아니라, 하나 초과의 구성원에 대한 측면도 포함한다. 예를 들어, 단수형은 문맥상 달리 명확하게 지시되지 않는다면 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 기재는 복수의 이러한 세포들을 포함하고, "작용제"에 대한 기재는 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 작용제들을 포함한다.
용어 "안구 건조증"은 문헌 ["The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Guidelines from the 2007 International Dry Eye Work Shop," Ocul Surf, 2007, 5(2): 75-92]에 정의된 바와 같이, 불편감, 시각 장애, 및 안구 표면에 잠재적인 손상을 가하는 눈물막 불안정의 증상을 일으키는, 눈물 및 안구 표면 (각막, 결막 및 안검 포함)의 다인성 질환을 지칭한다. 안구 건조증은 눈물막의 증가된 삼투성 및 안구 표면의 염증에 의해 동반될 수 있다. 안구 건조증에는 안구 건조증 증후군, 건성 각결막염 (KCS), 기능장애성 눈물 증후군, 누선 각결막염, 증발성 눈물 결핍, 수성 눈물 결핍, 및 LASIK-유도된 신경영양 상피증 (LNE)이 포함된다.
용어 "염증과 관련된 안구 질환"은 염증에 의해 안구 표면계가 손상되는 안구 질환 또는 장애를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "안구 표면계"는 각막, 결막, 누선, 마이봄선, 비루관, 및 그와 관련된 눈물 및 결합 조직 매트릭스, 뿐만 아니라 안검 및 속눈썹을 포함하고, 이들 모두는 이어지는 상피 및 상호 연결된 신경계, 내분비계, 면역계 및 혈관계에 의해 일체화된다.
용어 "증상"은 환자가 겪거나 지각하는 장애 또는 질환의 주관적인 징조 또는 관찰을 지칭한다.
용어 "임상 징후"는 임상의에 의해 검출되거나 해석될 수 있는 장애 또는 질환의 객관적인 징조, 관찰 또는 증거를 지칭한다.
용어 "아디포넥틴"은 지방세포로부터 1차적으로 유래된 폴리펩티드를 지칭한다. 아디포넥틴 폴리펩티드는 짧은 비콜라겐성 N-말단 절편 (약 130개 아미노산)에 이어서 콜라겐-유사 서열을 함유하는 244개 아미노산 잔기로 구성된다 (Maeda et al., ,BBRC, 1996, 221:286-289). 인간 아디포넥틴 폴리펩티드의 아미노산 서열은 예를 들어 NCBI 참고 서열 번호 NP_004788.1 또는 UniPro 참고 번호 Q15848로 확인된다. 아디포넥틴은 보체 단백질 C1q와 크기 및 전반적인 구조가 유사한, 특히 C-말단 구형 도메인에서 C1q와 높은 상동성 (약 65-70% 상동성)을 갖는 동종삼량체를 형성할 수 있다. 이 구형 도메인 (약 130개 아미노산)은 천연 (본래의) 아디포넥틴의 생물학적 활성에 필수적인 것으로 믿어진다. 아디포넥틴의 결정 구조로부터 상기 구형 도메인과 TNFα 사이에 추가의 큰 구조적 유사성 (약 60% 상동성)이 확인되었다.
용어 "아디포넥틴 펩티드모방체"는 아디포넥틴 단백질의 활성 또는 기능을 모방하는 펩티드 화합물을 지칭한다. 아디포넥틴 펩티드모방체는 하나 이상의 아디포넥틴 수용체 (AdipoR1 및 AdipoR2) 또는 그의 변이체에 결합하거나 그와 상호작용하는 능력을 가질 수 있다. 펩티드모방체는 골격 변형된 펩티드, 펩티드와 유사한 임의의 폴리아미드 또는 다른 중합체성 구조체, 비-천연 아미노산 잔기를 함유하는 펩티드, 또는 펩티드 유도체일 수 있다.
용어 "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 2개 이상의 아미노산의 쇄를 포함하는 유기 화합물을 지칭한다. 펩티드는 구성 아미노산의 개수로 지칭될 수 있으며, 즉, 디펩티드는 2개의 아미노산 잔기를 함유하고, 트리펩티드는 3개의 아미노산 잔기를 함유한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노산"은 염기성 아미노 기 및 산성 카르복실 기 둘 다를 함유하는 유기 화합물을 의미한다. 상기 용어에는 천연 아미노산 (예를 들어, L-아미노산), 변형된 비일반적인 아미노산 (예를 들어, D-아미노산), 뿐만 아니라 유리 형태 또는 조합된 형태로 생물학적으로 발생하지만 단백질에서는 보통 발생하지 않는 것으로 공지된 아미노산이 포함된다. 상기 용어에는 변형된 비일반적인 아미노산, 예를 들어 문헌 [Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342-429 (그의 교시내용은 본원에 참조로 포함됨)]에 기재된 것들이 포함된다. 천연 단백질 발생 아미노산에는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 티로신, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 발린이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 천연 비단백질 아미노산에는 아르기노숙신산, 시트룰린, 시스테인 술핀산, 3,4-디히드록시페닐알라닌, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴, 3-모노아이오도티로신, 3,5-디아이오도트리오신, 3,5,5'-트리아이오도티로닌, 및 3,3',5,5'-테트라아이오도티로닌이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 변형된 비일반적인 아미노산에는 D-아미노산, 히드록시리신, 4-히드록시프롤린, N-Cbz-보호된 아미노산, 2,4-디아미노부티르산, 호모아르기닌, N-메틸-아르기닌, 노르류신, N-메틸아미노부티르산, 나프틸알라닌, 페닐글리신, 베타-페닐프롤린, tert-류신, 4-아미노시클로헥실알라닌, N-메틸-노르류신, 노르발린, 3,4-데히드로프롤린, N,N-디메틸아미노글리신, N-메틸아미노글리신, 4-아미노피페리딘-4-카르복실산, 6-아미노카프로산, 트랜스-4-(아미노메틸)-시클로헥산카르복실산, 2-, 3- 및 4-(아미노메틸)-벤조산, 1-아미노시클로펜탄카르복실산, 1-아미노시클로프로판카르복실산, 및 2-벤질-5-아미노펜탄산이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "소수성 잔기"에는 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 및 그의 기능적 등가물이 포함된다.
용어 "극성 잔기"에는 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 세린, 및 그의 기능적 등가물이 포함된다.
용어 "펩티드 결합"은 하나의 아미노산의 카르복실 기와 또 하나의 아미노산의 아미노 기 사이에서 물 분자의 손실에 의해 형성된 공유 아미드 연결을 의미한다.
용어 "펩티드 골격"은 아미노산의 카르복실 기와 아미노 기를 연결하는 아미노산의 원자 (보통 α-아미노산의 α-탄소)와 함께 펩티드 결합인 카르복스아미드 기를 포함하는 펩티드의 원자의 쇄를 의미한다.
용어 "측쇄"는 펩티드 골격에 부착된 기를 의미하고, 전형적으로 α-아미노산의 α-탄소에 부착된 기를 지칭한다. 예를 들어, 단백질 생성 아미노산의 측쇄에는 메틸 (알라닌), 히드록시메틸 (세린), 벤질 (페닐알라닌), 메르캅토메틸 (시스테인), 및 카르복시메틸 (아스파르트산)이 포함된다.
펩티드 쇄를 포함하는 화합물에 적용된 용어 "유도체"는 펩티드의 측쇄에 있는 아미노, 히드록실 또는 카르복실 기 중 하나 이상, 또는 말단 아미노 또는 카르복실 기가 유도체 관능기로 변형된 화합물을 의미한다. 아미노 기는 아미드 (예컨대, 알킬 카르복스아미드, 아세트아미드), 카르바메이트 (예컨대, 알킬 카르바메이트, 예를 들어 메틸 카르바메이트 또는 t-부틸카르바메이트) 또는 우레아로서 유도체화될 수 있다. 히드록실 기는 에스테르 (예컨대, 알카노에이트, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 또는 아렌카르복실레이트, 예를 들어 벤조에이트), 카르바메이트 (예컨대, 알킬 카르바메이트, 예를 들어 메틸 카르바메이트), 카르보네이트 (예컨대, 알킬 카르보네이트, 예를 들어 에틸 카르보네이트)로서 유도체화될 수 있다. 카르복실 기는 에스테르 (예컨대, 알킬 에스테르, 예를 들어 에틸 에스테르) 또는 아미드 (예를 들어, 1급 카르복스아미드, N-알킬 2급 카르복스아미드, 또는 N,N-디알킬카르복스아미드)로서 유도체화될 수 있다. 통상의 기술자는, 유도체 기의 도입이 펩티드의 성질을 변화시키기 않기 때문에 또는 유도체화 기가 생체내에서 (예를 들어 대사를 통해) 제거되기 때문에, 펩티드의 유도체가 모 펩티드의 성질을 유지할 것으로 예상됨을 이해할 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태는, 아미노, 카르복실 및 히드록실 기 중 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하, 또는 1개 또는 0개가 유도체 관능기로 변형된 것들이다. 용어 "유도체"는 또한 염을 포함하고, 유도체의 염을 포함한다.
용어 "비-천연 아미노산"은 천연에서 그 자체로 존재하지 않고, 오히려 인간에 의해 합성되거나 생성된 아미노산을 지칭하기 위해 사용된다. 비-천연 아미노산의 예에는 아이오딘화 티로신, 메틸화 티로신, 글리코실화 세린, 글리코실화 트레오닌, 아제티딘-2-카르복실산, 3,4-데히드로프롤린, 퍼티아프롤린, 카나바닌, 에티오닌, 노르류신, 셀레노메티오닌, 아미노헥산산, 텔루로메티오닌, 호모알릴글리신, 및 호모프로파길글리신이 포함된다. D-아미노산이 또한 비-천연 아미노산의 예이다.
"Nva"는 비-천연 아미노산 노르발린에 상응하고, 2(L)-아미노펜탄산으로도 공지되어 있다. "NvaNH2"는 2(L)-아미노펜탄아미드에 상응한다. "Acp"는 비-천연 아미노산 6-아미노카프로산에 상응하고, 6-아미노-헥산산으로도 공지되어 있다. "AcpNH2"는 6-아미노카프르아미드에 상응하고, 6-아미노-헥산아미드로도 공지되어 있다. "Dpr(Ac)"는 N2(3)-아세틸-디아미노프로피온산에 상응한다. "Dbu"는 2,4-디아미노부티르산에 상응한다. "Glc"는 글루코스에 상응한다. "βGlc"는 베타-글루코스에 상응한다. "Serβ(Glc)"는 알콜 히드록실 기 상에서 베타-글루코실 잔기로 글리코실화된 세린에 상응한다. "Thr(NAcGal)"은 알콜 히드록실 기 상에서 N-아세틸 갈락토사미닐 잔기로 글리코실화된 트레오닌에 상응한다. "Tyr(I2)"는 3,5-디아이오도티로신에 상응한다. "N-MeArg"는 N-메틸-아르기닌에 상응한다. "βAla"는 베타-알라닌에 상응하고, 3-아미노프로판산으로도 공지되어 있다. "βAla-NH2"는 베타-알라닌의 아미드 유도체에 상응하고, 3-아미노프로판아미드로도 공지되어 있다. "(D)-Ser"은 D-세린에 상응한다. "Apa"는 아미노펜탄산에 상응한다. "AlloThr"은 알로-트레오닌에 상응하고, (2S,3S)-2-아미노-3-히드록시부탄산으로도 공지되어 있다. "3Hyp"는 3-히드록시프롤린에 상응한다. "4Hyp"는 4-히드록시프롤린에 상응한다.
본원에서 사용된 용어 "히드록실화 아크릴 아미노산"은 그의 구조 내에 적어도 하나의 알콜 히드록실 기를 함유하는 아크릴 아미노산을 지칭한다. 히드록실화 아크릴 아미노산의 바람직한, 그러나 비제한적인 예는 세린, (D)-세린, 트레오닌, (D)-트레오닌, (L)-알로-트레오닌, (D)-알로-트레오닌, (L)-이소세린, (D)-이소세린, (L)-β-호모세린, (D)-β-호모세린, (L)-호모세린 및 (D)-호모세린이다.
본원에서 사용된 용어 "지방족 아미노산"은 탄소 쇄가 지방족인 아미노산을 지칭한다. 지방족 아미노산의 비제한적인 예는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, Nva, Nva-NH2, Acp, Acp-NH2, Dpr(Ac), Dbu, N-MeArg, βAla, βAla-NH2, Apa 및 AlloThr이다. 본 발명 내에서 바람직한 지방족 아미노산은 βAla, βAla-NH2, Acp 및 Acp-NH2이다.
용어 "펩티드 전달 도메인"은 세포막을 가로지를 수 있고, 펩티드, 단백질, 또는 단백질 전달 도메인과 회합된 분자를 세포 외부에서 세포질막을 통해 세포의 세포질 내로 수송하는 것을 지시할 수 있는 펩티드 또는 그의 유도체를 나타내기 위해 사용된다.
2개의 펩티드 연결과 관련하여 용어 "접합된"은 2개의 펩티드를 서로 공유 연결시키는 것을 의미한다. 상기 연결은 직접적으로, 한 펩티드의 카르복실 기와 다른 펩티드의 아미노 기 사이의 아미드 결합의 형성을 통해, 또는 각각의 펩티드에 공유 결합된 연결기에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 상기 연결기는 펩티드 쇄, 아미노산, 또는 적어도 2개의 관능기를 갖고 2개의 펩티드 쇄 각각에 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 기일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아세틸화 아미노산"은 그의 측쇄에 아세틸 모이어티를 갖는 아미노산을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 다른 문제의 합병증이 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체로서, 모 화합물을 변형시켜 그의 산 또는 염기 염, 예컨대 산 부가염 및 염기 부가염으로 만든 것을 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예에는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "산 부가염"은 산을 부가하여 제조된 모 화합물의 상응하는 염 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염에는 예를 들어 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상적인 염에는 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것들; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 아디프산, 알긴산, 아스파르트산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 헤미술판산, 헵탄산, 헥산산, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 2-히드록시에탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 펙틴산, 인산, 황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 디글루콘산, 시클로펜탄프로피온산, 이황산, 도데실황산, 에탄술폰산 및 운데칸산 등으로부터 제조된 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 용어 "염기 부가염"은 염기를 부가하여 제조된 모 화합물의 상응하는 염 유도체를 지칭한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다. 제약상 허용되는 염에는 예를 들어 무기 염기 또는 유기 염기로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상적인 염에는 무기 염기, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 및 수산화암모늄으로부터 유래된 것들, 및 유기 아민, 예컨대 메틸 아민, 에틸 아민, 이소프로필 아민, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 에탄올아민, 모르폴린, 디아자핀, 에틸렌 디아민, 피리딘, 퀴놀린, 퀴누클리딘으로부터 제조된 염 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치료 유효량", "유효량" 또는 "치료 유효 용량"은 상기 기재된 바와 같이 장애를 개선시키는데 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 변수에 대해, 치료 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 적어도 100%로 치료 효과의 증가 또는 감소를 나타낼 것이다. 치료 효능은 "배" 증가 또는 감소로 표현될 수도 있다. 예를 들어, 치료 유효량은 대조군에 비해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 또는 그 이상의 효과를 가질 수 있다. 본 발명의 문맥에서 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물의 유효량은 다른 치료제의 공동-투여 또는 개체의 질환 프로파일 (다른 인자 중에서 예컨대 연령, 질환 중증도 등)에 따라 좌우될 수 있다.
용어 "요법", "치료" 및 "개선"은 증상의 중증도를 어느 정도 감소시키는 것을 지칭한다. 안구 장애, 예를 들어 안구 건조증 치료의 경우, 상기 용어는 인공 눈물 첨가, 눈물 보존, 눈물 증발 감소, 눈물 생성 증가, 안검 또는 안구 표면의 염증 감소, 안구 건조증에 대한 안구 징후 감소 등을 지칭할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "치료하다" 및 "예방하다"는 절대적인 용어로 의도되지 않는다. 치료는 개시의 지연, 증상의 개선, 환자 삶의 질의 개선 등을 지칭할 수 있다. 치료 효과는 치료를 받지 않은 개체 또는 개체 집단, 또는 치료 이전의 또는 치료하는 동안 상이한 시점에서의 동일한 환자와 비교할 수 있다. 일부 측면에서, 질환의 중증도는 예를 들어 투여 이전의 개체 또는 치료를 받지 않은 대조군 개체와 비교하여 적어도 10%만큼 감소된다. 일부 측면에서 질환의 중증도는 적어도 25%, 50%, 75%, 80% 또는 90%만큼 감소되거나, 또는 일부 경우에 표준 진단 기술을 이용하여 더이상 검출되지 않는다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 환자, 예컨대 포유류 (특히 인간 또는 동물)에서 질환 또는 의학적 상태 (예컨대, 안구 건조증 또는 염증과 관련된 안구 질환)를 치료하는 또는 그의 치료를 지칭하며, 환자에서 질환 또는 의학적 상태의 개선, 즉, 질환 또는 의학적 상태의 제거 또는 중지; 환자에서 질환 또는 의학적 상태의 억제, 즉, 질환 또는 의학적 상태의 진행의 늦춤 또는 정지; 또는 환자에서 질환 또는 의학적 상태의 하나 이상의 증상의 완화가 포함된다. 상기 용어는 특정한 질환 또는 상태의 발병 또는 진행의 위험을 예방 또는 감소시키기 위한, 또는 재발의 위험을 예방 또는 감소시키기 위한, 질환 또는 상태의 예방적 치료를 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "투여량 단위"는 치료할 특정한 환자를 위한 단일 투여량으로 적합한, 물리적으로 구분된 단위를 지칭한다. 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과(들)을 생성하도록 계산된 활성 화합물(들)의 미리 결정된 양을 함유할 수 있다. 본 발명의 투여량 단위 형태의 사양은 (a) 활성 화합물(들)의 독특한 특성 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과(들), 및 (b) 이러한 활성 화합물(들)의 배합 분야에서 내재된 제한에 의해 지정될 수 있다.
용어 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 전형적으로 인간뿐 아니라, 다른 동물, 예컨대 다른 영장류, 설치류, 개, 고양이, 말, 양, 돼지 등을 포함한다.
III. 실시양태의 상세한 설명
A. 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물
아디포넥틴은 주로 지방 조직에 의해 분비되는 244개 아미노산 길이의 폴리펩티드 단백질이다. 이 비교적 큰 30 kDa 단백질은 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)와 구조적으로 유사하다.
부분적으로 전체 크기 아디포넥틴 단백질을 생존가능한 전신 조절인자로 전환시키는데 어려움이 있기 때문에, 아디포넥틴 단백질 기재 생물학적 조절자는 여전히 유용하지 않다. 아디포넥틴 단백질의 비-약물 능력의 주요 이유는 C-말단 도메인 및 그의 큰 펩티드 단편의 극도의 불용성이다. 추가로, 그의 비교적 큰 크기, 및 그의 수용체 결합 친화성을 변경시키는 고차 복합체를 형성하는 그의 경항은 제약 제조에 대해 상당한 도전을 제기한다.
본 발명의 한 측면에서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물: X-M1-SEQ ID NO:1-M2-Z (I)이며; 여기서 SEQ ID NO:1은 Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5이다. 일부 실시양태에서, Xaa1은 Asn 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa2는 Gly 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa3은 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa4는 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고; Xaa5는 아미노산 없음이거나, β-Ala 또는 β-Ala-NH2이다. 일부 예에서, Xaa1, Xaa2, Xaa3 또는 Xaa4 중 적어도 하나는 비-천연 아미노산이다. 예를 들어, Xaa1, Xaa2, Xaa3 또는 Xaa4는 비-천연 아미노산이다. 일부 실시양태에서, Xaa1 및 Xaa2, Xaa1 및 Xaa3, Xaa1 및 Xaa4, Xaa2 및 Xaa3, Xaa2 및 Xaa4, 및 Xaa3 및 Xaa4는 동일한 또는 상이한 비-천연 아미노산이다. 다른 실시양태에서, Xaa1 및 Xaa2 및 Xaa3, Xaa1 및 Xaa2 및 Xaa4, Xaa1 및 Xaa3 및 Xaa4, 및 Xaa2 및 Xaa3 및 Xaa4는 동일한 또는 상이한 비-천연 아미노산이다. 또 다른 실시양태에서, Xaa1 및 Xaa2 및 Xaa3 및 Xaa4는 동일한 또는 상이한 비-천연 아미노산이다. 일부 실시양태에서, X는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 펩티드), 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이다. 일부 실시양태에서, Z는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 펩티드), 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이다. 일부 실시양태에서, M1은 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이다. 일부 실시양태에서, M2는 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이다. 일부 예에서, 화학식 I의 화합물이 C-말단 아미노산을 포함하고, C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I로 표시되는 임의의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, Xaa1은 D-Asn이고, Xaa4는 D-Ser이다. 일부 실시양태에서, Xaa2는 Nva이다. 일부 실시양태에서, Xaa3은 D-Ser이다. 일부 실시양태에서, Xaa2는 Nva이고, Xaa3은 D-Ser이다. 일부 실시양태에서, Xaa1은 D-Asn이고, Xaa2는 Nva이고, Xaa3은 D-Ser이고, Xaa4는 D-Ser이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 1-10개 아미노산 펩티드, 예를 들어 1개 아미노산 펩티드, 2개 아미노산 펩티드, 3개 아미노산 펩티드, 4개 아미노산 펩티드, 5개 아미노산 펩티드, 6개 아미노산 펩티드, 7개 아미노산 펩티드, 8개 아미노산 펩티드, 9개 아미노산 펩티드, 또는 10개 아미노산 펩티드이다. 일부 예에서, 펩티드의 길이, 및 X 및 Z 펩티드를 포함하는 치환 아미노산의 종류는 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, Xaa5는 β-Ala 또는 β-Ala-NH2이다. 일부 측면에서, 화학식 I의 화합물은 ADP355, ADP355-βAla, ADP355-βAla-NH2, ADP355-NH2, ADP399, 그의 변이체, 그의 유도체; 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. ADP355, ADP399, 및 다른 유용한 아디포넥틴 펩티드모방체에 대한 상세한 설명은 예를 들어 미국 특허 번호 9,073,965 및 문헌 [Otvos et al., Frontiers in Chemistry, 2014, 2(93):1-15, doi:10.3386/fchem.2014.00093 (그의 개시내용은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함됨)]에서 확인된다.
일부 실시양태에서, X 또는 Z는 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체는 선형 또는 분지형 폴리에틸렌 글리콜이다. 다른 실시양태에서, 상기 중합체의 분자량은 1 kDa 내지 200 kDa, 예컨대 1 kDa 내지 200 kDa, 50 kDa 내지 200 kDa, 100 kDa 내지 200 kDa, 1 kDa 내지 100 kDa, 1 kDa 내지 50 kDa, 50 kDa 내지 100 kDa, 1 kDa, 50 kDa, 100 kDa, 150 kDa 또는 200 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 중합체의 분자량은 2 kDa 내지 95 kDa, 예컨대 2 kDa 내지 95 kDa, 10 kDa 내지 95 kDa, 20 kDa 내지 95 kDa, 30 kDa 내지 95 kDa, 40 kDa 내지 95 kDa, 50 kDa 내지 95 kDa, 60 kDa 내지 95 kDa, 70 kDa 내지 95 kDa, 80 kDa 내지 95 kDa, 2 kDa 내지 90 kDa, 2 kDa 내지 80 kDa, 2 kDa 내지 70 kDa, 2 kDa 내지 60 kDa, 2 kDa 내지 50 kDa, 2 kDa 내지 40 kDa, 2 kDa 내지 30 kDa, 2 kDa 내지 20 kDa, 2 kDa 내지 15 kDa, 2 kDa 내지 10 kDa, 2 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 15 kDa, 20 kDa, 25 kDa, 30 kDa, 35 kDa, 40 kDa, 45 kDa, 50 kDa, 55 kDa, 60 kDa, 65 kDa, 70 kDa, 75 kDa, 80 kDa, 85 kDa 또는 90 kDa이다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체의 분자량은 5 kDa 내지 80 kDa, 예컨대 5 kDa 내지 80 kDa, 5 kDa 내지 70 kDa, 5 kDa 내지 60 kDa, 5 kDa 내지 50 kDa, 5 kDa 내지 40 kDa, 5 kDa 내지 30 kDa, 5 kDa 내지 20 kDa, 5 kDa 내지 10 kDa, 70 kDa 내지 80 kDa, 60 kDa 내지 80 kDa, 50 kDa 내지 80 kDa, 40 kDa 내지 80 kDa, 30 kDa 내지 80 kDa, 20 kDa 내지 80 kDa, 또는 10 kDa 내지 80 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 15 kDa, 20 kDa, 25 kDa, 30 kDa, 35 kDa, 40 kDa, 45 kDa, 50 kDa, 55 kDa, 60 kDa, 65 kDa, 70 kDa, 75 kDa 또는 80 kDa이다. 다른 실시양태에서, 상기 중합체의 분자량은 12 kDa 내지 60 kDa, 예컨대 12 kDa 내지 40 kDa, 20 kDa 내지 40 kDa, 12 kDa, 20 kDa, 30 kDa, 40 kDa, 50 kDa 또는 60 kDa이다. X 및 Z 중합체 분자는 독립적으로 선택되고, 동일 또는 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 중합체 분자는 메톡실 PEG 말레이미드 (mPEG(MAL)), 메톡실 PEG 차상(forked) 말레이미드 (mPEG2(MAL)), 메톡실 PEG 오르토-피리딜디술피드 (mPEG-OPSS), PEG-비닐술폰, 또는 메톡실 PEG 알데히드 (mPEG-ALD)와 조합된 오르토-피리딜디술피드-PEG-히드라지드 (OPSS-PEG-히드라지드)이다. 다른 실시양태에서, 중합체 분자는 5k-mPEG(MAL), 20k-mPEG(MAL), 40k-mPEG2(MAL), 5k-mPEG-OPSS, 10k-mPEG-OPSS, 20k-mPEG-OPSS, 또는 mPEG30 kD-ALD와 조합된 OPSS-PEG2k-히드라지드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
통상의 기술자라면, X가 존재하지 않을 경우, M1이 또한 존재하지 않을 것임을 이해할 것이다. 통상의 기술자라면, Z가 존재하지 않을 경우, M2가 또한 존재하지 않을 것임을 이해할 것이다. 통상의 기술자라면, 화학식 I의 화합물이 아미노산을 포함하는 C-말단이고, 예를 들어 C-말단이 Z (존재하는 경우 및 펩티드 또는 전달 도메인을 포함하는 경우), Xaa5 (존재하는 경우) 또는 Xaa4인 경우, 아미노산이 임의적으로 아미드화됨을 이해할 것이다. 통상의 기술자라면, 펩티드 (예를 들어, 2개의 아미노산 Xaa1 및 Xaa2를 갖는 디펩티드)가 H-Xaa1-Xaa2-OH로 표시될 수 있거나 (여기서 H는 펩티드의 유리 아미노 말단의 일부이고, OH는 펩티드의 유리 카르복실 말단의 일부임) 또는 펩티드가 Xaa1-Xaa2로 표시될 수 있음을 (여기서 H는 펩티드의 유리 아미노 말단의 일부이고, 펩티드의 유리 카르복실 말단의 일부인 OH는 펩티드에 대한 화학식으로 도시하지 않았지만, 존재하는 것으로 이해됨) 이해할 것이다.
다른 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물: Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5 (SEQ ID NO:2) (II) 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 여기서 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다. 일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser (SEQ ID NO:3), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala (SEQ ID NO:4), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala-NH2 (SEQ ID NO:5), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2 (SEQ ID NO:6), (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEQ ID NO:7, 여기서 Dab는 2,3-디아미노 부티르산을 나타냄), 그의 변이체, 그의 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유용한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 미국 특허 번호 9,073,965, 및 문헌 [Otvos et al., Frontiers in Chemistry, 2014, 2(93): 1-15, doi:10.3389/fchem.2014.00093 (그의 내용은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함됨)]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 1종 이상의 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 치료적으로 유효한 조성물, 예컨대 안과용 조성물에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10종 또는 그 이상의 상이한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 조성물에 함유될 수 있다. 각각의 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물의 양은 동일 (또는 동등) 또는 상이할 수 있다. 각각의 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물의 활성은 동일 또는 상이할 수 있다.
1. 연결기 (M 1 및 M 2 )
화학식 I의 화합물에서 X 또는 Z를 커플링하기 위한 연결기 (M1 또는 M2)는 적어도 이관능성인 임의의 모이어티일 수 있되, 단, X 또는 Z와 N-말단 또는 C-말단 아미노산 또는 비-천연 아미노산 사이에 생성된 연결은 안정하다. 적합한 연결기에는 이관능성 및 다관능성 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 펩티드 모이어티, 알킬, 아릴 또는 아르알킬 알데히드 산 에스테르 및 무수물, 술프히드릴 또는 카르복실 기, 예컨대 말레이미도 벤조산 유도체, 말레이미도 프로피온산 유도체 및 숙신이미도 유도체가 포함되거나, 또는 이는 시아누르산 브로마이드 또는 클로라이드, 카르보닐디이미다졸, 숙신이미딜 에스테르 또는 술폰산 할라이드 등으로부터 유래될 수 있다 (Fischer et al., 미국 특허 번호 6,472,507, 그의 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함됨). 연결 모이어티 상의 관능기에는 아미노, 히드라지노, 히드록실, 티올, 말레이미도, 카르보닐 및 카르복실 기가 포함될 수 있다.
임의적으로, 연결기는 충분히 불안정하도록 (예를 들어, 표적화된 조직에 존재하는 효소에 의해 효소적으로 절단되도록) 선택되어, 본 발명의 펩티드를 수송한 후에 절단되어 펩티드를 방출한다. 예시적인 불안정한 연결은 Low et al., 미국 특허 번호 5,108,921 (그의 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 펩티드-활성제 전달계는 또한 활성제와 본 발명의 펩티드 사이의 화학적 분할에 의해 분리될 수 있다. 연결 모이어티가 아미노산 잔기를 포함하는 실시양태에서, 이러한 분할은 연결 모이어티 자체 내에서 일어날 수 있다.
연결기 M1에 의해 형성된 연결이 Xaa1과 X의 카르복실 기 사이에 있는 경우 (예를 들어, X가 태그화 요소, 펩티드 태그화 요소의 말단 카르복실 기 또는 분자의 말단 카르복실 기인 경우), 임의의 아미노산 (예컨대 이에 제한되지는 않지만 α-아미노산, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 단백질 생성 아미노산) 또는 펩티드 쇄가 Xaa1과 X 사이에서 연결을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, M1 또는 M2 기와 펩티드 사이의 결합이 아미드 결합인 경우, 상기 연결은 Xaa1 또는 Xaa5와 말단 (또는 다른) 카르복실 기의 -C(=O)- 기 (또는 말단 또는 다른 -NH- 기, 또는 각각 X 또는 Z의 임의의 다른 관능기) 사이에 결합을 형성할 수 있는 임의의 관능기에 의해 형성될 수 있다. 다른 실시양태에서, Xaa1과 X의 아미노 또는 카르복실 기 사이에 연결기 M1에 의해 형성된 연결이 있는 경우, 임의의 아미노산 또는 펩티드 쇄가 Xaa1과 X 사이의 연결을 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, Xaa5와 Z의 아미노 또는 카르복실 기 사이에 연결기 M2에 의해 형성된 연결이 있는 경우, 임의의 아미노산 또는 펩티드 쇄가 Xaa5와 Z 사이의 연결을 형성할 수 있다. 예를 들어 Xaa1과 X의 카르복실 기, Xaa1과 X의 아미노 기, Xaa5와 Z의 카르복실 기, 및 Xaa5와 Z의 아미노 기를 연결하는데 적합한 연결기 M1 및 M2의 예는 미국 특허 출원 공보 번호 2014/0057833 (그의 개시내용은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
2. 펩티드 전달 도메인
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 단백질 전달 도메인을 포함할 수 있다. 단백질 전달 도메인은 세포막을 가로지를 수 있고, 펩티드, 단백질, 또는 단백질 전달 도메인과 회합된 분자를 세포 외부에서 세포질막을 통해 세포의 세포질 내로 수송하는 것을 지시할 수 있는 펩티드를 포함한다. 일부 예에서, 단백질 전달 도메인은 천연 발생 단백질, 예컨대 HIV의 TAT 단백질, 초파리속으로부터의 안테나페디아 단백질, 및 단순 헤르페스 바이러스로부터의 VP22 단백질로부터 유래된 비교적 짧은 서열을 포함한다. 적합한 단백질 전달 도메인의 비제한적인 예는 예를 들어 문헌 [Handbook of Cell-Penetrating Peptides, by Ulo Langel (Editor) (CRC Press, 2nd Edition, 2006). Cell-Penetrating Peptides: Process and Applications, by Ulo Langel (Editor) (CRC Press, 1.sup.st Edition, 2002); E. L. Snyder, et al., Pharm. Res., 2004, 21(3), 389-93. Beerens et al., Current Gene Therapy, 2003, 3(5), 486-94; Hudec et al., Med. Res. Rev., 2005, 25(6), 679-736]에 기재되어 있다. 유용한 단백질 전달 도메인에 대한 상세한 설명은 예를 들어 미국 특허 출원 공보 번호 2014/0057833 (그의 개시내용은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 확인된다.
3. 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물의 제조
본 발명의 펩티드모방체 화합물은 천연 펩티드, 재조합 펩티드 또는 합성 펩티드일 수 있다. 이들은 또한 예를 들어 고체상 합성 방법을 이용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 추가로, 본 발명의 펩티드에 부착된 펩티드 전달 도메인은 천연 또는 합성 펩티드일 수 있고, 천연 공급원으로부터 제조될 수 있거나 또는 합성될 수 있다.
본 발명의 펩티드는 펩티드 합성 방법을 이용하여 데 노보(de novo) 합성될 수 있다. 이러한 방법에서, 펩티드 쇄는 구성 아미노산을 목적하는 서열의 성장하고 있는 펩티드 쇄에 첨가하는 일련의 커플링 반응에 의해 제조된다. 다양한 N-보호기, 예를 들어 카르보벤질옥시 기 또는 t-부틸옥시카르보닐 기; 다양한 커플링 시약, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸; 다양한 활성 에스테르, 예를 들어 N-히드록시프탈이미드 또는 N-히드록시-숙신이미드의 에스테르; 및 다양한 분할 시약, 예를 들어 트리플루오로아세트산 (TFA), 디옥산 중 HCl, 보론 트리스-(트리플루오르아세테이트) 및 시아노겐 브로마이드의 사용; 및 중간체의 단리 및 정제를 수행하는 용액 중에서의 반응은 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법이다. 용액 중의 또는 고체상 지지체에 부착된 펩티드를 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 고체상 방법에서, 합성을 완료한 후에 펩티드를 고체상 지지체로부터 방출시킨다.
일부 실시양태에서, 펩티드 합성 방법은 메리필드(Merrifield) 고체상 절차를 따를 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2149-54]를 참조한다. 고체상 합성 절차에 대한 추가의 정보는 예를 들어 문헌 [Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach by E. Atherton and R. C. Sheppard (Oxford University Press, 1989, Solid phase peptide synthesis, by J. M. Stewart and J. D. Young, (2nd edition, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984), 및 R. Merrifield in Advances in Enzymology 32:221-296, edited by F. F. Nold (Interscience Publishers, New York, 1969) 및 B. W. Erickson and R. Merrifield in The Proteins Vol. 2, pp. 255 et seq., edited by Neurath and Hill, (Academic Press, New York, 1976)의 리뷰 챕터]로부터 얻을 수 있다. 펩티드 합성은 합성 기술, 예컨대 문헌 [Fields et al., Introduction to Peptide Synthesis, in Current Protocols in Molecular Biology (Chapter 11, Unit 11.15; John Wiley and Sons, 2008) 및 Amblard et al. (2006, Molecular Biotechnology, 33:239-254)]에 기재된 것을 따를 수 있다.
용액 방법에 의한 펩티드 합성은 예를 들어 문헌 [The Proteins, Vol. 11, edited by Neurath et al. (3rd Edition, Academic Press 1976)]에 기재되어 있다. 펩티드 합성에 관한 다른 일반적인 참고문헌에는 하기가 포함된다: Peptide Synthesis Protocols, edited by M. W. Pennington and Ben M. Dunn (Humana Press 1994), Principles of Peptide Synthesis, by Miklos Bodanszky (2nd edition, Springer-Verlag, 1993), 및 Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins by Paul Lloyd-Williams, F. Albericio, E. Giralt (CRC Press 1997), 및 Synthetic Peptides: A User's Guide, edited by G. Grant (Oxford University Press, 2002).
대안적으로, 펩티드는 적합한 벡터에서 화학식 I 또는 II의 펩티드를 코딩하는 핵산을 조합하고, 생성된 벡터를 적합한 숙주 세포에 삽입하고, 숙수 세포에 의해 후속적으로 생성된 펩티드를 회수하고, 회수된 폴리펩티드를 정제하는 것을 포함하는 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 재조합 DNA 및 단백질 기술에 필요한 기술은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 재조합 분자의 클로닝 및 발현을 위한 일반적인 방법은 문헌 [Molecular Cloning by Sambrook et al. (Cold Spring Harbor Laboratories, Second Ed., 1989) 및 Current Protocols in Molecular Biology by Ausubel (Wiley and Sons, 1987)]에 기재되어 있다.
목적하는 펩티드를 코딩하는 핵산을 하나 이상의 조절 영역에 작동가능하게 연결시킬 수 있다. 조절 영역은 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 번역 개시 신호 (Kozak 영역), 종결 코돈, 펩티드 분할 부위, 및 인핸서를 포함한다. 사용되는 조절 서열은 그가 투여되는 척추동물의 세포 내에서 기능성이어야 한다. 적절한 조절 영역 또는 영역들은 통상의 기술자의 수준 내에서 일상적인 방식으로 선택된다.
본 발명의 화합물은 화학적 합성에 의해 제조되건 재조합 DNA 기술에 의해 제조되건 간에 공지된 기술, 예를 들어 제조용 HPLC, FPLC, 친화성 크로마토그래피 뿐만 아니라 다른 크로마토그래피 방법을 이용하여 정제될 수 있다. 이어서, 단리된 화합물을 본원에 기재된 방법에 따라 뿐만 아니라 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 생물학적 활성에 대해 평가할 수 있다.
합성 기술의 경우, 펩티드를 고체상 펩티드 합성의 정립된 절차에 의해 생성할 수 있다. 간략히, 이 절차는 성장하고 있는 펩티드의 말단이 불용성 지지체에 연결되어 있는 동안, 적절한 아미노산을 목적하는 서열의 펩티드로 순차적으로 조립하는 것을 수반한다. 보통, 펩티드의 카르복실 말단을 분할 시약으로 처리시 유리될 수 있는 중합체에 연결한다.
아미노산 Xaa1, Xaa5 또는 Xaa4 (Xaa5가 아미노산 없음인 경우)는 직접적으로 또는 연결기의 사용에 의해 X 또는 Z를 포함하는 친지성 화합물에 접합시킬 수 있다. 친지성 화합물은 천연 화합물, 예컨대 포화 또는 불포화 지방산, 지방산 디케톤, 테르펜, 프로스타글란딘, 비타민, 카로테노이드 또는 스테로이드, 또는 합성 화합물, 예컨대 하나 이상의 알킬-, 아릴-, 알케닐- 또는 다른 다중 불포화 화합물을 갖는 탄산, 알콜, 아민 및 술폰산일 수 있다. 임의적으로 연결기를 통한 아미노산과 친지성 화합물 사이의 접합은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 문헌 [Bodanszky in Peptide Synthesis, John Wiley, New York, 1976 및 WO 96/12505]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
중합체 분자를 본원에 기재된 화합물의 아미노산에 공유 부착시키기 위해, 중합체 분자의 히드록실 말단기는 활성화된 형태로, 즉, 반응성 관능기 (예를 들어, 1급 아미노 기, 히드라지드 (HZ), 티올, 숙시네이트 (SUC), 숙신이미딜 숙시네이트 (SS), 숙신이미딜 숙신아미드 (SSA), 숙신이미딜 프로피오네이트 (SPA), 숙신이미딜 카르복시메틸레이트 (SCM), 벤조트리아졸 카르보네이트 (BTC), N-히드록시숙신이미드 (NHS), 알데히드, 니트로페닐카르보네이트 (NPC), 및 트레실레이트 (TRES)를 갖는 형태로 제공되어야 한다. 활성화된 PEG 중합체의 구체적인 예에는 하기 선형 PEG가 포함된다: NETS-PEG (예를 들어, SPA-PEG, 숙신이미딜 숙시네이트 프로피오네이트-PEG (SSPA-PEG), SBA-PEG, SS-PEG, SSA-PEG, 숙신이미딜 카르보네이트-PEG (SC-PEG), 숙신이미딜 글루타레이트-PEG (SG-PEG), 및 SCM-PEG 및 NOR-PEG), BTC-PEG, 에폭시드-PEG (EPDX-PEG), 이소시아네이트-PEG (NCO-PEG), NPC-PEG, 카르보닐이미다졸-PEG (CDI-PEG), 알데히드-PEG (ALD-PEG), TRES-PEG, VS-PEG, 아이오도-PEG, 및 말레이미드-PEG (MAL-PEG), 및 분지형 PEG, 예컨대 PEG2-NHS 및 미국 특허 번호 5,932,462 및 미국 특허 번호 5,643,575 (둘 다 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것들. PEG화는 특이적인 부착기, 예를 들어 N-말단 아미노 기에 대해 지정될 수 있다 (미국 특허 번호 5,985,265). 더우기, 접합은 한 단계로 또는 단계적 방식으로 달성될 수 있다 (예를 들어, WO 99/55377에 기재된 바와 같이).
B. 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물로 치료할 수 있는 안구 장애
본원에 기재된 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 안구 질환 또는 장애, 예컨대 안구 건조증 또는 염증과 관련된 안구 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
안구 건조증 질환 또는 건성 각결막염 (KCS)은 다양한 상태, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 쇼그렌 증후군, 안구 반흔성 유천포창, 선천성 무루증, 안검염, 누선 절제, 연령-관련 누선 결핍증, 무루증 (예를 들어, 트리플 A 또는 올그로브 증후군, 및 릴리-데이 증후군), 누선 침윤 (예를 들어, 유육종, 림프종 및 AIDS), 누선관 폐쇄, 마이봄선 장애, 익상편, 결막의 만성 염증, 반사 차단, 대상 포진, 안구 알레르기, 자가면역 질환, 만성 이식편-대-숙주 질환, 자연 노화 과정, 당뇨병, 장기간 콘택트 렌즈 착용, 건조한 환경, 과도한 컴퓨터 스크린 사용, 각막 절개와 관련있거나 각막 신경을 절제하는 수술 (예를 들어, 백내장 수술, 굴절교정 수술, 망막 수술), 안구 종양 요법, 약물치료, 감소된 깜박거림 (낮은 깜박임률), 안검 구멍 또는 안검/구체 역학의 장애, 임신, 다낭성 난소 증후군, 여드름, 루푸스, 피부경화증, 유육종, 스티븐스-존슨 증후군, 파킨슨병, 갑상선 질환, 미용 성형술, 흡연, 방사선 요법, 비타민 A 결핍, 및 폐경에 의해 유발되거나 그와 관련있을 수 있다.
안구 건조증은 또한 영양상의 장애 및 결핍, 약리학적 부작용, 안검 상의 및 주변의 피부 질환, 안구 스트레스, 및 분비선 및 조직 파괴, 스모그, 연기, 과도하게 건조한 공기, 대기 미립자에 대한 환경적 노출, 자가면역 및 다른 면역결핍 장애에 의해 유발될 수 있다. 안구 건조증의 경우, 안구 표면 상피에서 배상 세포의 손실, 뮤신 결핍 및 각질화로 나타나는 편평상피 화생이 일어난다. 이들 변화는 눈물막을 불안정하게 하고, 이는 안구 건조증 증후군의 임상적 증상을 초래한다.
안구 건조증의 증상에는 안구에서 찌르는듯함, 화끈거림 또는 가려움의 감각; 안구 건조 또는 껄끄러움; 안구 내의 또는 주변의 끈적끈적한 점액; 안구 자극 증가; 안구 피로; 광 민감성 (광선공포증); 안구 발적; 과다 눈물분비; 흐린 시각 사례; 안구내 이물감; 안구 내의 또는 주변의 통증 또는 쓰라림; 감정적으로 스트레스 받을 때 울 수 없음; 지속된 시각적 주의를 요하는 활동에 대한 저항성 감소; 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 안구 건조증의 증상은 예를 들어 12가지 증상을 나열하여 각각 1-4의 스케일로 매기는 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 설문으로 정량화할 수 있다. 안구 건조증의 임상 징후는 예를 들어 압흔 세포학 (예를 들어, 안구 표면 염색)을 수행함으로써, 눈물막 파괴 시간 (TBUT)을 측정함으로써, 쉬르머 시험을 수행함으로써, 페놀 레드 쓰레드 눈물 시험을 수행함으로써, 눈물 성분을 측정함으로써 (예를 들어, 눈물 단백질 또는 눈물막 삼투성의 분석) 평가할 수 있다. 상승된 삼투성 (고삼투성)은 눈물막 조절을 저하시키고, 안구 표면을 더 많이 손상시킬 수 있으며, 일부 경우에는 안구의 염증을 증가시킬 수 있다.
염증과 관련된 안구 질환에는 포도막염, 안구 건조증, 각막염, 알레르기성 안구 질환, 감염성 각막염, 헤르페스성 각막염, 각막 혈관신생, 림프관신생, 포도막염, 익상편, 망막염, 맥락막염, 급성 다발성 판상 색소 상피증, 베체트병, 수술후 각막 상처 치유, 레이저에 의해 유발된 상태, 광역학 요법에 유발된 상태, 습윤 및 건조 연령-관련 황반 변성 (ARMD), 안구의 후방부에 영향을 미치는 상태, 황반증, 망막 변성, 비삼출성 노화 관련 황반 변성, 삼출성 노화 관련 황반 변성, 맥락막 신혈관 형성, 당뇨병성 망막증 (증식성), 미숙아 망막증 (ROP), 급성 황반 신경망막증, 중심성 장액성 맥락망막증, 낭포성 황반 부종, 및 당뇨병성 황반 부종, 버드샷 망막맥락막증, 감염성 (매독, 라임병, 결핵, 톡소플라즈마증), 중간 포도막염 (평면부염), 다초점 맥락막염, 다발성 소실성 백반 증후군 (mewds), 안구 유육종, 후부 공막염, 사행성 맥락막염, 망막하 섬유증 및 포도막염 증후군, 보그트-고야나기 하라다 증후군, 망막 동맥 폐쇄성 질환, 중심 망막 정맥 폐색, 낭포성 황반 부종, 파종성 혈관내 응고증, 분지 망막 정맥 폐색, 고혈압성 안저 변화, 안허혈 증후군, 망막 동맥 미세혈관류, 코트병, 중심오목부근 모세혈관확장증, 반-망막 정맥 폐색, 유두정맥염, 중심 망막 정맥 폐색, 분지 망막 동맥 폐색, 경동맥 질환 (CAD), 서리 가지 동맥염, 겸상 세포 망막증 및 다른 헤모글로빈혈증, 혈관양 선조, 가족성 삼출성 유리체망막증, 및 일스병, 교감성 안염, 포도막염성 망막 질환, 망막 박리, 외상, 광역학 요법에 의해 유발된 상태, 광응고, 수술중 저관류, 방사선 망막증, 및 골수 이식 망막증, 증식성 유리체 망막증 및 망막전막, 증식성 당뇨병성 망막증, 안구 히스토플라즈마증, 안구 톡소카라증, 추정된 안구 히스토플라즈마증 증후군 (PONS), 내안구염, 톡소플라즈마증, HIV 감염과 관련된 망막 질환, HIV 감염과 관련된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막염 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외망막 괴사, 진균성 망막 질환, 안구 매독, 안구 결핵, 광범위 일측 아급성 신경망막염, 승저증, 색소성 망막염, 망막 이영양증과 관련된 전신 장애, 선천성 부동 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트병, 황반안저, 베스트병, 망막 색소 상피의 패턴 이영양증, X-연관 망막 층간 분리, 소르스비 안저 이영양증, 양성 동심성 황반증, 비에티 결정 이영양증, 탄력섬유성 가황색종; 망막 박리, 황반 원공, 거대 망막 열공, 종양과 관련된 망막 질환, 망막 색소 상피의 선천성 비대, 후방 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종, 망막모세포종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막 성상세포종, 안구내 림프구 종양, 안구 후방부에 영향을 미치는 다른 질환, 점상 내층 맥락막병증, 급성 후부 다발성 판상 색소 상피증, 근시성 망막 변성, 급성 망막 색소 상피염, 수술후 각막 염증, 각막 이식, 안검염, MGD, 녹내장, 고안압증, 분지 정맥 폐색, 망막 질환, 베스트 난황상 황반 변성, 색소성 망막염, 증식성 유리체망막증 (PVR), 및 광수용체 또는 망막 색소 상피 (RPE)의 임의의 다른 퇴행성 질환이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
염증과 관련된 안구 질환의 증상 또는 임상 징후에는 불안정한 눈물막, 만성 고삼투성 스트레스, 증발성 눈물 손실, 감소된 윤활성, 안구에서 증가된 염증전 반응을 유도하는 다른 눈물 결핍, 염증, 및 이들의 임의의 조합이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
C. 제약 조성물
아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 수많은 제약 조성물, 예컨대 문헌 [the United States Pharmacopeia (U.S.P.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10.sup.th Ed., McGraw Hill, 2001; Katzung, Ed., Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange, 8th ed., Sep. 21, 2000; Physician's Desk Reference (Thomson Publishing)]; 및/또는 [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18th ed., 2006, Beers and Berkow, Eds., Merck Publishing Group]; 또는 동물의 경우, 문헌 [The Merck Veterinary Manual, 9th ed., Kahn Ed., Merck Publishing Group, 2005]에 기재된 것들로 사용되고 제제화될 수 있다.
안과용 제약 조성물은 또한 1종 이상의 부형제 또는 다른 물질, 예컨대 보존제, 항산화제, pH 조정제, 완충화제, 겔화제, 점도 개선제, 계면활성제, 가용화제, 윤활제, 염, 공용매, 희석제, 담체, 아주반트, 오일, 습윤제, 연화제, 안정화제, 유화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 다른 작용제가 다양한 목적을 위해 조성물에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 주사가능한 조성물은 다양한 부형제 또는 다른 물질, 예컨대 보존제, 항산화제, pH 조정제, 완충화제, 염, 유화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 수용성 보존제와 같은 보존제의 비제한적인 예에는 나트륨 비술파이트, 나트륨 비술페이트, 나트륨 티오술페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 에틸 알콜, 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜, 벤질 알콜, 및 페닐에틸 알콜이 포함된다. 안과용으로 허용되는 항산화제의 예에는 나트륨 비술파이트, 나트륨 티오술페이트, 아세틸 시스테인, 시스테인, 티오글리세롤, 나트륨 술파이트, 아세톤 나트륨 비술파이트, 디티오에리트레이톨, 디티오트레이톨, 티오우레아, 및 에리토르브산이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 안과용으로 허용되는 pH 조정제, 예컨대 산, 염기 및/또는 완충제의 유용한 예에는 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 황산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아라이노메탄, 트리에탄올아민; 및/또는 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄 또는 아미노산이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 산, 염기 및/또는 완충제는 조성물의 pH를 안과용으로 허용되는 범위로 조정하는데 충분한 양으로 포함될 수 있다.
조성물은 국소 안과 적용을 위해, 예를 들어 용액, 연고, 크림, 로션, 안연고, 가장 바람직하게는 점안제 또는 아이겔의 형태로 제제화될 수 있고, 연고 및 크림 중에 적절한 통상적인 첨가제, 예를 들어 보존제, 약물 침투 보조용 용매, 및 연화제를 함유할 수 있다. 안과용 비히클에는 염수 용액, 물, 폴리에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐, 예컨대 폴리비닐 알콜 및 포비돈, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 석유 유도체, 예컨대 광유 및 백색 바셀린, 동물 지방, 예컨대 라놀린, 아크릴산의 중합체, 예컨대 카르복시폴리메틸렌 겔, 식물성 지방, 예컨대 낙화생유 및 다당류, 예컨대 덱스트란, 및 글리코사미노글리칸, 예컨대 히알루론산나트륨, 및 염, 예컨대 염화나트륨 및 염화칼륨이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
유리 염기 또는 생리학적으로 허용되는 염으로서 활성 화합물의 용액은 물 중에서 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 적합하게 혼합하여 제조할 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 일상적인 보관 및 사용 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 국소 사용에 적합한 형태, 예를 들어 유성 현탁액, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼일 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 안구로의 주사, 예컨대 유리체내 주사, 결막하 주사 및 안구 전방으로의 주사를 위해 제제화될 수 있다. 다른 예에서, 상기 화합물은 이식에 적합한 형태, 예를 들어 미세캡슐 중에 포함된 형태일 수 있다. 활성 성분은 또한 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 미세캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤리탄-미세캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 미세캡슐 중에, 콜로이드성 약물 전달계 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 중에, 또는 마크로에멀젼 중에 포함될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다. 상기 조성물은 또한 예컨대 결막하 투여를 위한 안과용 데포 제제 중에 있을 수 있다. 아디포넥틴 펩티드모방체는 생체적합성 제약상 허용되는 중합체 또는 지질 캡슐화제 중에 내포될 수 있다. 데포 제제는 연장된 시간에 걸쳐 모든 또는 거의 모든 활성 물질을 방출하도록 조정될 수 있다. 존재하는 경우 중합체 또는 지질 매트릭스는 투여 부위로부터 충분히 수송되어 모든 또는 거의 모든 활성제가 방출된 후에 분해되도록 조정될 수 있다. 데포 제제는 제약상 허용되는 중합체 및 용해된 또는 분산된 활성제를 포함하는 액체 제제일 수 있으며, 주사시 상기 중합체는 예를 들어 겔화 또는 침전에 의해 주사 부위에서 데포를 형성한다. 상기 조성물은 고체 물품이 활성제를 방출하는 안구의 적합한 위치에, 예컨대 안구와 안검 사이에 또는 결막낭 내에 삽입될 수 있는 고체 물품을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로 안구에 이식하기에 적합한 고체 물품은 일반적으로 중합체를 포함하고, 생체침식성 또는 비생체침식성일 수 있다.
제약 조성물은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 통상적인 안과용으로 허용되는 제약 부형제와 함께 배합하고, 안구용으로 적합한 단위 투여량으로 제제화함으로써 제조될 수 있다. 치료 유효량은 전형적으로 액체 제제 중 약 0.0001% (wt) 내지 약 90% (wt), 바람직하게는 약 0.0001% (wt) 내지 약 50% (wt)이다.
대안적으로, 활성 화합물을 리포솜을 통해 안구에 적용할 수 있다. 추가로, 활성 화합물을 펌프-카테터 시스템을 통해 눈물막에 주입할 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물은 연속적 또는 선택적-방출 기기, 예를 들어 막, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 필로카르핀 (오큐서트(Ocusert)™) 시스템 (알자 코포레이션(Alza Corp.), 캘리포니아주 팔로 알토)에서 이용되는 것 내에 함유된다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물은 안구 상에 위치하는 콘택트 렌즈 내에 함유되거나, 그에 의해 담지되거나 또는 그에 부착된다. 다른 실시양태에서, 활성 화합물은 안구 표면에 적용될 수 있는 면봉 또는 스폰지 내에 함유된다. 또 다른 실시양태에서, 활성 화합물은 안구 표면에 적용될 수 있는 액체 스프레이 내에 함유된다. 또 다른 실시양태에서, 활성 화합물은 누선 조직에 또는 안구 표면 상에 직접 주사된다.
안구 건조증 치료를 위한 제약 조성물이 안과용 용액으로 사용되는 경우, 이는 안과용 용액, 예를 들어 수성 점안제, 예컨대 수성 안과용 용액, 수성 현탁된 안과용 용액, 점성 안과용 용액 및 가용화된 안과용 용액, 또는 비수성 안과용 용액, 예컨대 비수성 안과용 용액 및 비수성 현탁된 안과용 용액을 위해 이용되는 임의의 투여 형태로 제공된다. 이들 중에서, 수성 안과용 용액이 바람직하다.
안구 건조증 치료를 위한 제약 조성물이 수성 안과용 용액으로 제조되는 경우, 본 발명의 목적에 불리한 영향을 미치지 않는 한, 수성 안과용 용액에 일반적으로 사용되는 다양한 첨가제가 전형적으로 그에 함유된다. 이러한 첨가제의 예에는 완충제, 등장화제, 보존제, 가용화제 (안정화제), pH 조정제, 삼투성 조정제, 증점제 및 킬레이팅제가 포함된다.
완충제는 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제 (예를 들어, 아세트산나트륨) 및 아미노산을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 등장화제는 당, 예컨대 소르비톨, 글루코스 및 만니톨, 다가 알콜, 예컨대 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 및 염, 예컨대 염화나트륨을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 알킬 파라옥시벤조에이트, 예컨대 메틸 파라옥시벤조에이트 및 에틸 파라옥시벤조에이트, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 소르브산 및 그의 염, 티메로살 및 클로로부탄올을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 가용화제 (안정화제)는 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 수용성 중합체, 예컨대 폴리(비닐피롤리돈), 및 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80 (상품명: 트윈(Tween) 80)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. pH 조정제는 염산, 아세트산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화암모늄을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 증점제는 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 킬레이팅제는 에데트산나트륨, 시트르산나트륨 및 나트륨 축합 포스페이트를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
안과 적용을 위해, 바람직하게는 주요 비히클로서 생리식염수 용액을 사용하여 용액을 제조한다. 이러한 안과용 용액의 pH는 적절한 완충제 시스템에 의해 바람직하게는 4.5 내지 8.0; 약 5 내지 7.5; 바람직하게는 6 내지 7로 유지되어야 하며, 중성 pH가 바람직하지만 필수적인 것은 아니다. 산의 예에는 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 염산 등이 포함되고, 염기의 예에는 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 트로메타민, THAM (트리스히드록시메틸아미노-메탄) 등이 포함된다. 염 및 완충제에는 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화암모늄, 및 상기 산과 염기의 혼합물이 포함된다.
수성 안과용 조성물의 삼투압은 일반적으로 약 200 내지 약 400 밀리오스몰 (mOsM), 보다 바람직하게는 260 내지 340 mOsM이다. 삼투압은 생리학적으로 및 안과용으로 허용되는 이온제 또는 비이온제의 적절한 양을 이용하여 조정할 수 있다. 염화나트륨이 바람직한 이온제이고, 염화나트륨의 양은 약 0.01 % 내지 약 1 % (w/v), 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 0.45% (w/v)이다. 염화나트륨 이외에 또는 대신에, 양이온, 예컨대 칼륨, 암모늄 등 및 음이온, 예컨대 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트, 비술페이트, 나트륨 비술페이트, 암모늄 술페이트 등으로 제조된 1종 이상의 염을 동등한 양으로 사용하여 상기 언급한 범위 내의 삼투성을 달성할 수 있다. 추가로, 비이온제, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 소르비톨, 글루코스 등을 또한 사용하여 삼투성을 조정할 수 있다.
강장성 조정제를 필요에 따라 또는 편의에 따라 첨가할 수 있다. 상기 조정제에는 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과용으로 허용되는 강장성 조정제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 생성된 제제가 안과용으로 허용되는 한, 다양한 완충제 및 pH 조정 수단을 이용할 수 있다. 따라서, 완충제에는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제가 포함된다. 본 발명에 사용하기 위한 안과용으로 허용되는 항산화제에는 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 티오술페이트, 아세틸시스테인, 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
안구 건조증을 치료하기 위한 제약 조성물을 안과용 연고로 제조하는 경우, 베이스 화합물이 존재해야 한다. 안과용 연고의 베이스는 정제된 라놀린, 바셀린(VASELINE)®, 플라스티베이스, 액체 파라핀 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
상기 제제는 또한 통상적인 제약상 허용되는 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에서 사용될 수 있는 바람직한 보존제에는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산페닐제2수은 및 질산페닐제2수은이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 계면활성제는 예를 들어 트윈 80이다. 마찬가지로, 다양한 바람직한 비히클이 본 발명의 안과용 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클에는 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 시클로덱스트린 및 정제수가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 제약상 허용되는 정제용 부형제, 예컨대 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 스테아르산 등을 사용하여 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 경구 투여제는 또한 물, 글리콜, 오일, 알콜 등에서 제제화된 액체 조성물을 포함할 수 있다.
아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 지질-기재 나노담체, 예컨대 고체 지질 나노입자, 나노구조 지질 담체, 지질-약물 접합체, 및 코팅된-리포솜으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제제를 편리하게는 계량 적용에 적합한 형태로, 예컨대 점적기를 구비한 용기로 포장하여 안구로의 적용을 용이하게 한다. 점적 적용에 적합한 용기는 보통 적합한 불활성 무독성 플라스틱 물질로 제조되고, 일반적으로 약 0.5 내지 약 15 ml 용액을 함유한다. 하나의 포장은 1개 이상의 단위 용량을 함유할 수 있다. 특히, 보존제-무함유 용액은 종종 약 10개까지, 바람직하게는 약 5개까지의 단위 용량을 함유하는 재밀봉 불가능한 용기로 제제화되고, 여기서 전형적인 단위 용량은 1 내지 약 8 점적, 바람직하게는 1 내지 약 3 점적이다. 1 점적의 용적은 보통 약 20-35 μl이다.
상기 제제는 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액은 국소 또는 주사 적용될 수 있다. 이는 멸균 주사 제제, 예를 들어 액체 또는 현탁액 제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 무독성의 안내- 또는 유리체내-허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 완충제, 보존제, 항산화제 등이 또한 필요에 따라 도입될 수 있다.
본원에 기재된 안과용 조성물 또는 제제를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 또한 조성물 또는 제제를 투여하기 위한 설명서를 포함한다. 일부 경우에, 상기 조성물 또는 제제는 계량 적용에 적합한 형태로 포장된다. 다른 경우에, 상기 조성물 또는 제제는 단일 단위 용량 사용을 위해 포장된다.
D. 투여 방법
본원에 제공된 조성물을 안구에 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물을 안구의 눈꺼풀 부분, 예컨대 상안검 및 하안검의 외측 부분, 및 내안각 및 외안각 및/또는 안구 표면에 적용한다. 일부 예에서, 상기 조성물을 발병한 안구 결막낭에 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물을 국소적으로, 유리체내 주사에 의해, 결막하 주사에 의해, 결막 주사에 의해, 근육내 주사에 의해, 피하 주사에 의해, 정맥내 주사에 의해, 전방내 주사에 의해, 또는 이식에 의해 대상체의 안구에 투여한다. 일부 경우에, 투여는 유리체내 데포 이식, 또는 예를 들어 문헌 [Edelhauser et al., Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010, 51(11):5403-5420]에 기재된 다른 안과용 약물 전달 방법을 포함한다. 안구는 조직, 분비선, 혈관, 렌즈, 근육, 신경, 또는 안구 내의 또는 주변의 다른 구조, 예컨대 안구 조직, 안구 표면, 안구 챔버, 안검, 비루관, 마이봄선 및 누선을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 조성물은 안과 적용을 위해, 예를 들어 용액, 연고, 크림, 로션, 안연고, 가장 바람직하게는 점안제 또는 아이겔의 형태로 제제화될 수 있고, 연고 및 크림 중에 적절한 통상적인 첨가제, 예를 들어 보존제, 약물 침투 보조용 용매, 및 연화제를 함유할 수 있다. 이러한 국소 제제는 상용성의 통상적인 담체, 예를 들어 크림 또는 연고 베이스, 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다.
상기 조성물을 임의의 적합한 수단에 의해 환자의 안구에 투여할 수 있지만, 바람직하게는 점적, 스프레이 또는 겔의 형태로 액체 또는 겔 현탁액으로 투여한다. 한 실시양태에서, 상기 제제는 점적의 형태를 갖고, 안구 표면 상에 점적된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 제제는 안구 표면에 적용될 수 있는 면봉 또는 스폰지 내에 함유된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 제제는 안구 표면에 적용될 수 있는 액체 스프레이 또는 연고 내에 함유된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 제제는 안구로, 예컨대 누선 조직으로 또는 안구 표면 상에 직접 주사된다. 추가의 실시양태에서, 상기 제제를 먼저 손가락 끝 또는 다른 어플리케이터에 적용한 다음, 안검연 또는 안각에 직접 적용하거나 문지른다. 대안적으로, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물을 콜로이드성 투여 형태, 예컨대 나노입자, 나노미쉘, 리포솜 및 마이크로에멀젼을 통해 안구에 적용할 수 있다. 추가로, 상기 조성물을 펌프-카테터 시스템을 통해 눈물막에 주입할 수 있다. 또 다른 실시양태는 연속적 또는 선택적-방출 기기, 예를 들어 막 내에 함유된 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물을 포함한다. 추가의 실시양태로서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 안구 상에 또는 안구 주변에 놓인 콘택트 렌즈 또는 다른 상용성의 제어된 방출 물질 내에 함유되거나, 그에 의해 담지되거나 또는 그에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 조성물을 국소적으로, 안내, 전방내, 안와내, 안구 주위, 유리체내, 결막하, 결막, 근육내, 피하, 정맥내, 전방내, 또는 안구 내의 또는 주변의 다른 경로를 통해 투여한다. 본원에 기재된 치료 조성물의 비제한적인 전달 경로에는 수성 용액, 유성 용액, 예를 들어 연고, 콜로이드성 담체, 예를 들어 미쉘, 에멀젼, 리포솜, 나노입자, 고체 형태, 예를 들어 콜라겐-기재 쉴드 및/또는 입자, 및 약물-로딩 눈물점 플러그, 약물-로딩 소관 플러그, 콘택트 렌즈, 이식편 및 삽입물이 포함된다.
특정한 투여 경로의 적합성은 부분적으로 제약 조성물, 그의 성분, 치료할 장애, 및 치료가 필요한 대상체에 따라 좌우될 것이다.
E. 투여량
환자에게 투여되는 치료제의 투여량은 광범위한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 작은 동물에 비해 인간에게는 실질적으로 더 많은 투여량을 제공할 필요가 있을 것이다. 용량은 환자의 크기, 연령, 성별, 체중, 의학적 병력 및 상태, 다른 요법의 사용, 투여되는 물질의 효능, 및 투여 빈도에 따라 좌우될 것이다.
아디포넥틴 펩티드모방체 화합물의 유효량은 환자의 연령, 성별 및 체중, 환자의 현재 의학적 상태, 및 치료할 안구 건조증 질환의 성질에 따라 좌우될 것이다. 통상의 기술자는 이들 및 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 제약 조성물이 대상체에서 안구 건조증을 치료하기 위한 안과용 용액으로서 사용되는 경우, 수성 용액 점안제가 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물을 약 0.0001% (wt) 내지 90% (wt), 예를 들어 약 0.0001% (wt), 약 0.0005% (wt), 약 0.001% (wt), 약 0.005% (wt), 약 0.01% (wt), 약 0.02% (wt), 약 0.03% (wt), 약 0.04% (wt), 약 0.05% (wt), 약 0.06% (wt), 약 0.07% (wt), 약 0.08% (wt), 약 0.09% (wt), 약 0.1% (wt), 약 0.2% (wt), 약 0.3% (wt), 약 0.4% (wt), 약 0.5% (wt), 약 0.6% (wt), 약 0.7% (wt), 약 0.8% (wt), 약 0.9% (wt), 약 1% (wt), 약 2% (wt), 약 3% (wt), 약 4% (wt), 약 5% (wt), 약 6% (wt), 약 7% (wt), 약 8% (wt), 약 9% (wt), 약 10% (wt), 약 11% (wt), 약 12% (wt), 약 13% (wt), 약 14% (wt), 약 15% (wt), 약 16% (wt), 약 17% (wt), 약 18% (wt), 약 19% (wt), 약 20% (wt), 약 21% (wt), 약 22% (wt), 약 23% (wt), 약 24% (wt), 약 25% (wt), 약 26% (wt), 약 27% (wt), 약 28% (wt), 약 29% (wt), 약 30% (wt), 약 31% (wt), 약 32% (wt), 약 33% (wt), 약 34% (wt), 약 35% (wt), 약 36% (wt), 약 37% (wt), 약 38% (wt), 약 39% (wt), 약 40% (wt), 약 41% (wt), 약 42% (wt), 약 43% (wt), 약 44% (wt), 약 45% (wt), 약 46% (wt), 약 47% (wt), 약 48% (wt), 약 49% (wt), 약 50% (wt), 약 51% (wt), 약 52% (wt), 약 53% (wt), 약 54% (wt), 약 55% (wt), 약 56% (wt), 약 57% (wt), 약 58% (wt), 약 59% (wt), 약 60% (wt), 약 61% (wt), 약 62% (wt), 약 63% (wt), 약 64% (wt), 약 65% (wt), 약 66% (wt), 약 67% (wt), 약 68% (wt), 약 69% (wt), 약 70% (wt), 약 71% (wt), 약 72% (wt), 약 73% (wt), 약 74% (wt), 약 75% (wt), 약 76% (wt), 약 77% (wt), 약 78% (wt), 약 79% (wt), 약 80% (wt), 약 81% (wt), 약 82% (wt), 약 83% (wt), 약 84% (wt), 약 85% (wt), 약 86% (wt), 약 87% (wt), 약 88% (wt), 약 89% (wt), 또는 약 90% (wt)의 양으로 함유하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물을 약 0.0001% (wt) 내지 약 90% (wt), 예를 들어 약 0.0001% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 0.001% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 0.005% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 0.01% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 0.1% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 1% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 10% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 20% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 30% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 40% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 50% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 60% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 70% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 80% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 10% (wt) 내지 약 50% (wt), 약 10% (wt) 내지 약 40% (wt), 약 10% (wt) 내지 약 30% (wt), 약 10% (wt) 내지 약 20% (wt), 약 0.0001% (wt) 내지 약 10% (wt), 0.0001% (wt) 내지 약 1% (wt), 0.0001% (wt) 내지 약 0.1% (wt), 0.0001% (wt) 내지 약 0.01% (wt), 0.0001% (wt) 내지 약 0.001% (wt), 약 0.001% (wt) 내지 약 10% (wt), 약 0.001% (wt) 내지 약 1% (wt), 약 0.001% (wt) 내지 약 0.1% (wt), 0.01% (wt) 내지 약 0.1% (wt), 0.01% (wt) 내지 약 1% (wt) 등의 양으로 함유한다. 투여하는 경우, 상기 조성물은 1일 1회 또는 1일 다수회 용량, 예컨대 1일 2회, 1일 3회 및 1일 4회로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물을 1일 1회, 격일로, 또는 덜 빈번히 투여한다. 대상체가 안구 건조증 또는 안구 질환의 하나 이상의 증상을 가졌을 때 상기 조성물을 투여할 수 있다. 일부 예에서, 상기 조성물은 1 내지 5 점적 또는 그 이상, 예를 들어 1 점적, 2 점적, 3 점적, 4 점적, 5 점적 또는 그 이상으로 제공된다.
제약 조성물이 안연고로서 사용되는 경우, 안연고가 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물을 약 0.0001% (wt) 내지 90% (wt), 예를 들어 약 0.0001% (wt), 약 0.0005% (wt), 약 0.001% (wt), 약 0.005% (wt), 약 0.01% (wt), 약 0.02% (wt), 약 0.03% (wt), 약 0.04% (wt), 약 0.05% (wt), 약 0.06% (wt), 약 0.07% (wt), 약 0.08% (wt), 약 0.09% (wt), 약 0.1% (wt), 약 0.2% (wt), 약 0.3% (wt), 약 0.4% (wt), 약 0.5% (wt), 약 0.6% (wt), 약 0.7% (wt), 약 0.8% (wt), 약 0.9% (wt), 약 1% (wt), 약 2% (wt), 약 3% (wt), 약 4% (wt), 약 5% (wt), 약 6% (wt), 약 7% (wt), 약 8% (wt), 약 9% (wt), 약 10% (wt), 약 11% (wt), 약 12% (wt), 약 13% (wt), 약 14% (wt), 약 15% (wt), 약 16% (wt), 약 17% (wt), 약 18% (wt), 약 19% (wt), 약 20% (wt), 약 21% (wt), 약 22% (wt), 약 23% (wt), 약 24% (wt), 약 25% (wt), 약 26% (wt), 약 27% (wt), 약 28% (wt), 약 29% (wt), 약 ), 약 30% (wt), 약 31% (wt), 약 33% (wt), 약 33% (wt), 약 34% (wt), 약 35% (wt), 약 36% (wt), 약 37% (wt), 약 38% (wt), 약 39% (wt), 약 40% (wt), 약 41% (wt), 약 42% (wt), 약 43% (wt), 약 44% (wt), 약 45% (wt), 약 46% (wt), 약 47% (wt), 약 48% (wt), 약 49% (wt), 약 50% (wt), 약 51% (wt), 약 52% (wt), 약 53% (wt), 약 54% (wt), 약 55% (wt), 약 56% (wt), 약 57% (wt), 약 58% (wt), 약 59% (wt), 약 60% (wt), 약 61% (wt), 약 62% (wt), 약 63% (wt), 약 64% (wt), 약 66% (wt), 약 66% (wt), 약 67% (wt), 약 68% (wt), 약 69% (wt), 약 70% (wt), 약 71% (wt), 약 72% (wt), 약 73% (wt), 약 74% (wt), 약 75% (wt), 약 76% (wt), 약 77% (wt), 약 78% (wt), 약 79% (wt), 약 80% (wt), 약 81% (wt), 약 82% (wt), 약 83% (wt), 약 84% (wt), 약 85% (wt), 약 86% (wt), 약 87% (wt), 약 88% (wt), 약 89% (wt), 또는 약 90% (wt)의 양으로 함유하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물을 0.0001% (wt) 내지 약 90% (wt), 예를 들어 약 0.0001% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 0.001% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 0.005% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 0.01% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 0.1% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 1% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 10% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 20% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 30% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 40% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 50% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 60% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 70% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 80% (wt) 내지 약 90% (wt), 약 10% (wt) 내지 약 50% (wt), 약 10% (wt) 내지 약 40% (wt), 약 10% (wt) 내지 약 30% (wt), 약 10% (wt) 내지 약 20% (wt), 약 0.0001% (wt) 내지 약 10% (wt), 0.0001% (wt) 내지 약 1% (wt), 0.0001% (wt) 내지 약 0.1% (wt), 0.0001% (wt) 내지 약 0.01% (wt), 0.0001% (wt) 내지 약 0.001% (wt), 약 0.001% (wt) 내지 약 10% (wt), 약 0.001% (wt) 내지 약 1% (wt), 약 0.001% (wt) 내지 약 0.1% (wt), 0.01% (wt) 내지 약 0.1% (wt), 0.01% (wt) 내지 약 1% (wt) 등의 양으로 함유한다. 투여하는 경우, 상기 조성물은 1일 1회 또는 1일 다수회 용량, 예컨대 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회 또는 그 이상으로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물을 1일 1회 보다 덜 빈번히 투여한다. 예를 들어, 상기 조성물을 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 덜 빈번히 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물을 대상체가 겪은 증상의 중증도에 따라 투여한다.
국소적으로, 예를 들어 점안제 또는 연고로서, 또는 안와내 또는 안구 주위 주사용으로 투여되는 아디포넥틴 펩티드모방체의 경우, 예시적인 투여량은 약 0.001 내지 약 100 mg 범위, 예를 들어 약 0.1 내지 약 10 mg 범위이고, 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 또는 더 빈번히 적용한다. 전방내 또는 유리체내 주사의 경우, 약 0.01 내지 약 10 mg 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 mg 범위의 용량이 고려된다.
투여량의 면에서 변동성이 있음을 고려하여, 통상의 기술자는 비교적 소량을 투여하고 치료 효과에 대해 환자를 모니터링함으로써 적절한 투여량을 결정할 수 있는 것으로 믿어진다. 필요에 따라, 목적하는 결과가 얻어질 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 치료제의 최적 투여량보다 적을 수 있는 소량으로 치료를 개시한다. 그 후에, 상황에 따라 최적 효과에 도달할 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다. 총 1일 투여량을 필요에 따라 하루 동안에 일부씩 나누어 투여할 수 있다.
제약 제제를 단위 투여 형태로 포장하거나 제조할 수 있다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 예를 들어 치료제의 용량에 따라 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 세분한다. 단위 투여 형태는 제제를 분리된 양으로 함유하는 포장된 제제일 수 있다. 필요에 따라 조성물은 다른 상용성 치료제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명은 대상체에서 안구 건조증 또는 염증과 관련된 안구 질환을 치료 및/또는 개선시키는 방법을 제공한다. 치료 과정은 대상체의 특별한 특성에 따라 개별적으로 최상으로 결정한다. 치료제를 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 격일로, 1주 2회, 매주, 매월, 또는 치료 효과적인 임의의 적용가능한 기준으로 대상체에게 투여할 수 있다. 치료제를 단독으로 또는 적어도 1종의 다른 치료제, 예를 들어 동일한 안구 장애 또는 관련 증상을 표적으로 하는 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 추가의 작용제를 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물과 동시에, 상이한 시간에, 또는 전적으로 상이한 치료 스케줄로 (예를 들어, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 매일 투여하는 반면에, 추가의 작용제는 매주 투여함) 투여할 수 있다.
F. 치료제와 공동투여
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물을 1종 이상의 추가의 치료제와 공동투여하는 것을 포함한다. 용어 "공동투여"는 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 양, 및 적어도 1종의 다른 치료제, 예를 들어 안구 질환 치료용의 또 다른 치료제, 또는 관련 증상, 예를 들어 염증을 다루는 치료제의 제2 양을 투여하는 것을 지칭한다. 일부 예에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 및 다른 치료제를 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여한다. 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 및 다른 치료제는 단일 제약 조성물 중에 또는 다중 제약 조성물 중에 있을 수 있다. 다른 예에서, 상기 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 및 다른 치료제를 순차적으로 투여한다. 순차적인 투여에서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 및 다른 치료제를 목적하는 치료 효과를 갖기에 충분히 가까운 시간내에 투여한다. 예를 들어, 목적하는 치료 효과를 달성할 수 있는 각 투여 사이의 시간은 수분 내지 수시간의 범위일 수 있고, 각 화합물의 성질, 예컨대 효능, 가용성, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동력학 프로파일을 고려하여 결정할 수 있다. 조합된 투여는 별개의 제제 또는 단일 제약 제제를 이용하는 공동투여, 및 바람직하게는 둘 다의 (또는 모든) 활성제가 그들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 시간 동안 어느 순서로든 연속 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제에는 눈물점 플러그, 국소 스테로이드, 국소 테트라시클린, 국소 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAIDS, 예컨대 국소 디클로페낙 및 국소 케토롤락), IL-1 길항제, 다른 염증 경로 길항제 또는 억제제, 혈관신생 펩티드, 혈관신생 스테로이드, VEGF 또는 FGF의 조절자/억제제, 글루코코르티코스테로이드, 류코트리엔 조절자, 항히스타민, 시토카인 조절자/억제제, 성장 인자 조절자/억제제, T-세포 억제제, 경구 또는 국소 필로카르핀, 비타민 A, 트레티노인 (예를 들어, 모든 트랜스-레티노산), 독시시클린, 시클로스포린 A (예를 들어, 레스타시스® (알러간(Allergan)), 아지트로마이신, 뮤신 자극제 (예를 들어, 디쿠아파솔(Diquafasol, 인스파이어 파마슈티칼스(Inspire Pharmaceuticals)), 15-(S)-HETE (알콘(Alcon)), 레바미피드 (오츠카(Otsuka)) 및 에카벳 (ISTA)), 호르몬제 및 누선 자극제 (예를 들어, 안드로겐 눈물 (알러간)) 및 눈물 대체제 (예를 들어, 인공 눈물)가 포함된다. 일부 경우에, 본원에 기재된 조성물을 프로게스테론, 합성 프로게스토겐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 17-α-히드록시프로게스테론 카프로에이트, 노르게스트렐, 및 그의 유도체와 조합하여 투여한다. 추가의 치료제에는 리피테그라스트, EBI-005 (일레븐 바이오테라퓨틱스(Eleven Biotherapeutics)), 아나킨라 (암젠(Amgen)), MIM-D3 (미미토젠 파마슈티칼스(Mimitogen Pharmaceuticals)), 레바미피드 (오츠카 파마슈티칼스(Otsuka Pharmaceuticals)), 토파시티닙 (화이자(Pfizer)), 덱사메타손 포스페이트 (아이게이트 파마슈티칼스(EyeGate Pharmaceuticals)), RGN-259 (리젠알엑스(RegeneRx)), KPI-121 (로테프레드놀 에타보네이트; 칼라 파마슈티칼스(Kala Pharmaceuticals)), 브롬페낙 (이스타 파마슈티칼스(ISTA Pharmaceuticals)), 디쿠아포졸 테트라나트륨 (머크 앤 캄파니, 인크.(Merck and Co., Inc.)), 히드록시클로로퀸 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 레바미피드 (아쿠셀라 인크.(Acucela Inc.)), CF101 (캔-파이트 바이오파마(Can-Fite BioPharma)), 리피테그라스트 (샤이어(Shire)), EBI-005 (일레븐 바이오테라퓨틱스), 시클로스포린 (하포린-S; 디에이치 바이오 캄파니, 리미티드(DH Bio Co., Ltd.)), 리멕솔론 (알콘 리서치(Alcon Research)), 에카벳 나트륨 (바슈 앤 롬 인코포레이티드(Bausch & Lomb Incorporated)), 리툭시맙 (아이덱 파마슈티칼스(IDEC Pharmaceuticals)), 토실리주맙 (호프만-라 로슈 리미티드(Hoffman-La Roche Ltd.)), skQI (미토텍, 에스에이(Mitotech, SA)), 시스-UCA (헤란티스 파마 피엘씨(Herantis Pharma PLC)), LME636 (알콘 리서치), AGN-223575 (알러간), ISV-101 (인사이트 비젼(InSite Vision)), OTX-DP (오큘라 테라퓨틱스, 인크.(Ocular Therapeutix, Inc.)), 리보글리타존 (산텐 파마슈티컬 캄파니(Santen Pharmaceutical Co.)), 마프라코라트 (보슈 앤 롬 인코포레이티드), 레졸빈 (레졸빅스(Resolvyx)), 타소시티닙/토파시티닙 (화이자), RU-101 (알-테크 우에노, 리미티드(R-Tech Ueno, Ltd.)), DNase (제넨텍, 인크.(Genentech, Inc.)), 보클로스포린 (룩스 바이오사이언시즈(Lux Biosciences)), P-321 (파리온 사이언시즈(Parion Sciences)), ACCS (스템니온, 인크.(Stemnion, Inc.)), AGN-232411 (알러간), 및 예를 들어 문헌 [Ridder and Karsolia, Clinical Optometry, 2015, 2015(7):91-102]에 기재된 것들이 포함된다.
아디포넥틴 펩티드모방체 화합물과 또 다른 치료제의 조합은 안구 질환의 치료에서 개선된 효능을 갖는 상승작용 효과를 나타낼 수 있다. 상승작용은 개별 활성 투여량에 비해 조합물 중 활성제의 감소된 투여량을 허용한다. 감소된 투여량은 일어날 수 있는 임의의 부작용을 감소시키는데 도움이 될 수 있다. 따라서, 조합 요법에서, 추가의 (제2) 치료제의 유효량 및 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물의 유효량은 함께 안구 질환의 증상/효과를 감소시키는데 유효하다.
의료 분야의 기술자는 환자의 상태, 추천 용량, 질환의 중증도, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물의 상승작용 효과를 고려하여 추가의 치료제의 적절한 용량을 최상으로 결정할 수 있다.
G. 치료 효능의 결정 방법
다양한 방법을 수행하여 본원에 제공된 조성물에 대한 대상체의 치료 반응을 평가할 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기재된 방법이 안구 건조증 또는 염증과 관련된 안구 질환의 적어도 하나의 증상 또는 임상 징후를 완화시켰는지 여부를 결정하기 위해 검정, 시험 또는 측정을 수행할 수 있다. 본원에 제공된 안구 건조증 또는 안구 질환의 증상 또는 임상 징후를 측정 또는 평가하는 방법에 대한 상세한 설명은 예를 들어 문헌 [Pult et al., Eye (Lond), 2011, 25(4): 502-510, Bhatnagar et al., Int J Opthalmol, 2015, 8(1):174-81, Messmer, Dtsch Arztebl Int, 2015, 112(5): 71-82]에서 확인된다.
눈물 분비에서의 변화는 쉬르머 시험, 페놀 레드 쓰레드 눈물 시험 (PRTT), 및 눈물 생성 속도 및 양을 결정하는 다른 방법에 의해 평가할 수 있다. 눈물 청소율에서의 변화는 플루오레세인 청소율 시험 및 형광광도법에 의해 평가할 수 있다. 안구 표면 손상 및 각막 상피 결함은 생체 염료 염색, 예를 들어 플루오레세인, 로즈 벵골, 및 리사민 그린 염색에 의해 평가할 수 있다. 안구 표면의 세포학은 압흔 세포학, 브러쉬 세포학, 유세포 분석, 및 공초점 현미경 검사에 의해 분석할 수 있다. 눈물막 안정성은 눈물막 안정성 분석 시스템 (TSAS), 파면 수차 측정기, 레이저 주사 현미경, 기능적 시력, 및 눈물막 간섭계를 이용하여 눈물막 파괴 시간을 분석함으로써 확인할 수 있다. 눈물 용적 변화는 눈물 메니스커스 측정에 의해 평가할 수 있다. 눈물막에 대한 지질 층 변화는 눈물막 간섭계, 마이보메트리 및 마이보그래피에 의해 평가할 수 있다. 눈물 증발 평가는 증발계, 밀폐된 챔버 및 환기된 챔버에 의해 이루어질 수 있다. 눈물막 화학적 성질에서의 개선은 눈물 삼투성, 빙점 강하, 증기압 삼투압 측정, 및 전도도 (오큐센스(Ocusense))에 의해 평가할 수 있다. 눈물 조성의 생화학적 분석은 뮤신 및 지질 분석을 포함한다. 안구 표면에서의 개선은 염료 (예컨대, 플루오레세인, 리사민 그린 또는 로즈 벵골)를 사용하여, 기준선과 비교하여 각막 또는 결막 상피의 덜 불균일한 형태학 및 염색을 관찰함으로써 가시화할 수 있다.
안구 질환, 예컨대 안구 건조증 및 염증과 관련된 안구 질환의 적어도 하나의 증상 또는 임상 징후는, 치료후의 증상 또는 임상 징후의 정도를 치료전의 동일한 증상 또는 임상 샘플의 정도과 비교함으로써 결정할 수 있다. 상기 증상 또는 임상 징후의 정도가 치료후에 감소한 경우에는, 개선 또는 완화를 나타낼 수 있다.
IV. 실시예
하기 실시예는 설명을 위해 제공되지만, 청구된 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1. 안구 건조증의 동물 모델을 치료하기 위한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물
본 연구의 목적은 안구 건조증의 스코폴라민 모델을 이용하여 본원에 기재된 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물의 효능을 연구하는 것이다.
A. 처리 프로토콜
300 g 내지 350 g의 체중을 갖는 수컷 스프라그-돌리 래트를 찰스 리버(Charles River, 메사추세츠주 윌밍톤)로부터 입수하였다. 동물들을 일정한 실온 (22±1℃), 광 조건 (12시간 광/12시간 암 주기), 및 습도 (40-60%)하에 동물 숙소에 하우징하였다. 동물들을 수술적 실험 및 임상적 검사 이전에 이소플루오란으로 마취시켰다.
스코폴라민으로 충전되고 견갑골 사이의 배중선에 피하 이식된 삼투 펌프 (2ML4 알젯(Alzet)®; 세다레인(CedarLane), 온타리오주 벌링턴)를 통해 동물에게 지속적으로 전신으로 전달되는 스코폴라민 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미주리주 세인트 루이스)을 이용하여 안구 건조증을 유도하였다. 2-3개의 상처 클립으로 상처를 밀폐하였다. 수술후 다음 날, 동물에게 비스테로이드성 항염증성 약물이며 설치류에서 강력하고 장시간 작용하는 진통제인 카르프로펜 (0.5 mg/100 g)을 피하 주사하였다. 수술적 펌프 이식 이전에 및 이소플루오란 99.9% USP (아브락시스 바이오사이언스(Abraxis Bioscience), 온타리오주 리치몬드 힐) 챔버에서 모든 임상 종료점 시험 이전에 동물을 마취시켰다. 스코폴라민을 12.5 mg/일로 전달하고, 기술적인 이유로 데이터는 제14일에 평가하였다.
0.175 g/mL의 스코폴라민 히드로브로마이드 (시그마-알드리치, 미주리주 세인트 루이스)의 멸균 용액을 염수 (0.9%) 중에서 제조하고, 0.22 um 시린지-말단 여과기 (밀렉스-지씨(Millex-GC), 밀리포어 코포레이션(Millipore Corp.), 메사추세츠주 베드포드)를 통해 여과시켰다. 제조자의 지시에 따라 2ML4 알젯® 펌프를 2 mL의 0.175 g/mL 스코폴라민 용액으로 충전하였다.
시험한 래트 안구의 그룹은 다음과 같다: 그룹 1: 대조군 래트 (n = 6마리 래트로부터의 12개 안구); 그룹 2: 래트 (n = 6마리 래트로부터의 12개 안구)에게 스코폴라민을 지속적으로 전신 투여하여 안구 건조증을 유도하고, 제14일에 플루오레세인 염색을 측정하였음; 그룹 3: 래트 (n = 7마리 래트로부터의 14개 안구)에게 스코폴라민을 지속적으로 전신 투여하여 안구 건조증을 유도하고, 제8일에 염수로 1회 국소 처리하였음; 그룹 4: 래트 (n = 7마리 래트로부터의 14개 안구)에게 스코폴라민을 지속적으로 전신 투여하여 안구 건조증을 유도하고, 제8일에 본원에 기재된 1% (10 mg/mL) 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물을 5 μl 점적 주입에 의해 1회 국소 처리하였음.
B. 안구 건조증에 대한 임상 종료점 및 결과
각막 염색: 각막 건조의 임상 징후를 각막의 플루오레세인 함침에 의해 평가하였다. 멸균 염수 중에서 제조된 1 점적의 1% 플루오레세인 나트륨 (시그마-알드리치, 미주리주 세인트 루이스) 용액을 마취된 동물의 결막낭에 점적 주입하였다. 플루오레세인 점적 주입 3분 후에, 블루 코발트 여과기 (라이처트 옵탈믹 인스트루먼츠(Reichert Ophthalmic Instruments), 뉴욕주 드퓨)와 함께 휴대용 슬릿 램프 검안경을 이용하여 청색광하에 각막을 관찰하였다. 각각의 동물의 경우, 안구 표면의 점상의 형광-양성 영역을 맹검 방식으로 기록하였다. 이 시험의 점수를 0 내지 4로 매겼고, 여기서 0 = 염색 없음, 1 = <25% 표면 염색, 2 = 25-50% 표면 염색, 3 = 50-75% 표면 염색 및 4 = >75% 표면 염색.
쉬르머 시험: 존-퀵(Zone-Quick) 표준화된 페놀 레드 쓰레드 (에프씨아이 옵탈믹스(FCI Ophthalmics), 메사추세츠주 마쉬필드 힐즈)를 이용하여 눈물 생성을 측정하였다. 동물을 이소플루란으로 가볍게 진정시켰다. 쓰레드를 하부 외안각에 삽입하고, 30초 동안 그대로 두었다. 1 mm의 정확도로 쓰레드에 제공된 스케일을 이용하여 쓰레드의 염색된 습윤 부분의 길이를 밀리미터로 측정하였다.
눈물 플루오레세인 청소율: 눈물 플루오레세인 청소율에 대한 임상 시험을 인간에 대해서는 기재된 바와 같이 (Afonso, A A. et al., Ophthalmology, 1999, 106:803-810) 및 래트에 대해서는 변형시켜 (Chen, W. et al., Cornea, 2007, 26:1101-1106) 평가하였다. 동물을 이소플루란으로 가볍게 진정시키고, 2 마이크로리터의 1% 나트륨 플루오레세인 (시그마-알드리치, 미주리주 세인트 루이스) 용액 (멸균 염수 중)을 하부 결막낭에 적용하였다. 동물을 2분 내로 깨웠다. 15분 후에, 동물을 다시 진정시키고, 페놀 레드 코튼 쓰레드를 이용하여 플루오레세인-염색된 누액을 수집하였다 (쉬르머 시험에 기재된 바와 같이). 형광광도 분석할 때가지 쓰레드를 차광된 1.5 mL 폴리프로필렌 에펜도르프 튜브에 즉시 밀봉하였다. 코튼 습윤의 길이 (mm)에 의해 수집한 누액의 용적을 결정하였다. 그 후, 100 μl의 포스페이트-완충된 염수 (PBS)를 첨가하고, 튜브를 12,000 rpm에서 5분 동안 회전시키고, 유체를 96-웰 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트로 옮겼다. 각 플레이트 상에서 2 μl의 1% 나트륨 플루오레세인 용액을 함유하는 100 μl PBS 중에 놓인 페놀 레드 쓰레드로 구성된 표준 웰을 제조하였다. 표준 웰로의 흡수를 설정한 후에 형광 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 형광을 즉시 측정하였다. 눈물 중 플루오레세인의 농도는 형광 단위 (FU)를 코튼 습윤 mm로 나누어 계산하였다 (FU/mm).
평균 및 표준 편차 (SD)를 이용하여 각각의 연구 그룹에 대한 데이터를 특성화하였다. 매 관찰시에 처리 그룹에 대한 체중 및 안과적 징후에 대해 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 4.0C (그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad Software Inc.), 캘리포니아주 라 졸라)를 이용하여 일원 변량 분석 (ANOVA)을 수행하였다. 실험일에 의해 계층화된 경우, 처리 그룹이 통계적으로 유의할 때 (p<0.05, 양측), 쌍별 비교를 수행하였다. 비처리 대조군 (그룹 1 또는 A)과 비교의 경우, 던네트(Dunnett) 시험에 의한 조정을 이용하였다. 다중 비교에 대해 보정이 이루어지지 않았다. 그룹간의 P 값을 계산하고, 한 쌍의 평균 각각의 차이를 기록하였다 (>0.05, <0.05, <0.01 또는 <0.001로서 P 값을 기록함).
실시예 2. 나이브 래트에서 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물의 국소 점적 주입 후 눈물 뮤신 생성
본 연구의 목적은 눈물 뮤신 생성에 있어서 본원에 기재된 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물의 효능을 연구하는 것이다. 나이브 래트에서 뮤신 생성을 자극하는데 있어서 본원에 기재된 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물의 국소 점적 주입에 대한 용량-범위 연구를 수행하였다.
30마리의 수컷 스프라그 돌리 래트를 그룹당 래트 6마리씩 5개의 그룹으로 나누고, 염수, 0.04%의 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물, 0.4%의 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물, 1.0%의 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물, 2.5%의 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물로 연속 6시간 동안 매시간마다 1회씩 양측으로 처리하였다. 마취시킨 후, 각 동물의 양쪽 눈의 하부 결막낭에 보정된 마이크로피펫을 이용하여 시험 화합물 5 μL를 국소적으로 점적 주입하였다.
양쪽 눈으로부터의 누액 세척물을 처리 전에 그리고 염수 및 화합물의 6시간마다 점적 주입 후에 풀링 및 수집하였다. 모든 누액 세척물을 효소-결합 렉틴 검정 (ELLA)에 의해 뮤신 농도에 대해 평가하였다.
평균 및 표준 편차 (SD)를 이용하여 데이터를 특성화하였다. 뮤신 농도에서의 차이는 래트 처리 그룹으로부터 기준선을 차감하여 계산하였다. 기준선으로부터 두 그룹 사이의 지속적인 뮤신 변화는 대응표본 t 시험을 이용하여 평가하였다. 2개 초과의 처리 그룹 사이의 뮤신 변화는 변량 분석을 이용하여 분석하였다. 처리 그룹 사이의 중앙값 뮤신 변화는 윌콕슨(Wilcoxon) 순위 합계 시험을 이용하여 0의 이론적 중앙값에 대해 비교하였다. P<0.05의 양측 시험은 통계적으로 유의한 것으로 고려되었다. 통계적 분석은 그래프패드 프리즘 4.0C (그래프패드 소프트웨어 인크., 캘리포니아주 라 졸라)를 이용하여 수행하였다.
본원에 기재된 예시적인 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물은 비처리 래트에 비해 처리된 래트에서 뮤신 농도가 증가하였다.
실시예 3. 건조한 환경과 조합하여 스코폴라민을 이용하는 안구 건조증 마우스 모델을 치료하기 위한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물
6 내지 8주령의 암컷 C57BL/6마리 마우스를 이들 실험에 이용하였다. 이전에 기재된 바와 같이 공기 통풍 및 30% 주위 습도에 노출시키면서 0.5 mg/0.2 mL 스코폴라민 히드로브로마이드 (시그마-알드리치, 미주리주 세인트 루이스)를 1일 4회 (8 AM, 11 AM, 2 PM, 및 5 PM) 피하 주사하여 실험용 안구 건조증 (EDE)을 유도하였다. 이들 실험 동안에, 동물의 거동, 식이 및 수분 섭취를 제한하지 않았다. 마우스를 다음과 같이 투여되는 국소 처리에 따라 6개의 그룹으로 무작위로 분류하였다: (1) 건조 스트레스에 노출되지 않거나 국소적으로 처리되지 않은 비처리 (UT) 대조군 마우스; (2) 점안제를 제공받지 않은 EDE 대조군 마우스; (3) 평형염 용액 (BSS; 알콘, 텍사스주 포트 워쓰)으로 처리한 EDE 마우스, (4) 0.001% 아디포넥틴 펩티드모방체로 처리한 EDE 마우스; (5) 0.01% 아디포넥틴 펩티드모방체로 처리한 EDE 마우스; 및 (6) 0.1% 아디포넥틴 펩티드모방체로 처리한 EDE 마우스. 모든 처리 그룹에게 2 마이크로리터 점안제를 1일 4회 제공하였다. 처리 5일 및 10일 후에 눈물 용적 및 각막 평활도를 측정하였다. 처리 10일 후에 마우스를 안락사시키고, 멀티플렉스 면역비드 검정, 조직학, 면역조직화학, 및 유세포 분석을 수행하였다. 각 그룹은 5마리의 동물로 구성되었고, 실험은 4개의 독립적인 세트의 마우스에 대해 수행하였다.
눈물 용적은 이전에 기재된 바와 같이 페놀 레드-함침된 코튼 쓰레드 (존-퀵; 캘리포니아주 글렌도라 오아시스)를 이용하여 측정하였다. 쓰레드를 외안각에 20초 동안 두었다. 눈물로 젖은 쓰레드의 거리를 SMZ 1500 현미경 (니콘(Nikon), 일본 도쿄)을 이용하여 측정하였다. 거리를 용적으로 변환시키기 위해 표준 곡선을 유도하였다.
각막 표면 불균일의 중증도는 2명의 맹검 관찰자에 의해 입체 줌 현미경 (SMZ 1500; 니콘)의 광섬유 고리 조명기로부터 백색 고리의 왜곡을 관찰하여 점수로 매겼다. 각막 불균일 중증도 점수는 반사된 고리에서 왜곡된 사분원의 개수를 기준으로 다음과 같이 6-포인트 스케일 (0-5)를 이용하여 계산하였다: 0, 왜곡 없음; 1, 고리 중 1개의 사분원에서 왜곡; 2, 2개의 사분원에서 왜곡; 3, 3개의 사분원에서 왜곡; 4, 4개 모든 사분원에서 왜곡; 5, 고리를 인식할 수 없는 심각한 왜곡.
멀티플렉스 면역비드 검정 (루미넥스(Luminex) 200; 루미넥스 코포레이션(Luminex Corp.), 텍사스주 오스틴)을 이용하여 결막 및 누선에서 IL-1b, IL-6, TNF-a, IFN-c, 및 인터페론-c에 의해 유도된 모노카인 (MIG)의 농도를 측정하였다. 프로테아제 억제제를 함유하는 용해 완충제 중에서 30분 동안 조직을 수집 및 풀링하였다. 세포 추출물을 14,000g에서 15분 동안 48℃에서 원심분리하고, 사용하기 전에 상청액을 -70℃에서 보관하였다. IL-1b, IL-6, TNF-a, IFN-c 및 MIG에 대해 특이적인 마우스 모노클로날 항체를 포함하는 적절한 시토카인 비드 혼합물을 함유하는 웰에 상기 상청액을 60분 동안 첨가하였다. 검정 완충제로 3회 세척한 후, 비오티닐화된 2차 시토카인 항체 혼합물을 실온에서 30분 동안 어두운 곳에 적용하였다. 스트렙타비딘-피코에리트린을 첨가한 후에 분석 시스템 (엑스포넌트(xPONENT), 텍사스주 오스틴)을 이용하여 반응을 검출하였다. 조직에서 이들 인자의 농도를 공지된 농도의 재조합 마우스 시토카인의 표준 곡선으로부터 계산하였다.
안구 및 부속기를 수술에 의해 절제하고, 4% 파라포름알데히드 중에서 고정하고, 파라핀에 매립하였다. 6-마이크로미터 절편을 퍼아이오딘산-쉬프 (PAS) 시약으로 염색하였다. 절편을 디지털 카메라 (F2; 포쿨루스(Foculus), 독일 핀닝)를 구비한 현미경 (BX53; 올림푸스(Olympus), 일본 도쿄)을 이용하여 실험하고 사진을 찍었다. 각 눈으로부터 3개의 절편에 대해 상부 및 하부 결막에서의 배상 세포 밀도를 영상 분석 소프트웨어 (미디어 사이버네틱스(Media Cybernetics), 메릴랜드주 실버 스프링)를 이용하여 측정하고, 고정된 영역당 배상 세포의 개수로서 표현하였다. 면역조직화학을 수행하여 정상 안구의 결막에서 아디포넥틴 수용체 AdipoR1 및 AdipoR2, 및 실험용 안구 건조증의 결막 및 누선에서 TNF-a의 발현을 검출하였다. 포스페이트-완충된 염수 (PBS) 중 과산화수소 (H2O2, 0.3%) 및 PBS 중 20% 혈청을 상기 절편에 순차적으로 적용하였다. UT 대조군 마우스로부터의 결막 절편을 염소 항-아디포넥틴 수용체 AdipoR1 및 AdipoR2 항체 (벡터 래버러토리즈(Vector Laboratories), 캘리포니아주 벌링게임)와 함께 인큐베이션하였다. EDE 마우스로부터의 결막 및 누선 절편을 염소 모노클로날 항-마우스 TNF-α 항체 (산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology), 캘리포니아주 산타 크루즈)와 함께 인큐베이션하였다. 세척한 후, 적절한 2차 항체를 적용하였다. 상기 샘플을 아비딘-퍼옥시다제에 이어서, 3,30-디아미노벤지딘 퍼옥시다제 기질과 함께 인큐베이션하고, 메이어(Mayer) 헤마톡실린으로 대비염색하였다.
결막 및 누선으로부터 CD4+CXCR3+ T 세포의 정량화를 위해 유세포 분석을 수행하였다. 조직을 얇게 잘라서, 0.5 mg/mL 콜라게나제 유형 D와 함께 37℃에서 60분 동안 진탕시켰다. 시린지 플런저를 이용하여 분쇄하고 세포 스트레이너를 통해 통과시킨 후, 세포를 수득하였고, 이를 원심분리하고 1% 소 혈청 알부민과 함께 PBS 중에서 재현탁시켰다. 세척한 후, 샘플을 플루오레세인-접합된 항-CD4 항체 (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences), 캘리포니아주 산 호세), 피코에리트린-접합된 항-CXCR3 항체 (비디 바이오사이언시즈), 및 이소형 대조군 항체와 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 셀퀘스트(CellQuest) 소프트웨어를 구비한 페이스칼리버(FACSCalibur) 세포측정기 (비디 바이오사이언시즈)를 이용하여 CD4+CXCR3+ T 세포의 개수를 카운트하였다.
눈물 용적 및 각막 불균일 점수 결과에서의 통계적 차이를 사후 분석과 함께 일원 ANOVA에 의해 평가하였다. 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 및 만-와이트니(Mann-Whitney) 시험을 이용하여 그룹간의 시토카인 수준, 배상 세포 밀도, 및 유세포 분석을 비교하였다. p-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 고려되었다.
본원에 기재된 아디포넥틴 펩티드모방체의 투여는 안구 건조증 마우스 모델에서 눈물 용적을 증가시킬 수 있고, 각막 표면 불균일의 중증도를 감소시킬 수 있고/거나, 안구 내의 및 주변의 염증 반응 세포의 개수를 감소시킬 수 있다.
실시예 4. 아디포넥틴 펩티드모방체의 국소 투여는 안구 건조증에 의해 유발된 눈물 생성 및 각막 표면 불균일을 개선시킨다.
이 실시예는 대상체에서 안구 건조증을 치료하기 위해 아디포넥틴 펩티드모방체, 예컨대 ADP355 및 ADP399를 사용하는 것을 설명한다. ADP355는 서열: DAsn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-DSer-Phe-Ala-DSer-NH2 (SEQ ID NO:6)를 갖는다. ADP399는 ADP355의 선형 분지형 이량체이며, 서열: (DAsn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-DSer-Phe-Ala-DSer-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEQ ID NO:7)을 갖는다. Nva는 노르발린을 지칭하고, Dab는 2,3-디아미노 부티르산을 지칭한다. ADP355 및 ADP399에 대한 상세한 설명은 예를 들어 미국 특허 번호 9,073,965 및 문헌 [Otvos et al., Frontiers in Chemistry, 2014, 2(93):1-15, doi:10.3386/fchem.2014.00093 (상기 개시내용은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함됨)]에서 확인된다.
8주령의 암컷 C57BL/6마리 마우스에게 0.5 mg/0.2 mL 스코폴라민 히드로브로마이드 (시그마-알드리치, 미주리주 세인트 루이스)를 1일 3회 (9 AM, 1:30 PM 및 6 PM) 피하 주사하여 실험용 안구 건조증 (EDE)을 유도하였다. 각각의 주사에서 0.3 mL 용량의 스코폴라민 히드로브로마이드를 투여하였다. 또한, 마우스를 공기 통풍 및 30% 주위 습도에 노출시켰다. 이 연구에서 사용된 6가지 실험 그룹은 다음과 같다: (1) 비처리 대조군 마우스 (UT; 안구 건조증 처리 없음 및 국소 처리 없음); (2) 비처리 EDE 대조군 마우스 (EDE; 국소 투여를 제공하지 않음); (3) 평형염 용액 (BSS)을 제공한 EDE 대조군 마우스; (4) BSS 중 0.01% 단일 쇄 아디포넥틴 펩티드모방체 (ADP355)를 제공한 EDE 마우스; (5) BSS 중 0.01% 펩티드 이량체 아디포넥틴 펩티드모방체 (ADP399)를 제공한 EDE 마우스; 및 (6) BSS 중 0.01% 재조합 구형 아디포넥틴 (gAdipo)을 제공한 EDE 마우스. 각 그룹에는 5마리의 마우스가 포함되었다. BSS로 처리된 EDE 마우스는 2 μl/안구로 1일 3회 국소 양안 투여를 제공하였다. ADP355로 처리된 EDE 마우스는 2 μl/안구로 1일 3회 국소 양안 투여를 제공하였다. ADP-399로 처리된 EDE 마우스는 2 μl/안구로 1일 3회 국소 양안 투여를 제공하였다. gAdipo로 처리된 마우스는 양성 처리 대조군으로서 제공되었다. 마우스를 기준선, 처리 개시 5일 후 및 10일 후에 평가하였다. 일부 실험에서, ADP355, ADP-399 및 gAdipo를 0.01% BSA 중에 재현탁시켰다.
페놀 레드 쓰레드 눈물 시험을 이용하여 눈물 용적을 측정하였다. 간략히, 끝에 페놀 레드로 처리된 코튼 쓰레드 (존-퀵; 캘리포니아주 글렌도라 오아시스)를 보석 세공자의 겸자로 잡고, 외안각의 눈물 메니스커스에 20초 동안 두어 누액과 접촉시켰다. 현미경을 이용하여, 쓰레드의 적색 부분 (젖은 부분)의 길이를 밀리미터로 측정하였다. 거리 측정치를 눈물 용적으로 변환시키기 위해 표준 곡선을 유도하였다.
도 1은 눈물 용적에 의해 측정된 눈물 생성이 비처리 또는 BSS 처리 EDE 마우스에 비해 아디포넥틴 펩티드모방체 처리 EDE 마우스에서 더 높았음을 보여준다 (ADP355 vs. EDE에 대한 p-값 <0.05, ADP399 vs. EDE에 대한 p-값 <0.05). 처리된 EDE 마우스와 비처리된 EDE 마우스 사이에서 눈물 용적의 통계적인 유의차가 관찰되었다. ADP355, ADP399 및 구형 아디포넥틴으로 처리된 마우스들에서는 눈물 용적에서의 유의차가 없었다. 처리 개시 10일 후에 모든 그룹에서 눈물 용적은 제5일과 유사하였다.
각막 상피 손상의 중증도는 각막 플루오레세인 염색에 의해 평가하였다. 간략히, 1% 플루오레세인 염료 (1 μl)를 안구에 점적 주입한 다음, 안구를 염수로 세척하였다. 안구에 적용한지 10분 후에, 코발트 블루 광을 이용하여 슬립 램프 현미경으로 안구의 사진을 찍었다. 염색된 영역을 2명의 맹검 관찰자에 의해 점수 시스템을 이용하여 점수 매겼다. 각막의 5개의 상이한 영역 (중심, 상부, 하부, 비강 및 측두 영역)을 각 영역에 대해 0점 내지 4점으로 평가하였다: 0점은 염색 없음 또는 부재를 나타내고; 1점은 30개 반점 미만의 점상 염색을 나타내고; 2점은 30개 반점 초과의 점상 염색이지만 확산성이 아님을 나타내고; 3점은 중증의 확산성 염색이지만, 양성 플라크 없음 또는 부재를 나타내고; 4점은 양성 형광 플라크를 가진 중증의 확산성 염색을 나타낸다. 5개 영역으로부터의 평균 점수를 기록하였다. 도 2는 아디포넥틴 펩티드모방체, 예컨대 ADP355 및 ADP-399로 처리된 EDE 마우스가 비처리 EDE 마우스에 비해 각막 염색이 덜함 (각막 불균일이 덜함)을 보여준다 (ADP355 vs. EDE에 대한 p-값 < 0.05, ADP-399 vs. EDE에 대한 p-값 < 0.05). 각막 형광 염색 점수의 통계적으로 유의한 개선은 비처리 그룹에 비해 아디포넥틴 펩티드모방체 처리 그룹에서 관찰되었다. 또한, 아디포넥틴 펩티드모방체-처리 마우스 (ADP355 및 ADP-399)는 비처리 정상 마우스 (UT) 및 양성 대조군 구형 아디포넥틴-처리 마우스 (gAdipo)와 유사한 각막 표면을 가졌다. 제10일에 모든 그룹에서 각막 표면 점수는 처리 개시후 제5일과 유사하였다.
이 연구는 아디포넥틴 펩티드모방체의 국소 투여가 눈물 생성 및 안구 표면 불균일과 같은 안구 건조증의 임상 징후를 감소 또는 제거하였음을 보여준다. 단일 쇄 아디포넥틴 펩티드모방체 (예를 들어, ADP355) 및 펩티드 이량체 아디포넥틴 펩티드모방체 (예를 들어, ADP399)를 포함하는 아디포넥틴 펩티드모방체를 함유하는 점안제의 투여는 EDE의 눈물 생성 및 안구 표면에 대해 유익한 효과를 가졌다. 따라서, 안구로 아디포넥틴 펩티드모방체의 국소 적용은 대상체에서 안구 건조증을 치료하는데 유용할 수 있다.
상기 발명은 이해의 명료함을 위해 설명 및 예시에 의해 다소 상세하게 기재되었지만, 통상의 기술자라면 첨부된 청구항의 범위 내에서 어떠한 변화 및 변형이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 포함된 것과 같은 정도로 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Allysta Pharmaceuticals, Inc. Hsu, Henry <120> Adiponectin Peptidomimetics for Treating Ocular Disorders <130> 098102-000110PC-1006637 <150> US 62/156,127 <151> 2015-05-01 <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 may be Asn or a non-natural amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(11) <223> provided that at least one of positions 1, 4, 7 or 10 is a non-natural amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa at position 4 may be Gly or a non-natural amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa at position 7 may be Tyr or a non-natural amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> when Xaa at position 10 or Xaa at position 11 is a C-terminal amino acid, said C-terminal amino acid is optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 may be Tyr or a non-natural amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 may be absent, bAla or bAlaNH2 <400> 1 Xaa Ile Pro Xaa Leu Tyr Xaa Phe Ala Xaa Xaa 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is Asn or a non-natural amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(10) <223> provided that at least one of Xaa at position 1, Xaa at position 4, Xaa at position 7 or Xaa at position 10 is a non-natural amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(10) <223> wherein the C-terminal amino acid is optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa at position 4 is Gly or a non-natural amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa at position 7 is Tyr or a non-natural amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is Tyr or a non-natural amino acid <400> 2 Xaa Ile Pro Xaa Leu Tyr Xaa Phe Ala Xaa 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is D-Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa at position 4 is Nva <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa at position 7 is D-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is D-Ser <400> 3 Xaa Ile Pro Xaa Leu Tyr Xaa Phe Ala Xaa 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is D-Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa at position 4 is Nva <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa at position 7 is D-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is D-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is bAla <400> 4 Xaa Ile Pro Xaa Leu Tyr Xaa Phe Ala Xaa Xaa 1 5 10 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is D-Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa at position 4 is Nva <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa at position 7 is D-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is D-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is bAlaNH2 <400> 5 Xaa Ile Pro Xaa Leu Tyr Xaa Phe Ala Xaa Xaa 1 5 10 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is D-Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa at position 4 is Nva <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa at position 7 is D-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is D-Ser-NH2 <400> 6 Xaa Ile Pro Xaa Leu Tyr Xaa Phe Ala Xaa 1 5 10 <210> 7 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is D-Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa at position 4 is Nva <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa at position 7 is D-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is D-Ser <400> 7 Xaa Ile Pro Xaa Leu Tyr Xaa Phe Ala Xaa His Pro 1 5 10

Claims (68)

  1. 안구 건조증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하여 대상체에서 안구 건조증을 치료하는 것을 포함하는, 대상체에서 안구 건조증을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 조성물을 국소적으로, 유리체내 주사에 의해, 결막하 주사에 의해, 결막 주사에 의해, 근육내 주사에 의해, 피하 주사에 의해, 정맥내 주사에 의해, 전방내 주사에 의해, 또는 이식에 의해 대상체의 안구에 투여하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 안구 건조증이 저유루증, 눈물 결핍, 각막건조증, 쇼그렌 증후군 안구 건조증, 비-쇼그렌 증후군 안구 건조증, 건성 각결막염, 수성 눈물-결핍 안구 건조증 (ADDE), 증발성 안구 건조증 (EDE), 환경적 안구 건조증, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 유천포창, 안검테염, 안검-폐쇄 부전, 감각 신경 마비, 알레르기성 결막염-연관 안구 건조증, 바이러스성 결막염후 안구 건조증, 백내장 수술후 안구 건조증, VDT 수술-연관 안구 건조증, 및 콘택트 렌즈 착용-연관 안구 건조증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 더 자주 대상체에게 투여하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 격일로 또는 덜 자주 투여하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 최종 조성물의 약 0.0001% (wt) 내지 약 90% (wt)의 양으로 존재하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 용액, 현탁액, 시럽, 액체, 겔, 히드로겔, 에멀젼, 리포솜, 에어로졸, 미스트, 필름, 현탁액, 플러그, 중합체, 이식편, 콘택트 렌즈, 안구 삽입물, 나노입자, 마이크로입자, 지속 방출 제제, 및 안구용 의료 기기에 적합한 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제 중에 있는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로스포린, 인공 눈물, 코르티코스테로이드, 항염증제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    X-M1-SEQ ID NO:1-M2-Z (I)
    여기서 SEQ ID NO:1은 Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5이고,
    여기서
    Xaa1은 Asn 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa2는 Gly 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa3은 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa4는 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa5는 아미노산 없음이거나, β-Ala 또는 β-Ala-NH2이고;
    여기서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 또는 Xaa4 중 적어도 하나는 비-천연 아미노산이고;
    X는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고;
    Z는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고;
    M1은 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고;
    M2는 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고;
    여기서, 화학식 I의 화합물이 C-말단 아미노산을 포함하는 경우, 상기 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다.
  10. 제9항에 있어서, Xaa1이 D-Asn이고, Xaa4가 D-Ser인 방법.
  11. 제9항에 있어서, Xaa2가 노르발린 (Nva)인 방법.
  12. 제9항에 있어서, Xaa3이 D-Ser인 방법.
  13. 제9항에 있어서, Xaa2가 Nva이고, Xaa3이 D-Ser인 방법.
  14. 제9항에 있어서, Xaa1이 D-Asn이고, Xaa2가 Nva이고, Xaa3이 D-Ser이고, Xaa4가 D-Ser인 방법.
  15. 제9항에 있어서, Xaa5가 β-Ala 또는 β-Ala-NH2인 방법.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 화학식 II로 표시되는 화합물, 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5 (SEQ ID NO:2) (II)
    여기서 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다.
  17. 제16항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser (SEQ ID NO:3), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala (SEQ ID NO:4), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala-NH2 (SEQ ID NO:5), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2 (SEQ ID NO:6), (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEQ ID NO:7), 그의 변이체, 그의 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 ADP355, ADP399 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 2종 이상의 상이한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 방법.
  20. 안구 건조증의 적어도 하나의 증상 또는 임상 징후의 완화를 필요로 하는 대상체에게 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하여 대상체에서 안구 건조증의 적어도 하나의 증상 또는 임상 징후를 완화시키는 것을 포함하는, 대상체에서 안구 건조증의 적어도 하나의 증상 또는 임상 징후를 완화시키는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 조성물을 국소적으로, 유리체내 주사에 의해, 결막하 주사에 의해, 결막 주사에 의해, 근육내 주사에 의해, 피하 주사에 의해, 정맥내 주사에 의해, 전방내 주사에 의해, 또는 이식에 의해 대상체의 안구에 투여하는 것인 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 안구 건조증의 적어도 하나의 증상이 발적, 분비물, 과다 눈물분비, 눈물 생성 불능, 건조, 자극, 가려움, 통증, 불편감, 염증, 피로, 이물감, 광 민감성, 흐린 시각, 및 안구에 대한 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 건조증의 적어도 하나의 임상 징후가 눈물 분비에서의 변화, 눈물 청소율에서의 변화, 안구 표면 손상, 각막 상피 결함, 안구 표면 세포에서의 변화, 눈물막 안정성에서의 변화, 눈물 용적에서의 변화, 눈물막 조성에서의 변화, 눈물 삼투성에서의 변화, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 더 자주 대상체에게 투여하는 것인 방법.
  25. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 격일로 또는 덜 자주 투여하는 것인 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 최종 조성물의 약 0.0001% (wt) 내지 약 90% (wt)의 양으로 존재하는 것인 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 용액, 현탁액, 시럽, 액체, 겔, 히드로겔, 에멀젼, 리포솜, 에어로졸, 미스트, 필름, 현탁액, 플러그, 중합체, 이식편, 콘택트 렌즈, 안구 삽입물, 나노입자, 마이크로입자, 지속 방출 제제, 및 안구용 의료 기기에 적합한 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제 중에 있는 것인 방법.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    X-M1-SEQ ID NO:1-M2-Z (I)
    여기서 SEQ ID NO:1은 Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5이고,
    여기서
    Xaa1은 Asn 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa2는 Gly 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa3은 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa4는 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa5는 아미노산 없음이거나, β-Ala 또는 β-Ala-NH2이고;
    여기서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 또는 Xaa4 중 적어도 하나는 비-천연 아미노산이고;
    X는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고;
    Z는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고;
    M1은 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고;
    M2는 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고;
    여기서, 화학식 I의 화합물이 C-말단 아미노산을 포함하는 경우, 상기 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다.
  29. 제28항에 있어서, Xaa1이 D-Asn이고, Xaa4가 D-Ser인 방법.
  30. 제28항에 있어서, Xaa2가 노르발린 (Nva)인 방법.
  31. 제28항에 있어서, Xaa3이 D-Ser인 방법.
  32. 제28항에 있어서, Xaa2가 Nva이고, Xaa3이 D-Ser인 방법.
  33. 제28항에 있어서, Xaa1이 D-Asn이고, Xaa2가 Nva이고, Xaa3이 D-Ser이고, Xaa4가 D-Ser인 방법.
  34. 제28항에 있어서, Xaa5가 β-Ala 또는 β-Ala-NH2인 방법.
  35. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5 (SEQ ID NO:2) (II)
    여기서 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다.
  36. 제35항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser (SEQ ID NO:3), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala (SEQ ID NO:4), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala-NH2 (SEQ ID NO:5), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2 (SEQ ID NO:6), (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEQ ID NO:7), 그의 변이체, 그의 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 ADP355, ADP399 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  38. 제20항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 2종 이상의 상이한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 방법.
  39. 염증과 관련된 안구 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하여 대상체에서 염증과 관련된 안구 질환을 치료하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증과 관련된 안구 질환을 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 조성물을 국소적으로, 유리체내 주사에 의해, 결막하 주사에 의해, 결막 주사에 의해, 근육내 주사에 의해, 피하 주사에 의해, 정맥내 주사에 의해, 전방내 주사에 의해, 또는 이식에 의해 대상체의 안구에 투여하는 것인 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 염증과 관련된 안구 질환이 포도막염, 공막염, 안구 수술후 염증, 각막 이식, 각막 상처 치유, 결막염, 망막 질환, 녹내장, 고안압증, 익상편 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 더 자주 대상체에게 투여하는 것인 방법.
  43. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 격일로 또는 덜 자주 투여하는 것인 방법.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 최종 조성물의 약 0.0001% (wt) 내지 약 90% (wt)의 양으로 존재하는 것인 방법.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 용액, 현탁액, 시럽, 액체, 겔, 히드로겔, 에멀젼, 리포솜, 에어로졸, 미스트, 필름, 현탁액, 플러그, 중합체, 이식편, 콘택트 렌즈, 안구 삽입물, 나노입자, 마이크로입자, 지속 방출 제제, 및 안구용 의료 기기에 적합한 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제 중에 있는 것인 방법.
  46. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    X-M1-SEQ ID NO:1-M2-Z (I)
    여기서 SEQ ID NO:1은 Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5이고,
    여기서
    Xaa1은 Asn 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa2는 Gly 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa3은 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa4는 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa5는 아미노산 없음이거나, β-Ala 또는 β-Ala-NH2이고;
    여기서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 또는 Xaa4 중 적어도 하나는 비-천연 아미노산이고;
    X는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고;
    Z는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고;
    M1은 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고;
    M2는 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고;
    여기서, 화학식 I의 화합물이 C-말단 아미노산을 포함하는 경우, 상기 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다.
  47. 제46항에 있어서, Xaa1이 D-Asn이고, Xaa4가 D-Ser인 방법.
  48. 제46항에 있어서, Xaa2가 노르발린 (Nva)인 방법.
  49. 제46항에 있어서, Xaa3이 D-Ser인 방법.
  50. 제46항에 있어서, Xaa2가 Nva이고, Xaa3이 D-Ser인 방법.
  51. 제46항에 있어서, Xaa1이 D-Asn이고, Xaa2가 Nva이고, Xaa3이 D-Ser이고, Xaa4가 D-Ser인 방법.
  52. 제46항에 있어서, Xaa5가 β-Ala 또는 β-Ala-NH2인 방법.
  53. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 화학식 II의 화합물, 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5 (SEQ ID NO:2) (II)
    여기서 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다.
  54. 제53항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser (SEQ ID NO:3), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala (SEQ ID NO:4), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala-NH2 (SEQ ID NO:5), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2 (SEQ ID NO:6), (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEQ ID NO:7), 그의 변이체, 그의 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 ADP355, ADP399 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  56. 제39항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 2종 이상의 상이한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 방법.
  57. 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 안과용 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 안과용 조성물.
    X-M1-SEQ ID NO:1-M2-Z (I)
    여기서 SEQ ID NO:1은 Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5이고,
    여기서
    Xaa1은 Asn 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa2는 Gly 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa3은 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa4는 Tyr 또는 비-천연 아미노산이고;
    Xaa5는 아미노산 없음이거나, β-Ala 또는 β-Ala-NH2이고;
    여기서 Xaa1, Xaa2, Xaa3 또는 Xaa4 중 적어도 하나는 비-천연 아미노산이고;
    X는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고;
    Z는 임의적으로 존재하는 1-10개 아미노산 펩티드, 중합체 분자, 친지성 화합물 또는 펩티드 전달 도메인이고;
    M1은 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고;
    M2는 임의적으로 존재하는 단일 결합 또는 연결기이고;
    여기서, 화학식 I의 화합물이 C-말단 아미노산을 포함하는 경우, 상기 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다.
  59. 제58항에 있어서, Xaa1이 D-Asn이고, Xaa4가 D-Ser인 안과용 조성물.
  60. 제58항에 있어서, Xaa2가 노르발린 (Nva)인 안과용 조성물.
  61. 제58항에 있어서, Xaa3이 D-Ser인 안과용 조성물.
  62. 제58항에 있어서, Xaa2가 Nva이고, Xaa3이 D-Ser인 안과용 조성물.
  63. 제58항에 있어서, Xaa1이 D-Asn이고, Xaa2가 Nva이고, Xaa3이 D-Ser이고, Xaa4가 D-Ser인 안과용 조성물.
  64. 제58항에 있어서, Xaa5가 β-Ala 또는 β-Ala-NH2인 안과용 조성물.
  65. 제57항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 화학식 II로 표시되는 화합물, 그의 변이체, 그의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 안과용 조성물.
    Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5 (SEQ ID NO:2) (II)
    여기서 C-말단 아미노산은 임의적으로 아미드화된다.
  66. 제65항에 있어서, D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser (SEQ ID NO:3), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala (SEQ ID NO:4), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-β-Ala-NH2 (SEQ ID NO:5), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2 (SEQ ID NO:6), (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEQ ID NO:7), 그의 변이체, 그의 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 안과용 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물이 ADP355, ADP399 또는 그의 제약상 허용되는 염인 안과용 조성물.
  68. 제57항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 2종 이상의 상이한 아디포넥틴 펩티드모방체 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 안과용 조성물.
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